CN106075038B - 一种通脉养心丸的制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种通脉养心丸的制备方法及应用，它是由地黄100g、鸡血藤100g、麦冬60g、甘草60g、制何首乌60g、阿胶60g、五味子60g、党参60g、醋龟甲40g、大枣40g、桂枝20g组成，主要将甘草、阿胶、桂枝粉碎，其余药味粉碎后采用85%乙醇渗滤，收集渗滤液，减压浓缩，干燥，与其余药粉混合制丸；或将鸡血藤、五味子、地黄、麦冬、党参、制何首乌、大枣、醋龟甲加入70%乙醇提取2次，过滤，滤液减压浓缩，阿胶、甘草、桂枝粉碎；将上述混合制丸。采用本发明方法制备的通脉养心丸能明显延长小鼠缺氧存活时间，表明有明显抗缺氧作用。

Description

一种通脉养心丸的制备方法及应用

技术领域

本发明涉及中药通脉养心丸的制备方法及应用，属于中药制剂技术领域。

背景技术

冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary atherosclerotic heart disease)简称冠状动脉性心脏病或冠心病（Coronary Heart Disease,CHD），有时又被称为冠状动脉病（coronary artery disease, CAD）或缺血性心脏病（ischemic heart disease）。指冠状动脉粥样硬化使血管腔狭窄或堵塞，导致心肌缺血、缺氧而引起的心脏病，为动脉粥样硬化导致心肌缺血病变的最常见类型。目前研究认为，由于冠状动脉粥样硬化斑块的破裂导致血栓形成，引起冠状动脉管腔完全阻塞是引起急性心肌梗死主要病理过程。尽管近年来冠心病血管介入治疗（如PCI，支架植入等）获得了广泛的开展，但是冠心病的药物治疗无论在冠心病一线治疗，还是二级预防及PCI术后的应用中仍然不可替代。

现代医学防治冠心病取得了长足进步，药物、介入及外科手术等方法日趋成熟，但目前仍存在一些难点与盲区，如冠状动脉介入（PCI）术后无复流及再狭窄、药物治疗的耐受性及副作用等。中医药治疗冠心病已显示出疗效优势。冠心病心绞痛归属于祖国医学“胸痹心痛”的范畴。传统医学经历了上千年的探索和研究认为它的发病原因是：寒邪内侵、饮食失调、情志失节、劳倦内伤以及年迈体弱等一系列因素所导致的脏腑功能失调，心脉痹阻。因此本病属于本虚标实之证，本虚在于气血阴阳的亏虚，标实则是痰浊、瘀血阻碍脉络，从而形成不荣则通、不通则痛的病理过程。而痰浊、瘀血等病理产物，都是在气阴两虚基础上发生发展的。这正符合中医“正气存内，邪不可干；邪之所凑，其气必虚”的致病理论。因此气阴两虚证是冠心病心绞痛重要病机，并贯穿于病程的全过程。

通脉养心丸是中新药业天津乐仁堂制药厂独家生产的，具有独特的益气养阴、通脉止痛功效的经典名药。是由炙甘草汤和生脉饮加减而成的现代中成药。

炙甘草汤出自东汉名医张仲景所著《伤寒论》，原名“复脉汤”，是治疗心动悸、脉结代的名方，主治阴血不足，阳气虚弱证。可用于心律失常、病毒性心肌炎、扩张型心肌等疾病的治疗。

生脉饮出自金代名医张元素所著《医学启源》，又名“生脉散”，由人参、麦冬、五味子三味中药组成。可用于冠心病、慢性心力衰竭、病毒性心肌炎等疾病的治疗。

通脉养心丸的组方正是在综合两个经典明方精粹的基础上，由天津中医心血管病专家董晓初根据临床经验加减而成的。在保留原有益气养阴功效的基础上，增强了滋阴补肾和活血通络的作用，对气阴两虚人冠心病、心律失常等疾病的治疗效果极佳，达到了“1+1>2”的效果。该药于1965年1月正式上市，原名651丸。

二十世纪八十年代通脉养心丸迎来了脱胎换骨的历史时刻。我国享受首批国务院政府特殊津贴的著名中医、中西医结合专家阮士怡教授在651丸的基础上，经过对药味加减，并最早在天津把现代科技手段用于中医药的研究，经过长达七年的药理、毒理实验及临床实验，终于成功开发了治疗冠心病心绞痛、心律失常的现代中成药“通脉养心丸”。该项目作为天津市第一个重要科研成果，获得了1981年天津市科技进步二等奖。

