CN104547910A - 黄莪胶囊的药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种黄莪胶囊的药物用途。本发明公开了由黄芪300、桃仁180、莪术180、大黄20、土茯苓240、薏苡仁400、益母草300、夏枯草300、肉桂120、北豆根180、桔梗180、川牛膝180制成的黄莪胶囊，可用于预防和治疗糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压患者的血小板凝集功能过强及心肌缺血并发症，能降低血小板凝聚功能过强患者血小板平均体积、血小板分布宽度、抑制血栓素A2形成，促进前列环素生成，从而改善血小板聚集功能，且其药物抵抗发生率低；而且，黄莪胶囊与抗血小板药物联用，改善血小板聚集功能，降低药物抵抗发生率，降低抗血小板药物的用量。
Description
(一)技术领域：本发明涉及黄莪胶囊的一种新用途，具体涉及黄莪胶囊在预防和治疗糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压患者血小板凝集功能过强及其并发症的新用途。
(二)背景技术：糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。一项“全球糖尿病流行病学调查(2007-2008)”显示，在我国20岁以上的人群中，男性和女性的糖尿病患病率分别达10.6％和8.8％，总体糖尿病患病率为9.7％，由此，推算出全球糖尿病总患病人数约为9200万人，已经超过印度，成为世界上糖尿病患者最多的国家。
糖尿病患者的血小板活性明显增强，功能发生多种改变，主要表现为：膜流动性下降；Ca2+、Mg2+代谢稳态发生变化；花生四烯酸代谢增加；血栓素A2(TXA2)合成增加；前列环素产生减少；一氧化氮(NO)产生减少；抗氧化物质减少；黏附分子表达增加。这些改变的协同作用导致血小板黏附、聚集能力、释放反应及促凝活性增强，血栓事件发生增多。
糖尿病常见的并发症有糖尿病肾病、心血管疾病、糖尿病眼部并发症、糖尿病足。糖尿病肾病是指糖尿病引起的肾小球硬化症，是糖尿病全身性微血管病变的一部分，其发生发展与血小板功能异常密切相关：体积越大的血小板含有越多的致密颗粒，更具有活性，能释放出更多5-羟色胺和血栓蛋白等物质，既易形成血栓，进而促进肾病的发展。有关研究表明随着平均血小板体积升高，糖尿病肾病越来越严重。
糖尿病并发的心血管疾病有高血压、冠心病心绞痛、急性心急梗死、扩张型心肌病、病态窦房结综合症、心律失常、心肌缺血、心力衰竭等。糖尿病患者的血小板聚集和黏附能力明显增加，导致其心血管并发症的发病率和死亡率增长了两到四倍。
目前抗血小板治疗的药物有阿司匹林、噻吩吡啶类、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等药物。抗血小板治疗在人群中的反应并不一致，在常规剂量抗血小板治疗中，部分患者仍发生血栓栓塞事件，出现抗血小板治疗抵抗。临床抗血小板药物抵抗指应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症；实验室抗血小板药物抵抗，定义为抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制。抗血小板药物抵抗常见于阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)和氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)。
阿司匹林作为抗血小板聚集治疗的“金标准”，在预防心脑血管栓塞性疾病方面起着重要的作用。尽管很多糖尿病患者服用阿司匹林进行心血管疾病的一级预防，但获益很低。对于非糖尿病患者，阿司匹林可以降低41％的心血管事件，而在糖尿病患者中心血管事件发生率仅降低了10％。
氯吡格雷是一种使二磷酸腺苷(ADP)与血小板表面受体结合抑制作用的抗血栓药物，能快速抑制血小板聚集。糖尿病患者的血小板活性明显增强，与非糖尿病患者相比，其对P2Y12受体拮抗剂，如氯吡格雷敏感性明显减低。有研究显示约有37.8％的患者发生了氯吡格雷抵抗[周长文,沈显群,等.糖尿病合并冠心病老年患者氯吡格雷抵抗的危险因素分析.检验医学与临床,2014,11(10):1360-1362]；而既往文献报道未合并有糖尿病的冠心病患者抗血小板治疗的CR发生率为8％-24％。因此，糖尿病患者的阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗现象增加了这类患者的临床治疗风险，临床上常采用增加阿司匹林等抗血栓药物的剂量，或者与其他抗血栓药物联合用药的方法来减少这类患者的抵抗现象。但药物剂量或者用药种类的增加容易增加药物的临床副作用；另外，临床上患者对药物耐受性增加，导致临床药物用药量需频繁递增，而当抗血栓药物达到临床饱和剂量后，剂量或药物种类的增加再也无法实现抗血栓作用的增强，故糖尿病患者的阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗问题仍然存在。
