CN104288375B - 一种治疗血管性痴呆的药物组合物及其新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物的原料药主要包括黄芪、泽泻、黄芩、当归。本发明还提供了该药物组合物在制备治疗血管性痴呆药物中的应用；特别是在制备治疗东莨菪碱所致痴呆的药物中应用；尤其是在制备治疗或改善血管性痴呆血流变的药物中的应用。本发明药物组合物能够明显改善血管性痴呆模型大鼠、痴呆小鼠模型的相关客观指标，对血管性痴呆患者具有较好的治疗作用。

Description

一种治疗血管性痴呆的药物组合物及其新用途
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其新用途，具体涉及一种治疗血管性痴呆的药物组合物及其新用途，属于中医药领域。
背景技术
血管性痴呆（vascular dementiame简称：VaD）是由脑血管病变所引起的一种痴呆综合症，其早期表现主要是头痛眩晕、肢体麻木、睡眠障碍、耳鸣、记忆力轻度受损、注意力不集中和一些情绪变化。但随着病情的发展，则会相继出现神经精神症状，如发音不清、吞咽困难、而肌麻痹、生活不能自理、失认、尿失禁、偏竣、幻听、幻视，或情感脆弱易激惹、哭笑无常等。
血管性痴呆(VaD)是引起老年期痴呆的第二病因，在痴呆症中占10%～50%。VaD是一个综合征，不是一个单一的疾病，不同的血管病理变化均可引起VaD症状，包括大、小动脉病变，弥漫性缺血性白质病变，心脏脱落栓子的栓塞，血液动力学改变，出血，血液学因素和遗传性疾病等。与VaD有关的病理生理机制包括局灶性缺血性损害，白质病变，其它与缺血有关的因子，功能因素。这些机制中哪个机制起主要作用，目前尚不明了，但很可能是多个机制协同作用导致VaD。
现代医学常采用胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、他克林、石杉碱甲、卡巴拉汀）、抗精神病药物（氟哌啶醇、甲硫达嗪、利培酮、奥兰扎平）单独或联合治疗血管性痴呆，在临床上取得了一定疗效，但该类化学药物对于肝肾毒副作用较为明显，不宜长期服用。
中医学将血管性痴呆归属于健忘、癫狂、眩晕、中风等病症范畴，认为其发病乃由风、火、痰、瘀阻滞脑络，上扰神，或肝、肾、心、脾亏虚，脑髓失充所致。其病位在脑络，影响脑髓、脑窍，与肝、肾、心、脾有关；其病性为本虚标实，虚在阴阳气血，实在风、火、痰、瘀，多以虚实兼夹为主，现有文献报道多以复方汤剂对其辨证论治进行治疗。虽然该类方法毒副作用小，且取得了满意的临床疗效，但该类方法仅适合于医生对每一个独立个体进行辨证论证，不适于广大受众。
近年来国内外专家学者对血管性痴呆的治疗方法和药物进行了广泛深入研究。CN102068530A公开了一种用于治疗血管性痴呆症的药物组合物，该药物组合物具有益气活血，补肾醒脑的功效，其该药物组合由人参0.2-50份、川芎2-100份、当归2-100份、水蛭0.2-50份、地龙0.2-80份、淫羊藿2-100份、巴戟天2-100份和当归0.01-9份组成。CN102552706A公开了一种治疗血管性痴呆的药物，该药物是由下述重量份数的原料药制成的药剂：天麻10-30份，黄精10-60份，女贞子10-60份，地龙3-15份，水蛭1-15份，石菖蒲6-40份。CN02114550.4A公开了一种用于治疗血管性痴呆病的中成药，用以补肝肾、益心脾、行气血消痰浊、通脉健神益智，其特征在于它是由以下重量配比的原料加工制成的中药制剂：红参20-700重量单位、鹿茸5-300重量单位、人参皂甙粉5-200重量单位、何首乌20-1000重量单位、黄精40-80重量单位、丹参50-900重量单位、山楂30-700重量单位、大黄8-150重量单位。
上述现有技术均采用较多药物进行组合配伍，产业化时需要无形中消耗大量药材，且在工业化生产时很难充分控制其产品质量。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，提供一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该组合物组成简单、成本低廉、疗效显著、安全性好。
