CN109528891A - 一种防治冠心病稳定型心绞痛的中药制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种防治冠心病稳定型心绞痛的中药制剂及其制备方法，中药制剂的原料药包括以下重量份的组分：炙黄芪5‑20份、党参5‑20份、白术5‑20份、茯苓5‑20份、炙甘草1.5‑6份、清半夏3‑12份、瓜蒌5‑20份、桃仁5‑20份、红花3‑12份。该中药制剂疗效显著、实际针对性强，主要用于防治冠心病稳定型心绞痛引起的胸闷重而心痛微，痰多气短，肢体沉重，形体肥胖，遇阴雨天而易发作或加重，伴有倦怠乏力，纳呆便溏，咯吐痰涎，舌体胖大且边有齿痕，苔腻或白滑等症状。

Description

一种防治冠心病稳定型心绞痛的中药制剂
技术领域
本发明涉及一种中药制剂，尤其涉及一种以炙黄芪、党参作为君药的组合物成分，主要用于防治由动脉粥样硬化引起的冠心病稳定型心绞痛。
背景技术
冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。世界卫生组织将冠心病分为5大类：无症状心肌缺血（隐匿性冠心病）、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭（缺血性心脏病）和猝死5种临床类型。临床中常常分为稳定性冠心病和急性冠状动脉综合征。
冠心病稳定型心绞痛(SCAD)是其中一类发作程度、频率、性质及诱发因素在数周内无明显变化，以胸痛、胸闷为主要特征临床特征的冠心病。这种疾病状态的病机实质是冠状动脉粥样硬化斑块阻塞达到一定程度，斑块尚未破裂，心肌供血相对不足，但机体正常活动量的情况下仍然可以耐受，机体与疾病状态达到相对平衡的阶段。这种阶段由于看似病情平稳，只要“稍微注意一些”，“并不影响日常生活”，因此常常被患者及家属忽略。其实，这个阶段正是一个亟需治疗的时期。因为冠心病的病机实质——冠状动脉动脉粥样硬化状态，是切实存在的，冠脉壁的斑块仍然存在，且不会无端消退。若患者的生活起居及饮食习惯等并没有得到很好的管理，即动脉粥样硬化形成的病因并没有消除，那么动脉粥样硬化的病理状态将随着时间的推移逐步恶化，斑块增大，血管官腔愈加狭窄，心肌供血严重不足。随着病程进展，患者心绞痛发作频率递增，程度加重。最终导致斑块破裂、血栓形成、血栓脱落、形成栓塞，最终致死、致残。再回顾冠心病相关统计数据：据世界卫生组织统计，冠心病是世界上最主要的死亡原因之一；据《中国心血管病报告2015》的最新数据显示，我国心血管病发病率已超过42% ，死亡率居于疾病死亡构成首位；全世界每年死于冠心病的患者1500万人，治疗费用500亿美元；我国每年死于冠心病的患者约150万人，治疗费用200亿元人民币，给国家和社会造成了沉重的经济负担。可见，心血管疾病是严重威胁我国居民健康的一大类疾病，已成为影响国家经济社会发展的严重公共卫生问题。然而观其实质，多是由于对冠心病稳定型心绞痛阶段的重视，并没有采取干预措施所导致。因此，看似病情平稳的冠心病稳定型心绞痛阶段，实质是冠心病能否得到有效控制，而不至于发展到致残，乃至致死的一个机遇。因此，能否抓住机遇，给患者提供有效的干预措施，及时控制病情，降低冠心病患者死亡率、致残率，节约国家医疗支出，缓解社会压力，是我们临床医生需要迎接的挑战和应该担当的责任。
临床上对于SCAD的防治主要包括生活方式干预和危险因素控制 、SCAD药物治疗、血运重建治疗等。然而，药物治疗在基层医院使用率偏低，血运重建虽然可以解决部分冠心病患者的问题，但增加了晚期支架内血栓的发生风险，且后续费用高昂，增加了患者的经济压力。近年来研究显示，中医药对冠心病稳定型心绞痛的疗效显著，在有效改善心绞痛症状的同时能够提高患者的生存质量。冠心病属于中医“胸痹”、“心痛”等范畴，早在两千多年前《素问·藏气法时论篇》中记载：“心病者，胸中痛，胁支满，胸背肩胛间痛，两臂内痛”。此后各代医家分别从痰结、血瘀、气滞、气虚、寒凝等诸方面论治研究。“痰瘀”是中医近现代疾病研究的重要证素，对中医疾病病因病机学及治则理论的发展具有深远影响。杨关林教授研习经典、结合临床、关注市场，在继承《内经》、《金匮要略》从脾胃论治胸痹学术思想的基础上，据古而不泥古，注重冠心病的发病过程中，脾脏对于疾病的发病、进展与预后的密切关系。