CN101912491A - 治疗心血管疾病的滴丸剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以天然植物为主要药用成份，辅以特定药用辅料制成的治疗心血管疾病的滴丸剂。本制剂由下述重量配比的原辅料制成：马齿苋18份、千年健18份、川芎18份、丹参18份、降香20份、冰片8份、PEG4000 8-12份、PEG6000 67-73份。本发明由于加入了特定的药用辅料，能使药物在基质中呈高度分散状态或分子分散状态，防止分子晶体的聚集，提高药物的稳定性，使药物中的活性物质阿魏酸保持稳定，防止其分解或转化，增强药物的抗氧化、抗血栓、降血脂作用。同时可显著增加或改善药物的溶解性能，加快药物的溶出速度或吸收速度，快速地发挥本发明药物的药理作用，对需要迅速缓解症状起到速效作用，其效果优于同类产品。

Description

治疗心血管疾病的滴丸剂及制备方法

技术领域

本发明涉及一种以天然植物为主要药用成份，辅以特定药用辅料制成的治疗心血管疾病的滴丸剂。

技术背景

世界心脏联盟分析预计，到2020年全球心血管疾病死亡人数将达到2500万人，其中1900万人发生在发展中国家。根据最新出版的《中国心血管病报告2008-2009》数据显示：中国心血管病现患病人数为2.3亿，每10个成年人中有2个人患有心血管病；我国每年死于心血管疾病人数约300万，估算每10秒就有1人死亡，在人类所患疾病中，心血管疾病死亡率高居首位，高于肿瘤及其他疾病，每死亡3个人中就有1人是心血管病；2008年全球心血管病药物市场总规模已超过1000亿美元(相当于国际医药市场总销售额的16％～17％)，我国心血管病药物市场规模据有关部门统计约为700亿元人民币左右。

随着人民生活水平的提高、饮食结构的改变、体重指数及胆固醇摄入量的增加、人口老龄化，这些都将大大导致心血管疾病的发生，我国近年来心血管疾病年增长率超过20％，相关治疗药物的采购费用年增长率超过26％，预示了心血管疾病药物市场发展的无穷潜力。

中国专利申请200310103981.4公开了一种“治疗冠心病的药物及制备方法”，是由下述重量配比的原料制成的药剂：①马齿苋8-25、千年健8-25、丹参8-25、降香15-25。②马齿苋8-25、千年健8-25、丹参8-25、降香15-25、川芎8-25。③马齿苋8-25、千年健8-25、丹参8-25、降香15-25、川芎8-25、冰片2-15。④马齿苋8-25、千年健8-25、丹参8-25、降香15-25、川芎8-25、冰片2-15、红花1-10。该发明拥有国家食品药品监督管理局批准文号(国药准字Z20025429)，该发明所述药物为常规制剂，如片剂、颗粒剂、胶囊剂等，主要适用于高脂血症、动脉硬化、冠心病的治疗，但由于传统剂型的限制，药物的溶出、吸收需要较长时间，血药浓度波动较大，致使产品的疗效不能完全发挥，对于需要迅速缓解症状的患者不能起到快速治疗的效果。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种能够快速、充分发挥药效作用的治疗心血管疾病的滴丸剂。

本发明的另一目的在于提供这种滴丸剂的制备方法。

本发明所述的治疗心血管疾病滴丸剂是由下述重量配比的原辅料制成：马齿苋18份、千年健18份、川芎18份、丹参18份、降香20份、冰片8份、PEG4000，8-12份、PEG6000，67-73份。