随后，按照“产学研相结合”工作精神的指导，阮士怡教授将通脉养心丸处方及制法交给乐仁堂制药厂。乐仁堂制药厂在原有大蜜丸剂型的基础上，按照提高疗效、方便服用的原则，将通脉养心丸剂型改为浓缩水丸；制法也由手工改为机械化生产。自1981年以后，作为常年生产品种，生产销售至今。1996年，乐仁堂制药厂采用新工艺，再次将通脉养心丸由糖衣丸剂型改为薄膜衣丸剂。改进后，不仅去掉了作为包衣材料的滑石和食用色素，最大限度地减少了非药用辅料量；而且去除了蔗糖，使糖尿病患者也能服用。

2007年天津市科委启动“科技创新专项资金－现代中药大品种”项目，以张伯礼院士为首大专家组因为通脉养心丸具备配伍经典、疗效确切等特点将其纳入项目。

2008年，天津医药集团制定了企业发展大品种战略。乐仁堂制药厂科学筛选定位后认为通脉养心丸具有市场潜力大、疗效好、市场认知度高等优势，最终将其确定为企业发展第一大品种。同年，通脉养心丸也被天津医药集团确定为集团大品种之一。

张伯礼院士组织多名专家对通脉养心丸进行全方位学术研讨后指出：通脉养心丸作为基于经典名方对中药制剂，具有处方经典、疗效独特、适用广泛、适合长期服用的特点，是益气养阴法治疗冠心病、心律失常等疾病的代表性药物。

通脉养心丸的发展成果也得到了天津市领导的高度关注。2012年，乐仁堂制药厂与天津中医药大学等单位联合申报的“名优中成药二次开发关键技术及应用”项目被评为天津市科技进步一等奖，使得通脉养心丸这一凝聚几代人心血的经典名药在乐仁堂制药厂手中再次焕发出耀眼的光芒。2013年，通脉养心丸被国家药监局评为“国家二级中药保护品种”2015年由张伯礼院士牵头，包括通脉养心丸相关研究在内的《中成药二次开发核心技术体系创研及产业化》荣获国家科技进行一等奖。

发明内容

本发明公开了一种通脉养心丸的制备方法，它是由地黄100g、鸡血藤100g、麦冬60g、甘草60g、制何首乌60g、阿胶60g、五味子60g、党参60g、醋龟甲 40g、大枣40g、桂枝20g组成，其特征在于将甘草、阿胶、桂枝粉碎，其余药味粉碎后采用85%乙醇渗滤，收集渗滤液，减压浓缩，干燥，与其余药粉混合制丸；或将鸡血藤、五味子、地黄、麦冬、党参、制何首乌、大枣、醋龟甲加入70%乙醇提取2次，过滤，滤液减压浓缩，阿胶、甘草、桂枝粉碎；将上述混合制丸。

本发明进一步公开了本发明方法制备的通脉养心丸在制备治疗抗缺氧方面的应用。特别是在缩短心律失常持续时间方面的应用。

本发明公开了通脉养心丸在制备治疗缺血性恶性心律失常抗药物中的应用。本发明在原有工艺的基础之上，不断考察不同的工艺提取路线，根据通脉养心丸工艺优化方案，首先对通脉养心丸拟变更的提取工艺进行药效筛选，选出药效不低于原工艺的工艺方案。

