CN105147923B - 一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法，该中药组合物由如下重量配比的原料组成血竭35～53份、枫香脂35～53份、丹参95～125份；并按照一定的提取制备工艺，并与药剂学上可接受的辅料而制成的中药口服制剂。本发明所述的中药组合物具有制备工艺简单可行、安全有效、药理药效作用及临床试验效果明显的特点。

Description

一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法，属于中药领域。

背景技术

心血管疾病是威胁人类健康最常见的疾病之一，其中冠心病的发病率及病死率均占心血管疾病首位，且有上升趋势。冠心病是在冠状动脉粥样硬化导致管腔狭窄的基础上，冠状动脉供血相对不足,心肌急性、短暂性缺血、缺氧所引起的临床综合征，中药在其预防和治疗中起到重要作用，中药治疗从整体调节入手,在改善临床症状等方面有着化学合成药物不可替代的优势。

祖国医学虽无冠心病病名，但根据其症状和体征应将其归于中医的“胸痹”“心痛”的范畴。胸痹之病在心，心位于胸中，无论何种原因皆可导致胸中血行不畅，血瘀胸中而引起胸痛。“百病皆生于气”，《灵枢·口问》曰：“悲哀愁忧则心动”。或有情志因素已成为胸痹的主要病因。情志不调则气滞，气为血之帅，气滞可使血行失畅，脉络不利，导致胸中气血瘀滞，心脉痹阻，发为胸痹。素体阳虚之人，胸阳不足，而寒为阴邪，易伤阳气，阴寒之邪乘虚侵袭，即所谓“邪之所凑，其气必虚”，寒性凝滞，痹阻心胸之经脉气血，而致血瘀胸脉，不通则痛而发胸痹。或因年人，年过半百，周身之气血阴阳均亏，进而累及心之气血阴阳的虚衰导致血瘀胸中，心脉痹阻而发生胸痹。总之，无论气滞、寒凝、痰浊，还是脏腑气血阴阳亏虚，其结果均导致血瘀，心脉痹阻而发胸痹。临床中用活血化瘀等祛邪之法的同时亦应注重补正之论。中医学重视“治病求本”，从扶助正气方面着手，使正气充沛，阴阳平衡协调，可以达到防治本病发生的目的。

血竭、枫香脂、丹参是传统中药材，用于治疗胸痹心痛(冠心病)等病证疗效可靠。介于此，对于该中药组合物申请了三件发明专利，其分别为一件公开号为CN1515296A，公开日是2004年7月28日，另一件其公开号为CN101732520A，公开日是2010年6月16日，最后一件其公开号为CN1872259 A，公开日是2010年12月15日，上述发明专利文件从处方中不同的组分用量、制备工艺及新型天然基质辅料等方面进行公开、保护，但是在临床实际应用过程中，我们发现由上述制备方法制成的中药组合物的效果还不够理想，而本申请专利是通过大量实验摸索，进一步优化处方剂量配比及制备工艺方法，通过临床试验证明效果更为显著，且毒副作用也较大降低。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗冠心病的中药组合物及其制备方法。该中药组合物具有疗效显著、毒副作用较低的优点。

本发明中药组合物组方的用量也是经过发明人经过大量实践经验摸索总结而得出的，各组分用量为在下述重量份范围都具有较好的疗效。

本发明所述的治疗冠心病的中药组合物，它是由如下重量份的原料药制成：血竭35～53份、枫香脂35～53份、丹参95～125份。

优选的，本发明所述的治疗冠心病的中药组合物，它是由如下重量份的原料药制成：血竭35份、枫香脂53份、丹参95份。

优选的，本发明所述的治疗冠心病的中药组合物，它是由如下重量份的原料药制成：血竭53份、枫香脂35份、丹参125份。

优选的，本发明所述的治疗冠心病的中药组合物，它是由如下重量配比的原料药组成：血竭44份、枫香脂44份、丹参111份。

本发明所述治疗冠心病的中药组合物中血竭，来源可以为棕榈科植物麒麟竭(Daemonorops draco Bl)、棕榈科黄藤(Daemonorops)、百合科龙血树属(Dracaena)，其中本发明所述的血竭优选为龙血竭。其中，龙血竭来源为百合科龙血树属植物剑叶龙血树Dracaena cochinchinensis(Lour.)S.C.Chen的含脂木材经提取得到的树脂。

该中药组合物加入药剂学上常用的药用辅料可以制成滴丸剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。

滴丸剂：将所得总混合物，与适宜的基质热熔，搅拌均匀，并进行滴制，制成滴丸剂。

颗粒剂：将所得总混合物，与适量的糊精、蔗糖，混匀，制粒，干燥，制成颗粒剂。

片剂：将所得总混合物，与适量淀粉、糊精混匀，制粒，压制成片剂。

胶囊剂：将所得总混合物，加入适宜的辅料，制粒，装胶囊，制成硬胶囊剂。

本发明治疗冠心病的中药组合物中的滴丸剂的制备方法，包括如下步骤：

⑴取血竭粉碎成细粉；

⑵取丹参用6～10倍量90％乙醇加热回流提取1～2h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加4～8倍量水煎煮0.5～2小时，滤过，合并上述滤液，减压浓缩，减压干燥，粉碎成细粉，得丹参提取物，备用；