中药理血药，特别是活血化瘀类药物是历代医学家所常用的药物，本类药物具有活血调经、破血消微、化瘀止痛、消肿生肌的功效。如黄芪补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌；用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，内热消渴，血虚萎黄，半身不遂，痹痛麻木，痈疽难溃，久溃不敛；能抑制血小板聚集，增强红细胞膜流动性，改善血小板功能。桃仁活血祛瘀，润肠通便，止咳平喘。用于经闭痛经，瘕瘕痞块，肺痈肠痈，跌扑损伤，肠燥便秘，咳嗽气喘；对血小板聚集均有抑制作用，其作用强度随着桃仁剂量的增加而增强。莪术、大黄、土茯苓、薏苡仁、益母草均能在一定程度上起抗血小板聚集的作用。
文献报道上述药材有抑制血小板聚集的作用，但目前临床应用中尚无将上述药材或其提取物直接应用于抑制血小板凝集的治疗先例，也尚不存在以上述单方药材制备的用于抑制血小板聚集的药物，这是由于上述药材或其提取物的对于血小板凝集的抑制能力不强，用于治疗血小板凝集的临床疗效不佳。专利文献CN200410071867公开了含黄芪22.2％～66.8％、丹参11.6％～33.4％、三七2.5％～13.5％、降香14.5％～44.3％的药物组合物与阿司匹林联合治疗可以明显降低血小板凝集率，该药物组合物具有较好的抗阿司匹林抵抗的疗效。有研究者将含黄芪、桃仁、大黄、茯苓、益母草等联合应用开发药品，但这类药物通常是用于气虚血亏、脾肾两亏、放疗化疗引起的血小板减少症治疗，如益血生胶囊组方阿胶、龟甲胶、鹿角胶、鹿血、牛髓、紫河车、鹿茸、茯苓、黄芪(蜜制)、当归、熟地黄、制何首乌、炒山楂、炒鸡内金、大黄(酒制)、白芍、党参、白术(麸炒)、大枣、炒麦芽、知母(盐制)、花生衣)，其适应症为健脾生血，补肾填精，用于脾肾两亏所致的血虚诸症，各种类型贫血及血小板减少症；对慢性再生障碍性贫血也有一定疗效。复方皂矾丸组方皂矾、西洋参、海马、肉桂、大枣(去核)、核桃仁，其适应症为温肾健髓，益气养阴，生血止血。用于再生障碍性贫血，白细胞减少症、血小板减少症，骨髓增生异常综合症及放疗和化疗引起的骨髓损伤、血细胞减少，属肾阳不足，气血两虚证者。
目前科研工作者正在寻找能够替代抗血小板聚集药物或减轻抗血小板药物抵抗现象的药物，本发明正是在此基础上对一些药物进行试验，以求发现其药物新用途，以解决目前糖尿病患者抗血小板药物治疗易产生抵抗的现象。
(三)发明内容：本发明是针对糖尿病患者的血栓事件发生率增高问题，尤其是使用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物易发生抗血小板药物抵抗现象问题，提供一种黄莪胶囊的药物新用途，预防和治疗用于预防和治疗糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压患者的血小板凝集功能过强症状，尤其是用于治疗上述患者的血小板抵抗现象，也可用于上述患者的血管疾病并发症，如心肌缺血症等。
黄莪胶囊于2011年被CFDA批准上市，其处方组成为黄芪300g、桃仁180g、莪术180g、大黄20g、土茯苓240g、薏苡仁400g、益母草300g、夏枯草300g、肉桂120g、北豆根180g、桔梗180g、川牛膝180g；功能与主治：益气活血，清利湿热，用于I、II期良性前列腺增生症气虚血瘀、湿热阻滞证，症见排尿困难、尿意频急、或小腹胀满或疼痛，舌质淡紫或有瘀点，苔薄黄腻，脉细。现代药理学研究表明，黄莪胶囊能抑制前列腺上皮细胞的有丝分裂，促进上皮细胞的凋亡；抑制前列腺间质细胞CollagenⅣ基因及转化生长因子TGF-β1的表达；降低前列腺平滑肌张力，改善动力膀胱出口梗阻。
