CN103880913A - 一种具有保肝作用的化合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有保肝作用的新皂苷化合物。本发明通过对甘草化学成分进行系统深入研究,经过波谱和质谱数据分析表明从甘草根中分离得到一个新的三萜皂苷化合物。经过药理实验研究表明,本发明提供的三萜皂苷化合物,可显著降低CCl4致肝损伤模型小鼠、乙醇致肝损伤模型小鼠,D-氨基半乳糖致肝损伤模型小鼠血清ALT、AST活性及肝组织MDA含量,增强肝脏SOD活性,对肝损伤具有明显的保护作用,且经过毒性实验研究表明,本发明提供的具有保肝作用的新皂苷化合物未见显著毒性,可望开发成新的保肝作用的药物或保健品。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物,具体涉及从中药甘草中提取得到的具有保肝作用的新三萜皂苷化合物及其制备保肝药物或保健品中的应用,属医药技术领域。
背景技术
肝脏是人体最重要的脏器之一,肝脏疾病是临床上较为常见的疾病。因此,肝脏疾病一直是医学科学重点研究的对象之一。肝损伤是多种肝脏疾病共有的一种特点突出的病理状态,严重威胁着人类健康。各种有害因素诸如药物、病毒、酒精、生物等可能致使肝功能有不同程度的损害,从而使肝脏的解毒、排泄功能及贮备和再生能力降低,肝血流量减少,代谢负荷加重,从而发生内环境紊乱,肝细胞坏死和凋亡,进而造成肝损伤。肝损伤的长期存在往往会导致肝纤维化,是进而诱发肝硬化、肝功能衰竭、甚至肝癌的重要始动因素。因此预防和治疗肝细胞损伤是临床上肝病治疗的重要环节之一,是抑制肝纤维化、肝坏死、肝硬化以及肝癌等疾病发生和发展的基础。目前临床常用的保肝药物,或因为价格昂贵,或因使用不便,或具有较大副作用,使用受到限制。
甘草(Glycyrrhizae Radix et Rhizoma)为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草G.inflata Bat.、光果甘草G.glabra L.的干燥根及根茎。其味甘,性平,归心、肺、脾、胃经。具有补脾益气,清热解毒,祛痰止咳,缓急止痛,调和诸药的功效。甘草所含化学成分类型丰富,主要包括皂苷类、黄酮类、生物碱类、木质素类、香豆素类、糖类以及氨基酸类等多种类型化学成分,其中尤以皂苷和黄酮类成分含量较高。本发明对甘草皂苷类化学成分进行系统深入研究,筛选得到新的具有保肝作用的三萜皂苷化合物。
发明内容
发明目的:本发明的目的是对甘草皂苷类化学成分进行系统深入研究,提供一种具有保肝作用的新三萜皂苷化合物。
技术方案:为了实现以上目的,本发明采取的技术方案为:
具有保肝作用的三萜皂苷化合物,其结构式如下:
本发明提供的具有保肝作用的皂苷化合物的提取分离方法,包括以下步骤:
(1)、取干燥的甘草根,加入10倍量的浓度95%乙醇提取两次,每次2小时,过滤,药渣加入10倍量的浓度为50%乙醇重复提取两次,过滤,合并提取液并减压浓缩至无醇味;
(2)、取步骤(1)的乙醇提取物加水混悬,依次用石油醚和乙酸乙酯萃取,得到萃取残余物;
(3)、取步骤(2)得到的萃取残余物,上大孔树脂柱,先用pH值为1~2的水洗脱5个柱体积,再以pH值为1~2的浓度为10%乙醇洗脱5个柱体积,最后以pH值为1~2的浓度为50%乙醇洗脱,得50%乙醇洗脱液,干燥,得甘草总皂苷提取物;
(4)、取步骤(3)甘草总皂苷提取物,经C18中压色谱柱分离,以甲醇-水-乙酸为溶剂,系统梯度洗脱,得到6个流份:Ⅰ-Ⅵ,取流份Ⅰ采用C18中压色谱柱分离,先以乙腈-水-乙酸体积比为15:85:1洗脱6个柱体积,然后合并体积比为15:85:1的乙腈-水-乙酸洗脱部位,然后按以上洗脱液再反复进行柱层析,得到纯的皂苷化合物。