认为现代人过食肥甘厚味，饮食失节，容易损伤脾气，导致脾气虚无以上奉，宗气匮乏，或者脾虚纳运失司而致湿浊内阻，日久成痰，上犯于心，导致心脉痹阻而成胸痹心痛。根据多年临床实践和科研验证，杨关林教授认为胸痹的基本病机是以脾气虚为主始，病理改变的关键因素为“痰浊血瘀”。人体需要适量的膏脂以充养形体，但过多的膏脂又可导致疾病的发生，正如《素问·异法方宜论》中说：“其民华食而脂肥，故邪不能伤其形体，其病生于内”。膏脂来源于中焦，由脾运化水谷而生成，并依赖脾的转输功能布散周身，以濡润滋养五脏六腑、四肢百骸。加之现代许多不合理的饮食及生活习惯使得人体内易生湿浊，长久所致脾胃虚弱，脾失健运，脾虚气弱，失其“游溢精气”和“散精”之职，膏脂转运、输布亦不利，滞留营中，形成高脂血症。现代研究发现，此病理过程可能的微观病理基础及分子生物学依据为，脾虚气弱则脾失健运，RCT途径受阻，HDL-C亚类动态平衡改变及分布异常，最终导致血脂异常。而高脂血症正是冠心病等心脑血管疾病的病理生理基础。因此，杨关林教授提出冠心病稳定型心绞痛中医病机应以“痰瘀”立论，切中病机本质“从脾论治”，治宜“益气健脾，祛痰化瘀”，并以古方四君子汤为基础方剂根据多年临床经验加祛痰化瘀之品化裁加减，研制了该中药。
目前，关于治疗冠心病稳定型心绞痛的中药成方制剂数量众多，功能主治内容涉及广泛，我们通过对国家食品药品监督管理局2010年2月2日前公示“中药保护品种”名单中所含药物以及国家食品药品监督管理局2010年2月2日公布“新批准临床研究的新药品种”中“三、四”类中药收集到共有225种药品主治冠心病心绞痛的中药成方制剂，通过研究发现主要剂型为胶囊剂、片剂、合剂和颗粒剂，各类剂型药品治疗血瘀型冠心病居首位，占总研究对象的78.67%，治疗气虚（30.22%）和气滞型（25.33%）次之，治疗痰浊型（8.44%）少见。 冠心病心绞痛虚证、实证、虚实夹杂证均有涉及，其中痰浊兼瘀血证候占到整个中医症候分类的76.26％，但针对此类证型的治疗药品尚属少数，面对广阔的医疗市场治疗痰瘀互结证冠心病心绞痛的中成药品尚存开发空间。因此该中药的推出不仅可以满足临床需要更能补充冠心病心绞痛痰瘀互结型药品市场。
发明内容
为克服上述技术问题，本发明的目的在于提供一种用于防治由动脉粥样硬化引起的冠心病稳定型心绞痛的中药制剂。该中药制剂疗效显著、实际针对性强，主要用于防治冠心病稳定型心绞痛引起的胸闷重而心痛微，痰多气短，肢体沉重，形体肥胖，遇阴雨天而易发作或加重，伴有倦怠乏力，纳呆便溏，咯吐痰涎，舌体胖大且边有齿痕，苔腻或白滑等症状。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案。
一种防治冠心病稳定型心绞痛的中药制剂，其原料药包括以下重量份的组分：炙黄芪5-20份、党参5-20份、白术5-20份、茯苓5-20份、炙甘草1.5-6份、清半夏3-12份、瓜蒌5-20份、桃仁5-20份、红花3-12份。
一种防治冠心病稳定型心绞痛中药制剂的制备方法，具体包括以下步骤：取炙黄芪5g-20g、党参5g-20g、白术5g-20g、茯苓5g-20g、炙甘草1.5g-6g、清半夏3g-12g、瓜蒌5g-20g、桃仁5g-20g、红花3g-12g。加水煎煮三次，每次1.0小时，合并煎液，滤过，滤液50℃浓缩至相对密度为 1.18～1.22，加入出膏量1.5倍的淀粉，混匀，制成颗粒，70℃干燥，制成1000g，分装，即得。
本发明的中药制剂是根据中医药理论特别精心选用的中药按照君臣佐使组方而成，对于防治由动脉粥样硬化引起的冠心病稳定型心绞痛具有良好的功效。本方由四君子汤化裁而成。方中炙黄芪，甘，微温，补益中土，温养脾胃，凡中气不振，脾土虚弱，清气下陷者最宜。党参，甘温，为补气要药，具有补益中气，使脾胃健旺、增进运化力，资生气血之功效，较之黄芪更侧重于补益脾胃之气。两药合用，共为君药，增强健脾益气养胃之力。白术，甘温而兼苦燥之性，甘温补气，苦燥健脾，与党参相协，益气补脾之力益著，为臣药。清半夏，辛温，为治痰要药，能燥湿化痰，降逆和胃，为臣药。瓜蒌，功擅涤痰散结，宽胸利膈，与清半夏共为臣药，增强全方化痰之效。桃仁、红花相须为用，亦为臣药，具有活血通经，祛瘀止痛之功效。茯苓，甘淡，健脾渗湿，与白术相伍，前者补中健脾，守而不走，后者渗湿助运，走而不守，二者相辅相成，健脾助运之功效益彰，为佐药。茯苓、白术、半夏相伍，尤能治生痰之本，使脾旺健运，湿祛痰消。炙甘草，甘温益气，合人参、白术可加强益气补中之力，又能调和方中诸药，为佐使。全方以健脾益气为本，兼具祛痰化瘀之效，诸药合用，使脾健而痰瘀自清。