专利文献CN200510060631公开了黄莪胶囊用于治疗前列腺增生的用途以及其制备工艺步骤，且公开了黄莪制剂10mg/ml、20mg/ml对ADP诱导的血小板聚集有抑制作用。但黄莪胶囊说明书中的注意事项包含“个别患者用药后可出现血小板升高或者降低，但无法判断是否与药物有关”，以及“现有的安全性是本品使用42天的安全性结果，不宜超疗程使用”。因此，黄莪胶囊目前仅用于治疗前列腺增生，其对血小板的影响尚不清楚。相比于正常人，糖尿病患者血管内皮细胞损伤，刺激骨髓代偿性增生，外周血中出现大量新生血小板，新生血小板的体积较大，引起血小板平均体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)等指标增高，血小板聚集功能过强，血栓事件发生率明显增多。这是由于糖尿病患者的血小板发生了多形性改变，数量发生改变，体积明显增大，聚集能力、释放反应及促凝活性增强。虽然临床上已广泛采用阿司匹林、氯吡格雷等抗血栓药物预防、治疗血栓及其他血管疾病，但糖尿病患者中存在严重的阿司匹林、氯吡格雷等抗血栓药物抵抗现象。
本发明发现，黄莪胶囊可以有效降低糖尿病模型大鼠的血小板凝集功能，尤其是与阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物联用，不仅可以降低阿司匹林等抗血小板药物抵抗作用，而且可以减少阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物的给药剂量。本发明意外发现，对于糖尿病模型大鼠，20～100mg/kg黄莪胶囊能在一定程度上降低糖尿病模型大鼠的血小板聚集功能。而且，相比黄芪、桃仁、大黄等单味药材，同等药材剂量的黄莪胶囊对于糖尿病模型大鼠的抗血小板凝集作用更强，这是由于黄莪胶囊中的君药黄芪提取物、臣药莪术油、佐药桃仁提取物和益母草提取物等在抗血小板凝集作用中发挥协同作用。药理学研究发现，黄莪胶囊中的黄芪药材含有丰富的黄芪多糖、黄芪皂苷，这些成分与莪术油、桃仁提取物、益母草提取物等药效成分可以修复损伤的血管内膜和内皮细胞，减低血小板活化因子，增加前列环素(PGI1)和一氧化氮(NO)量；另外，黄莪胶囊还能降低血小板平均体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)，减少致密颗粒含量，降低ADP、肾上腺素、血栓素等因子。
本发明发现，对于糖尿病患者，在坚持基础治疗的基础上，每天口服给予0.2～1.0g的黄莪胶囊，即可有效降低糖尿病患者的血栓以及心肌缺血等心血管疾病的发生率。所述的基础治疗，是根据糖尿病患者的病情和药品说明书给予阿司匹林、氯吡格雷等抗血栓药物。
相比于糖尿病患者，糖尿病肾病患者、糖尿病伴高血压患者的血小板聚集功能更强，其血栓等心血管并发症发生率和死亡率增多。本发明发现，黄莪胶囊与阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物联用，可以有效降低糖尿病肾病、糖尿病伴高血压大鼠血小板平均体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)，明显改善大鼠血小板凝集功能，降低抗血栓药物的抵抗作用，减少糖尿病肾病、糖尿病伴高血压大鼠的血栓以及心肌缺血等心血管性疾病的发生率。本发明发现，在坚持基础治疗的基础上，每天给予糖尿病肾病患者、糖尿病伴高血压患者的0.2～1.0g黄莪胶囊，即可有效降低糖尿病肾病患者、糖尿病伴高血压患者的血栓以及心肌缺血等心血管疾病的发生率。所述的基础治疗，是根据糖尿病患者的病情和药品说明书给予阿司匹林、氯吡格雷等抗血栓药物。
本发明提供了一种治疗糖尿病患者、糖尿性肾病患者、糖尿病伴高血压患者预防、治疗血栓、心肌缺血等心血管疾病的药物。当每天单独给药黄莪胶囊0.2～1.0g，即可以减少糖尿病患者血栓、心肌缺血等心血管疾病的发生率；当与阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物联合应用，每天给予黄莪胶囊0.2-1.0g，不仅可以降低糖尿病患者、糖尿性肾病患者、糖尿病伴高血压患者的抗血小板药物抵抗作用，而且可以降低上述抗血小板药物的给药剂量，有效减少血栓、心肌缺血等心血管疾病的发生率。另外，相关实验显示，黄莪胶囊单独应用，或与阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物联合应用治疗血小板凝集功能过强，或者用于预防、治疗糖尿病患者、糖尿病肾病患者、糖尿病伴高血压患者的心脑血管疾病并发症，如心肌缺血。
本发明所述的黄莪胶囊由黄芪、莪术、益母草、桃仁、薏苡仁、大黄、土茯苓、夏枯草、肉桂、北豆根、桔梗和川牛膝组成，其重量份为：黄芪300、桃仁180、莪术180、大黄20、土茯苓240、薏苡仁400、益母草300、夏枯草300、肉桂120、北豆根180、桔梗180、川牛膝180；制备步骤如下：
(1)取肉桂、大黄、薏苡仁(50％即200份)、桃仁(5％即9份)，混合粉碎成细粉；
