CN101264132B

CN101264132B - 复方丹参片在制备治疗阿司匹林抵抗性心血管疾病的药物中的应用

Info

Publication number: CN101264132B
Application number: CN2007101991035A
Authority: CN
Inventors: 吴廼峰; 郭治昕; 赵娜
Original assignee: Tianjin Tasly Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2003-08-28
Filing date: 2003-08-28
Publication date: 2011-03-23
Anticipated expiration: 2023-08-28
Also published as: CN101264132A

Abstract

本发明提供了复方丹参片的新用途，本发明通过临床试验证明，复方丹参片具有抗阿司匹林抵抗作用，这些药物可以提高阿司匹林抵抗性心血管病患者的生命质量。

Description

复方丹参片在制备治疗阿司匹林抵抗性心血管疾病的药物中的应用

本申请是分案申请，原案申请号为03155275.7，申请日为2003.8.28，发明名称为：丹参及其制剂在制备治疗阿司匹林抵抗性心血管疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及复方丹参片在制备治疗阿司匹林抵抗性心血管疾病的药物中的应用。

背景技术

阿司匹林属于非甾体抗炎药，是一种有效的解热镇痛抗炎药，其作用机制是抑制前列腺素的合成，该药物最常见的副作用是胃肠道反应，如食欲不振、溃疡，甚至穿孔；过敏反应；还有急性肾功能衰竭、慢性间质性肾炎等。随着对阿司匹林研究的深入，阿司匹林的适应证也由治疗发热、轻度至中等度的头痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛及痛经、风湿病等拓展到脑动脉硬化、冠心病、心肌梗死的治疗和二级预防。

目前，阿司匹林被广泛的应用于心血管疾病的治疗，其作用机理是阿司匹林在体内可阻断血栓素A₂(TXA₂)的形成，而TXA₂可促进血小板的黏附和凝血，阿司匹林通过抑制血小板聚集，减少动脉硬化、心肌梗塞的发生，但研究发现，部分人服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A₂的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象称为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心血管疾病，不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。目前对阿司匹林抵抗的研究，多采用免疫酶标法测定患者提供用药前尿样本，用来分析11-脱氢血栓素B₂(TXB₂)，11-脱氢血栓素B₂是血栓素A₂代谢产物，尿中高水平的11-脱氢TXB₂能鉴别患者是否存在阿司匹林抵抗，以及药物是否具有减轻阿司匹林抵抗作用，本发明正是在此基础上完成的。

中药理血药，特别是活血化瘀类药物是历代医家所常用的药物，本类药物具有活血调经、破血消癥、化瘀止痛、消肿生肌的功效，现代药理学证实，理血药具有扩展冠状动脉、增加冠脉流量，降低心肌耗氧，降低外周血管阻力，抑制血小板聚集，改善微循环，抑制血栓形成，增强纤维蛋白溶解活性，抗凝血系统，改善微循环，降压，缓解平滑肌痉挛等作用。理血药中的川芎、丹参、益母草、桃仁、红花、水蛭等的临床作用不断的拓展，特别是丹参及其丹参制剂的研究尤为突出。丹参为唇形科鼠尾草多年生草本植物，是治疗心血管病的重要中草药，现代研究证明，丹参具有：对冠状动脉作用；对心肌修复作用；对微循环作用；对血液流变性作用；对血脂的作用等。丹参对血液的影响主要是抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集，血瘀患者血液的浓、粘状态，引起血流缓慢，血小板易于在血管内膜损伤处粘着，活血化瘀药可改善血液流变学，减少了血小板的粘着和聚集，此外，活血化瘀药可降低血小板的表面活性。活血化瘀药抑制血小板聚集的机理：血小板的聚集性与前列腺素和环核苷酸系统的代谢和活性有密切关系。血小板内的血栓素(TXA₂)是由磷脂经花生四烯酸等多个环节而生物合成的，其间必有磷脂酶A和环氧化酶的催化，这些酶的活性受到CAMP的调控，CAMP抑制这些酶的活性，也即抑制了TXA₂的合成，如CAMP减少，则TXA₂合成增多。TXA₂能促进血小板内钙贮库肌浆网释放Ca，后者再作用于致密颗粒使所含二磷酸腺苷(ADP)和5-羟色胺(5-HT)释出，而ADP和5-HT都是血小板聚集的强大促进剂，因此，CAMP含量多少是影响血小板聚集性的中心环节，CAMP含量增高使血小板聚集性下降。此外，丹参还有增强纤维蛋白溶解活性是通过激活纤溶酶原-纤溶酶系统而起作用，同时丹参能缩短血清凝血酶原生成时间。