⑶取枫香脂，加4～8倍量水提取挥发油4～8h，得枫香脂油，备用；

⑷将上述步骤⑴中血竭细粉、步骤⑵中丹参提取物及步骤⑶枫香脂油，混匀，即得中药混合物，再加入药剂学上常用的辅料制成滴丸剂，即得。

优选的，本发明治疗冠心病的中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

⑴取血竭粉碎成细粉；

⑵取丹参用8倍量90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加6倍量水煎煮1小时，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉，得丹参提取物，备用；

⑶取枫香脂，加6倍量水提取挥发油6h，得枫香脂油，备用；

⑷将上述步骤⑴中血竭细粉、步骤⑵中丹参提取物与聚乙二醇6000混匀，水浴熔融后，加入步骤⑶枫香脂油，混匀，保温，滴入石蜡中，制成滴丸剂，即得。

本发明中药组合物所述滴丸剂的制备方法，其包括如下步骤：

⑴取血竭、丹参、枫香脂，在60～80℃烘干3～5h，粉碎成药粉，混合均匀，加入药剂学常用的辅料制成滴丸剂，即得。

优选的，本发明滴丸剂的制备方法，其包括如下步骤：

⑴取血竭、丹参、枫香脂，在70℃烘干4h，粉碎成100目的药粉，混合均匀，与聚乙二醇6000混匀，水浴熔融后，加入步骤⑶枫香脂油，混匀，保温，滴入石蜡中，制成滴丸剂，即得。

本发明组合物鉴别方法包括以下步骤中：该中药组合物薄层鉴别方法包括以下步骤中：取中药组合物，加甲醇，超声，滤过，滤液作为供试品溶液；另取丹参素钠对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液；吸取上述供试品溶液、对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸体积比25∶10∶6为展开剂，展开，取出，晾干，置氨气中熏后，置紫外灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

本发明的中药组合物的含量测定方法如下：取中药组合物，研细，称取，置容量瓶中，加流动相，超声处理，放置至室温，流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取龙血素B对照品，称定，加流动相配制成对照品溶液；分别吸取上述对照品溶液、供试品溶液，注入液相色谱仪，以乙腈-冰醋酸体积比35：65为流动相；检测波长为282nm，进行测定。

本发明技术方案核心的创造点在于药材组成配比及提取制备工艺方面，以下内容是我们在本发明组合物的探索过程中，与现有技术方案比对后所得出的有益技术效果，以此阐明该技术方案突出的创造性特点。

本发明在实际研究过程当中，相比于在先申请的公开号为CN101732520A和CN1872259A的发明而言，其上述专利的处方剂量配比均为，血竭15份、枫香脂80份、丹参100份，但其上述专利相应的产品在临床应用中治疗效果不明显，鉴于此，本申请的发明人以中医药理论为指导，经过反复研究及大量临床试验总结，终于找到了中药组合物疗效确切的处方剂量配比为血竭35～53份、枫香脂35～53份、丹参95～125份，在此范围内，均有较好的临床治疗效果，然而以血竭44份、枫香脂44份、丹参111份的组份配比的临床效果最佳。

原方中以枫香脂为君药，血竭与丹参共为臣药。而本方以血竭为君药，其活血化瘀，止血生肌之功效，可通血脉，逐血痹，多用于胸痹之气血瘀滞者；枫香脂与丹参共为臣药。枫香脂气味芳香，祛瘀定痛，调畅气机，开胸通阳，进一步促进血竭之活血通络定痛功效，丹参既活血又补血养血，不仅可加强血竭通血脉之力量，且其补血养血之功尚可防止血竭、枫香脂等活血之品久用耗伤气血之弊端。诸药合用，共奏活血化瘀，通络止痛之功。可用于血瘀型胸痹(冠心病、心绞痛)之胸闷、憋气、心悸、心痛者。

由于本发明中药组合物为血竭、枫香脂、丹参三药组成，每味中药材所含的成分众多而复杂，如生物碱，总黄酮，挥发油等，为了将各药材的有效成分充分提取出来，有利于人体吸收，并达到发挥最大药效，我们进行以下实验：

⑴水浸出物和乙醇浸出物含量测定

将本发明中药组合物包括3个组分，分别为A(血竭：枫香脂：丹参＝44：44：111)，B(血竭：枫香脂：丹参＝53：35：95)，C(血竭：枫香脂：丹参＝35：53：125)，将上述3个组方的药材，进行粉碎成100目细粉备用；CN101732520A组合物，制法为，取血竭15g、枫香脂80g、丹参100g辅料备用，再将枫香脂水提取挥发油，丹参用90％乙醇和水各提取一次，提取液浓缩备用，血竭打粉将以上提取物与加入适量辅料中，充分混合，即得。