本发明所述的治疗心血管疾病滴丸剂的制备方法是由下述步骤组成：

一、取马齿苋、千年健、川芎、丹参、降香加水煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时；

二、滤过，合并滤液，在温度不高于90℃条件下浓缩至相对密度1.10～1.20；

三、加乙醇至含醇量达60±2％，静置2天；

四、取上清液回收乙醇，在温度不高于80℃条件下将药液浓缩成相对密度为1.15～1.25稠膏，备用；

五、取冰片、PEG4000、PEG6000粉碎成细粉，加热熔融，加入稠膏，混匀；

六、保温状态下滴入4～10℃的食用植物油冷凝液中，冷却；

七、包薄膜衣、质检、包装得成品。

本发明是基于傣医理论，根据各味药物的性味特点，采用现代制剂学发展新成果研制而成。方中千年健、马齿苋通络止痛，在使水血正常运行的同时，平熄“爹卓塔都”(火)的偏盛，使其回复到正常温煦作用，以丹参、川芎活血化瘀，配降香、冰片以调节“佤约塔都”(风气)的正常运行，使之行而不过，轻盈柔和而使水血得以通畅运行。上述诸药合用而达除其火，助其风，散其痹，及通络止痛，活血化瘀，疏通“塞勒”(血脉)之功。组方中PEG4000、PEG6000为本发明药物的辅料——一种能够保护阿魏酸的水溶性基质。在该基质中，若单独使用PEG6000，则因其分子量较大，致使滴制液太稠，导致滴制困难；若单独使用PEG4000，将造成滴制后的滴丸圆整度不佳。经多次实验，我们最终确定本发明组方中的基质为PEG6000和PEG4000两种物质的混合物，当PEG4000∶PEG6000＝1∶7时，可最好地避免它们单独使用时的种种缺陷。当PEG4000∶PEG6000为8-12∶67-73时，也同样能够较好地避免它们单独使用时的种种缺陷。

本发明由于加入了特定的药用辅料(基质)，这些辅料(基质)能使药物在基质中呈高度分散状态或分子分散状态，防止分子晶体的聚集，提高药物的稳定性，使药物中的活性物质阿魏酸保持稳定，防止其分解或转化，增强药物的抗氧化、抗血栓、降血脂作用。同时本发明所使用的基质为一种水溶性基质，可显著增加或改善药物的溶解性能，加快药物的溶出速度或吸收速度，快速地发挥本发明药物的药理作用，对需要迅速缓解症状的心血管疾病(如心绞痛等)能起到速效作用，其效果优于同类产品。

本发明滴丸剂与本制剂之胶囊剂(中国专利申请200310103981.4)相比，具有如下优势：(1)药物稳定性增加。胶囊中的药物，易与空气中的氧气、水分接触，使药物中的一些不稳定活性物质发生氧化、水解而变质，降低了药物的疗效，甚至产生毒性；滴丸中的药物，均匀地分散于基质中，被基质所包埋，几乎与外界隔绝，大大增加了药物的稳定性。(2)药物起效快。胶囊中的药物需经胃肠道吸收，消化道与肝脏中酶的灭活作用；而本发明滴丸剂中的药物，部分可在口腔内迅速溶解，经黏膜吸收后迅速进入血液发挥速效作用。(3)制备工艺更合理、科学。本制剂之胶囊剂(中国专利申请200310103981.4)制备工艺中，1/3川芎、1/3丹参、全部降香粉碎后直接入药，增加了药物的服用剂量；本发明滴丸制备工艺中，上述三种药材全部按“水提醇沉”精制，既有效去除了药材中的杂质，又最大限度地保留了药材中的有效成分，大大降低了药物的服用剂量。

本发明所述药物主要用于高脂血症、动脉硬化、冠心病、心绞痛等心血管疾病的治疗。

本发明所述的药物制剂为药剂学上所说的滴丸剂。

本发明药效学及相关试验：

一、PEG-4000、PEG-6000对阿魏酸的保护试验

试药：

1、本发明滴丸(组方：马齿苋18份、千年健18份、川芎18份、丹参18份、降香20份、冰片8份、基质为PEG-4000，10份、PEG-6000，70份。)，云南名扬药业有限公司提供。