近年来，通过临床观察与实验研究，丹参制剂，特别是复方丹参滴丸的应用范围得到了进一步的拓展，目前已证实其具有抗心绞痛、改善心肌缺血、降低血粘度、降低血小板聚集等作用，复方丹参滴丸作为治疗和预防冠心病、心绞痛的药物，其对血液流变学的影响已被证明：黄伟兰等对正常大鼠和经过应激刺激的大鼠进行对照观察发现：两组大鼠服用复方丹参滴丸后，其血液流变学指标都有显著改善。如血小板1min聚集率及最大聚集率降低(P＜0.05)，血浆纤维蛋白含量降低(P＜0.01)。表明血栓形成特性减弱，应激刺激的大鼠，切变率从η1～100条件下的血液粘度明显降低(P＜0.05)，反应了血液循环阻力降低、循环加强的过程。另外还观察到红细胞滤过指数降低，变形能力增强，而红细胞压积未改变。表明复方丹参滴丸是通过改善红细胞的质量来达到降低血液粘度、改善循环的目的。未经刺激的大鼠，虽然全血粘度均有下降，但无显著性差异(P＞0.05)，说明CDDP对异常血液流变特性的改善强于对正常血液流变特性的改善。近年来的研究工作又发现复方丹参滴丸还具有抗动脉粥样硬化、降血脂、及抗慢性肝病纤维化等作用，但至今未见有关丹参制剂，特别是复方丹参滴丸抗阿司匹林抵抗的作用的确切报导。

发明内容

本发明的目的在于提供丹参及其提取物在制备治疗阿司匹林抵抗性心血管疾病的药物中的应用；

或者说本发明的目的在于提供丹参及其提取物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用。

本发明所说的阿司匹林抵抗是指服用阿司匹林后不能有效阻止血栓素A₂的合成，即阿司匹林失去了对心脑血管系统的保护作用，这种现象被称之为阿司匹林抵抗。对大多数患者来说，阿司匹林能使心血管危险降低25％，但是阿司匹林抵抗的患者应用阿司匹林治疗心血管疾病，不能预防心血管事件的发生，反而会增加心梗和卒中的发生率，这些发现限制阿司匹林的使用。因此，这些心血管疾病在本发明当中称之为阿司匹林抵抗性心血管疾病，特别是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。本发明将对阿司匹林抵抗性心血管疾病具有治疗作用的药物称之为抗阿司匹林抵抗的药物，这种治疗作用称之为抗阿司匹林抵抗作用。

本发明采用目前常用的对阿司匹林抵抗的研究方法，应用免疫酶标法测定患者提供尿样本，用来分析11-脱氢血栓素B₂(TXB₂)水平的变化，判断患者在服用丹参制剂后是否具有降低阿司匹林抵抗的作用，本发明通过临床研究，证明了丹参及其提取物在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用，包括复方丹参制剂，特别是复方丹参滴丸、复方丹参片等的抗阿司匹林抵抗的作用，为了更好地理解本发明，下面用复方丹参滴丸等药物的临床试验结果说明其在制药领域中的新用途。