与现有技术比，本发明的有益效果。
1）本发明的中药制剂以炙黄芪、党参为君药，以白术、清半夏、瓜蒌、桃仁、红花共为臣药，以茯苓佐药，以炙甘草为佐使药，以健脾益气为本，兼具祛痰化瘀之效，诸药合用，使脾健而痰瘀自清。
2）该中药制剂在动物实验中显示出能够通过益气健脾，活血化瘀的功效，达到预防和治疗冠心病稳定型心绞痛疾病。在冠心病稳定型心绞痛尚未发生时，通过防治动脉粥样硬化的形成，达到预防冠心病稳定型心绞痛的发生的作用；在冠心病稳定型心绞痛发生时，通过抗急性脑缺氧、抗心肌缺氧、改善心脏功能的方式，改善冠心病稳定型心绞痛的症状；通过对抗慢性心肌损伤的方式，保护冠心病稳定型心绞痛的心肌状态；通过改善血流变、对血栓形成等实验的有效结果，证实该中药具有活血化瘀的功效，并通过该功效达到治疗冠心病稳定型心绞痛的作用。
3）本发明的中药制剂组方简单，易于取材，疗效确切，无明显毒副作用。
附图说明
图1为不同处理方式对AS模型小鼠心肌血管的影响（HE×200）图，其中A为空白组，B为模型组，C为中药高剂量组，D为中药中剂量组，E为中药低剂量组，F为阿托伐汀钙片组。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例。
一、本发明中药制剂的制备方法。
取炙黄芪5g-20g、党参5g-20g、白术5g-20g、茯苓5g-20g、炙甘草1.5g-6g、清半夏3g-12g、瓜蒌5g-20g、桃仁5g-20g、红花3g-12g，加水煎煮三次，每次1.0小时，合并煎液，滤过，滤液50℃浓缩至相对密度为 1.18～1.22，加入出膏量1.5倍的淀粉，混匀，制成颗粒，70℃干燥，制成1000g，分装，即得。
二、本发明中药组制剂药理活性考察。
1.对急性心肌缺血的治疗作用。
1.1对垂体后叶素（pit）致大鼠急性心肌缺血的影响。
选取SPF级SD大鼠70只，雌雄各半，体重280g～300g。按体重随机分为7组，分别为空白对照组、模型对照组、该中药低剂量组(3.38g生药/kg）、该中药中剂量组(6.75g生药/kg）、该中药高剂量组(13.50g生药/kg）、心通颗粒组、硝酸异山梨酯片组，每组10只。灌胃给药，给药容积为20ml/kg空白对照组、模型对照组给予等量蒸馏水，每天1次，连续给药7天，末次给药30min后，戊巴比妥钠腹腔麻醉后，分离右颈总动脉，近头端结扎，心导管至左心室测心室内压，分离股动脉，近足端结扎，测动脉压，四肢接Ⅱ导心电图，以上连接于AD多道生理记录仪。尾静脉缓慢注射垂体后叶素注射液（0.4U/kg）造模，空白组注射等量生理盐水，描记造模前及造模后15s、30s、1min、2min、3min、5min、10min、15min、30min、60min的心电图。观察ST段高度和T波高度变化情况。结果见表1-表2。
注：与空白组比较△P<0.05，△△P<0.01；与模型组比较*P<0.05，**P<0.01。
由表2可见，与空白对照组相应时间点比较，模型对照组大鼠注射pit后各时间点均无统计学差异（P>0.05）。但模型组大鼠注射pit后15s至10min表现出T波降低的趋势，而15min、30min、60min表现出T波高耸的趋势。与模型对照组相应时间点比较，该中药高剂量组大鼠注射pit后15min、30min、60min，心通颗粒组大鼠注射pit后15s、30s、3min，以及硝酸异山梨酯片组大鼠注射pit后3min，T波高度均显著降低（P<0.05，P<0.05，P<0.05，P<0.05，P<0.05，P<0.05，P<0.05）。此结果表明该中药高剂量组具有回降大鼠造模后15min至60min高耸T波的作用。
1.2 对实验性心肌梗塞犬急性心肌缺血的影响。