(2)莪术用水蒸气蒸馏法提取挥发油8小时，水溶液装容器备用，药渣留存，取挥发油，用6倍重量β-环糊精包结，得包结物；
(3)黄芪水煎提取三次，每次加水8倍，煎煮1.5小时，合并三次煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.05-1.35(70℃)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量达60％，放置24小时，滤过，得乙醇液；
(4)处方剩余的桃仁(171份)、薏苡仁(200份)、处方量的土茯苓、北豆根、夏枯草、桔梗、川牛膝，以及步骤(2)所得的莪术的药渣，水煎提取二次，每次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并两次煎液；
(5)步骤(4)中的煎液与步骤(2)所得的莪术水溶液合并，滤过，浓缩至相对密度为1.05-1.35(70℃)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量达60％，放置24小时，滤过，滤液与上述步骤(3)所得的黄芪的乙醇液合并，回收乙醇，并浓缩成稠膏，减压干燥(<70℃)，得干膏，粉碎，过80目筛，加入莪术挥发油的β-环糊精包结物及上述步骤(1)所得的肉桂等药物的细粉，用适量糊精混匀，得混合物，再以乙醇制颗粒，干燥，装胶囊即得黄莪胶囊，装胶囊制得400～2000粒，黄莪胶囊的规格为0.2～1.0g。
本发明取得以下有益效果：
1、有关黄莪胶囊对正常大鼠、糖尿病大鼠血小板参数、聚集功能的影响研究表明，黄莪胶囊能显著升高PLT、6-Keto-PGF1α、TXB2/6-Keto-PGF1α，降低MPV、PDW、TXB2，使血小板聚集率下降(P<0.01)；黄莪胶囊对血小板聚集的抑制作用与抑制血栓素A2(TAX2)生成、促进前列环素(PGI2)生成有关，导致TXA2/PGI2比值下降，降低血小板平均体积、血小板分布宽度；
2、有关黄莪胶囊、黄芪、桃仁、大黄、阿司匹林、氯吡格雷对糖尿病大鼠血小板聚集的抑制作用比较研究表明，黄莪胶囊有明显抑制血小板聚集作用(P<0.01)，相比于黄芪、桃仁、大黄，黄莪胶囊对糖尿病大鼠血小板抑制作用明显(P<0.01)，黄莪胶囊处方各组方有协同增效的作用；相比于阿司匹林、氯吡咯雷，黄莪胶囊降低糖尿病大鼠血小板聚集作用相似；
3、有关黄莪胶囊与抗血小板药物联用对糖尿病大鼠的血小板聚集的影响研究表明，黄莪胶囊与阿司匹林联用组能显著降低糖尿病大鼠血小板聚集率(P<0.01)，降低阿司匹林抵抗的发生率；此外黄莪胶囊还能降低阿司匹林用量；
4、有关黄莪胶囊与抗血小板药物联用对糖尿病肾病大鼠的血小板参数、聚集的影响研究表明，阿司匹林等抗血小板药物与黄莪胶囊联用均显著能降低糖尿病肾病的血小板平均体积、血小板分布宽度，降低血小板聚集率，而联用组的效果明显优于阿司匹林等抗血小板药物单用组(P<0.01)。此外黄莪胶囊与阿司匹林等抗血小板药物联用，能降低阿司匹林等抗血小板药物的用量，其药物抵抗发生率更低；
5、有关黄莪胶囊与抗血小板药物联用对糖尿病伴高血压大鼠的血小板参数、聚集的影响研究表明，阿司匹林与黄莪胶囊联用均能显著降低糖尿病伴高血压的血小板平均体积、血小板分布宽度，降低血小板聚集率，而联用组的效果明显优于阿司匹林等抗血小板药物单用组(P<0.01)。黄莪胶囊与阿司匹林等抗血小板药物联用，能降低阿司匹林等抗血小板药物的用量，其发生药物抵抗率更低；
6、有关黄莪胶囊对糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压的临床观察表明，糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压患者在使用阿司匹林等抗血小板药物或黄莪胶囊或黄莪胶囊与阿司匹林等抗血小板药物联用后，其血小板聚集率均显著下降(P<0.01)。其中，黄莪胶囊与阿司匹林等抗血小板药物组作用相似，而黄莪胶囊阿司匹林等抗血小板药物联用组降低了阿司匹林的用药量，其抑制效果明显优于阿司匹林等抗血小板药物组(P<0.01)；经心电图检测患者的心肌缺血情况发现，阿司匹林等抗血小板药物、黄莪胶囊、黄莪胶囊与阿司匹林等抗血小板药物联用组降低糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压患者心肌缺血的发生率，能一定程度的预防、治疗心肌缺血。
(五)具体实施方案：
实施例1不同规格黄莪胶囊的制备
处方量(份)：
黄芪300、桃仁180、莪术180、大黄20、土茯苓240、薏苡仁400、益母草300、夏枯草300、肉桂120、桔梗180、北豆根180、川牛膝180；