本发明所说的丹参及其提取物在制药中的应用，包括含有丹参或其提取物的单方或复方制剂。这些复方制剂当中可以含有其他中药或者化学药成分。

实验例1复方丹参滴丸减少阿司匹林抵抗作用实验

本研究采用回顾性方法：正常值参照澳大利亚关于阿司匹林抵抗研究结果

一般资料

本组178例病人全部来自总后第一干休所、八分部干休所离退休人员。其中男性140人，女性38人。年龄70岁～87岁，平均年龄77.1岁。随机选出170人进行标本检测，数据可接受范围150人(IC20～IC80)。记入统计人员中，服阿司匹林者50人；服用复方丹参滴丸50人；合用者50人(全部病人至采样之日，至少已连续服药半年以上)，其中91人合并有高血压史，25人有高血脂，32人有糖尿病，139人有冠心病，57人有脑血管疾病。

材料与方法

所采尿样为第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低温冰箱中备用。应用免疫酶标法检测11-脱氢TXB₂，试剂盒采用Cayman Chemical公司产品，全部实验在天士力研究院生物所完成，病人分组状况对实验室人员及后期数据统计人员实行双盲。

结果

对组间均值进行t-检验，对组间抵抗者频数进行x²检验。

表1.各组病人尿值11-脱氢TXB₂(ng/mmol)

阿司匹林(n＝50例)	复方丹参滴丸(n＝50例)	阿司匹林与复方丹参滴丸合用(n＝50例)
			尿值11-脱氢TXB₂(ng/mmol)	尿值11-脱氢TXB₂(ng/mmol)	尿值11-脱氢TXB₂(ng/mmol)

30.2419.0018.7830.4614.2337.2412.2436.0011.6337.6134.6413.4116.6827.6030.1214.7415.5438.2527.6828.9436.5117.4514.2339.3537.659.2514.8440.6228.4327.3212.3339.5018.2537.4226.2630.4416.829.96

30.9413.0019.3612.2312.6331.8613.0835.6423.3210.389.5228.6028.0121.9427.3215.2134.4210.6718.8024.2528.6714.2532.4310.2522.4920.5211.2831.2810.5334.6617.6823.1110.9913.4819.5032.7029.8223.52

20.5510.4330.2718.6424.0217.6521.2332.779.2511.4413.2734.9822.0312.7728.9211.0128.129.7430.2521.0517.4313.3326.528.5930.9920.6629.7331.2510.2727.5411.209.0431.7512.8014.7029.008.2326.00

9.2426.4324.2230.2434.4530.229.7827.6310.1036.3845.2715.24	15.0030.2428.6215.4326.2513.9935.8910.0214.2320.8221.9621.45	8.7414.7029.9927.7418.4319.7022.0537.857.9010.8226.2519.07
			X±SD 25.02±10.51 21.25±8.28 20.21±8.61

结论：复方丹参滴丸与阿司匹林合用组(复+阿)与阿司匹林单独使用组组间尿中TXB2排泄量之间有明显统计学差异，t＝2.50 p＜0.05；复方丹参滴丸组与阿司匹林组组间尿中TXB2排泄量之间也有明显统计学差异，t＝1.99 p＜0.05；复方丹参滴丸组与复方丹参滴丸合用阿司匹林(复邯可)组组间尿中TXB2排泄量之间无明显统计学差异，t＝0.62 D＞0.05。

该实验结果证明，复方丹参滴丸可使尿中的TXB2排泄量减少，即在体内可阻断血栓素A₂(TXA₂)的形成，减少血小板的黏附和凝血，从而抑制血小板聚集，减少动脉硬化、心肌梗塞的发生，结果说明复方丹参滴丸具有抗阿司匹林抵抗作用，对阿司匹林无效的心血管病患者，复方丹参滴丸依然有改善生命指标的作用。