取Beagle犬42只，雌雄各半，分7组，每组6只，分别为假手术组、模型对照组、该中药低剂量组(1g生药/kg）、该中药中剂量组(2g生药/kg）、该中药高剂量组(4g生药/kg）、心通颗粒组及硝酸异山梨酯片组。灌胃给药，给药容积为3ml/kg，假手术组、模型对照组给予等量蒸馏水，每天1次，连续给药6天，于第7天，乌拉坦腹腔麻醉后，剪开颈部皮肤，暴露气管，将气管剪一V型口，并插入气管插管，将气管用线结扎固定，气管插管接电动呼吸机，潮气量：130～160ml，呼吸比2:1，频率：20次/分。分离右颈总动脉，近头端结扎，心导管至左心室测心室内压，分离股动脉，近足端结扎，测动脉压。于第4、5肋间距正中线外5mm处开胸，暴露心脏，于左冠状动脉前降支上中1/3处，下穿两线以备结扎。做心包床，缝置30点式心外膜电极，同步输入多导生理记录仪标测心外膜电图变化，分离十二指肠以便给药。结扎左冠状动脉（假手术组只穿线不结扎），结扎前、结扎15分钟时,记录给药前心外膜电图。十二指肠给药，记录给药后15、30、60、90、120、180分钟心外膜电图，统计ST段升高总和及ST段升高〉2mv数。试验结束后股动脉取血，乳酸脱氢酶（LDH）。处死动物，取心脏称重、-20℃冰箱中冰冻20min，在心脏结扎线以下切除心房，称心室重量，平行冠状沟将心室横切成5片，每片约0.5～0.8cm，置于1%2，3，5-三苯基氯化四氮唑溶液中，在37℃恒温水浴中染色10分钟，梗塞区不着色，非梗塞区染为红色。称未染色梗塞心肌重量，计算梗塞重量占全心和左心室质量百分比（％），结果见表3～表6。
注：与假手术组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由表3可见，与假手术组比较，模型对照组犬心肌缺血程度ΣS-T水平从结扎15min至给药180min明显升高（P＜0.01，P＜0.05，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05）。与模型对照组比较，该中药高剂量组在结扎15min、给药15min、30min、60min、90min和180min时能显著降低ΣS-T水平（P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.05）；心通颗粒组在结扎15min、给药15min时能显著降低ΣS-T水平（P＜0.01，P＜0.05）；硝酸异山梨酯组在给药15min、90min时能显著降低ΣS-T水平（P＜0.05）。
注：与假手术组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由表4可见，与假手术组比较，模型对照组犬心肌缺血范围NS-T从结扎15min至给药180min明显升高（P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01）。与模型对照组比较，该中药高剂量组在结扎15min、给药15min、30min和180min时能显著降低缺血范围NS-T（P＜0.01，P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05）；心通颗粒组在结扎15min、给药15min时能显著降低缺血范围NS-T（P＜0.01，P＜0.05）。
注：与假手术组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由表5可见，与假手术组比较，模型对照组犬心肌梗死面积/心室面积及梗死面积/全心面积显著增加（P＜0.01）。与模型对照组比较，该中药高剂量组、心通颗粒组和硝酸异山梨酯组能使增加的心肌梗死面积/心室面积比降低（P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01）；同时该中药低剂量组、心通颗粒组和硝酸异山梨酯组能使梗死面积/全心面积比降低（P＜0.05，P＜0.05，P＜0.01）。
注：与假手术组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由表6可见，与假手术组比较，模型对照组犬乳酸脱氢酶（LDH）显著增加（P＜0.01）。与模型对照组比较，该中药高剂量组可使增加的犬乳酸脱氢酶（LDH）降低（P＜0.05）。