本发明的另一个目的在于提供该药物组合物在制备治疗血管性痴呆药物中的应用。
本发明的另一个目的在于提供该药物组合物在制备治疗东莨菪碱所致痴呆药物中应用。
本发明的另一个目的在于提供该药物组合物在制备治疗或改善血管性痴呆血流变药物中的应用。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物的原料药组成为：
黄芪9-100重量份，泽泻6-70重量份，黄芩6-70重量份，当归5-50重量份。
进一步，其原料药组成为：
黄芪12-95重量份，泽泻8-65重量份，黄芩8-65重量份，当归6-40重量份；
或，黄芪15-90重量份，泽泻10-60重量份，黄芩10-60重量份，当归6-30重量份；
或，黄芪25-70重量份，泽泻15-50重量份，黄芩15-50重量份，当归8-25重量份。
更进一步，其原料药组成为：
黄芪45重量份，泽泻30重量份，黄芩30重量份，当归15重量份；
或，黄芪30重量份，泽泻40重量份，黄芩25重量份，当归20重量份；
或，黄芪50重量份，泽泻25重量份，黄芩40重量份，当归10重量份。
本发明药物组合物可将原料药直接粉碎混合并加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂；也可将原料药按常规工艺提取后加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
本发明所述药物制剂包括口服、吸入或肠外给药的制剂，如片剂、泡腾片、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆、口服液、注射剂等。
本发明所述常规提取工艺包括水提取，乙醇提取，水提取醇沉，或提取后进一步纯化精制，如过大孔树脂柱。
为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料（范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料）。
本发明所述药物组合物除了以黄芪、泽泻、黄芩、当归原药材投料的形式外，还可以采用以黄芪、泽泻、黄芩、当归的提取物（有效部位）投料的形式，因此本发明进一步公开了一种治疗血管性痴呆的药物组合物：
一种治疗血管性痴呆的药物组合物，该药物组合物的原料组成为：
黄芪提取物9-100重量份，泽泻提取物6-70重量份，黄芩提取物6-70重量份，当归提取物5-50重量份。
进一步，其原料药组成为：
黄芪提取物12-95重量份，泽泻提取物8-65重量份，黄芩提取物8-65重量份，当归提取物6-40重量份；
或，黄芪提取物15-90重量份，泽泻提取物10-60重量份，黄芩提取物10-60重量份，当归提取物6-30重量份；
或，黄芪提取物25-70重量份，泽泻提取物15-50重量份，黄芩提取物15-50重量份，当归提取物8-25重量份
更进一步，其原料药组成为：
黄芪提取物45重量份，泽泻提取物30重量份，黄芩提取物30重量份，当归提取物15重量份；
或，黄芪提取物30重量份，泽泻提取物40重量份，黄芩提取物25重量份，当归提取物20重量份；
或，黄芪提取物50重量份，泽泻提取物25重量份，黄芩提取物40重量份，当归提取物10重量份。
本发明所述黄芪提取物、泽泻提取物、黄芩提取物、当归提取物分别为黄芪、泽泻、黄芩、当归的水提取物或乙醇提取物或经水提醇沉处理后得到的提取物；或经进一步纯化精制得到的纯化物，如过大孔树脂柱。
本发明所述水提醇沉法系指在中药水提浓缩液中，加入乙醇使达到规定的含醇量（即醇沉浓度），某些成分在醇溶液中溶解度降低析出沉淀，滤过，取乙醇溶液，回收乙醇得提取物，使水提液得以精制的方法。
本发明所述黄芪为为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.var.mongholicus（Bge.）Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus（Fisch.）Bge.的干燥根；所述泽泻为泽泻科植物泽泻Alisma orientalis（Sam.）Juzep.的干燥块茎；所述黄芩为唇形科植物黄芩Scutellaria baicalensis Georgi的干燥根；所述当归为伞形科植物当归Angelica sinensis（Oliv.）Diels的干燥根的支根部分。