CN1872259A组合物，制备方法为：取血竭15g、枫香脂80g、丹参100g；血竭粉碎成细粉；丹参用8倍量90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加8倍量水煎煮1小时左右，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉，另存，取枫香脂，加6倍量水提取挥发油6h，另存。将上述血竭细粉、丹参提取物混合均匀，即可。

将本发明中药组合物A、B、C、CN101732520A组药物、CN1872259A组药物，我们分别按照中国药典中规定的方法，进行水溶性浸出物的比较，具体实验方法及结果如下：

水溶性浸出物测定法：取本发明中药组合物A、B、C、CN101732520A、CN1872259A，2-4g，精密称定，置100-250ml的锥形瓶中，精密加水50-100ml，密塞，称定重量，静置1小时后，连接回流冷凝管，加热至沸腾，并保持微沸1小时。放冷后，取下锥形瓶，密塞，再称定重量，用水补足减失的重量，摇匀，用干燥器滤过，精密量取滤液25ml，置已干燥至恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干后，于105℃干燥3小时，置干燥器中冷却30分钟，迅速精密称定重量。除另有规定外，以干燥品计算供试品中水溶性浸出物的含量(％)。

醇溶性浸出物测定法：照水溶性浸出物测定法测定，除另有规定外，以各品种项下规定浓度的乙醇代替水为溶剂。

表1水浸出物和乙醇浸出物含量测定结果(n＝3)

由以上实验结果分析可知，本发明中药组合物A、B、C水浸出物和乙醇浸出物含量均明显高于对照组(CN101732520A组和CN1872259A组)。以上数据说明，中药组合物A、B、C组方剂量配比优于对照组(CN101732520A组和CN1872259A组)。这说明本发明技术方案的有益效果是原药材处方混合配比协同作用的结果，进一步阐述本发明组合物剂量配比的科学性。

本发明的中药组合物是由血竭、枫香脂、丹参3味中药组成，为了提高原药材中有效成分溶出度及生物利用度，我们将原有的提取工艺改进为粉碎技术进行处理，以期得到更为有效的药物制备方法。

血竭，又名麒麟竭，中国药典规定为棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco Bl.果实渗出的树脂经加工制成。在我国已有1500年历史，其来源长期以来依靠进口，主要来源于棕榈科黄藤(Daemonorops)和百合科龙血树属(Dracaena)10多种植物的树脂。为改变历年来血竭依靠进口的状况，自70年代初就在云南和广西重点进行血竭药源的勘察，发现广西有丰富的剑叶龙血树植物资源，云南也有一定储存量。经初步研究认为百合科龙血树属植物的含脂木材有作血竭应用的前景。《云南省药品标准》(1974)收载了这种血竭，植物基原为柬埔寨龙血树Dracaena canbodiana Pierre ex Gagnep。《中国核物志》第十四卷修订柬埔寨龙血树学名，确定其原植物为剑叶龙血树，因此云南血竭与广西血竭的植物基原是一致的。目前，由剑叶龙血树树脂开发的国产龙血竭已成为我国医药市场血竭的主流品种。具有散瘀定痛、止血生肌的功效。用于跌打损伤，瘀血作痛、妇女气血凝滞，外伤出血，臁疮久不收口。其主要化学成分为黄酮类化合物，此外尚含有少量的简单酚类化合物和三萜类化合物。血竭被誉为活血圣药，现代药理研究表明其活血化瘀作用的活性成分为总黄酮。

本发明所述的龙血竭是广西区药材公司等单位联合开发的中药一类新药，1999年由新药试行标准转正式标准，品名定为“龙血竭”。系百合科龙血树属植物剑叶龙血树Dracaena cochinchinensis(Lour.)S.C.Chen的含脂木材经提取得到的树脂。龙血竭与棕榈科的进口皇冠牌血竭在药理和临床疗效上基本一致。可作为进口血竭的代用品。

而方中枫香脂，为金缕梅科植物枫香树Liquidambar formosana Hance的干燥树脂。挥发油为枫香脂的主要活性成分。枫香树脂含阿姆布酮酸，阿姆布醇酸阿姆布二醇酸，路路通酮酸，路路通二醇酸，枫香脂熊果酸，枫香脂诺维酸。

丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。丹参是临床应用最广泛的中药之一，其主要成分有两类：脂溶性成分和水溶性成分，其中脂溶性成分主要是醌类、酮类；水溶性成份包括丹参素、原儿茶酸、原儿茶醛、丹酚酸A、B、C等。丹参水溶性成分为作用于心血管系统的主要活性成分。