结论：急性心肌缺血试验结果提示，该中药对急性心肌缺血具有治疗作用。
2.慢性心肌缺血试验。
2.1对异丙肾上腺素诱发大鼠慢性心肌缺血动物模型的影响。
选取SPF级SD大鼠140只，雌雄各半，体重180～220g。按体重随机分为7组，每组20只，分别为空白对照组、模型对照组、该中药低剂量组(3.38g生药/kg）、该中药中剂量组(6.75g生药/kg）、该中药高剂量组(13.5g生药/kg）、心通颗粒组，硝酸异山梨酯片组，灌胃给药，空白对照组、模型对照组给予等量蒸馏水。2%戊巴比妥钠（50mg/kg）麻醉，测基础心电图。除空白组外各组大鼠皮下多点注射异丙肾上腺素1mg/kg/d，连续造模6天后，给药治疗7天，称重，给药后1小时，用2%戊巴比妥钠（50mg/kg）麻醉，测心电图。HE染色心脏病理分级：0级，正常心肌，无病变；1级，局灶性的间质反应；2级，多处局灶性损害，心室有散在小灶性坏死及条索状坏死，肌纤维肿胀和断裂；3级，退行性损害伴随玻璃样坏死、肌纤维断裂以及水肿，部分心肌细胞溶解消失，中性白细胞浸润，右心室亦有灶性坏死；4级，左心室片状透壁坏死，心肌细胞溶解消失，肉芽组织增生，呈片状淋巴细胞、单核细胞及中性白细胞浸润，右心室亦有灶性坏死。结果见表7。
注：与空白对照组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由表7可见，与空白对照组比较，模型对照组T波下移水平有显著性差异(P＜0.05)。与模型对照组比较，该中药高剂量组、心通颗粒组、硝酸异山梨酯片组T波下移水平有显著性差异(P＜0.01，P＜0.05，P＜0.05)。
结论：冠心病稳定型心绞痛，心肌处于慢性心肌缺血状态，实验结果提示，该中药在慢性心肌缺血心肌组织损伤经典实验中，具有一定的治疗作用，由此可以证明，该中药对冠心病稳定型心绞痛具有治疗作用。
3.体现化痰祛瘀功能的实验。
3.1对家兔凝血四项的影响。
取体重2.5～3.0kg健康日本大耳白兔60只，按体重随机分为6组，空白对照组、该中药低剂量组(1.75g生药/kg）、该中药中剂量组(3.5g生药/kg）、该中药高剂量组(7g生药/kg）、心通颗粒组、阿司匹林组，每组10只，雌雄各半，灌胃给药，空白对照组给予等量蒸馏水。给药容积5ml/1.5kg体重，连续给药15天，第15天给药后1小时，家兔颈总动脉采血5ml(抗凝剂：血=1:9)，立刻混匀，封口，2500转/分离心15分钟,血浆按试剂盒说明书的方法测试凝血因子四项：活化部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT），t检验各组间差异的显著性，结果见表8。
注：与空白对照组比较△P＜0.05，△△P＜0.01。
由表8可见，与空白对照组相比，该中药低剂量组可增加活化部分凝血酶原时间（p＜0.01）；中药高剂量组可降低纤维蛋白原含量（p＜0.01）。
3.2对大鼠实验性血瘀模型血液流变学的影响。
取SD大鼠，雌雄各半，体重200～250g，随机分为7组，每组10只，分别为空白对照组、模型对照组、该中药低剂量组(3.38g生药/kg）、该中药中剂量组(6.75g生药/kg）、该中药高剂量组(13.50g生药/kg）、心通颗粒组、硝酸异山梨酯片组，灌胃给药，空白对照组、模型对照组给予等量蒸馏水，每天1次，连续给药7天，于末次给药1小时后，除空白对照组外，各组动物皮下注射盐酸肾上腺素0.4mg/kg/次，共2次，两次相隔4h，第一次注射肾上腺素2小时后将大鼠放入4℃冰水中5min，试验当日下午各组大鼠再次灌胃给药1次，处置后将大鼠全部禁食不禁水16h。次日清晨，麻醉后腹主动脉采血4ml，肝素抗凝，测定血浆粘度和全血高、中、低切粘度、血沉、红细胞聚集指数等指标。实验结果见表9-表11。
注：与空白对照组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由表9可见，模型对照组大鼠的全血粘度高、中、低切及血浆粘度明显高于空白对照组（P<0.01）；该中药高剂量组大鼠的全血粘度高、中、低切明显低于模型对照组（P<0.05）。该中药高剂量组、中剂量组、低剂量组大鼠的血浆粘度明显低于模型对照组（P<0.01），提示该中药具有降低血液粘度的作用。