本发明采用黄芪为君药，泽泻、黄芩合用为臣药，当归为佐药，诸药合用益气通络，解毒益智之功。
本发明药物组合物经过药效学验证的有益效果如下：
本发明药物组合物能提高黄芪、泽泻、黄芩和当归四味药物的疗效而起到协同增效的作用；本发明药物组合物的用量配比能最大程度的发挥其治疗效果；本发明药物与现有技术相比，配方更为简洁，药味数量及药材使用量均减少，在节约资源的同时也减少了用药成本。
实验例1不同配伍组合物对血管性痴呆模型大鼠学习记忆功能的影响
黄芪：益气固表、利水消肿、脱毒、生肌作用；当归：补血活血；通经活络；泽泻：利水渗湿；泄热通淋；黄芩：清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎；其中黄芪、当归为临床治疗痴呆症的常用药对，本实验以临床药对为基础进行药学配伍筛选。
1实验材料
1.1药物与试剂
黄芪、当归、泽泻、黄芩、黄柏均购于成都杏林春国医馆提供，经成都中医药大学药学院生药学教授鉴定符合国家药典规定；甲磺酸双氢麦角毒碱片（喜得镇）：天津华津制药厂，批号：2C834T。
1.2实验动物
SD小鼠，雌雄各半，体重350-400g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供，动物许可证号：川实动管质SCXK(川)2008-24。
1.3实验仪器
MT-200水迷宫，成都泰盟科技有限公司。
2实验方法
2.1模型制备及分组处理
取12～18月龄，体重350～400g，雌雄各半的健康SD大鼠，以Morris水迷宫实验筛选学习记忆良好的大鼠90只，采用2-VO法永久性结扎双侧颈总动脉法[赵小贞，徐剑文，陈春鹏，等.黄精口服液对血管性痴呆大鼠学习记忆的影响.中华神经医学杂志，2003；2（6）：417～419]制备血管性痴呆大鼠模型的制备。10只假手术组除不结扎双侧颈总动脉外，其余处理与永久性结扎双侧颈总动脉组相同，术后注射青霉素(1600u/100g)和庆大霉素(800u/100g)预防感染，共3天。术后自由饲养一月后存活的模型动物按照体重随机分为10组，即模型对照组、喜得镇对照组、黄芪+当归（试验A组）、黄芪+当归+泽泻（试验B组）、黄芪+当归+黄芩（试验C组）、黄芩+当归+泽泻（试验D组）、黄芪+当归+泽泻+黄芩（试验E组）、黄芪+当归+泽泻+黄柏（试验F组）、黄芪+当归+泽泻+黄柏+黄芩（试验G组）每组10只，随机选择存活的假手术大鼠10只作为假手术对照组。黄芪、泽泻、黄柏、黄芩进行等比配伍，黄芪、泽泻、黄柏、黄芩与当归的配伍比例为10:1。各组动物按1ml/100g体重/天ig给药30d，喜得镇组按照1.08g/kg的剂量标准进行给药，其余各给药组剂量均按照3g/kg的剂量标准进行给药。给药第25d起进行训练，第30天去平台进行定位航行和空间搜索实验。
2.2Morris水迷宫测试大鼠学习记忆能力
MT-200水迷宫水池平分为4个象限，平台位于SW象限中央，水温24℃，水面高于平台1.5cm，水中加牛奶至不透明，大鼠每日于SW象限中间位置面向池壁入水，实验时间为120s，前4天定位航行，记录其潜伏期，平台停留时间、平台停留距离，经过平台次数，若大鼠在120s未找到平台，计为120s，实验后所有大鼠均台上停10s以增强记忆；实验共5天，第五天去平台，进行空间搜索实验，时间为120s，空间搜索中，手动记录其潜伏期，并由仪器自动记录其经过平台次数、平台停留时间。
2.3统计学分析
数据以“均数±标准差”表示，各组数据呈正态分布进行单因素方差分析（one-way ANOVA），方差齐时采用t检验，方差不齐时采用t’检验。
3实验结果
3.1各药物组对血管性痴呆模型大鼠逃避潜伏期的影响
实验结果见表1。
表1各药物组对血管性痴呆模型大鼠逃避潜伏期的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01
3.2各药物组对血管性痴呆模型大鼠空间探索的影响
