CN101711805B - 一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物及其制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物及其制剂，该组合物包含独一味总苷和高乌总碱。该药物组合物原料来源易得，易于产业化，可以根据需要制成各种剂型，为临床提供了使用更加方便、疗效更加有效、质量更加可控的现代中药，为患者带来更多的益处，从而产生巨大的社会效益。与现有技术相比，本发明的有益效果是：该药物组合物含有独一味总苷和高乌总碱，能够产生抗炎消肿止痛的协同作用，比单独使用同剂量的独一味总苷或单独使用同剂量高乌总碱效果均大大提高，经药效学试验证明其疗效显著。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物及其制剂，具体涉及一种包含独一味的有效部位独一味总苷和高乌头的有效部位高乌总碱的药物组合物及其制剂。
背景技术
类风湿性关节炎(RA)是一种以关节病变为主的慢性全身性自身免疫性疾病，常伴有关节外症状、关节腔滑膜炎症、渗液、细胞增殖、肉芽肿形成，软骨及骨组织破坏，以及最后的关节强直及功能障碍。其具有反复发作，致残率高等特点，属于一种常见病、多发病，我国类风湿性关节炎患病率为0.34％-1.46％；病残率约占患病者的20％-50％。目前，西药对类风湿性关节炎的治疗主要是镇痛、消炎，药品包括消炎痛、甲氯灭痛、布洛芬、芬必得、耐普生等。由于类风湿性关节炎是无菌炎症，上述药物只能暂时缓解疼痛，消除炎症，控制风湿活动，但不能彻底根除病灶，因此停药后复发率很高，患者病情呈疼痛、缓解的交替状态，如果常期服药还有副作用，如恶心、呕吐、食欲减退、耳鸣等。因此，开发高效、低毒的治疗类风湿性关节炎药物有着重要的意义。
独一味是藏、蒙、纳西等民族的民间草药，最早记载于藏医名著《四部医典》、《月王医诊》。为唇形科植物Lamiophlomis rotata(Benth)Kudo的根及茎或全草，其味苦、性微寒。该药分布于我国西藏、青海、甘肃、四川等省区，生长于海拔2700～4500m的高山草甸、河滩等处。其制剂“独一味胶囊”收载于05年版《中国药典》一部，已在临床上广泛应用，具有活血止痛，化瘀止血的功效，用于多种外科手术后的刀口疼痛、出血，外伤骨折，筋骨扭伤，风湿痹痛以及崩漏、痛经、牙龈肿痛、出血等。
高乌头(Aconitum sinomontanum Nakai)属于毛莨科乌头属植物，为西北地区民间草药，主产于四川、湖北北部、青海、甘肃、陕西等地，其根主要用于镇痛，治疗跌打损伤和杀灭寄生虫等，是氢溴酸高乌甲素的原料药材。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，该药物组合物能够产生活血消肿止痛的协同作用，进而提供一种临床上疗效更好、使用更方便的中药有效部位复方制剂。
本发明所采用的技术方案如下：
一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，该组合物包含独一味总苷和高乌总碱。
在上述药物组合物中，所述独一味总苷中的总环烯醚萜苷、总苯乙醇苷和总黄酮的重量总和占独一味总苷重量的50％以上。按独一味总苷的重量计，总环烯醚萜苷含量可以为10％(重量)～30％(重量)，例如19.3％(重量)；总苯乙醇苷含量可以为20％(重量)～50％(重量)，例如30.1％(重量)；总黄酮含量可以为10％(重量)～20％(重量)，例如13.8％(重量)。
在上述药物组合物中，所述高乌总碱中高乌甲素的重量占高乌总碱重量的50％以上，例如67.1％(重量)。
按重量份数计，上述药物组合物包含独一味总苷0.1-10份，高乌总碱0.1-10份；优选包含独一味总苷1-10份，高乌总碱0.2-2份；更优选包含独一味总苷3-7份，高乌总碱1份。
上述独一味总苷可以由本领域技术人员根据本领域公知的任何方法来制备，包括但不局限于下述制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)取独一味药材经溶剂提取；
(2)将浓缩的提取液通过大孔吸附树脂，先用水、低浓度的甲醇或乙醇洗脱，弃去洗脱液；
(3)再用高浓度甲醇或乙醇洗脱，收集洗脱液，回收溶剂并干燥，即得独一味总苷。
上述独一味总苷的制备方法具体包括以下步骤：