2、对照药物——舒心通脉胶囊【拥有国家食品药品监督管理局批准文号(国药准字Z20025429)】(组方：马齿苋18份、千年健18份、川芎18份、丹参18份、降香20份、冰片8份)，云南名扬药业有限公司提供。

3、阿魏酸(0773-9910)，中国药品生物制品检定所提供。

4、甲醇，色谱纯。

试验仪器：

色谱仪：岛津高效液相色谱仪LC-2010A

检测器：VP UV-VIS检测器

色谱柱：shim-pack VP-ODS 150L×4.6，5um

数据处理系统：LC solution工作站

色谱条件与系统适用性试验：

以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(30∶70)为流动相；检测波长为320nm；流速：1.0mL·min^-1；进样量：10μL；理论板数按阿魏酸峰计算应不低于3000。

实验方法：

将本发明滴丸及对照药物于室温下放置5、10、15、20、25、30、35、40天，用高效液相分别测定其阿魏酸的含量，见表1：

表1

探讨与结论：

①阿魏酸为本发明药物滴丸与对照药物胶囊共有的重要活性成分，具有消炎、止痛、抗血栓形成、抗氧化以及增强人体免疫功能的作用，其稳定性的高低直接决定药物的安全性和有效期限。

②本发明药物滴丸于室温下放置40天，有0.8％的阿魏酸氧化分解，考虑到检验过程中人、仪器误差，可以说阿魏酸几乎未分解氧化；对照药物胶囊于室温下放置40天，有20.4％的阿魏酸氧化分解，表明本发明药物能有效防止阿魏酸的氧化分解。

③本发明滴丸中的基质PEG-4000、PEG-6000能显著地增加阿魏酸的稳定性，提高本发明药物在治疗心血管疾病时的疗效。

④PEG-4000、PEG-6000为大分子聚合物，晶格由两列平行螺旋链组成，小分子药物可插入到PEG-6000、PEG-4000的晶格内，被其包埋，阻断阿魏酸等小分子药物与外界环境的接触，防止其氧化分解。

二、本发明滴丸药代动力学研究

试药：

1、本发明滴丸(组方同上)，云南名扬药业有限公司提供。

2、本制剂药物之胶囊【中国专利申请200310103981.4】(组方同上)，云南名扬药业有限公司生产。

3、阿魏酸(0773-9910)，中国药品生物制品检定所提供。

4、甲醇，色谱纯；肝素、高氯酸、乙酸乙酯，分析纯。

实验动物：

SD大鼠，由昆明医学院动物室提供

试验仪器：

色谱仪：岛津高效液相色谱仪LC-2010A

检测器：VP UV-VIS检测器

色谱柱：shim-pack VP-ODS 150L×4.6，5um

数据处理系统：LC solution工作站

电子分析天平，德国Satofious公司

SK-1型旋涡混合器，江苏金坛市节能分析仪器厂

色谱条件与系统适用性试验：

以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水(30∶70)为流动相；检测波长为320nm；流速：1.0ml·min^-1；进样量：20μL；理论板数按阿魏酸峰计算应不低于2000。

试验方法：

1、取合格大鼠20只，体重(150±20g)，随机分为2组，每组10只，雌雄各半，设胶囊组(J)与滴丸组(D)。

2、按临床给药途径，采用灌胃给药(ig)，于服药前(0min)与服药后10、20、30、45、60、90、120、180、240、420min抽取大鼠耳静脉血。

3、肝素抗凝，离心取血浆，置于-20℃冰箱中备用

4、精密量取上述储备血浆样本0.5ml，加入0.5mol/L高氯酸溶液0.5ml沉淀蛋白，旋涡震荡30s，9000r/min离心5min，取上清液，同法操作再离心一次，合并上清液。