本发明更加详细的方法如下：

试验材料

药物

通脉养心丸：棕黄色药材粉末，由天津中新药业集团股份有限公司乐仁堂制药厂提供。

原工艺：1.390生药/g粉末，批号20140401-1；

工艺1：2.259生药/g粉末，批号20140401-2；

工艺2：2.591生药/g粉末，批号20140401-3；

工艺3：3.940生药/g粉末，批号20140402-1；

工艺4：2.246生药/g粉末，批号20140402-2。

以上样品均以0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)配成混悬液，供动物灌胃用。

试剂

盐酸异丙肾上腺素注射液：上海禾丰制药有限公司。批号：130401。

硝苯地平片：规格，5mg，天津太平洋制药有限公司。批号：2414003

盐酸维拉帕米片：40mg/片，天津市中央药业有限公司。批号：140204

氯化钡：天津市化学试剂供销公司。批号：20140327。

钠石灰：天津市光复精细化工研究所。批号：20100525。

水合氯醛：天津市瑞金特化学品有限公司。批号：20131104。

乌拉坦：（乌拉糖），国药集团化学试剂有限公司。批号：T20080530。

生理盐水：辰欣药业股份有限公司。批号：1310070723。

羧甲基纤维素钠（CMC）：天津市光复精细化工研究所。批号：20110921。

动物

ICR种小鼠，Wistar种大鼠，SPF级，北京维通利华实验动物技术有限公司提供。许可证号：SCXK(京)2012-0001。

仪器

大鼠转轮式跑步机YLS-15A型：济南益延科技发展有限公司。

FX-101B型心电图机：国营青岛电子医疗仪器厂。

MPA多道生物信号分析系统：上海奥尔科特生物科技有限公司。

药效工艺：

工艺一：

方中甘草、阿胶、桂枝粉碎，其余药味粉碎，85%乙醇渗滤，收集渗滤液，减压浓缩，干燥，与其余药粉混合制丸。

工艺二：

方中鸡血藤、五味子、地黄、麦冬、党参、制何首乌、大枣、醋龟甲加入70%乙醇提取2次，过滤，滤液减压浓缩，阿胶、甘草、桂枝粉碎；将上述混合制丸。

工艺三：

方中鸡血藤、五味子、麦冬、地黄、制何首乌、大枣、醋龟甲、党参加70%乙醇提取3次，提取液减压浓缩至小体积，加正丁醇萃取4次，取正丁醇层，减压浓缩、干燥得干粉；阿胶、甘草、桂枝粉碎；将上述干粉混合制丸。

工艺四：

方中鸡血藤、五味子、桂枝、麦冬、党参、制何首乌、以90%乙醇提取2次，提取液减压浓缩、药渣加大枣、醋龟甲、地黄水提取2次，提取液浓缩至小体积，加入乙醇使醇浓度达70%，收集上清液，减压浓缩、干燥得干粉；阿胶、甘草粉碎；将上述干粉混合制丸。

方法与结果

正常小鼠耐缺氧试验：

选用健康小鼠，雌雄各半，随机分组，设为：正常组，模型组，阳性药硝苯地平片（15mg/kg）组，通脉养心丸4种工艺，（1、4g 生药/kg）两个剂量组，各组动物分别灌胃给药，正常对照组与模型组均给予相同容积的0.5%CMC-Na，给药容积为0.2ml/10g体重，每天一次，连续七天，末次给药30min后，除正常对照组外，其余各组均皮下注射20mg/kg异丙肾上腺素。15min后，将小鼠放入装有10g钠石灰的磨口广口瓶中，盖上瓶盖，并用秒表记录小鼠存活的时间，各组间采用t检验统计分析，见表1。

表1显示，与正常组比较，模型组小鼠的缺氧存活时间明显减少，表明缺氧模型成功；与模型组比较，通脉养心丸工艺1样品（1、4g 生药/kg）及原工艺样品（4g 生药/kg）剂量组均明显延长小鼠缺氧存活时间，表明有明显抗缺氧作用，其它工艺样品均无明显作用，各工艺样品与原工艺样品比较，均无明显统计学差异。

表1 通脉养心丸对小鼠常压缺氧存活时间的影响

对气阴两虚大鼠心律失常的影响

选用健康雄性大鼠，随机分组为：正常组、模型组、阳性药盐酸维拉帕米片组（50mg/kg）、通脉养心丸四种工艺样品及原剂型组，剂量均为0.72g生药/kg，各组动物每天于大鼠跑步机上连续跑步30min，上下午各一次，连续5天，同时灌胃给药，给药容积为1.0ml/100g体重，正常组与模型组均给予等容积的0.5%CMC-Na，末次给药30min后，除正常组外，其余各组均舌下静脉注射2mg/kg氯化钡溶液，连续观察心电图1h，记录心律失常持续时间，1h后仍未恢复的以1h计，观察不同工艺样品的作用，结果见表2。

表2结果显示，与正常组比较，模型组大鼠的心律失常持续时间明显延长，表明已形成气阴两虚模型，造型成功。与模型组比较，工艺1及工艺2样品对氯

化钡诱导的大鼠心律不齐，均有明显改善作用，心律失常持续时间分别缩短了64.5%及60.3%，强于原工艺样品的14.6%，阳性药盐酸维拉帕米片也有明显作用。

表2 通脉养心丸对氯化钡引起气阴两虚大鼠心律失常的影响

对气阴两虚大鼠心肌缺血的影响

选用健康雄性大鼠，随机分组为：正常组，模型组，阳性药硝苯地平组（10mg/kg），通脉养心丸四个工艺及原剂型组，各组剂量为0.72g 生药/kg,各组动物每天于大鼠跑步机上跑步30min，上下午各一次，连续5天，同时给药，1.0ml/100g体重，对照组与模型组均给予相同容积的0.5%CMC-Na，末次给药30min后，除正常组外，其余各组均结扎冠状动脉前降支造成心肌缺血模型，分别记录大鼠造模前及造模后15min、30min、1h、2h、3h、4h的Ⅱ导联心电图，统计ST段位移值，计算各时间点变化Δ值，组间采用t检验进行统计分析。另外，24h后取心脏以2%红四氮唑染色，重量法称量梗死区重量和正常区重量，计算梗死区占总重的百分比，结果见表2-3、表2-4。