实验例2复方丹参片减少阿司匹林抵抗作用实验

本研究采用实验例1的相同方法进行实验。

一般资料

本组150例病人选自门诊病人，并且是经实验测定具有阿司匹林抵抗倾向的心血管疾病患者。其中男性80人，女性70人。年龄70岁～85岁，平均年龄77岁。服阿司匹林者50人；服用复方丹参片50人；合用者50人(全部病人至采样之日，至少已连续服药半年以上)。

材料与方法

所采尿样为第一次晨尿中段，取后立即投入液氮中，后保存于-86℃低温冰箱中备用。应用免疫酶标法检测11-脱氢TXB₂，试剂盒采用Cayman Chemica1公司产品，全部实验在天士力研究院尘物所完成，病人分组状况对实验室人员及后期数据统计人员实行双盲。

结果

如表2所示。

表2.各组病人尿值11-脱氢TXB₂(ng/mmol)X±SD

阿司匹林(n＝50例)

复方丹参片(n＝50例)

阿司匹林与复方丹参片合用(n＝50例)

尿值11-脱氢TXB₂(ng/mmol)	尿值11-脱氢TXB₂(ng/mmol)	尿值11-脱氢TXB₂(ng/mmol)
			25.05±10.42	21.31±8.14	20.53±8.23

结论：复方丹参片与阿司匹林合用组(复+阿)与阿司匹林单独使用组组间尿中TXB2排泄量之间有明显统计学差异，p＜0.05；复方丹参片组与阿司匹林组组间尿中TXB2排泄量之间也有明显统计学差异，p＜0.05；复方丹参片组与复方丹参片合用阿司匹林(复+阿)组组间尿中TXB2排泄量之间无明显统计学差异，p＞0.05。

该实验结果证明，复方丹参片可使尿中的TXB2排泄量减少，即在体内可阻断血栓素A₂(TXA₂)的形成，减少血小板的黏附和凝血，从而抑制血小板聚集，减少动脉硬化、心肌梗塞的发生，结果说明复方丹参片具有抗阿司匹林抵抗作用，对阿司匹林无效的心血管病患者，复方丹参片依然有改善生命指标的作用。

依照上述实验方法，对多种含有丹参的制剂进行了实验研究，例如，丹红注射液，强力脑心康，通心舒胶囊，复方党参片，丹香冠心注射液，丹参注射液，精致冠心颗粒，精致冠心片，舒心通胶囊，心脑宁胶囊，冠心丹芍片，心欣舒胶囊，芎香通脉丸、冠心丹参片、冠心丹参滴丸等。上述丹参制剂均表现出了抗阿司匹林抵抗的作用。以下具体实施例是对本发明的解释，并不能限制本发明。

具体实施方式

实施例1：丹红注射液的制备方法

1.取丹参750g，红花250g，注射用氯化钠7g备用；

2.以上二味药材，丹参用稀乙醇温浸二次，每次1小时，滤过，滤液备用；药渣与红花混合，加水温浸二次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.20(65℃)的清膏，加入注射用氯化钠至等渗，调节pH值至6～7，滤过，冷藏24小时，加注射用水至规定量，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例2：强力脑心康胶囊的制备方法

1.取丹参1500g，密环菌提取液1500g，蜂王浆125g备用；

2.以上三味，取丹参75，粉碎至细粉；剩余丹参粉碎成粗粉，加水煎煮三次，第一、二次各2小时，第三次3小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.30～1.32(70℃)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，与上述细粉混匀，制成颗粒，干燥；蜂王浆冷冻干燥成细粉后，与上述颗粒混匀，装入胶囊，即得。