实验结果见表2。
表2各药物组对血管性痴呆模型大鼠空间探索的影响
组别 N（只） 经过平台次数（次） 平台停留时间（s）
假手术组 10 6.48±1.47** 1.98±0.59**
模型对照组 10 1.27±0.68 0.66±0.21
喜得镇组 10 3.60±1.08* 1.61±0.73**
试验A组 10 1.42±0.64 0.69±0.23
试验B组 10 1.83±0.71 0.71±0.20
试验C组 10 1.81±0.66 0.73±0.23
试验D组 10 1.46±0.76 0.69±0.22
试验E组 10 2.77±0.67* 1.29±0.26*
试验F组 10 2.18±0.88 1.01±0.43
试验G组 10 1.82±0.69 0.77±0.42
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01
实验结果表明，模型对照组与假手术组比较，训练第3天和第5天逃避潜伏期显著延长，平台停留时间显著缩短，经过平台次数显著减少，有显著的统计学意义（P<0.05）。模型组与实验A组比较，训练第3天和第5天逃避潜伏期、平台停留时间及经过平台次数较为接近，无明显变化。试验B、C、D、F、G组与模型组比较，训练第3天和第5天逃避潜伏期、平台停留时间及经过平台次数有一定程度变化，但是无统计学意义。试验E组与模型组比较，训练第3天和第5天逃避潜伏期显著延长、平台停留时间明显缩短及经过平台次数显著减少，有显著的统计学意义（P<0.05）。
上述实验结果表明在相同给药剂量情况下黄芪、当归配伍对血管性痴呆模型大鼠基本无治疗作用；黄芪、当归、黄柏配伍，黄芪、当归、泽泻配伍，黄芪、当归、黄芩配伍，黄芪、当归、泽泻、黄柏配伍，黄芪、当归、泽泻、黄芩、黄柏配伍后有一定治疗作用；黄芪、当归、泽泻、黄芩配伍后有明显治疗作用，同时该结果也表明黄芪、当归、泽泻、黄芩配伍后彼此药物之间有协同增效的作用。从实验结果来看，黄芪、当归、泽泻、黄芩配伍后的治疗作用优于黄芪、当归、泽泻、黄柏配伍后的治疗效果，而黄柏与黄芩均属同类药物，由此说明黄芪、当归、泽泻与黄芩配伍后有协同增效作用，且该作用优于黄芪、当归、泽泻与黄柏的配伍。
实验例2本发明药物组合物对东莨菪碱致拟痴呆小鼠学习记忆功能的影响
1.实验材料
1.1药物与试剂
本发明药物组合物按实施例1制备，由成都中医药大学中药炮制与制剂系提供，批号130205；甲磺酸双氢麦角毒碱片（喜得镇）：天津华津制药厂，批号：2C834T；氢溴酸东莨菪碱液（SCOP）,上海禾丰制药有限公司生产，批号110513；ACHE试剂盒，南京建成生物工程所，批号20090606。
1.2实验动物
KM小鼠，雌雄各半，体重20±2g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供，动物许可证号：川实动管质SCXK(川)2008-24。
1.3实验仪器
BA-200自动避暗测试仪（及测试箱）（小鼠），成都泰盟科技有限公司。
2实验方法
2.1模型制备
避暗训练前10min，ip给予SCOP2mg/kg体重，0.1ml/10g体重制备小鼠拟痴呆模型（空白对照组ip等量的生理盐水）。取小鼠60只，随机分为空白对照组、模型对照组、喜得镇对照组、药物组合物高、中、低剂量组，每组10只，连续ig给药14d，分组及给药剂量见表3。
2.2小鼠学习记忆能力测试－避暗法
2.2.1避暗训练
避暗试验组小鼠于给药起第14日ig给药或蒸馏水50min后，各组动物（除空白对照组外，空白对照组ip等量的生理盐水）ip给予SCOP，剂量为2mg/kg体重，0.1ml/10g体重，用于造成小鼠记忆获得障碍模型，10min后将动物（采用平行交差实验法，以减小组间差异）同时背着洞口放入避暗箱明室，适应3min,后通予36V交流电，同时计时，记录5min内各动物的潜伏期和错误次数。
2.2.2避暗测试
避暗组小鼠给药起第15日（避暗训练24小时后）ig给药或NS60min后，将各小鼠放入避暗箱明室（仍然交差进行），同时通予36V交流电、计时，记录5min内各动物的潜伏期和错误次数，比较各组差异。
2.2.3AchE活性的测定