制备工艺：
(1)取肉桂、大黄、薏苡仁(50％即200份)、桃仁(5％即9份)，混合粉碎成细粉；
(2)取莪术，用水蒸气蒸馏法提取挥发油8小时，水溶液装容器备用，药渣留存；提取的挥发油用6倍重量的β-环糊精包结，得包结物；
(3)取黄芪，加水煎提取三次，每次加水8倍重量，煎煮1.5小时，合并三次煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.05-1.35(70℃)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量达60％，放置24小时，滤过，得乙醇液；
(4)取余下的桃仁(171份)、薏苡仁(200份)，处方量的土茯苓、北豆根、夏枯草、桔梗、川牛膝，以及步骤(2)中莪术的药渣，混合，加水煎提取二次，每次加水8倍重量，煎煮1.5小时，合并两次煎液，并与步骤(2)中的莪术水溶液合并，滤过，浓缩至相对密度为1.05-1.35(70℃)，取出，放冷，加乙醇，使乙醇含量达60％，放置24小时，滤过，滤液与上述步骤(3)中的黄芪的乙醇液合并，回收乙醇，并浓缩成稠膏，减压干燥(<70℃)，得干膏，粉碎，过80目筛，加入莪术挥发油的β-环糊精包结物及上述步骤(1)所得的肉桂等药物的细粉，用适量糊精混匀，得混合物。
黄莪胶囊0.2g：混合物以乙醇制颗粒，干燥，装胶囊制成2000粒黄莪胶囊。
黄莪胶囊0.4g：混合物以乙醇制颗粒，干燥，装胶囊制成1000粒黄莪胶囊。
黄莪胶囊0.8g：混合物以乙醇制颗粒，干燥，装胶囊制成500粒黄莪胶囊。
黄莪胶囊1.0g：混合物以乙醇制颗粒，干燥，装胶囊制成400粒黄莪胶囊。
实施例2黄莪胶囊安全性试验
试验动物：Wistar大鼠，无特殊病原体、体重100±10g，雌雄各半。
药物：黄莪胶囊0.4g，去胶囊壳，灌胃前以蒸馏水配置成混悬液。
分组：Wistar大鼠随机分为五组，每组20只，分别为空白组、黄莪胶囊A组、黄莪胶囊B组、黄莪胶囊C组、黄莪胶囊D组。喂服100只大鼠每日基础饲料，黄莪胶囊A组、黄莪胶囊B组、黄莪胶囊C组、黄莪胶囊D组每日每只依据体重分别灌服18mg/kg、36mg/kg、72mg/kg、90mg/kg，空白对照组每日每只灌服等体积蒸馏水，连续90天。观察大鼠一般状况及体征，于90天后进行末梢血像检查(血小板计数，凝血时间玻片法测定)，病例组织学检查。
各组动物的一般状况，毛色、口鼻分泌物，对外界反应等，试验期间未见明显异常。末梢血像检测显示，各组的血小板计数、凝血时间无明显差异。病理组织学检查结果，肉眼检查各给药组与对照组，心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、胸腺等器官未见异常差别。
表1黄莪胶囊安全性实验结果
实施例3黄莪胶囊对正常大鼠、糖尿病大鼠血小板参数、聚集功能的影响
实验动物：SD大鼠，鼠龄8个月、无特殊病原体、体重180-200g，雌雄各半。
药物：黄莪胶囊0.4g，去胶囊壳，灌胃前以蒸馏水配置成混悬液。
糖尿病模型大鼠的建立：动物适应环境1周后，用链脲佐菌素(STZ)溶于0.1mol/L枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH 4.5)中配成1％的溶液，以60mg/kg剂量一次性腹腔注射，72h后尾静脉采血测血糖，1周后尾静脉取血测血糖，以血糖>16.7mmol/L确定为糖尿病大鼠模型，血糖<16.7mmol/L者弃去。正常健康大鼠则腹腔注射等体积的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液。
分组：取正常健康大鼠10只，作为空白对照组，模型大鼠50只，分别模型对照组、黄莪胶囊A组、黄莪胶囊B组、黄莪胶囊C组、黄莪胶囊D组，每组各10只。喂服60只大鼠每日基础饲料，黄莪胶囊A组、黄莪胶囊B组、黄莪胶囊C组、黄莪胶囊D组每日每只依据体重分别灌服18mg/kg、36mg/kg、72mg/kg、90mg/kg，空白对照组、模型对照组每日每只灌服等体积蒸馏水，连续灌服30天。
动物麻醉及血样制备：大鼠末次给药后，禁食12h，尾静脉取血测血糖；用3％戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉大鼠，颈总动脉插管取血。用于血小板聚集率测定的血液，用3.8％枸橼酸钠按1：9比例抗凝。用于测定血小板参数的血液则注入装有5％EDTA抗凝的专用塑料管内，混匀后在3h内测定。用于TXB2(血栓素A2的代谢产物)及6-Keto-PGF1α(前列环素的代谢产物)测定的血液，用2％消炎痛-EDTA溶液按1：9比例抗凝，以3000r/min离心30min，吸取上清液置于低温冰箱保存。