⑵中药组合物中有效成分测定

将本发明中药组合物包括3个组分，分别为1组(血竭44g，枫香脂44g，丹参111g)，2组(血竭53g，枫香脂35g，丹参95g)，3组(血竭35g，枫香脂53g，丹参125g)，其上述3个组分按照如下制备工艺制备，将血竭粉碎成细粉；丹参用8倍量90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加6倍量水煎煮1小时，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉，另存；取枫香脂，加6倍量水提取挥发油6h，另存。将上述血竭细粉、丹参提取物，即得。

再取血竭44g，枫香脂44g，丹参111g为本发明中药组合物4组；取血竭53g，枫香脂35g，丹参95g为本发明中药组合物5组；取血竭35g，枫香脂53g，丹参125g为本发明中药组合物6组，取血竭、丹参、枫香脂，在70℃烘干4h，粉碎成100目的药粉，混合均匀，即得。

将本发明中药组合物1-6组，CN101732520A组，CN1872259A组药物中的有效成分总黄酮，总丹参酮及挥发油进行了分析研究。现将测定结果如下：

表2-中药组合物中有效成分测定

由以上实验结果可知，与对照组CN101732520A组和CN 1872259A组相比较，本发明中药组合物1组-6组中有效成分总黄酮，总丹参酮及挥发油的含量都有明显的增加，其中本发明中药组合物1组和4组中有效成分含量最优，这进一步说明，经过优化的中药处方的剂量及制备工艺可以极大提高中药组合物中有效成分的含量，也揭示本发明组合物剂量配比及制备方法的合理性。

以下是对本发明技术方案的药效学研究试验，由于本发明的核心创新点在于各药材组成剂量配比和工艺方法，为了进一步验证本发明实施例1组，本发明实施例4组的制备的药物的疗效，进行药理学实验，以公开号CN101732520A和CN 1872259A的技术方案为最接近的对比技术，为了简化实验操作，节省研究费用，遵循平行对照的实验原则，摒除各药物组因剂型本身带来的疗效差异，从而更加科学的突出本发明技术方案的创造性，我们以其中一个最为接近的技术方案的中间品组为代表进行研究，然这对于本领域技术人员完全可以由此推导，理解本申请中其它参数点技术方案的有益效果，因此本发明技术内容和药效结果决不限于此范围。

1试验材料及结果处理方法：

1.1试验药物的制备：

A.本发明试验药物1组的制备：

⑴取44g血竭粉碎成细粉；

⑵取丹参111g用8倍量90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加6倍量水煎煮1小时，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉，得丹参提取物，备用；

⑶取枫香脂44g，加6倍量水提取挥发油6h，得枫香脂油，备用；

⑷将上述步骤⑴中血竭细粉、步骤⑵中丹参提取物，加入步骤⑶枫香脂油，混匀，临用前加生理盐水配置成0.2g/ml的药液，即得。

B.本发明试验药物2组的制备：

取血竭44g、丹参111g、枫香脂44g，在70℃烘干4h，粉碎成100目的药粉，混合均匀，加入步骤⑶枫香脂油，临用前加生理盐水配置成0.2g/ml的药液，即得。

C.CN101732520A组药物的制备：

⑴取6g血竭粉碎成细粉；

⑵取丹参12.5g用8倍量90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加6倍量水煎煮1小时，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉，得丹参提取物，备用；

⑶取枫香脂6g，加6倍量水提取挥发油6h，得枫香脂油，备用；

⑷将上述步骤⑴中血竭细粉、步骤⑵中丹参提取物，加入步骤⑶枫香脂油，混匀，临用前加生理盐水配置成0.2g/ml的药液，即得。

D.CN1872259A组药物的制备：

取血竭15g、枫香脂80g、丹参100g，将枫香脂提取挥发油，丹参用水和乙醇各提取一次，提取液浓缩备用，血竭打粉，将以上挥发油、丹参提取物、血竭细粉合均匀制成稠膏，需临用前加生理盐水配置成0.2g/ml的药液，即得。

1.2对照药品

阿司匹林肠溶片，陕西白鹿制药股份有限公司生产，批号030131；肾上腺素，重庆迪康长江制药有限公司。

1.3试验器材

T-500型电子天平，美国双杰兄弟有限公司、常熟市双杰测试仪器厂生产；LG-III型旋转筒式血液粘度测试仪，中国科学院传感技术公司生产；9103-B血小板粘附仪，中国科学院传感技术公司生产；3F-3型高速微量离心机，华兴机轮公司生产；读数显微镜，长春第一光学仪器厂生产；Powerlab/8sp系统及TChart软件，ADInstruments产品；SC-3电动呼吸机，上海医疗器械厂生产；MFV-1200型电磁流量计，日本光电公司生产；COMPACT-3型血气分析仪，日本生产；932电热烧灼器，上海医疗器械八厂生产；LG-PABER型血小板聚集凝血因子分析仪，北京世蒂科学仪器公司生产；动脉血栓刺激仪，西安交通大学医学院修配厂生产。