(1)取独一味药材，用水、甲醇、乙醇和/或丙酮，采用温浸、热回流和/或渗漉等方法进行提取，收集提取液；
(2)减压浓缩或回收有机溶剂后的提取液通过大孔吸附树脂，先用水或5％-20％(体积)的低浓度甲醇或乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去；
(3)再用30％-95％(体积)的高浓度甲醇或乙醇洗脱，收集洗脱液，将减压回收后的洗脱液干燥，即得独一味总苷。
上述高乌总碱也可以由本领域技术人员根据本领域公知的任何方法来制备，包括但不局限于下述制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)取高乌头药材经溶剂浸泡后，采用渗漉法提取，收集渗漉液；
(2)渗漉液经浓缩后，调节pH值至10，静置后离心，将沉淀洗至中性并干燥，即得高乌总碱。
上述高乌总碱的制备方法具体包括以下步骤：
(1)取高乌头药材，先用水、甲醇、乙醇和/或丙酮浸泡后，采用渗漉法提取，收集渗漉液；
(2)渗漉液减压浓缩后，用氢氧化钠调节pH值至10，静置24小时后，离心，沉淀用水洗至中性，干燥，即得高乌总碱。
上述药物组合物可以制成下列各种剂型，例如注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、控释片、分散片、口腔崩解片、胶囊剂、软胶囊剂或颗粒剂。
本发明的药物组合物可以采用一般方法将独一味总苷和高乌总碱均匀混合后，与任何一种或一种以上药用辅料如淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、聚乙二醇、硬脂酸镁、微粉硅胶、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、甘氨酸等混合制成的上述各种剂型。
本发明的药物组合物原料来源易得，易于产业化，可以根据需要制成各种剂型，为临床提供了使用更加方便、疗效更加有效、质量更加可控的现代中药，为患者带来更多的益处，从而产生巨大的社会效益。与现有技术相比，本发明的有益效果是：该药物组合物含有独一味总苷和高乌总碱，能够产生抗炎消肿止痛的协同作用，比单独使用同剂量的独一味总苷或单独使用同剂量高乌总碱效果均大大提高，经药效学试验证明其疗效显著。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1：独一味总苷的制备及检测
取独一味药材10kg，用10倍量50％(体积)乙醇提取三次，每次1小时，收集提取液，浓缩至约50L，放置室温，离心，上清液过HPD-300型大孔吸附树脂，先用水洗脱至无色，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去，再用4BV50％(体积)的乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液减压干燥，即得独一味总苷。按独一味总苷的总重量计，总环烯醚萜苷含量为19.3％(重量)，总苯乙醇苷含量为30.1％(重量)，总黄酮含量为13.8％(重量)。
独一味总苷中各成分的含量测定方法如下：
(1)总环烯醚萜苷的测定(分光光度法)
对照品溶液的制备：精密称取8-O-乙酰基山栀苷甲酯对照品适量，加水制成每1ml含8-O-乙酰基山栀苷甲酯对照品0.1mg的溶液。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末50mg，置10ml量瓶中，加蒸馏水溶解至刻度。上已处理好的聚酰胺柱(2g)，用蒸馏水洗脱至100ml量瓶中。精密吸取洗脱液2ml，置10ml量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，即得供试品溶液。
标准曲线的绘制：精密量取对照品溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml，分别置10ml量瓶中，加蒸馏水至刻度，摇匀，以蒸馏水溶液为空白，在238nm波长处测定吸光度。以吸收度(A)为纵坐标，浓度C(μg·ml-1)为横坐标，绘制标准曲线。
测定法：取供试品溶液，以蒸馏水溶液为空白，按照分光光度法(中国药典2005年版一部附录VA)，在238nm波长处测定吸光度。
(2)总苯乙醇苷的测定(分光光度法)