作为优选方案,以上所述的具有保肝作用的皂苷化合物的提取分离方法,步骤(1)所述的提取方法包括冷浸法、渗漉法、微波提取法、超声提取法、回流提取法或者连续回流提取法。
以本发明提供的具有保肝作用的三萜皂苷化合物,将三萜皂苷化合物(uralsaponin H)和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型。
将本发明提供的三萜皂苷化合物制成片剂时,把三萜皂苷化合物和乳糖或玉米淀粉,需要时加入润滑剂硬脂酸镁,混合均匀,整粒,然后压片制成片剂。
本发明提供的三萜皂苷化合物制成胶囊剂时,把三萜皂苷化合物和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀,整粒,然后装胶囊制成胶囊剂。
本发明提供的三萜皂苷化合物制成颗粒剂时,把三萜皂苷化合物和稀释剂乳糖或玉米淀粉、混合均匀,整粒,干燥,制成颗粒剂。
本发明提供的三萜皂苷化合物制成粉针剂、注射液时加入载体按药学常规方法制备得到。
本发明提供的三萜皂苷化合物制成脂肪乳剂、软膏剂或透皮控释贴剂等剂型时加入载体按药学常规方法制备得到。
本发明提供的具有保肝作用的三萜皂苷化合物(uralsaponin H)在制备保肝药物或保健品中的应用。
有益效果:本发明提供的具有保肝作用的三萜皂苷化合物和现有技术相比具有以下优点:
本发明通过对甘草化学成分进行系统深入研究,经过波谱和质谱数据分析表明从甘草根中分离得到一个三萜皂苷化合物(uralsaponin H),为新化合物。且经过药理实验研究表明,本发明提供的三萜皂苷化合物,可显著降低CCl4致肝损伤模型小鼠、乙醇致肝损伤模型小鼠、D-氨基半乳糖致肝损伤模型小鼠血清ALT、AST活性及肝组织MDA含量,增强肝脏SOD活性,具有很好的保肝功效。
附图说明
图1为本发明提供的具有保肝作用的三萜皂苷化合物的结构示意图;
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1三萜皂苷化合物的制备
称取甘草饮片80kg,加入10倍量的95%乙醇加热回流提取两次,每次2小时,过滤,药渣加入10倍量的50%乙醇重复提取两次,过滤,合并提取液并减压浓缩至无醇味;提取物加入适量水配成混悬液,将混悬液采用石油醚、乙酸乙酯萃取;萃取残余物采用水溶液配制成一定浓度,通过D101大孔树脂洗脱,先以pH为1-2纯水洗脱5个柱体积,再以pH为1-2的10%乙醇洗脱5个柱体积,最后以pH为1-2的50%乙醇洗脱,50%乙醇洗脱液干燥即得甘草总皂苷提取物(收率4.2kg)。
总皂苷部位经C18中压柱分离,以MeOH-H2O-AcOH溶剂系统梯度洗脱,HPLC-PDA-ELSD跟踪检测,相似流份合并,最终得到6个流份:Ⅰ-Ⅵ。流份Ⅰ采用C18中压柱分离,先以乙腈-水-乙酸(ACN:H2O:AcOH)体积比为15:85:1洗脱10个柱体积。合并ACN:H2O:AcOH=15:85:1洗脱部位,进行反复柱层析,得到三萜皂苷化合物(uralsaponin H)(收率:520mg,纯度99.0%),结构式如图1所示,
uralsaponin H的结构解析:白色无定形粉末(MeOH),高分辨质谱(HR-ESI-MS)图中可见准分子离子峰m/z993.4663[M+Na]+(calcd.993.4673),确定其分子式为C48H74O20Na。uralsaponinH酸水解后经GC分析鉴定存在D-葡糖糖醛酸与D-葡糖糖。此外,在正离子质谱中观察到m/z817[(M+Na)-176]+,641[(M+Na)-2(176)]+及479[(M+Na)-2(176)-162]+的碎片峰,验证结构中含有2个葡糖糖醛酸和1个葡萄糖取代基。13CNMR中δC199.5(C-11),128.5(C-12)和169.1(C-13),以及氢谱见δH5.68(s,H-12)的质子信号,表明结构中存在α,β-不饱和系统。