1.4试验动物

SD品系大白鼠，雌雄各半，体重200～250g，质量合格证陕医动证字第08-005号；均由西安交通大学医学院实验动物中心提供。动物按性别分笼饲养，食固体饲料，食水自由，饲料由西安交通大学医学院实验动物中心提供。室温18～26℃，相对湿度60％～70％。

2.试验方法及结果

2.1对急性血瘀证模型大鼠血液流变学的影响

大鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只。第一组为正常对照组，给等容积生理盐水；第二组为模型对照组，给等容积生理盐水；第三组为阳性对照组，给CN101732520A组药物剂量为200mg生药/kg；第四组为CN1872259 A组，给药剂量为200mg/kg，第五组为本发明试验药物1组，给予200mg生药/kg，第六组为本发明试验药物2组，给予200mg生药/kg。分别灌胃给药，每天1次，连续7天。试验第八天除正常对照组外，其余各组均按文献方法复制得到急性血瘀证模型。具体操作步骤如下，每只大鼠皮下注射肾上腺素8μg/kg，2小时后将大鼠浸入0℃冰水中5min，再过2小时后第二次皮下注射等量肾上腺素。然后禁食，12小时后乙醚麻醉下颈动脉采血，肝素抗凝，用于测定全血高切(200s^-1)和低切粘度(40s^-1)、血沉、红细胞压积并计算全血还原粘度；用热沉淀法测定血液纤维蛋白原含量；另取肝素抗凝血离心分离血浆，测定血浆粘度；再取枸橼酸钠抗凝血，用于测定血小板粘附率。结果见表3、表4。

表3 对急性血瘀证大鼠血液粘度的影响(x±s)

与正常对照组比较，#P<0.05；与模型对照组比较，*P<0.05。

由表3结果可见，急性血瘀证模型大鼠全血粘度、血浆粘度、全血还原粘度、血液纤维蛋白原含量明显增高，与正常对照组比较，统计学有显著性差异(P<0.05)。本发明试验药物1组和2组在降低急性血瘀证大鼠全血粘度、毛细管血浆黏度，与模型对照组比较，有显著性差异(P<0.05)；阳性对照药CN101732520A组和CN1872259 A组也可降低急性血瘀证大鼠全血粘度、血浆粘度及血液纤维蛋白原含量，但疗效不及本发明试验药物1组和2组。

表4对急性血瘀证大鼠血纤维蛋白原含量、血沉、血小板粘附率及红细胞压积的影响(x±s)

与正常对照组比较，^#P<0.05；与模型对照组比较，**P<0.01，*P<0.05。

由表4结果可见，与模型对照组比较，本发明试验药物1组和2组具有明显降低血液纤维蛋白原含量，有显著性差异(P<0.05或P<0.01)，但血小板粘附率、红细胞压积和血沉无明显影响。这提示本发明试验药物1组和2组可改善大鼠血液流变性，具有活血化瘀作用。阳性对照药CN101732520A组和CN1872259 A组可以降低急性血瘀证大鼠纤维蛋白原，血小板粘附率、红细胞压积和血沉含量无明显影响。以上可知，本发明试验药物1组和2组在降低急性血瘀证大鼠纤维蛋白原，血小板粘附率、红细胞压积和血沉含量方面优于CN101732520A组和CN1872259 A组。

2.2对大鼠血小板聚集性的影响

大鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只。第一组为正常对照组，给等容积生理盐水；第二组为模型对照组，给等容积生理盐水；第三组为阳性对照组，给CN101732520A组药物剂量为200mg生药/kg；第四组为CN1872259 A组，给药剂量为200mg/kg，第五组为本发明试验药物1组，给予200mg生药/kg，第六组为本发明试验药物2组，给予200mg生药/kg。灌胃给药，1ml/100g，每天1次，连续7天。末次给药1小时后麻醉大鼠，以3.8％枸橼酸钠抗凝(1：9)，腹主动脉采血，500g离心10min分离PRP，计数血小板，余血液进一步以3000g离心10min分离PPP。用PPP调节PRP，使血小板数为20±2万/μL。以PPP调零点，于PRP中加入血小板聚集剂ADP(终末浓度为4μmol/L)，记录血小板聚集曲线，计算1min、5min和最大聚集率，结果见表5。

表5 对大鼠血小板聚集性的影响

与阴性对照组比较，*P<0.05。

由表5可见，本发明试验药物1组和2组可降低大鼠5min血小板聚集率和最大聚集率，与阴性对照组比较，有显著性差异(P<0.05)，提示本发明试验药物1组和2组可抑制大鼠血小板聚集性，具有活血化瘀作用。而阳性对照药CN101732520A组和CN1872259 A组也可抑制大鼠血小板聚集性，但无明显影响。