对照品溶液的制备：精密称取类叶升麻苷对照品适量，用30％(体积)乙醇溶解制成每1ml含0.5mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末50mg，置10ml量瓶中，加蒸馏水溶解至刻度。上已处理好的AB-8型大孔吸附树脂柱(柱体积10ml)，先用蒸馏水洗脱50ml，弃去水液。再用30％(体积)乙醇洗脱至50ml量瓶中。精密吸取洗脱液1ml，置10ml量瓶中，加30％(体积)乙醇至刻度，摇匀，即得供试品溶液。
标准曲线的绘制：精密量取对照品溶液0.2、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5ml，分别置25ml量瓶中，加30％(体积)乙醇至刻度，摇匀，以30％乙醇(体积)为空白，在334nm波长处测定吸光度。以吸收度(A)为纵坐标，浓度C(μg·ml-1)为横坐标，绘制标准曲线。
测定法：取供试品溶液，以30％(体积)乙醇为空白，按照分光光度法(中国药典2005年版一部附录VA)，在334nm波长处测定吸收度。
(3)总黄酮的测定(分光光度法)
对照品溶液的制备：精密称取干燥恒重的芦丁对照品10.00mg，置50ml量瓶中，加70％(体积)乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末20mg，置10ml量瓶中，用70％(体积)乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
标准曲线的绘制：精密量取芦丁对照品溶液1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0ml，分别置25ml量瓶中，加水至6.0ml，加5％(重量/体积)亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置6min，加10％(重量/体积)硝酸铝溶液1ml，混匀，放置6min，加氢氧化钠试液(1mol·L-1)10ml，加水至刻度，摇匀，放置15min，以相应的溶液为空白，在500mn波长处测定吸光度。以吸收度(A)为纵坐标，浓度C(μg·ml-1)为横坐标，绘制标准曲线。
测定法：取供试品溶液，精密量取1.0ml，置25ml量瓶中，加水至6.0ml，加5％(重量/体积)亚硝酸钠溶液1ml，混匀，放置6分钟，加10％(重量/体积)硝酸铝溶液1ml，混匀，放置6分钟，加氢氧化钠试液(1mol·L-1)10ml，加水至刻度，摇匀，放置15分钟，以未加10％(重量/体积)硝酸铝溶液的供溶液为空白，按照分光光度法(中国药典2005年版一部附录VA)，在500mn波长处测定吸光度，即得。
实施例2：高乌总碱的制备及检测
取高乌头药材10kg，加3倍量80％(体积)乙醇浸泡2小时后，移至渗漉桶中，再加10倍量80％(体积)乙醇渗漉，渗漉速度为每小时0.5L，收集渗漉液，减压浓缩至2L，以2mol/l氢氧化钠调节pH值至10，静置24小时后，搅拌，再继续静置48小时，离心，取沉淀加500ml pH10的氢氧化钠溶液，充分搅拌，离心，再次取沉淀加100ml pH10的氢氧化钠溶液，充分搅拌，离心，再次取沉淀加200ml pH10的氢氧化钠溶液，充分搅拌，离心，沉淀用水洗至中性，100℃烘干，即得高乌总碱。按高乌总碱的总重量计，高乌甲素含量为67.1％(重量)。
高乌总碱中高乌甲素的含量测定(高效液相色谱法)
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.1moL·mL-1磷酸二氢钠-甲醇(体积比＝45∶55)为流动相；检测波长为252nm；流速：0.6mL·min-1；柱温：35℃；进样量：10μL。
对照品溶液的制备：精密称取氢溴酸高乌甲素对照品适量，置50mL量瓶中，加甲醇制成每1mL含0.045mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备：精密称取本品粉末8mg，置25mL量瓶中，加入甲醇适量，超声使完全溶解，甲醇稀释至刻度，摇匀，分别精密量取1mL置10mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，0.22μm微孔滤膜滤过，即得。
测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μL，注入液相色谱仪，测定，以外标法计算含量，即得。