通过HSQC确定分子结构中的8个角甲基的氢谱信号分别为δH1.21,1.03,1.33,1.07,0.93,1.16,1.40和1.24,相应的碳信号分别为δC16.8,18.8,22.7,21.7,32.4,28.2,28.1和16.8。该成分符合甘草三萜皂苷类成分的特征。在HMBC谱中,甲基信号H-29/C-29(δ0.93/δ32.40)与C-30′/H-30′(δ28.2/δ1.16)相关,推测分子结构中C-30不是以连氧次甲基(δ68.6/δ3.73)形式存在,而是为甲基。此外,可见葡萄糖的端基质子信号δH4.84(H-1″′)与C-22相关证明了该位置是糖的连接位点。uralsaponinH的RONEY谱进一步推测其立体构型,最终确定uralsaponin H的结构式,如图1所示。化学名称为3β-O-[β-D-glucuronopyranosyl-(1→2)-β-D-glucuronopyranosyl]-22β-O-β-D-glucopyranosyl-oleanane-11-oxo-12(13)-ene。(3β-O-[β-D-葡萄吡喃糖醛酸基-(1→2)-β-D-葡萄吡喃糖醛酸基]-22β-O-β-D-葡萄吡喃糖苷-齐墩果-11-酮-12(13)-烯)
实施例2抗肝损伤的实验研究
一、实验材料与药物
1.药物和试剂
AST,ALT,MDA,SOD试剂盒及考马斯亮蓝蛋白试剂盒均购于南京建成生物工程研究所;四氯化碳(CCl4,分析纯),使用时用花生油配制成0.1%的花生油溶液;氨基半乳糖苷(D-GalN,Sigma公司),临用前蒸馏水溶解稀释成70mg/mL溶液;联苯双酯片(江苏鹏鹞药业有限公司),临用时碾成细粉加生理盐水制成混悬液。
2.实验动物
清洁级雄性ICR小鼠,体重18~22g,由浙江省实验动物中心提供,合格证号SCXK(浙)2008-0033。
3.实验仪器
酶联免疫仪(美国Bio-Tek公司);UV-2000型紫外分光光度计(北京莱柏泰科仪器有限公司);BT125型电子天平(赛多利斯科学仪器有限公司);KQ-250E型超声波清洗器(昆山禾创超声仪器有限公司);AnkeGL-16GII型离心机(上海安亭科学仪器厂)。
4.受试药物及处理方法
取实施例1制备得到的三萜皂苷化合物,加水稀释制成浓度为3mg/mL;阳性药为联苯双酯,给药前以蒸馏水溶解配制成所需浓度。
二、实验方法
1.对CCl4致小鼠急性肝损伤的影响
取小鼠,适应性喂养1周后,按体重随机分组,每组10只,分别为正常对照组,CCl4至肝损伤模型组,实施例1制备得到的三萜皂苷化合物(30mg·kg-1·d-1),联苯双酯组(150mg/kg/d)。对照组及模型组给予同量的生理盐水,给药组连续灌胃10d,于末次给药后1h,除正常组ip0.9%NaCl10mL/kg外,其余各组均ip0.1%CCl4花生油溶液10mL/kg。16h后,所有小鼠采用眼眶后静脉丛采血,分离血清,测定血清中ALT及AST的活性。取血后处死小鼠,随即取部分肝脏,用生理盐水制备成10%的肝匀浆,按照试剂盒说明测定MDA含量及SOD活力。
2.对D-GalN致小鼠急性肝损伤的影响
取40只小鼠,适应性喂养1周后,按体重随机分成4组,每组10只,分别为正常对照组,D-GalN致肝损伤模型组,实施例1制备得到的三萜皂苷化合物(30mg·kg-1·d-1),联苯双酯组(150mg/kg/d)。对照组及模型组给予同量的生理盐水,给药组连续灌胃10d,于末次给药后1h,除正常组ip0.9%NaCl10mL/kg外,其余各组均ipD-GalN700mg/kg。16h后,所有小鼠采用眼眶后静脉丛采血,分离血清,测定血清中ALT及AST的活性。取血后处死小鼠,随即取部分肝脏,用生理盐水制备成10%的肝匀浆,按照试剂盒说明测定MDA含量及SOD活力。