2.3对大鼠动脉血栓形成的影响

大鼠60只，雌雄各半，随机分为6组，每组10只。第一组为阴性对照组，给等容积生理盐水；第二组为阳性对照组，给阿司匹林100mg/kg；第三组为阳性对照组，给CN101732520A组200mg生药/kg；第四组为CN1872259 A组，给药剂量为200mg/kg，第五组为本发明试验药物1组，给予200mg生药/kg，第六组为本发明试验药物2组，给予200mg生药/kg，每天1次，连续7天。末次给药1小时后，按改良Hladovec法制备动脉血栓模型。用3％戊巴比妥钠0.1ml/100g腹腔注射麻醉大鼠，仰卧位固定，分离15mm长的右颈总动脉，以塑料布遮盖伤口周围组织，将温度探测仪的探头轻轻接触血管表面，测量颈总动脉远心端的血管表面温度。用动脉血栓刺激仪的两根不锈钢电极轻轻提起颈总动脉，以1.5mA直流电刺激7.5min。当动脉内因血栓形成堵塞血流时，血管远端温度突然下降，从刺激开始到温度突然下降1℃以上所需时间称为堵塞时间(OT)，以OT的长短判断药物对动脉血栓形成影响的指标，结果见表6。

表6对大鼠动脉血栓形成

与阴性对照组比较，*P<0.05。

由表6实验结果可知，与阴性对照组比较，本发明试验药物1组和2组可以降低堵塞时间有显著性差异(P＜0.05)，而对照药CN101732520A组和CN1872259 A组可以改善大鼠堵塞时间(P＞0.05)。

以上实验结果提示，本发明中药组合物可以明显降低急性血瘀证大鼠全血粘度、血浆粘度、全血还原粘度和血液纤维蛋白原含量，改善大鼠血液流变性；抑制血小板聚集性，从而抑制动脉血栓的形成，可用于缓解心绞痛及冠心病的常规治疗。为临床实验提供了一定的实验依据。

具体实施方式

以下是本发明内容的具体实施例，用于阐述本申请文件中所要解决技术问题的技术方案，有助于本领域技术人员理解本发明内容，但本发明技术方案的实现并不限于这些实施例。

实施例1

⑴取44g血竭粉碎成细粉；

⑵取丹参111g用8倍量90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加6倍量水煎煮1小时，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉，得丹参提取物，备用；

⑶取枫香脂44g，加6倍量水提取挥发油6h，得枫香脂油，备用；

⑷将上述步骤⑴中血竭细粉、步骤⑵中丹参提取物与聚乙二醇6000混匀，水浴熔融后，加入步骤⑶枫香脂油，混匀，保温，滴入石蜡中，制成1000个滴丸剂，即得。

实施例2

⑴取血竭35g粉碎成细粉；

⑵取丹参95g，用8倍量90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加6倍量水煎煮1小时，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉，得丹参提取物，备用；

⑶取枫香脂53g，加6倍量水提取挥发油6h，得枫香脂油，备用；

⑷将上述步骤⑴中血竭细粉、步骤⑵中丹参提取物，加入步骤⑶枫香脂油，混匀，与适量的糊精、蔗糖，混匀，制粒，干燥，制成1000g颗粒剂。

实施例3

⑴取血竭53g粉碎成细粉；

⑵取丹参125g，用8倍量90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加6倍量水煎煮1小时，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉，得丹参提取物，备用；

⑶取枫香脂35g，加6倍量水提取挥发油6h，得枫香脂油，备用；

⑷将上述步骤⑴中血竭细粉、步骤⑵中丹参提取物，加入步骤⑶枫香脂油，混匀，与适量淀粉、糊精混匀，制粒，压制成1000个片剂。

实施例4

取血竭44g、丹参111g、枫香脂44g，在70℃烘干4h，粉碎成100目的药粉，混合均匀，与聚乙二醇6000混匀，水浴熔融后，加入步骤⑶枫香脂油，混匀，保温，滴入石蜡中，制成1000个滴丸剂，即得。

实施例5

取血竭35g、丹参95g、枫香脂53g，在60℃烘干5h，粉碎成100目的药粉，混合均匀，加入步骤⑶枫香脂油，混匀，加入适宜的辅料，制粒，装胶囊，制成1000粒硬胶囊剂。

实施例6

取血竭53g、丹参125g、枫香脂35g，在80℃烘干3h，粉碎成100目的药粉，混合均匀，加入步骤⑶枫香脂油，混匀，与适量的糊精、蔗糖，混匀，制粒，干燥，制成颗粒剂。

本发明实施例1-6中所述的血竭来源可以为棕榈科植物麒麟竭(Daemonoropsdraco Bl)、棕榈科黄藤(Daemonorops)、百合科龙血树属(Dracaena)，其中，血竭优选为龙血竭。其中，龙血竭来源为百合科龙血树属植物剑叶龙血树Dracaena cochinchinensis(Lour.)S.C.Chen的含脂木材经提取得到的树脂。