血小板聚集率测定：采用Born氏比浊法将3.8％枸橼酸钠抗凝血轻轻倒置混合后，以1000r/min离心10min制备出富血小板血浆(PRP)，剩余血以3000r/rain离心30min分离出贫血小板血浆(PPP)，用PPP稀释PRP调血小板数为40万/mm3。将调节好的PRP加入LG-PABER血小板聚集分析仪的测定杯中37℃下温育5min，加入聚集诱导剂二磷酸腺苷(ADP 4μmol/1)或花生四烯酸(AA 0.5mmol/L)，记录血小板聚集率。
血小板参数分析：仪器采用BECKanan Coulter STKS全自动血细胞分析仪。所测定均值、标准差及变异系数均在质控物测定范围内。收集PLT、MPV、PDW数据。
血浆中TXB2及6-Keto-PGF1α含量的测定：按照试剂盒(苏州大学医学院的TXB2及6-Keto-PGF1α放免试剂盒)说明操作。
表2 黄莪胶囊对正常大鼠、糖尿病大鼠血小板参数、聚集功能实验结果
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。
结果显示，相比于模型对照组，黄莪胶囊各剂量组均能显著升高PLT、6-Keto-PGF1α、TXB2/6-Keto-PGF1α，降低MPV、PDW、TXB2，使血小板聚集率下降(P<0.01)。黄莪胶囊对血小板聚集的抑制作用与抑制血栓素A2(TAX2)生成、促进前列环素(PGI2)生成有关，其导致TXA2/PGI2比值下降，降低血小板平均体积、血小板分布宽度。黄莪胶囊各剂量组中36mg/(kg*d)对糖尿病大鼠的血小板聚集的抑制作用最佳。
实施例4黄莪胶囊、黄芪、桃仁、大黄、阿司匹林、氯吡格雷对糖尿病大鼠血小板聚集的抑制作用比较
实验动物、药物、糖尿病模型大鼠的建立均于实施例3一致。
分组：取正常健康大鼠10只，作为空白对照组，糖尿病大鼠100只，随机分为模型对照组、黄莪胶囊A、B、C、D、黄芪组、桃仁组、大黄组、阿司匹林组、氯吡格雷组，每组10只。喂服110只大鼠每日基础饲料，黄莪胶囊A、B、C、D每日每只依据体重分别灌服18mg/kg、36mg/kg、72mg/kg、90mg/kg；黄芪组每日每只依据体重灌服4.2mg/kg；桃仁组每日每只依据体重灌服2.5mg/kg；大黄每日每只依据体重灌服0.28mg/kg；阿司匹林组每日每只依据体重灌服9mg/kg；氯吡咯雷组每日每只依据体重灌服6.75mg/kg；空白对照组、模型对照组每日每只灌服等体积蒸馏水，连续灌服30d。
动物麻醉及血样制备、血小板聚集率测定均与实施例3一致，测定各组的血小板抑制率及阿司匹林抵抗、氯吡咯雷抵抗的发生例数。
阿司匹林抵抗定义：
(1)用ADP作诱导剂，其PAG≥70％，同时用AA作诱导剂，其PAG20％为AR；
(2)用ADP作诱导剂，其PAG≥70％，或用AA作诱导剂，其PAG20％为ASR；
(3)用ADP作诱导剂，其PAG＜70％，同时用AA作诱导剂，其PAG＜20％为AS。
氯吡格雷抵抗定义：服用氯吡格雷后的血小板聚集率比服药前下降[血小板聚集抑制率(ΔA)≤10％(包括负值)]，即认为存在CR。
ΔA的计算：ΔA＝治疗前血小板聚集率(Apre)－治疗后血小板聚集率(Apost)。
表3 不同药物对糖尿病大鼠血小板聚集的抑制作用实验结果
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01；与阿司匹林组比较，ΔP<0.01；与氯吡咯雷组比较，γP<0.01；与黄芪组比较，aP<0.01；与桃仁组比较，bP<0.01；与大黄组比较，cP<0.01。
结果显示，相比于模型对照组，黄芪、桃仁、大黄组的血小板聚集率无统计学差异(P>0.05)，而黄莪胶囊则有明显抑制血小板聚集作用(P<0.01)；相比于黄芪、桃仁、大黄，黄莪胶囊对糖尿病大鼠血小板抑制作用明显(P<0.01)，黄莪胶囊处方各组方有协同增效的作用。相比于阿司匹林、氯吡咯雷，黄莪胶囊降低糖尿病大鼠血小板聚集作用相似。此外，黄莪胶囊发生阿司匹林抵抗、氯吡咯雷抵抗的概率低于黄芪、桃仁、大黄、阿司匹林、氯吡咯雷。黄莪胶囊各剂量组中36mg/(kg*d)对糖尿病大鼠的血小板聚集的抑制作用最佳。
实施例5 黄莪胶囊与抗血小板药物联用对糖尿病大鼠的血小板聚集的影响
实验动物、药物、糖尿病模型大鼠的建立均于实施例3一致。