避暗测试完成后，小鼠快速断头处死，无菌条件下取脑，按1:9于(质量体积比)生理盐水中制成10％脑匀浆。在4℃下10000r/min离心20min，取上清液，按胆碱酯酶测定试剂盒说明书测定胆碱酯酶活性。
3实验结果
实验结果见表3。
表3药物组合物对小鼠避暗潜伏期和错误次数及脑AchE活性的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01.
由实验结果表明，模型对照组与正常对照组比较，避暗逃避潜伏期显著缩短，错误次数显著增多，有显著的统计学意义（P<0.05）；药物组合物组高、中、低剂量组的逃避潜伏期较模型对照组显著延长，错误次数较模型对照组显著减少，有显著的统计学意义（P<0.05）。
4结论
本发明药物组合物具有改善东莨菪碱所致拟痴呆小鼠学习记忆功能的作用。
实验例3本发明药物组合物对血管性痴呆模型大鼠学习记忆功能的影响
1实验材料
1.1药物与试剂
本发明药物组合物按实施例1制备，由成都中医药大学中药炮制与制剂系提供，批号130205；甲磺酸双氢麦角毒碱片（喜得镇）：天津华津制药厂，批号：2C834T。
1.2实验动物
SD小鼠，雌雄各半，体重350-400g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供，动物许可证号：川实动管质SCXK(川)2008-24。
1.3实验仪器
MT-200水迷宫，成都泰盟科技有限公司。
2实验方法
2.1模型制备及分组处理
取12～18月龄，体重350～400g，雌雄各半的健康SD大鼠，以Morris水迷宫实验筛选学习记忆良好的大鼠70只，采用2-VO法永久性结扎双侧颈总动脉法[赵小贞，徐剑文，陈春鹏，等.黄精口服液对血管性痴呆大鼠学习记忆的影响.中华神经医学杂志，2003；2（6）：417～419]制备血管性痴呆大鼠模型的制备。12只假手术组除不结扎双侧颈总动脉外，其余处理与永久性结扎双侧颈总动脉组相同，术后注射青霉素(1600u/100g)和庆大霉素(800u/100g)预防感染，共3天。术后自由饲养一月后存活的模型动物按照体重随机分为5组，即模型对照组、喜得镇对照组、药物组合物高、中、低剂量组，每组10只，随机选择存活的假手术大鼠10只作为假手术对照组。各组动物按1ml/100g体重/天ig给药30d，给药剂量见表2。给药第25d起进行训练，第30天去平台进行定位航行和空间搜索实验。
2.2Morris水迷宫测试大鼠学习记忆能力
MT-200水迷宫水池平分为4个象限，平台位于SW象限中央，水温24℃，水面高于平台1.5cm，水中加牛奶至不透明，大鼠每日于SW象限中间位置面向池壁入水，实验时间为120s，前4天定位航行，记录其潜伏期，平台停留时间、平台停留距离，经过平台次数，若大鼠在120s未找到平台，计为120s，实验后所有大鼠均台上停10s以增强记忆；实验共5天，第五天去平台，进行空间搜索实验，时间为120s，空间搜索中，手动记录其潜伏期，并由仪器自动记录其经过平台次数、平台停留时间。
2.3统计学分析
数据以“均数±标准差”表示，各组数据呈正态分布进行单因素方差分析（one-way ANOVA），方差齐时采用t检验，方差不齐时采用t’检验。
3实验结果
3.1药物组合物对血管性痴呆模型大鼠逃避潜伏期的影响
实验结果见表4。
表4药物组合物对血管性痴呆模型大鼠逃避潜伏期的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01
3.2药物组合物对血管性痴呆模型大鼠空间探索的影响
实验结果见表5。
表5药物组合物对血管性痴呆模型大鼠空间探索的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01
由表4和表5可知，模型对照组与假手术组比较，训练第3天和第5天逃避潜伏期显著延长，平台停留时间显著缩短，经过平台次数显著减少，有显著的统计学意义（P<0.05）；给药组与模型组比较，药物组合物高、中、低剂量组逃避潜伏期较模型对照组显著缩短，经过平台次数显著增多，平台停留时间显著延长，有显著统计学意义（P<0.05）。
4结论