实施例3：药效学试验
(1)药效学试验中采用的样品的组成如下：
表1：独一味总苷、高乌总碱以及两者合并用药的剂量分组表
(2)镇痛试验
1)小鼠醋酸性扭体试验：本实验设阴性对照组、阳性药组(曲马多)，独一味总苷、高乌总碱单味药各四个剂量组，以及独一味总苷和高乌总碱合并用药的正交试验组16组。由实验结果可知，独一味总苷与高剂量的高乌总碱合并用药均具有显著的镇痛作用(结果见表2)，其中当独一味总苷与高乌总碱的重量比为3.37∶0.75和0.84∶0.75时，Q值>1，显示出协同作用。
表2：小鼠扭体试验结果
2)小鼠水浴甩尾试验：本实验设阴性对照组、阳性药组(曲马多)，独一味总苷、高乌总碱单味药各四个剂量组，以及独一味总苷和高乌总碱合并用药的正交试验组16组。由实验结果可知，独一味总苷与高剂量的高乌总碱合并用药均具有显著的镇痛作用(结果见表3和4)，其中独一味总苷：高乌总碱的重量比为3.37∶0.75和0.84∶0.75时，Q值>1，显示出协同作用。
表3：小鼠水浴甩尾试验结果(给药后1h)
表4：小鼠水浴甩尾试验结果(给药后2h)
(3)抗炎试验
1)小鼠脚肿试验：本实验设阴性对照组、阳性药组(曲马多)，独一味总苷、高乌总碱单味药各四个剂量组，以及独一味总苷和高乌总碱合并用药的正交试验组16组。由实验结果可知，高剂量的独一味总苷与高乌总碱合并用药均具有显著的抗炎作用(结果见表5)。其中独一味总苷：高乌总碱的重量比为3.37∶0.75和3.37∶0.1875时，Q值>1，显示出协同作用，抑制率均在50％以上。
表5：小鼠脚肿试验结果
2)小鼠耳肿试验：本实验设阴性对照组、阳性药组(曲马多)，独一味总苷、高乌总碱单一味药各四个剂量组，以及独一味总苷和高乌总碱合并用药的正交试验组16组。由实验结果可知，独一味总苷与高乌总碱合并用药均具有显著的抗炎作用(结果见表6)。其中独一味总苷：高乌总碱的重量比为3.37∶0.75和0.84∶0.75时，Q值>1，显示出协同作用，并且重量比为3.37∶0.75时协同作用最好。
表6：小鼠耳肿试验结果
(4)上述实验结果表明：本发明的药物可抑制甲醛所致大鼠实验性关节炎造成的足跖肿胀；对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀有明显抑制作用；可明显降低小鼠的热刺激甩尾次数和醋酸造成的扭体次数。结论：综合以上试验结果，最终确定本发明中独一味总苷和高乌总碱的最佳重量配比为3.37∶0.75。
实施例4：制剂实施例
制剂实施例1：取高乌总碱2g，独一味总苷8g，混合均匀，采用胶囊制备工艺，即制得含有1份高乌总碱和4份独一味总苷的胶囊剂型的药物组合物。
制剂实施例2：取高乌总碱5g，独一味总苷5g，混合均匀，加到20g熔融的聚乙二醇4000中，采用滴丸制备工艺，即制得含有1份高乌总碱和1份独一味总苷的滴丸剂型的药物组合物。
制剂实施例3：取高乌总碱2g，独一味总苷8g，混合均匀，加到10g熔融的聚乙二醇6000和10g聚乙二醇4000中，采用滴丸制备工艺，即制得含有1份高乌总碱和4份独一味总苷的滴丸剂型的药物组合物。
制剂实施例4：取高乌总碱10g，独一味总苷1g，交联羧甲基纤维素钠1g、聚乙烯吡咯烷酮K301g、微晶纤维素2g，混合均匀，压片，即制得含有1份高乌总碱和0.1份独一味总苷的分散片剂型的药物组合物。
制剂实施例5：取高乌总碱1g，独一味总苷10g，溶于500ml注射用水中，采用现有粉针剂制备工艺，即制得含有1份高乌总碱和10份独一味总苷的粉针剂型的药物组合物。
制剂实施例6：取高乌总碱2g，独一味总苷10g，溶于1000ml注射用水中，采用注射剂制备工艺，即制得含有1份高乌总碱和5份独一味总苷的注射液(含输液)剂型的药物组合物。
制剂实施例7：取高乌总碱10g，三七总苷10g，蔗糖80g，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含有1份高乌总碱和1份三七总苷的颗粒剂型的药物组合物；或将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得含有1份高乌总碱和1份独一味总苷的片剂剂型的药物组合物。
制剂实施例8：取高乌总碱7g，独一味总苷3g，羟丙基甲基纤维素15g，羧甲基纤维素钠5g，乳糖5g，混合均匀，制粒，干燥，压片，即制得含有7份高乌总碱和3份独一味总苷的缓释片剂型的药物组合物。