分组：选取正常大鼠10只，作为空白对照组，糖尿病大鼠60只，随机分为模型对照组、黄莪阿司匹林A、B、C、D组、阿司匹林组，每组10只。喂服70只大鼠每日基础饲料，黄莪阿司匹林组A、B、C、D每日每只依据体重分别灌服18mg/kg+4.5mg/kg、36mg/kg+4.5mg/kg、72mg/kg+4.5mg/kg、90mg/kg+4.5mg/kg(黄莪胶囊+阿司匹林)；阿司匹林组每日每只依据体重灌服9mg/kg；空白对照组、模型对照组每日每只灌服等体积蒸馏水，连续灌服30d。
动物麻醉剂血液的制备、血小板聚集率测定与实施例3一致，阿司匹林抵抗定义与实施例4一致。
表4 黄莪胶囊与抗血小板药物联用对糖尿病大鼠的血小板聚集的影响实验结果
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01；与阿司匹林组比较，ΔP<0.01。
结果显示，相比于阿司匹林组，黄莪胶囊与阿司匹林联用组能显著降低糖尿病大鼠血小板聚集率(P<0.01)，降低阿司匹林抵抗的发生率。此外，黄莪胶囊还能降低阿司匹林用量。18-90mg/(kg*d)的黄莪胶囊与阿司匹林联用对糖尿病的血小板聚集抑制作用明显，其中36mg/(kg*d)的黄莪胶囊效果最佳。
实施例6黄莪胶囊与抗血小板药物联用对糖尿病肾病大鼠的血小板参数、聚集的影响
实验动物、药物与实施例3一致。
糖尿病肾病模型大鼠的建立：动物适应环境1周后，用50mg/kg氯胺酮和5mg/kg洛邦的混合液，腹腔注射麻醉，然后切除右侧肾脏。并于右肾切除2周后，用氯胺酮和洛邦混合液麻醉大鼠，在消毒条件下，通过阴茎背静脉注射35mg/kg的STZ(将STZ溶于10mmol/L的柠檬酸盐溶液，pH为4.5)。72h后尾静脉采血测血糖，1周后尾静脉取血测血糖，以血糖>16.7mmol/L确定为糖尿病肾病大鼠模型，血糖<16.7mmol/L者弃去。
分组：取正常健康大鼠10只，作为空白对照组，糖尿病肾病模型大鼠60只，随机分为模型对照组、黄莪阿司匹林A、B、C、D组、阿司匹林组，每组10只。喂服70只大鼠每日基础饲料，黄莪阿司匹林组A、B、C、D每日每只依据体重分别灌服18mg/kg+4.5mg/kg、36mg/kg+4.5mg/kg、72mg/kg+4.5mg/kg、90mg/kg+4.5mg/kg(黄莪胶囊+阿司匹林)；阿司匹林组每日每只依据体重灌服9mg/kg；空白对照组、模型对照组每日每只灌服等体积蒸馏水，连续灌服30d。
动物麻醉剂血液的制备、血小板聚集率测定、血小板参数分析与实施例3一致，阿司匹林抵抗定义与实施例4一致。
表5黄莪胶囊与抗血小板药物联用对糖尿病肾病大鼠的血小板参数、聚集的影响实验结果
注：与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型对照组比较#P＜0.05##P＜0.01；与阿司匹林组比较，ΔP<0.01。
结果显示，阿司匹林、阿司匹林与黄莪胶囊联用均显著能降低糖尿病肾病的血小板平均体积、血小板分布宽度，降低血小板聚集率，而联用组的效果明显优于阿司匹林单用组(P<0.01)。此外黄莪胶囊与阿司匹林联用，能降低阿司匹林的用量，其药物抵抗发生率更低。18-90mg/(kg*d)的黄莪胶囊与阿司匹林联用对糖尿病肾病的血小板聚集抑制作用明显，其中36mg/(kg*d)的黄莪胶囊效果最佳。
实施例7黄莪胶囊与抗血小板药物联用对糖尿病伴高血压大鼠的血小板参数、聚集的影响
实验动物与实施例3一致。
药物：黄莪胶囊0.4g，去胶囊壳，灌胃前以1％NaCl溶液配置成混悬液。
糖尿病伴高血压模型大鼠的建立：动物适应环境1周后，用链脲佐菌素(STZ)溶于0.1mol/L枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液(pH 4.5)中配成1％的溶液，以60mg/kg剂量一次性腹腔注射，饮水采用1％NaCl溶液，72h后尾静脉采血测血糖，1周后尾静脉取血测血糖，尾部测量动脉血压，以血糖>16.7mmol/L、血压比处理前高20mmHg以上且高于115mmHg则认为糖尿病伴高血压模型。
分组：取正常健康大鼠10只，作为空白对照组，糖尿病伴高血压模型大鼠60只，随机分为模型对照组、黄莪阿司匹林A、B、C、D组、阿司匹林组，每组10只。喂服70只大鼠每日基础饲料(饮水采用1％NaCl溶液)，黄莪阿司匹林组A、B、C、D每日每只依据体重分别灌服18mg/kg+4.5mg/kg、36mg/kg+4.5mg/kg、72mg/kg+4.5mg/kg、90mg/kg+4.5mg/kg(黄莪胶囊+阿司匹林)；阿司匹林组每日每只依据体重灌服9mg/kg；空白对照组、模型对照组每日每只灌服等1％NaCl溶液，连续灌服30d。
动物麻醉剂血液的制备、血小板聚集率测定、血小板参数分析与实施例3一致，阿司匹林抵抗定义与实施例4一致。
表6 黄莪胶囊与抗血小板药物联用对糖尿病伴高血压大鼠的血小板参数、聚集的影响实验结果