注：与空白对照组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由表10可见，模型对照组大鼠的全血还原粘度高、中、低切明显高于空白对照组（P<0.01）；该中药高剂量组大鼠的全血还原粘度中、低切明显低于模型对照组（P<0.05），提示该中药高剂量组具有降低全血还原粘度的作用。
注：与空白对照组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由表11可见，模型对照组大鼠的红细胞聚集指数、红细胞电泳时间、血沉、血沉方程K值明显高于空白对照组（P<0.01或P<0.05）；该中药高剂量组大鼠的红细胞电泳时间、血沉明显低于模型对照组（P<0.05），该中药高剂量组大鼠的血沉方程K值明显低于模型对照组（P<0.01），提示该中药高剂量组具有降低血液聚集性的作用。
3.3对大鼠结扎下腔静脉致血栓形成的影响。
取SD大鼠，雄性，体重200～250g，随机分为6组，每组10只，分别为模型对照组、该中药低剂量组(3.38g生药/kg）、该中药中剂量组(6.75g生药/kg）、该中药高剂量组(13.50g生药/kg）、心通颗粒组、吲哚布芬片组，灌胃给药，模型对照组给予等量蒸馏水，每天1次，连续给药7天，于末次给药后30min，各组大鼠腹腔注射1%戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，手术结扎大鼠下腔静脉，缝合腹壁5小时，造大鼠下腔静脉血栓模型，5小时后重新打开腹腔，在结扎下方2㎝处，用止血钳夹住血管，将该段血管内血液吸尽，然后纵行剪开管腔，观察有无血栓形成，如有，取出血栓，用滤纸沾去血栓表面的浮血，称血栓湿重，再置60℃烤箱烤4小时，冷却后称血栓干重。实验结果见表12。
注：与模型对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。
由表12可见，该中药高剂量组大鼠的血栓干重及湿重明显低于模型对照组（p<0.05），提示该中药高剂量组具有预防血栓形成作用。
结论：以上三个经典实验共同证实该中药具有活血的作用，体现了该中药治疗冠心病稳定型心绞痛的中医理念。
3.对抗心肌缺血和脑缺血的作用。
3.1对小鼠断头张口喘气时间的影响。
取SPF级体重18～22g昆明雄性小鼠60只，按体重随机分6组，分别为空白对照组、该中药低剂量组(4.88g生药/kg）、该中药中剂量组(9.75g生药/kg）、该中药高剂量组(19.50g生药/kg）、心通颗粒组、硝酸异山梨酯片组，每组10只，灌胃给药，空白对照组给予等量蒸馏水，给药容积为40ml/kg,每天1次，连续给药7天，末次药后30min，用小鼠断头器在耳下部快速断头，记录小鼠张口喘气时间（从断头到喘气停止）。试验结果进行组间t检验。结果见表13。
注：与空白组比较△P<0.05，△△P<0.01。
由表13可见，该中药高、中、低各剂量组均能明显延长小鼠断头张口喘气时间，与空白对照组比p<0.01。提示该中药具有抗脑缺氧作用。
3.2对给予异丙肾上腺素小鼠耐缺氧时间的影响。
取SPF级体重18～22gKM雄性小鼠60只，按体重随机分6组，分别为空白对照组、该中药低剂量组(4.88g生药/kg）、该中药中剂量组(9.75g生药/kg）、该中药高剂量组(19.50g生药/kg）、心通颗粒组、硝酸异山梨酯片组，每组10只，灌胃给药，空白对照组给予等量蒸馏水，每天1次，连续给药7天，末次药后15min，每组小鼠皮下注射异丙肾上腺素20mg/kg，注射15min后，将小鼠放入盛有10g的钠石灰的150ml广口瓶中，盖紧瓶盖，观察并记录动物从放入瓶内至小鼠死亡的时间。试验结果进行组间t检验。结果见表14。
注：与空白组比较△P<0.05，△△P<0.01。
由表14可见，高、中、低各剂量组均能明显延长小鼠缺氧存活的时间，与空白对照组比p<0.05。提示该中药具有抗心肌缺氧作用。