实施例3：通心舒胶囊的制备方法

1.取沙棘黄酮250g，丹参提取物20g，川芎10g，滑石粉20g备用；

2.以上三味，川芎粉碎成细粉；将沙棘黄酮与川芎细粉、丹参提取物混合，加入滑石粉，混匀，装入胶囊，即得。

实施例4：复方党参片的制备方法

1.取党参704g，丹参192g，当归192g，北沙参128g，金果榄64g，淀粉4.7g，糊精9.4g，滑石粉4.3g，硬脂酸镁1.6g备用；

2.以上五味药材，金果榄水浸2小时，其余丹参等四味药材，水浸1小时，合并煎煮三次，每次1小时，合并煎液，滤过，在85℃以下减压浓缩、干燥，得干浸膏，粉碎成粗粉，加入淀粉，糊精，混匀，制成颗粒，在85℃干燥，整粒，加入滑石粉、硬脂酸镁，混匀，压片，包糖衣，即得。

实施例5：丹香冠心注射液的制备方法

1.取丹参1000g，降香100g备用；

2.以上二味，降香加水浸润后，加水蒸馏，收集蒸馏液约700ml，冷藏24小时，分去油层，滤过，水溶液另器收集；丹参加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至500ml，加入乙醇使含醇量达75％，冷藏48小时，滤过，滤液浓缩回收乙醇，浓缩至200ml，再加入乙醇使含醇量达85％，冷藏48小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至120ml，加入注射用水至1000ml，冷藏16小时，滤过，滤液浓缩至250ml；冷藏72小时，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0～6.8，按药材量的0.1％～0.4％加入活性炭，煮沸30分钟，滤过，滤液再用稀盐酸调节pH值至4，按药材量的0.1％～0.4％加入药用炭，煮沸30分钟，冷藏24小时以上，滤过，滤液再用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.5～7.0，加入降香蒸馏液，加注射用水至规定量，滤过，灌封，灭菌，即得。

实施例6：丹参注射液的制备方法

1.取丹参64g，葡萄糖50g(67g)备用；

2.以上二味，丹参加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.16(70℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达75％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液浓缩回收乙醇，浓缩至相对密度为1.06～1.08(78℃)的清膏，用40％氢氧化钠调节pH值至9，加热煮沸1小时，用盐酸调节pH值至6，滤过，放冷后，加乙醇使含醇量达85％，搅匀，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度为1.11～1.13(78℃)的清膏；加注射用水稀释4倍，用盐酸调节pH值至3，冷藏72小时，滤过；滤液煮沸后，加入0.1％(g/ml)的活性炭，加热煮沸15分钟，滤过，滤液备用；取葡萄糖，加入煮沸的注射用水中，使成50％～60％的浓溶液，加盐酸适量，同时加入0.1％(g/ml)的活性炭，混匀，加热煮沸15分钟，趁热滤过脱炭，滤液与上述丹参滤液合并，用10％清氧化钠溶液调节pH值至3.8～4.2，煮沸后加0.05％(g/ml)的活性炭，保持煮沸状态30分钟，滤过，加注射用水至500ml，加入亚硫酸氢钠0.5g，混匀，用10％氢氧化钠溶液调节pH值至5～6，加注射用水至规定量，滤过，精滤，超滤，灌封，灭菌，即得。

实施例7：精致冠心颗粒的制备方法

1.取丹参350.8g，赤芍175.4g，川芎175.4g，红花175.4g，降香116.9g，蔗糖841g，糊精105g备用；

2.以上五味药材，除红花外，其余丹参四味加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，滤过，合并滤液；红花加水适量，80℃温浸二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，与上述滤液合并，浓缩至稠膏状，在80℃干燥，粉碎成细粉，加入蔗糖、糊精，混匀，制成颗粒，干燥，即得。

实施例8：精致冠心片的制备方法

1.取丹参375g，赤芍187.5g，川芎187.5g，红花187.5g，降香187.5g，淀粉12g，硬脂酸镁5g备用；

2.以上五味药材，降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；其余丹参等四味用85％乙醇加热回流提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，与上述水溶液合并，减压浓缩成相对密度为1.35-1.40(50℃)稠膏，加入淀粉，以5#淀粉浆为黏合剂制成颗粒，干燥，加入降香挥发油，混匀，加硬脂酸镁，压片，包糖衣或薄膜衣，即得。