表3、表4结果显示，与正常组比较，模型组大鼠的标准Ⅱ导联心电图ST段明显升高，心肌梗死百分率明显增加，表明已形成心肌缺血，造型成功；与模型组比较，各工艺及原工艺样品，均能不同程度的明显抑制心肌缺血大鼠标准Ⅱ导联心电图ST段的升高，降低心肌梗死百分率，显示有明显的抗心肌缺血作用。各工艺与原工艺样品比较，均无明显统计学差异，阳性药硝苯地平片也有明显抗心肌缺血作用。

表3 通脉养心丸对结扎冠状动脉引起的气阴两虚大鼠心肌缺血的影响

表4 通脉养心丸对结扎冠状动脉引起气阴两虚大鼠心肌缺血的影响

试验结论

通脉养心丸不同提取工艺及原工艺样品，均有程度不同的抗缺氧、抗心律失常及抗心肌缺血作用，其中，工艺1、工艺2样品作用较好，强于工艺3、工艺4及原工艺样品。因此，工艺1、工艺2为较佳提取工艺。

具体实施方式

下面通过具体的实施方案叙述本发明。除非特别说明，本发明中所用的技术手段均为本领域技术人员所公知的方法。另外，实施方案应理解为说明性的，而非限制本发明的范围，本发明的实质和范围仅由权利要求书所限定。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明实质和范围的前提下，对这些实施方案中的物料成分和用量进行的各种改变或改动也属于本发明的保护范围。本发明所用药材均有市售。

实施例1

原工艺：地黄100g、鸡血藤100g、麦冬60g、甘草60g、制何首乌60g、阿胶60g、五味子60g、党参60g、醋龟甲 40g、大枣40g、桂枝20g。

以上十一味，鸡血藤、党参、五味子、大枣、龟甲加水煎煮二次，每次3小时，合并煎液，滤过，浓缩成稠膏，其余地黄等六味粉碎成细粉，加入上述稠膏内,搅匀，干燥，粉碎成细粉，过筛，用水泛丸，干燥，包糖衣，即得。

实施例2

组方：地黄100g、鸡血藤100g、麦冬60g、甘草60g、制何首乌60g、阿胶60g、五味子60g、党参60g、醋龟甲40g、大枣40g、桂枝20g。

其中甘草60g、阿胶60g、桂枝20g粉碎，其余药味粉碎后采用85%乙醇渗滤，收集渗滤液，减压浓缩，干燥，与其余药粉混合制丸。

实施例3

组成：地黄100g、鸡血藤100g、麦冬60g、甘草60g、制何首乌60g、阿胶60g、五味子60g、党参60g、醋龟甲 40g、大枣40g、桂枝20g组成，将鸡血藤、五味子、地黄、麦冬、党参、制何首乌、大枣、醋龟甲加入70%乙醇提取2次，过滤，滤液减压浓缩，阿胶、甘草、桂枝粉碎；将上述混合制丸。

Claims (4)

1.一种通脉养心丸，它是由地黄100g、鸡血藤100g、麦冬60g、甘草60g、制何首乌60g、阿胶60g、五味子60g、党参60g、醋龟甲40g、大枣40g、桂枝20g组成，并经如下方法制备：

将甘草、阿胶、桂枝粉碎，其余药味粉碎后采用85％乙醇渗滤，收集渗滤液，减压浓缩，干燥，与其余药粉混合制丸；

或将鸡血藤、五味子、地黄、麦冬、党参、制何首乌、大枣、醋龟甲加入70％乙醇提取2次，过滤，滤液减压浓缩，阿胶、甘草、桂枝粉碎；将上述混合制丸。

2.一种通脉养心丸的制备方法，它是由地黄100g、鸡血藤100g、麦冬60g、甘草60g、制何首乌60g、阿胶60g、五味子60g、党参60g、醋龟甲40g、大枣40g、桂枝20g组成，其特征在于：

将甘草、阿胶、桂枝粉碎，其余药味粉碎后采用85％乙醇渗滤，收集渗滤液，减压浓缩，干燥，与其余药粉混合制丸；

或将鸡血藤、五味子、地黄、麦冬、党参、制何首乌、大枣、醋龟甲加入70％乙醇提取2次，过滤，滤液减压浓缩，阿胶、甘草、桂枝粉碎；将上述混合制丸。

3.权利要求1所述的通脉养心丸在制备治疗抗缺氧方面的药物中的应用。

4.权利要求1所述的通脉养心丸在制备治疗缩短心律失常持续时间方面的药物中的应用。