5、用乙酸乙酯萃取5次，每次4ml，蒸干，用甲醇溶解，用HPLC检测。

6、计算所取血液中阿魏酸含量。

结果见图1。

探讨与结论：

①由于中药和中药制剂的有效成分复杂，其体内过程的研究难度较大，目前，还没有有效的技术和手段对中药和中药制剂在人体或动物体内的药物动力学特征进行描述，因此，本试验仅反映阿魏酸的药物动力学参数，未必能准确反映本发明滴丸的动力学特征，但对探讨本发明滴丸在体内的变化过程却有较大的借鉴意义。

②阿魏酸是川芎药材中的主要成分之一，它具有抗氧化和抑制血栓形成等重要药理作用，其在血液中的浓度直接关系到本发明滴丸的药效。

③大鼠灌胃给药后，10(0.65μg/ml)分钟可测得本发明滴丸中阿魏酸在血液中的浓度，30(1.74μg/ml)分钟血药浓度达到峰值，并长期维持较高的血药浓度；对照药物胶囊(中国专利申请200310103981.4)中的阿魏酸需30(0.38μg/ml)分钟才能测得血液中的浓度，60(1.47μg/ml)分钟血药浓度达到峰值，由此可见本发明滴丸的起效速度远远快于对照药物胶囊的起效速度，生物利用度也高于对照药物胶囊，这表明本发明滴丸较对照药物胶囊具有速效、长效的优点。

三、小鼠耐缺氧的研究

试验药物：1、本发明药物(配方同上)，由云南名扬药业有限公司生产；2、复方丹参滴丸，由天津天士力药业有限公司产品生产。

试验动物：小鼠、ICR、体重18-20g，雌雄各半，由云南省天然药物药理重点实验室提供，合格证号：滇实动证第100301号。

试验方法：

(1)取小鼠50只，随机分成5组，每组10只，雌雄各半。

(2)设空白对照组(C)，给水；本发明药物低、中、高剂量组(L、M、H)，分别给1.0g/kg，3.0g/kg及6.0g/kg的本发明药物；阳性对照组(S)，给3.0g/kg的复方丹参滴丸。

(3)灌胃给药，连续给药7天，末次给药1h后将小鼠单个放入装有5g碱石灰，瓶盖周围涂有凡士林的125ml的磨石瓶内，密封瓶盖，记录小鼠自放入瓶内至缺氧死亡时间的时间，即为存活时间。

(4)统计学处理。计量资料用X±S表示，采用T-test进行组间比较，P＜0.05认为有显著性差异。

(5)统计与计算结果。

表2 舒心通脉滴丸对小鼠耐缺氧存活时间的影响(n＝10)

*：P＜0.05，与空白组比较。

结论：

①本发明滴丸低、中、高剂量组均可延长缺氧小鼠的存活时间，与对照组相比，都有显著差异。

②在相同剂量(3.0g/kg)条件下，本发明滴丸延长缺氧小鼠的存活时间比阳性对照药物复方丹参滴丸高2～3％。

四、本药对大鼠心肌缺血性损伤的保护作用

试验药物：1、本发明药物(配方同上)，由云南名扬药业有限公司生产；2、复方丹参滴丸，由天津天士力药业有限公司产品生产。

试验动物：大鼠，SD，体重250-300g，雌雄各半，由云南省天然药物药理重点实验室提供，合格证号：滇实动证第100305号。

试验试剂：1、盐酸异丙肾上腺素注射液，1mg/2ml，上海禾丰制药有限公司产品；2、肌酸激酶试剂盒，美中互利公司。

试验仪器：强生柯达750性干式生化分析仪，美中互利公司。

试验方法：

(1)取大鼠60只，随机分成6组，每组10只，雌雄各半，设正常对照组(N)，给水；模型对照组(C)，给水；本药低、中、高剂量组(L、M、H)，分别给1.0g/kg，3.0g/kg及6.0g/100kg本发明药物；阳性对照组(S)，给3.0g/kg复方丹参滴丸。