本发明药物组合物具有改善血管性痴呆模型大鼠学习记忆功能的作用。
实验例4本发明药物组合物对血管性痴呆模型大鼠血流变的影响
1实验材料
1.1药物与试剂
本发明药物组合物按实施例1制备，由成都中医药大学中药炮制与制剂系提供，批号130205尼莫地平片，江苏聚荣制药集团有限公司制造，批号110419。溶血剂（血细胞分析仪溶血剂-Ⅱ，DH-680）（批号：20080801）、稀释液（血细胞分析仪稀释液，DH-640）(批号：090318)、清洗液（血细胞分析仪清洗液，DH-620）（批号：090318），上海东湖生物医学有限公司，经/按日本光电工业株式会社授权/工艺生产。
1.2实验动物
SD小鼠，雌雄各半，体重350-400g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供，动物许可证号：川实动管质SCXK(川)2008-24。
1.3实验仪器
MDK-3200AR单转盘右置式全自动血液流变测试分析仪，重庆麦迪克科技开发有限公司。
2实验方法
2.1模型制备及分组处理
取12～18月龄，体重350～400g，雌雄各半的健康SD大鼠，以Morris水迷宫实验筛选学习记忆良好的大鼠70只，采用2-VO法永久性结扎双侧颈总动脉法[赵小贞，徐剑文，陈春鹏，等.黄精口服液对血管性痴呆大鼠学习记忆的影响.中华神经医学杂志，2003；2（6）：417～419]制备血管性痴呆大鼠模型的制备。12只假手术组除不结扎双侧颈总动脉外，其余处理与永久性结扎双侧颈总动脉组相同，术后注射青霉素(1600u/100g)和庆大霉素(800u/100g)预防感染，共3天。术后自由饲养一月后存活的模型动物按照体重随机分为5组，即模型对照组、喜得镇对照组、药物组合物高、中、低剂量组，每组10只，随机选择存活的假手术大鼠10只作为假手术对照组。各组动物按1ml/100g体重/天ig给药30d，给药剂量见表1。末次给药后禁食不禁水24h，一次性使用真空采血管股动脉采血5ml，并立即上下颠倒6次，以混匀抗凝，进行血液流变学检测,采用SPSS11.5统计软件包进行数据统计分析。
3实验结果
实验结果见表6。
表6药物组合物血管性痴呆模型大学血液流变学的影响
注：与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
由表6可知，模型对照组与假手术组比较，全血比粘度和红细胞电泳时间均较假手术组增高，有显著的统计学意义（P<0.05），说明血管性痴呆模型大鼠存在血瘀状态；各给药组与模型组比较，药物组合物高、中剂量组全血比粘度均较模型对照组显著降低（P<0.05），三个剂量组红细胞电泳时间均较模型对照组缩短，有显著的统计学意义（P<0.05）。
4结论
本发明药物组合物具有改善血管性痴呆模型大鼠血液流变学的作用。
上述结果显示，黄芪、当归、泽泻、黄芩配伍后对血管性痴呆患者具有较好的治疗作用。
具体实施方式
实施例1
称取原料黄芪9g，泽泻6g，黄芩6g，当归3g，加10倍质量的水，煎煮两次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩，减压干燥，粉碎成细粉，加入辅料淀粉40g制粒，加入硬脂酸镁2g，糊精15g、微晶纤维素15g，压片，得到片剂。每次2片，每日二次。
实施例2
称取原料黄芪6g，泽泻8g，黄芩5g，当归4g，加12倍质量70%乙醇回流提取2次，每次1.5小时；合并提取液，滤过，回收乙醇并浓缩；浓缩液减压干燥，粉碎成细粉，加入辅料淀粉60g制粒，加入硬脂酸镁2g，糊精20g、微晶纤维素20g，混合均匀制得颗粒，得到颗粒剂。
实施例3
称取原料黄芪10g，泽泻5g，黄芩8g，当归2g，加10倍质量的水，煮提两次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，静置，取上清液浓缩至适量，加入乙醇至含醇量达70%，静置24小时，过滤，回收乙醇并浓缩；浓缩液减压干燥，粉碎成细粉，加入辅料淀粉60g制粒，加入硬脂酸镁3g，糊精20g、微晶纤维素20g，混合均匀制得颗粒，装入胶囊，得胶囊剂。
实施例4
称取原料黄芪30g，泽泻25g，黄芩25g，当归10g，粉碎后混合均匀，加入常规辅料，制备得到散剂。