注：与空白对照组比较，*P<0.05，**P<0.01；与模型对照组比较，#P<0.05，##P<0.01；与阿司匹林组比较，ΔP<0.01。
结果显示，阿司匹林、阿司匹林黄莪胶囊联用均能显著降低糖尿病伴高血压的血小板平均体积、血小板分布宽度，降低血小板聚集率，而联用组的效果明显优于阿司匹林单用组(P<0.01)。黄莪胶囊与阿司匹林联用，能降低阿司匹林的用量，其发生药物抵抗率更低。18-90mg/(kg*d)的黄莪胶囊与阿司匹林联用对糖尿病伴高血压患者的血小板聚集抑制作用明显，其中36mg/(kg*d)的黄莪胶囊效果最佳。
实验例8黄莪胶囊对糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压的临床观察
我们对衢州所属20余个乡村的农民进行检测筛选，共筛选出糖尿病患者120例(随机分为A、B、C组)，糖尿病肾病患者120例(随机分为A、B、C组)、糖尿病伴高血压患者120例(随机分为A、B、C组)。所有患者治疗前均测定血小板聚集率、心电图检测心肌缺血。治疗期间给予患者对症治疗，如胰岛素、苯磺酸氨氯地平片；此外A组患者均给予阿司匹林100mg，一天一次；B组患者均给予黄莪胶囊0.4g，每天一次；C组患者给予阿司匹林50mg+黄莪胶囊0.4g，一天一次。疗程为8周，疗程结束后，测定其血小板聚集率，观察心肌缺血的发生率。
入选标准：糖尿病患者符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准；糖尿病肾病患者符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准、分型标准和糖尿病肾病诊断标准；糖尿病伴高血压患者符合1999年世界卫生组织糖尿病诊断标准、中国高血压防治指南2010版诊断标准。
排除标准：1.血液系统疾病尤其是出血性疾病；2.癌症；3.已知对该类药物或其组成成份过敏者；4.近一个月内服用过抗血小板药物。符合上述其一者即被排除。
心肌缺血诊断标准：静息状态下常规心电图检查提示存在缺血性ST-T改变，并符合WHO关于(缺血性心脏病)的诊断标准。
表7 黄莪胶囊对糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压的临床观察实验结果
注：各组与治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与A组治疗后比较，#P<0.05，##P<0.01
用药过程中，无一例患者出现严重不良反应，个别患者出现恶心、泛酸、胃部不适情况，但均可耐受。
结果显示，糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压患者在使用阿司匹林、黄莪胶囊、黄莪胶囊阿司匹林联用后其血小板聚集率均显著下降(P<0.01)。其中黄莪胶囊与阿司匹林组作用相似，而黄莪胶囊阿司匹林联用组降低了阿司匹林的用药量，其抑制效果明显优于阿司匹林组(P<0.01)。
经心电图检测患者的心肌缺血情况发现，阿司匹林、黄莪胶囊、黄莪胶囊阿司匹林联用组降低糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压患者心肌缺血的发生率，能一定程度的预防和治疗心肌缺血。
Claims (4)
1.一种黄莪胶囊的药物用途，其特征在于黄莪胶囊在预防和治疗糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压患者的血小板凝集功能过强及其并发症的药物应用，所述黄莪胶囊的组成及其重量份为黄芪300、桃仁180、莪术180、大黄20、土茯苓240、薏苡仁400、益母草300、夏枯草300、肉桂120、北豆根180、桔梗180、川牛膝180。
2.根据权利要求1所述的黄莪胶囊的药物用途，其特征在于所述黄莪胶囊与抗血栓药物阿司匹林、氯吡格雷之一联合用于治疗糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压患者的血小板凝集功能过强及其并发症。
3.根据权利要求1或2所述的黄莪胶囊的药物用途，其特征在于，所述黄莪胶囊在预防和治疗糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病伴高血压患者的血小板凝集功能过强的并发症是心肌缺血症。
4.根据权利要求1或2所述的黄莪胶囊的药物用途，其特征在于，所述黄莪胶囊每天口服给予0.2~1.0g。
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