3.对乙醇致小鼠肝损伤的影响
取40只小鼠,适应性喂养1周后,按体重随机分成4组,每组10只,分别为正常对照组,乙醇致肝损伤模型组,实施例1制备得到的三萜皂苷化合物(30mg·kg-1·d-1),联苯双酯组(150mg/kg/d)。除正常对照组(以等体积的蒸馏水灌胃)外,其余各组均按7mL/kg/次灌胃给予50%乙醇,2次/d,中间间隔6h,连续15d。自造模第1天起,每日灌胃给药1次。正常对照组和模型对照组灌服等体积的蒸馏水,其余各组分别灌胃给予相应的三萜皂苷化合物及联苯双酯。最后1次灌胃6h后,所有小鼠采用眼眶后静脉丛采血,分离血清,测定血清中ALT及AST的活性。取血后处死小鼠,随即取部分肝脏,用生理盐水制备成10%的肝匀浆,按照试剂盒说明测定MDA含量及SOD活力。
4.统计学处理
三、实验结果
1.三萜皂苷化合物对CCl4致小鼠急性肝损伤的影响
CCl4肝损伤模型组与正常组比较,小鼠血清ALT、AST和肝组织MDA水平明显升高(P<0.01),SOD活性明显降低(P<0.01);本发明的三萜皂苷化合物、联苯双酯组与模型组比较,均不同程度地使肝损伤小鼠血清ALT、AST降低(P<0.01);三萜皂苷化合物具有降低肝组织MDA水平,升高肝组织SOD水平的功效;具体实验结果见表1。
表1三萜皂苷化合物对CCl4致急性肝损伤小鼠血清ALT、AST及肝脏SOD、MDA的影响(mean±SD,n=10)
注:与模型组比较,##P<0.01,#P<0.05。
2.三萜皂苷化合物对D-GalN致小鼠急性肝损伤的影响
D-GalN肝损伤模型组与正常组比较,小鼠血清ALT、AST和肝组织MDA水平明显升高(P<0.01),SOD活性明显降低(P<0.01);三萜皂苷化合物组、联苯双酯组与模型组比较均不同程度地使肝损伤小鼠血清ALT、AST降低(P<0.01);三萜皂苷化合物组和联苯双酯组与模型组比较均不同程度地使肝损伤小鼠肝组织MDA水平降低(P<0.05),SOD水平升高(P<0.05)。具体实验结果见表2。
表2三萜皂苷化合物对D-GalN致急性肝损伤小鼠血清ALT、AST及肝脏SOD、MDA的影响(mean±SD,n=10)
注:与模型组比较,##P<0.01,#P<0.05。
3.三萜皂苷化合物对乙醇致小鼠急性肝损伤的影响
乙醇致肝损伤模型组与正常组比较,小鼠血清ALT、AST和肝组织MDA水平明显升高(P<0.01),SOD活性明显降低(P<0.01);三萜皂苷化合物组、联苯双酯组与模型组比较均不同程度地使肝损伤小鼠血清ALT、AST降低(P<0.05);三萜皂苷化合物各剂量组和联苯双酯组与模型组比较均不同程度地使肝损伤小鼠肝组织MDA水平降低(P<0.05),SOD水平升高(P<0.05)。具体实验结果见表3。
表3三萜皂苷化合物对乙醇致急性肝损伤小鼠血清ALT、AST及肝脏SOD、MDA的影响(mean±SD,n=10)
注:与模型组比较,##P<0.01,#P<0.05
以上实验结果表明,本发明提供的三萜皂苷化合物可显著降低CCl4、D-GalN和乙醇所致肝损伤模型小鼠血清ALT、AST活性及肝组织MDA含量,增强肝脏SOD活性。
因此,本发明制备得到的新的三萜皂苷化合物有望开发成为新一代安全有效,用于防治肝损伤的药物或保健品。
实施例3细胞毒试验
人肝细胞L02细胞株用含10%(体积分数)灭活标准胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM培养液,于37℃,5%CO2,饱和湿度的培养箱中培养,每2-3天传代1次。实验用对数生长期细胞。取对数生长期细胞,经胰酶消化后用含10%胎牛血清DMEM培养液制备细胞悬浮液,细胞浓度约为1×105个/ml,接种于96孔培养板内,每孔180μL;取本发明实施例1制备得到的皂苷化合物uralsaponinH,分别设2μM,5μM,10μM,20μM,50μM,100μM6个浓度,每孔再分别加入20μL二甲亚砜,每组设4个复孔,置37℃、5%CO2培养箱中培养72h后,每孔加入10μLWST-8溶液,继续培养4h后,使用EL-x800酶标仪在λ=450nm下测荧光值。以加入不含细胞的培养基的孔作空白值,以阴性对照组的孔作对照值。按照公式计算药物抑制(%)=(对照组荧光值—试验组荧光值)/(对照组荧光值—空白组荧光值)×100%。