实施例5
称取原料黄芪50g，泽泻40g，黄芩40g，当归20g，加10倍质量的水，煎煮两次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩，减压干燥，粉碎成细粉，加入辅料淀粉250g制粒，加入硬脂酸镁6g，糊精150g、微晶纤维素150g，混合均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例6
称取原料黄芪15g，泽泻60g，黄芩10g，当归30g，加12倍量75%乙醇回流提取2次，每次1.5小时；合并提取液，滤过，回收乙醇，加水至相对密度为1.06（50～60℃）的清膏，再加入聚山梨酯80、甜蜜素，加水搅拌使溶解，静置，滤过，灌封，灭菌（105℃，60min），得口服液。
实施例7
称取原料黄芪90g，泽泻10g，黄芩60g，当归6g，加10倍量水，煮提两次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，静置，取上清液浓缩至适量，加入乙醇至含醇量达80%，静置24小时，过滤，回收乙醇并浓缩；浓缩液减压干燥，粉碎成细粉，加入辅料淀粉400g制粒，硬脂酸镁10g，糊精250g、微晶纤维素250g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得胶囊剂。
实施例8
称取原料黄芪100g，泽泻70g，黄芩70g，当归50g，加10倍质量的水，煎煮两次，每次1.5小时，过滤，合并滤液，浓缩，减压干燥，粉碎成细粉，加入辅料淀粉500g制粒，硬脂酸镁10g，糊精250g、微晶纤维素250g，均匀制得颗粒，得颗粒剂。
实施例9
称取原料黄芪提取物9g，泽泻提取物6g，黄芩提取物6g，当归提取物3g，将上述提取物减压干燥，粉碎为细粉，混匀，加入辅料淀粉40g制粒，硬脂酸镁2g，糊精15g、微晶纤维素15g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂；所述黄芪提取物、泽泻提取物、黄芩提取物、当归提取物分别为黄芪、泽泻、黄芩、当归经80%乙醇回流提取制备得到的提取物。
实施例10
称取原料黄芪提取物6g，泽泻提取物8g，黄芩提取物5g，当归提取物4g，将上述提取物减压干燥，粉碎为细粉，混匀，加入辅料淀粉60g制粒，加入硬脂酸镁2g，糊精20g、微晶纤维素20g，混合均匀后进行制粒，压片，得到片剂；所述黄芪提取物、泽泻提取物、黄芩提取物、当归提取物分别为黄芪、泽泻、黄芩、当归经水煎煮提取制备得到的提取物。
实施例11
称取原料黄芪提取物10g，泽泻提取物5g，黄芩提取物8g，当归提取物2g，将上述提取物减压干燥，粉碎为细粉，混匀，加入辅料淀粉60g制粒，硬脂酸镁3g，糊精20g、微晶纤维素20g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂；所述黄芪提取物、泽泻提取物、黄芩提取物、当归提取物分别为黄芪、泽泻、黄芩、当归经水煎煮后以70%乙醇醇沉得到的提取物。
实施例12
称取原料黄芪提取物50g，泽泻提取物40g，黄芩提取物40g，当归提取物20g，将上述提取物减压干燥，粉碎为细粉，混匀，加入辅料淀粉250g制粒，硬脂酸镁6g，糊精150g、微晶纤维素150g，均匀制得颗粒，，得到颗粒剂；所述黄芪提取物、泽泻提取物、黄芩提取物、当归提取物分别为黄芪、泽泻、黄芩、当归经80%乙醇提取得到的提取物。
实施例13
称取原料黄芪提取物15g，泽泻提取物60g，黄芩提取物10g，当归提取物30g，加水至相对密度为1.06（50～60℃）的清膏，再加入聚山梨酯80、甜蜜素，加水搅拌使溶解，静置，滤过，灌封，灭菌（105℃，60min），即得口服液；所述黄芪提取物、泽泻提取物、黄芩提取物、当归提取物分别为黄芪、泽泻、黄芩、当归经水煎煮提取得到的提取物。
实施例14