60只8周龄SPF级ApoE-/-小鼠，雌雄各半，体质量（22±2） g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，合格证号SCXK（京）2012-0001；12只同龄具有相同遗传背景的清洁级C57BL/6J小鼠，体质量（22±2）g，购自辽宁长生生物技术有限公司，合格证号SCXK（辽）2010-0001；经辽宁中医药大学附属医院动物伦理委员会伦理审查通过后，于辽宁中医药大学动物房进行饲养及后续的实验研究。
结论：冠心病稳定型心绞痛疾病状态过程中，冠状动脉乃至全身动脉都处于缺血缺氧状态，因此证明该中药对抗心肌和脑缺血状态对于证明该中药具有治疗冠心病稳定型心绞痛具有重要意义。
4.对冠心病稳定型心绞痛的预防作用。
4.1对动脉粥样硬化的治疗作用。
实验组共计60只ApoE-/-小鼠，随机分为5组，连续喂养12周；模型组12只，高脂高胆固醇饮食+生理盐水灌胃；中药高剂量组(19.50g生药/kg）12只，高脂高胆固醇饮食+中药高剂量灌胃；中药中剂量组(9.75g生药/kg）12只，高脂高胆固醇饮食+中药颗粒中剂量灌胃；中药低剂量组(4.88g生药/kg）12只，高脂高胆固醇饮食+中药颗粒低剂量灌胃；阳性组12只，高脂高胆固醇饮食+阿托伐他汀。全部小鼠在给药12周后处死（处死前12 h禁食水）。立即眼球摘除取血1.0~1.5 mL，血液样本封于离心管中，于4 ℃，2500 r·min-1离心15 min，分离血清，置于-70 ℃冰箱中保存，待用。使用SPSS 18.0软件进行统计，组间差异比较采用单因素方差分析，并用最小显著性差异法（LSD）进行组间多重比较，若方差不齐则改用秩和检验，以P<0.05表示有统计学意义。
4.1.1 HE染色。
取胸主动脉1cm，甲醛固定，逐级脱水、浸蜡、包埋、切片及脱蜡到水，苏木素-伊红（HE）染色，光镜下观察主动脉结构及动脉粥样硬化程度，见图1。结果发现空白组动脉血管粗细均匀，管壁细胞排列整齐，管壁光滑，无斑块形成，无炎性细胞浸润。模型组血管各部位粗细不均，斑块形成明显，细胞间大量炎性细胞浸润，组织发生炎症反应并伴有内膜明显增厚，肌层组织疏松，部分肌丝断裂。阿托伐他汀组血管各部位粗细不均，管腔内未见斑块，细胞间少量炎性细胞浸润，组织发生炎症反应并伴有内膜增厚，但较模型组薄。中药颗粒高、中、低剂量组血管各部位粗细不均，管腔内未见斑块，细胞间有炎性细胞浸润（高剂量组较少），但少于模型组；组织发生炎症反应并伴有内膜增厚，但均较模型组薄，其中高剂量组的内膜厚度较薄，低剂量和中剂量组肌层组织较高剂量组疏松，且有部分肌丝断裂。
4.1.2对小鼠血脂水平的影响。
以全自动生化分析仪测定血清脂代谢相关指标（TG，TC，LDL-C，HDL-C）含量，见表15。结果发现该中药可降低小鼠的TG，TC，LDL-C及HDL-C水平。各组降低情况均同中药颗粒的浓度呈正比，且有统计学意义（P<0.05）。然而，该中药低剂量组内的TG降低水平同模型相比，并无统计学差异（P>0.05），该中药中剂量组及高剂量组的TG水平同模型组相比，则有统计学差异。该中药的TC，LDL-C及HDL-C水平，在各个浓度下均低于模型组水平，且有统计学意义（P<0.05）；另外，该中药高剂量组的TG，TC，LDL-C及HDL-C水平均低于模型组，组间对比有统计学意义（P<0.05）。该结果提示，该中药可显著性降低AS小鼠的血脂水平，从而降低AS发病的风险。然而，除了TG外，即使在该中药高剂量组内，TC，LDL-C及HDL-C的水平扔显著性的高于阿托伐他汀组（P<0.05）。
4.1.3对小鼠炎性指标的影响。
根据酶联免疫吸附测定（ELISA）（依据试剂盒操作进行）测定血清IL-6，TNF-α。由表15可知，AS小鼠体内的炎性指标变化，同血脂变化呈现了相似的趋势。即随着中药颗粒浓度的上升，其TNF-α及IL-6水平均呈下降趋势，且有统计学意义（P＜0.05）。进一步对比高剂量同阿托伐他汀组可知。中药颗粒高剂量组的TNF-α及IL-6水平同阳性对照组相比，无统计学意义，提示中药颗粒在高浓度下，对血管内炎症的缓解能力，同阿托伐他汀组类似。
结论：该中药能够通过降低血脂指标、抑制炎性物质等方式，防止动脉粥样硬化的形成，从而对冠心病稳定型心绞痛起到预防的作用。
5.对心肌缺血症状改善情况和心肌保护作用。