实施例9：舒心通胶囊的制备方法

1.取丹参180g，马齿苋180g，千年健180g，川芎180g，降香200g，冰片80g备用；

2.以上六味，川芎60g、丹参60g、降香、冰片分别粉碎成细粉，备用；剩余的川芎、丹参、马齿苋、千年健，加水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.10-1.20(90℃)清膏，家乙醇使含醇量达60％，静置48小时，滤过，滤液回收乙醇至相对密度为1.31(80℃)的稠膏，加入上述细粉，混匀，80℃以下干燥，粉碎，混匀，装入胶囊，即得。

实施例10：心脑宁胶囊的制备方法

1.取银杏叶400g，小叶黄杨400g，丹参400g，大果木姜子400g，薤白400g备用；

2.以上五味药材，薤白粉碎成细粉，过筛备用；取大果木姜子用水蒸气蒸馏提取挥发油后，药渣与银杏叶、小叶黄杨、丹参三味用75％乙醇提取，提取液减压浓缩回收乙醇，浓缩成清膏，备用；药渣再加水煎煮1小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.20(80℃)清膏，再与乙醇提取物的清膏合并，浓缩至稠膏状，加入薤白细粉，加入挥发油，混匀，装入胶囊，即得。

实施例11：丹参合剂的制备方法

1.取丹参550g，单糖浆265ml备用；

2.取丹参加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至500ml，加乙醇使含醇量达8清膏，加水稀释，搅匀，冷藏48小时，滤过，滤液加单糖浆，加水至规定量，搅匀，灌装，灭菌，即得。

实施例12：冠心丹芍片的制备方法

1.取丹参650g，赤芍325g，川芎325g，红花325g，降香250g，刺五加250g备用；

2.以上六味药材，赤芍30g粉碎成细粉，备用；降香提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；药渣与赤芍295g、丹参加水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液备用；红花加水70-80℃下温浸二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，备用；川芎加70％乙醇回流提取二次，第一次8小时，第二次6小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，与上述提取液合并，浓缩成相对密度为1.30(80℃)的稠膏，加入上述粉末，减压干燥，粉碎成细粉，过筛，混匀，制成颗粒，干燥，喷入降香挥发油，混匀，压片，包薄膜衣，即得。

实施例13：心欣舒胶囊的制备方法

1.取黄芪600g，地黄360g，五味子180g，丹参180g，赤芍360g，桂枝180g，人参茎叶总皂苷10g备用；

2.以上七味药材，取赤芍处方1/3量粉碎成细粉，备用；丹参及剩余赤芍加乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.36(60℃)的稠膏，真空干燥，粉碎成细粉，备用；醇提药渣与其余黄芪等四味，加水煎煮三次，第一次2小时，第二次1.5小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.36(60℃)的稠膏，加入赤芍细粉，搅匀，真空干燥，粉碎成细粉，备用；人参茎叶总皂苷与上述两细粉混合均匀，用适量乙醇制成颗粒，干燥，装入胶囊，即得。

实施例14：丹参片的制备方法

1.取丹参1000g，淀粉210g备用；

2.取丹参，加90％乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，药渣加水煎煮1小时，煎液滤过，浓缩至适量，与上述醇提液合并，继续浓缩至相对密度为1.30(90℃)的稠膏，加入淀粉，搅拌均匀，干燥，制成颗粒，压片，包糖衣，即得。

实施例15：芎香通脉丸制备方法

1.取川芎30g，诃子20g，丹参30g，肉豆蔻15g，苏合香1.5g，冰片0.75g，麝香0.15g，聚乙二醇6000 15g备用；

2.以上七味药材，另取丹参、川芎、诃子、肉豆蔻等四味粉碎成粗粉，分别进行超临界CO2提取，取提取物，加入聚乙二醇6000中，再依次加入冰片、苏合香及上述极细粉，融化混匀，在80～85℃保温，以甲基硅油作冷却剂，滴制成丸，即得。