称取原料黄芪提取物90g，泽泻提取物10g，黄芩提取物60g，当归提取物6g，将上述提取物减压干燥，粉碎为细粉，混匀，加入辅料淀粉400g制粒，硬脂酸镁10g，糊精250g、微晶纤维素250g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得胶囊剂；所述黄芪提取物、泽泻提取物、黄芩提取物、当归提取物分别为黄芪、泽泻、黄芩、当归经60%乙醇回流提取得到的提取物。

Claims (11)

1.一种治疗血管性痴呆的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的原料药组成为：黄芪12-95重量份，泽泻8-65重量份，黄芩8-65重量份，当归6-40重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的原料药组成为：黄芪15-90重量份，泽泻10-60重量份，黄芩10-60重量份，当归6-30重量份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的原料药组成为：黄芪25-70重量份，泽泻15-50重量份，黄芩15-50重量份，当归8-25重量份。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的原料药组成为：黄芪45重量份，泽泻30重量份，黄芩30重量份，当归15重量份。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的原料药组成为：黄芪30重量份，泽泻40重量份，黄芩25重量份，当归20重量份。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的原料药组成为：黄芪50重量份，泽泻25重量份，黄芩40重量份，当归10重量份。
7.如权利要求1-6任一项所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是按常规工艺制成口服或肠外给药的药物制剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆或口服液。
9.如权利要求1-6任一项所述药物组合物在制备治疗血管性痴呆药物中的应用。
10.如权利要求1-6任一项所述药物组合物在制备治疗东莨菪碱所致痴呆药物中应用。
11.如权利要求1-6任一项所述药物组合物在制备改善血管性痴呆血流变药物中的应用。
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Address before: 100068, times sail Building No. 15, West Majiabao Road, Beijing, Fengtai District 2-2005

Patentee before: Yutejin

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Denomination of invention: The invention relates to a pharmaceutical composition for treating vascular dementia and a new application thereof

Effective date of registration: 20220526

Granted publication date: 20180501

Pledgee: Suzhou Haisong hard core technology equity investment fund partnership (L.P.)

Pledgor: Feng Zhengmei

Registration number: Y2022980006440

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Pledgee: Suzhou Haisong hard core technology equity investment fund partnership (L.P.)

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