取健康SD大鼠80只，适应性喂养一周，随机分为两组：假手术组12只、手术组68只（手术组死亡风险较大，所以数量较多）。采用冠状动脉结扎手术方法造模，术后通过两组大鼠心电图、TTC染色比较，进行模型评价。模型评价成功后，假手术组存活9只，手术组存活48只。手术组再随机分为四组：模型组、中药治疗组(13.5g生药/kg）、中药对照组组、西药对照组。各组均灌胃21天，假手术组、模型组给予生理盐水，中药治疗组给予自制的中药制剂，中药对照组给予心痛口服液，西药对照组给予消心痛。由于术后给药期间仍有一定的死亡率，最后要保证每组存活大鼠数量为8只且雌雄各半。治疗前后对各组大鼠进行中医症状评分。评分内容包括精神状态、皮肤毛发、口唇舌质。取材，比较各组大鼠血清SOD、MDA、GSH-PX、ET-1的水平； HE染色，观察心肌组织病理学变化。
5.1中医症状评分。
治疗前：假手术组精神状态、皮肤毛发评分均高于手术组（模型组、中药组(13.5g生药/kg）、中药对照组、西药对照组），假手术组明显优于手术组（P<0.01），而手术组组内差异无统计学意义（P>0.05）；治疗前后比较：假手术组治疗后精神状态、皮肤毛明显优于治疗前（P<0.01），模型组治疗前后无统计学意义（P>0.05），中药组治疗后精神状态、皮肤毛发、均明显优于治疗前（P<0.01），中药对照组精神状态优于治疗前（P<0.05）皮肤毛发无统计学意义（P>0.05），西药对照组精神状态、皮肤毛发优于治疗前（P<0.05）。结果见表16。
治疗前：与假手术组比较，**P<0.01。治疗后：与治疗前比较，○P<0.05，○○P<0.01。结果显示：中药治疗组可以改善心肌缺血大鼠的症状评分。
5.2大鼠血清MDA 、SOD、GSH-PX含量的影响。
与假手术组比较，模型组血清中MDA含量明显升高，SOD、GSH-PX含量明显降低，（P<0.01）有显著性差异；与模型组比较，中药组、中药对照组、西药对照组大鼠血清MDA明显降低，而SOD、GSH-PX含量明显升高（P<0.05 或P<0.01）；中药组与假手术组比较，SOD 、GSH-PX含量明显降低，（P<0.01）有显著性差异。结果见表17.
与假手术组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01。
结果显示：中药治疗组可明显降低冠脉结扎致心肌缺血大鼠血清中MDA的含量，提高大鼠血清中SOD、GSH-PX的活性，对大鼠心肌缺血起到保护作用。
5.3大鼠血清ET-1活性的影响。
与假手术组比较，模型组血清中ET-1含量明显升高，（P<0.01）有显著性差异；与模型组比较，中药组、西药对照组ET-1含量明显降低，（P<0.01）有显著性差异。结果见表18.
与假手术组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型组比较，#P<0.05，##P<0.01。
结果显示：中药可以明显降低冠脉结扎致心肌缺血大鼠血清中ET-1的含量，从而对心肌缺血大鼠起到保护作用。

Claims (2)

1.一种防治冠心病稳定型心绞痛的中药制剂，其特征在于，其原料药包括以下重量份的组分：炙黄芪5-20份、党参5-20份、白术5-20份、茯苓5-20份、炙甘草1.5-6份、清半夏3-12份、瓜蒌5-20份、桃仁5-20份、红花3-12份。
2.一种防治冠心病稳定型心绞痛中药制剂的制备方法，其特征在于，具体包括如下步骤：取炙黄芪5g-20g、党参5g-20g、白术5g-20g、茯苓5g-20g、炙甘草1.5g-6g、清半夏3g-12g、瓜蒌5g-20g、桃仁5g-20g、红花3g-12g，加水煎煮三次，每次1.0小时，合并煎液，滤过，滤液50℃浓缩至相对密度为 1.18～1.22，加入出膏量1.5倍的淀粉，混匀，制成颗粒，70℃干燥，制成1000g，分装，即得。
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CN114887024A (zh) * 2022-05-05 2022-08-12 南京晓庄学院 一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法

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