(2)每日灌胃给药一次，连续6天。于给药第五天，N组给水4ml/kg(ip)，其余5组给异丙肾上腺素4ml/kg(ip)，给药24h后重复给药。

(3)在第二次给异丙肾上腺素1h后，将大鼠麻醉，眼眶后静脉丛取血，分离血清，测肌酸激酶(CK)活性(酶法)

(4)统计与计算结果

表3 本发明药物对大鼠心肌缺血性损伤的影响

与对照组比较，*P＜0.05

结论：

①血清中肌酸激酶(CK)活性升高，提示肌纤维损害或正在发生损害。异丙肾上腺素可使大鼠血清CK活性明显上升，表明能造成大鼠心肌缺血模型。

②本发明药物低、中、高剂量组，均能降低大鼠血清中CK活性，表明本药对大鼠心肌缺血性损伤具有保护作用。

③在相同剂量(3.0g/kg)条件下，本发明药物与阳性对照药物复方丹参滴丸对大鼠心肌缺血性损伤的保护作用相当(CK均为1.6±0.2KU/L)。

五、本药对高脂血症大鼠降血脂试验

试验药物：1、本发明药物(配方同上)，由云南名扬药业有限公司生产；2、复方丹参滴丸，由天津天士力药业有限公司产品生产。

试验动物：大鼠，SD，体重200～250g，雌雄各半，由云南天然药物重点实验室提供，合格证：滇实验动物100401号。

试验仪器：1、Beckman台式离心机(美国贝克曼公司出品)；2、BeckmanCX-7全自动生化检测仪(美国贝克曼公司出品)

实验试剂：1、胆固醇：中国医药集团上海化学试剂公司批号：F20040108分析纯；2、总胆固醇(TC)测定盒：浙江慈城生化试剂厂批号：TC040227；3、甘油三脂(TG)测定盒：浙江慈城生化试剂厂批号：TG040301；4、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)测定盒：浙江慈城生化试剂厂批号：HDL-C040113；5、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)测定盒：浙江慈城生化试剂厂 批号：LDL-C040113。

试验方法：

(1)取大鼠60只，随机分为6组，每组10只，雌雄各半，设正常对照组(N)、模型对照组(C)、本药低、中、高剂量组(L、M、H)，及阳性对照组(S)。

(2)N组给水10ml/kg，其余5组给脂肪乳剂10ml/kg，每日一次，连续7天，第8天开始，N、C组给水，L、M、H组分别给1.0g/kg，3.0g/kg及6.0g/kg本发明药物，S组给3.0g/kg复方丹参滴丸，每日一次，连续14天。

(3)15天，由大鼠眼眶后静脉丛取血，用酶法检测血清中胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)含量，化学修饰法检测血清中低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)的指标。

(4)统计与结果

表4 舒心通脉滴丸对大鼠高脂血症的影响

组别    TC             TG             HDL-C          LDL-C

N       5.31±0.37     2.19±0.41     1.36±0.08     6.32±1.34

C       11.43±0.42    2.87±0.52     0.85±0.13     8.67±1.46

S       4.35±0.25*    1.71±0.18*    1.81±0.12*    5.13±1.35*

H       4.02±0.22*    1.53±0.15*    2.09±0.30*    4.99±1.25*

M       4.33±0.31*    1.72±0.21*    1.96±0.12*    5.16±1.21*

L       4.56±0.33*    1.88±0.31*    1.83±0.15*    5.56±1.37*

与对照组比较，*P＜0.05.