实施例16：复方丹参胶囊制备方法

1.丹参450g，三七141g，冰片8g，倍他环糊精40g备用；

2.以上三味药材，取三七粉碎成细粉，备用，冰片加乙醇适量使溶解，另取倍他环糊精，加水置55℃恒温水浴中，搅拌使溶解，边搅拌边滴加冰片的乙醇溶液，在不断搅拌下继续保温30分钟，取出，冷藏，抽滤，滤渣40℃烘干备用；另取丹参提取三次，第一次加乙醇回流提取1.5小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30(55～60℃)的稠膏；第二次加50％的乙醇回流提取1.5小时，滤过；第三次加水回流提取2小时，合并二、三次滤液，滤液浓缩至相对密度为1.40(55～60℃)的稠膏，加入第一次浓缩液，混匀，制成相对密度为1.35～1.39(55～60℃)的稠膏，加入三七粉，混合，干燥，粉碎成细粉，加入倍他环糊精包合物，混匀，装入胶囊，即得。

实施例17：复方丹参滴丸的制备方法

1.取丹参90.0g，三七17.6g，冰片1.0g备用；

2.取经粉碎的丹参、三七药材，加入6倍药材量的水、在80～90℃加热提取3次，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并三次滤液，减压浓缩；向浓缩液中加入乙醇，沉淀，使醇沉溶液的醇浓度达55～71％，上清夜回收乙醇，浓缩，制成相对密度为1.20～1.25(50～65℃)的稠膏；加入冰片及7倍浸膏量的聚乙二醇6000，在85～95℃滴制，滴入2～8℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，即得。

实施例18：复方丹参片的制备方法

1.取丹参450g，三七141g，冰片8g备用；

2.以上三味，丹参提取三次，第一次加乙醇回流1.5小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至相对密度1.30(55～60℃)；第二次加50％乙醇回流1.5小时，滤过；第三次加水回流2小时，滤过，合并第二、三次滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度1.40(55～60℃)，与第一次的浓缩液合并，混匀，制成相对密度为1.35～1.39(55℃)的清膏；将三七粉碎成细粉，与丹参清膏拌匀，干燥，制成颗粒，将冰片研细，与上述颗粒混匀，压制成1000片，或包糖衣或薄膜衣，即得。

实施例19：冠心丹参片的制备方法

1、取丹参200g、三七200g、降香油1.75ml备用；

2、以上三味，三七粉碎成细粉；丹参粉碎成中粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录IO)，用90％乙醇作溶剂，进行渗漉，漉液浓缩至稠膏状，药渣加水煎二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入上述细粉及稠膏，搅匀，制成颗粒，干燥，喷加降香油，混匀，压制成1000片，包糖衣，即得。

实施例20：冠心丹参滴丸的制备方法

1、取丹参200g、三七200g、降香油1.75ml备用；

2、以上三味，三七粉碎成细粉；丹参粉碎成中粉，照流浸膏剂与浸膏剂项下的渗漉法(附录IO)，用90％乙醇作溶剂，进行渗漉，漉液浓缩至稠膏状，药渣加水煎二次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量，加入上述细粉及稠膏，搅匀，加入适量聚乙二醇，喷加降香油，混匀，加热熔融，滴入0～10℃的液体石蜡中，制成1000粒滴丸，即得。

Claims

1.复方丹参片在制备抗阿司匹林抵抗的药物中的应用。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于复方丹参片在制备治疗阿司匹林抵抗性心脑血管疾病的药物中的应用。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所说的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的心脑血管疾病。

4.如权利要求3所说的用途，其特征在于所说的阿司匹林抵抗性心脑血管疾病是指使用阿司匹林治疗无效的冠心病、心绞痛。