实验结果:本发明实施例制备得到的皂苷化合物uralsaponinH,在各浓度下均未对细胞增殖产生抑制作用,实验结果表明本发明提供的皂苷化合物uralsaponinH化合物未有细胞毒作用,临床应用安全性好。
实施例4片剂的制备
取上述实施例1制备得到的皂苷化合物uralsaponinH加药用辅料淀粉、硬脂酸镁等适量,充分混匀后,压片,制成片剂口服使用。
实施例5胶囊剂的制备
取上述实施例1制备得到的皂苷化合物uralsaponinH加药用辅料淀粉适量,充分混匀后,装入胶囊,制成胶囊剂口服使用。
以上实施方式只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人了解本发明内容并加以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明精神实质所做的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (5)
2.根据权利要求1所述的具有保肝作用的三萜皂苷化合物,其特征在于,将三萜皂苷化合物和药学上可接受的载体制备成片剂、胶囊剂、注射剂、粉针剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、软膏剂或透皮控释贴剂剂型的药物。
3.权利要求1所述的具有保肝作用的皂苷化合物的提取分离方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)、取干燥的甘草根,加入10倍量的浓度95%乙醇提取两次,每次2小时,过滤,药渣加入10倍量的浓度为50%乙醇重复提取两次,过滤,合并提取液并减压浓缩至无醇味;
(2)、取步骤(1)的乙醇提取物加水混悬,依次用石油醚和乙酸乙酯萃取,得到萃取残余物;
(3)、取步骤(2)得到的萃取残余物,上大孔树脂柱,先用pH值为1~2的水洗脱5个柱体积,再以pH值为1~2的浓度为10%乙醇洗脱5个柱体积,最后以pH值为1~2的浓度为50%乙醇洗脱,得50%乙醇洗脱液,干燥,得甘草总皂苷提取物;
(4)、取步骤(3)甘草总皂苷提取物,经C18中压色谱柱分离,以甲醇-水-乙酸为溶剂,系统梯度洗脱,得到6个流份:Ⅰ-Ⅵ,取流份Ⅰ采用C18中压色谱柱分离,先以乙腈-水-乙酸体积比为15:85:1洗脱6个柱体积,然后合并体积比为15:85:1的乙腈-水-乙酸洗脱部位,进行反复柱层析,得到皂苷化合物。
4.权利要求3所述的具有保肝作用的皂苷化合物的提取分离方法,其特征在于,步骤(1)所述的提取方法包括冷浸法、渗漉法、微波提取法、超声提取法、回流提取法或者连续回流提取法。
5.权利要求1所述的具有保肝作用的三萜皂苷化合物在制备防治肝损伤药物或保健品中的应用。
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Legal Events
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---|---|---|---|
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Granted publication date: 20151125 Termination date: 20160403 |