结论：

①与对照组比较，本发明滴丸可使高脂血症大鼠TC、TG、LDL-C降低，HDL-C升高，且有显著性差异，表明本发明药物对高脂血症大鼠具有明显降脂作用。

②在相同剂量(3.0g/kg)条件下，本发明药物与阳性对照药物复方丹参滴丸在降低TC、TG、LDL-C作用强度相当，但本发明药物升高HDL-C比对照药物复方丹参滴丸略强。

临床应用资料：

冠心病是冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronaryheartdisease，CHD)的简称，既包括冠状动脉粥样硬化使管腔狭窄或闭塞导致心肌缺血缺氧而引起的心脏病，也包括冠状动脉功能性改变(痉挛)。临床表现为心绞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭等多种形式，属于中医“胸痹”、“心痛”、“真心痛”、“厥心痛”等范畴。虽然近二十多年来冠心病的发病率和死亡率在发达国家有所下降，但在我国却呈现升高趋势。

1.1 病例选择

按照1979年WHO冠心病的诊断标准，入选病例均有心绞痛、胸闷、心悸、气短、心电图有缺血性ST-T改变等症状。入选病人102例，男性63例，女性39例，年龄46～73岁，将102例随机分治疗组及对照组，每组51人。

1.2 治疗方法

治疗组口服本发明滴丸10丸，三次/日，对照组口服复方丹参滴丸10丸，三次/日，停用其他治疗药物。疗程15天。

1.3 疗效判定

显效：胸闷、心悸、气短、心绞痛等发作次数较治疗前减少≥90％，心电图恢复正常或大致正常；有效：胸闷、心悸、气短、心绞痛等发作次数较治疗前减少≥50％且＜90％，心电图ST段的降低治疗后回升0.05mV以上，主要导联T波倒置变浅达25％以上，或由平坦变直立；无效：与治疗前相同或加重。

1.4 治疗结果

本发明滴丸对冠心病心绞痛的疗效，见表5。

表5

本发明滴丸对一般临床症状的改善，见表6。

表6

1.5 结论

①本发明药物对心绞痛有明显缓解作用，有效率90.2％。

②本发明药物对冠心病临床症状，尤其对胸闷、心悸症状改善显著。

③用药期间，除有2例有口干症状外，未发现本发明药物有其它明显副作用。

附图说明

图1为阿魏酸血药浓度变化图。

图中：D为本发明滴丸中阿魏酸在大鼠血液中的浓度变化曲线；J为对照药物胶囊(组方同本发明滴丸)中阿魏酸在大鼠血液中的浓度变化曲线。

具体实施方式

实施例1：

取马齿苋18份、千年健18份、川芎18份、丹参18份、降香20份加水煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时；滤过，合并滤液，在85～90℃浓缩至相对密度1.10～1.20；加乙醇至含醇量达60±2％，静置2天，取上清液回收乙醇，药液在75～80℃浓缩至相对密度1.15～1.25，备用；取8份冰片、10份PEG4000、70份PEG6000粉碎成细粉，加热熔融，加入稠膏，混匀；保温状态下滴入4～10℃食用植物油冷凝液中，冷却；包薄膜衣、质检、包装得成品。

Claims (3)

1.一种治疗心血管疾病的滴丸剂，其特征在于由下述重量配比的原辅料制成：马齿苋18份、千年健18份、川芎18份、丹参18份、降香20份、冰片8份、PEG4000，8-12份、PEG6000，67-73份。

2.如权利要求1所述的治疗心血管疾病的滴丸剂的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

一、取马齿苋、千年健、川芎、丹参、降香加水煎煮2次，第一次1.5小时，第二次1小时；

二、滤过，合并滤液，在温度不高于90℃条件下浓缩至相对密度1.10～1.20；

三、加乙醇至含醇量达60±2％，静置2天；

四、取上清液回收乙醇，在温度不高于80℃条件下将药液浓缩成相对密度为1.15～1.25稠膏，备用；

五、取冰片、PEG4000、PEG6000粉碎成细粉，加热熔融，加入稠膏，混匀；

六、保温状态下滴入4～10℃的食用植物油冷凝液中，冷却；

七、包薄膜衣、质检、包装得成品。

3.如权利要求1所述的治疗心血管疾病的滴丸剂，其特征在于由下述重量配比的原辅料制成：马齿苋18份、千年健18份、川芎18份、丹参18份、降香20份、冰片8份、PEG4000，10份、PEG6000，70份。

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