为了进一步验证本发明成品制剂的疗效，我们将按照上述具体实施例1和4制备的方法制得本发明制剂，并进行了相应的临床试验，现将结果报告如下。

本发明中药组合物的临床观察及疗效

1.研究对象：

1.1一般资料

所有的病例来源于2013年6月至2015年6月西安交通大学附属医院心内科门诊患者，共230例。按就诊先后顺序随机将患者分为治疗组和对照组，治疗组分为治疗1组和治疗2组，对照组分为对照组1组和对照2组，其中治疗1组62例，男37例，女25例；年龄43～72岁，平均(58.3±6.2)岁；病程最短8个月，最长9年，平均(4.31±1.33)年。治疗2组57例，男30例，女27例；年龄41～70岁，平均(59.4±5.6)岁；病程最短6个月，最长8年，平均(4.32±1.64)年。对照1组53例，男29例，女24例；年龄42～75岁，平均(60.5±4.2)岁；病程最短8个月，最长7年，平均(4.87±1.27)年。对照2组58例，男28例，女30例；年龄40～72岁，平均(57.6±4.6)岁；病程最短7个月，最长8年，平均(4.42±1.68)年，四组在性别、年龄、病程具有可比性(P>0.05)。

1.2诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则》中治疗胸痹(冠心病心绞痛)标准。

1.2.1中医诊断胸部闷痛，甚则胸痛彻背；轻者仅感胸闷憋气，呼吸不畅；心电图检查有缺血改变或运动试验阳性。

1.2.2中医辨证标准心血遇阻，胸部刺痛或绞痛，固定不移，入夜更甚，时或心悸不宁，舌紫暗，脉沉眩。

1.2.3西医诊断标准①劳累性心绞痛：特征是由于运动或其他增加心肌需氧的情况所诱发的短暂性胸痛发作，休息或舌下含服硝酸甘油后，疼痛常可迅速缓解。②自发性心绞痛：特征是胸痛发作与心肌需氧量的增加无明显关系，与劳累性心绞痛相比，这种疼痛一般持续时间较长，程度较重，且不易被硝酸甘油缓解。本型未见酶变化，心电图常出现暂时性的S-T段压低改变。

1.2.4胸闷轻重分级标准①轻度：有典型心绞痛发作，每次持续时间数分钟，每周疼痛至少发作2～3次或每日发作1～3次，但疼痛不重，有时需含服硝酸甘油；②中度：每天有数次典型心绞痛发作，每次持续数分钟到10rain，疼痛较重，一般都需含服硝酸甘油；③较重度：每天有多次典型心绞痛发作，因而影响日常生活(例如大便、穿衣)，每次发作持续时问较长，需多次口含硝酸甘油；④重度：疼痛发作次数及程度，均比较重度为重。

1.2.5病例纳入标准具有胸痹主症，诊断明确，符合西医诊断标准及中医辨证属心血遇阻，每周发作两次以上的冠心病心绞痛患者。

1.2.6排除标准①经检查证实为冠心病心肌梗死或其他心脏病，重度神经官能症，更年期综合症，颈椎病所致的胸闷患者。②合并中度以上高血压，重度心肺功能不全，肝、肾、造血系统严重原发性疾病，精神病患者。③l8岁以下。妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者。④不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效，或资料不全等，影响疗效或安全性判断者。

1.3治疗方法

四组在治疗前2周停用一切抗心绞痛药物，心绞痛发作时可含服硝酸甘油片。治疗1组服用按照本发明实施例1制备方法制得的药物，治疗2组服用按照本发明实施例4制备方法制得的药物，对照1组服用按照CN101732520A中制备方法制得的药物，对照2组服用按照CN1343516A中制备方法制得的药物，四组分别以3个剂量单位/次，3次/d，30d为一疗程。口服治疗2个疗程，治疗期间心绞痛发作时均临时含服硝酸甘油片，禁用其他抗心绞痛药物。

1.4疗效观察

1.4.1疗效标准根据《中药新药临床研究指导原则》中治疗胸痹(冠心病心绞痛)标准判定。(1)症状疗效标准：显效：症状消失或基本消失。有效：疼痛发作次数，程度及持续时间有明显减轻。无效：症状与治疗前基本相同。

(2)心电图疗效标准：①显效：心电图恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”。②有效：ST段的降低，以治疗后回升0.05mv以上，但未达到正常水平，在主要导联倒置T波变浅(达25％以上)，或T波由平坦变为直立，房室或室内传导阻滞改善者。③无效：心电图与治疗前基本相同。

1.4.2统计学方法进行组间比较t检验或卡方检验。

2.结果

2.1总体疗效(见表7)。

表7四组总体疗效比较

由表7可以看出，治疗1组和2组对心血瘀阻型胸痹均有较好的治疗效果，疗效均优于对照1组和2组，且有显著统计学差异(P<0.05)。

2.2四组心绞痛疗效比较见表8。

表8四组心绞痛疗效比较

由以上表8可知，在每周心绞痛发作次数、持续时间及每周硝酸甘油用量方面，治疗前后比较，治疗1组和2组可以明显减少心绞痛次数，硝酸甘油用量及心绞痛持续时间，治疗1组和2组疗效均优于对照组，有显著统计学差异(P<0.05)。