制剂实施例9：取高乌总碱3g，独一味总苷7g，微晶纤维素24g，羧甲基纤维素钠6g，微粉硅胶0.1g，混合均匀，压片，即制得含有3份高乌总碱和7份独一味总苷的分散片剂型的药物组合物。
制剂实施例10：取高乌总碱15g，独一味总苷2g，淀粉100g，混合均匀，采用胶囊制备工艺，即制得含有7.5份高乌总碱和1份独一味总苷的胶囊剂型的药物组合物。
实施例11：取高乌总碱10g，独一味总苷1g，植物油25g，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，即制得含有1份高乌总碱和0.1份独一味总苷的软胶囊剂型的药物组合物。
Claims (12)
1.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，该组合物按重量份数计，由独一味总苷和高乌总碱组成，所述独一味总苷和所述高乌总碱重量比为3.37∶0.75、3.37∶0.1875、或0.84∶0.75。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述独一味总苷中的总环烯醚萜苷、总苯乙醇苷和总黄酮的重量总和占独一味总苷重量的50％以上。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，按独一味总苷的重量计，总环烯醚萜苷含量为10％(重量)～30％(重量)；总苯乙醇苷含量为20％(重量)～50％(重量)；总黄酮含量为10％(重量)～20％(重量)。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，按独一味总苷的重量计，总环烯醚萜苷含量为19.3％(重量)；总苯乙醇苷含量为30.1％(重量)；总黄酮含量为13.8％(重量)。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述高乌总碱中高乌甲素的重量占高乌总碱重量的50％以上。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述高乌总碱中高乌甲素的重量占高乌总碱重量的67.1％(重量)。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述独一味总苷的制备方法包括以下步骤：
(1)取独一味药材经溶剂提取；
(2)将浓缩的提取液通过大孔吸附树脂，先用水、低浓度的甲醇或乙醇洗脱，弃去洗脱液；
(3)再用高浓度甲醇或乙醇洗脱，收集洗脱液，回收溶剂并干燥，即得独一味总苷。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述独一味总苷的制备方法包括以下步骤：
(1)取独一味药材，用水、甲醇、乙醇和/或丙酮，采用温浸、热回流和/或渗漉方法进行提取，收集提取液；
(2)减压浓缩或回收有机溶剂后的提取液通过大孔吸附树脂，先用水或5-20％(体积)的低浓度甲醇或乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去；
(3)再用30-95％(体积)的高浓度甲醇或乙醇洗脱，收集洗脱液，将减压回收后的洗脱液干燥，即得独一味总苷。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述高乌总碱的制备方法包括以下步骤：
(1)取高乌头药材经溶剂浸泡后，采用渗漉法提取，收集渗漉液；
(2)渗漉液经浓缩后，调节pH值至10，静置后离心，将沉淀洗至中性并干燥，即得高乌总碱。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述高乌总碱的制备方法包括以下步骤：
(1)取高乌头药材，先用水、甲醇、乙醇和/或丙酮浸泡后，采用渗漉法提取，收集渗漉液；
(2)渗漉液减压浓缩后，用氢氧化钠调节pH值至10，静置24小时后，离心，沉淀用水洗至中性，干燥，即得高乌总碱。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、胶囊剂或颗粒剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为缓释片、控释片、分散片、口腔崩解片或软胶囊剂。
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