2.3硝酸甘油停减率两组均能减少冠心病心绞痛患者的硝酸甘油使用率，组间差异有统计学意义，见表9。

表9四组硝酸甘油停减率比例

2.4心电图疗效，见表10。

表10四组心电图疗效比较

由表10看出，四组治疗后心电图均有改善，治疗1组和2组总有效率明显优于对照1组和2组，组间有统计学差异(P<0.05)。

2.4.1安全性观察结果表明，患者服用冠脉宁片后，血常规、尿常规、肝功能均无异常改变，对肾功能无不良影响，无明显毒副作用，服用安全可靠。

临床观察表明，本发明治疗冠心病的中药组合物对冠心病心绞痛证属气滞血瘀患者有良好的治疗效果，且无肝、肾功能损害等毒副作用，临床使用安全，有一定推广应用的价值，可用于冠心病的治疗和预防。

Claims (12)

1.一种治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，它是由如下重量份的原料药制成：血竭44～53份、枫香脂44～53份、丹参111～125份。

2.一种治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，它是由如下重量份的原料药制成：血竭35份、枫香脂53份、丹参95份。

3.一种治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，它是由如下重量份的原料药制成：血竭53份、枫香脂35份、丹参125份。

4.一种治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，它是由如下重量配比的原料药组成：血竭44份、枫香脂44份、丹参111份。

5.如权利要求1-4任一所述的治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物中血竭，来源为棕榈科植物麒麟竭Daemonorops draco Bl、棕榈科黄藤Daemonorops或百合科龙血树属Dracaena。

6.如权利要求5所述的治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物中血竭，为龙血竭，来源为百合科龙血树属植物剑叶龙血树Dracaenacochinchinensis.Lour.S.C.Chen的含脂木材经提取得到的树脂。

7.如权利要求1-4任一所述的治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，该中药组合物加入药剂学上常用的药用辅料制成滴丸剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂。

8.如权利要求7所述治疗冠心病的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述滴丸剂的制备工艺方法为：

⑴取血竭粉碎成细粉；

⑵取丹参用6～10倍量90％乙醇加热回流提取1～2h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加4～8倍量水煎煮0.5～2小时，滤过，合并上述滤液，减压浓缩，减压干燥，粉碎成细粉，得丹参提取物，备用；

⑶取枫香脂，加4～8倍量水提取挥发油4～8h，得枫香脂油，备用；

⑷将上述步骤⑴中血竭细粉、步骤⑵中丹参提取物及步骤⑶枫香脂油，混匀，即得中药混合物，再加入药剂学上常用的辅料制成滴丸剂，即得。

9.如权利要求8所述治疗冠心病的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述滴丸剂的制备工艺方法为：

⑴取血竭粉碎成细粉；

⑵取丹参用8倍量90％乙醇加热回流提取1.5h，滤过，滤液减压回收乙醇，药渣加6倍量水煎煮1小时，滤过，合并上述滤液，减压浓缩至适量，减压干燥，粉碎成细粉，得丹参提取物，备用；

⑶取枫香脂，加6倍量水提取挥发油6h，得枫香脂油，备用；

⑷将上述步骤⑴中血竭细粉、步骤⑵中丹参提取物与聚乙二醇6000混匀，水浴熔融后，加入步骤⑶枫香脂油，混匀，保温，滴入石蜡中，制成滴丸剂，即得。

10.如权利要求7所述治疗冠心病的中药组合物的制备方法，其特征在于，所述滴丸剂的制备工艺方法为：

取血竭、丹参、枫香脂，在60～80℃烘干3～5h，粉碎成药粉，混合均匀，加入药剂学常用的辅料制成滴丸剂，即得。

11.如权利要求6所述治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，该中药组合物薄层鉴别方法包括以下步骤中：取中药组合物，加甲醇，超声，滤过，滤液作为供试品溶液；另取丹参素钠对照品，加甲醇溶解，作为对照品溶液；吸取上述供试品溶液、对照品溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-丙酮-甲酸体积比25∶10∶6为展开剂，展开，取出，晾干，置氨气中熏后，置紫外灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。

12.如权利要求6所述的治疗冠心病的中药组合物，其特征在于，该中药组合物的含量测定方法如下：取中药组合物，研细，称取，置容量瓶中，加流动相，超声处理，放置至室温，流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取龙血素B对照品，称定，加流动相配制成对照品溶液；分别吸取上述对照品溶液、供试品溶液，注入液相色谱仪，以乙腈-冰醋酸体积比35：65为流动相；检测波长为282nm，进行测定。