CN103463425A - 一种治疗瘀血内阻的中药提取物及其制剂和制法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗瘀血内阻的中药提取物及其制剂和制法，所述中药提取物由红花、赤芍、川芎等20味原料药经提取制备而成，所述中药提取物对由瘀血内阻引起的脑梗塞、冠心病等心脑血管病具有很高的疗效，副作用小，并且没有应用剧毒的动物药；所述中药提取物与辅料制成的固体制剂中优选丸剂和片剂，所述丸剂和片剂均具有很好的稳定性、成型性和有效性。

Description

一种治疗瘀血内阻的中药提取物及其制剂和制法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种治疗瘀血内阻的中药提取物及其制剂和制法。 

背景技术

近年来，脑梗塞、冠心病等心脑血管病，发病率逐年上升，而且呈现年轻化趋势，中医认为属于“胸痹”“心痛”“中风”等汇畴。这两种病都是由瘀血内阻引起的病变，多由脏腑功能失调所致，或气血素虚，加之劳倦内伤，忧思恼怒，酗酒饱食，致瘀血阻滞，痰热内蕴，或阳化风动，血不循经，上犯于脑，致脑脉阴滞或血溢脑外，则为基本病机；阳气不足，阴虚亏损，心失所养，心脉不畅，瘀血阴滞所致；而瘀血是血流运行失常的病理产物。血流运行缓慢或血质变浓、变粘的过程称为血滞期，这一时期所产生的病变则称血滞证，遵循中医学的辩证原则，血滞在临床上主要是舌质淡红或暗红，光滑无苔，脉弦或迟或涩结代等症状，可根据这些症状特点辩为血滞证；有些血滞症无明显症状，但血流变、心电图、血脂、CT、核磁共振等多有异常；如出现头晕、头痛、肢体麻木、口歪、眼斜、口角流涎、胸痛、心慌、心悸、反应迟钝、言语不清、脉或迟或涩或代，舌苔红暗、暗无舌苔，如心肌梗塞病人的心电图不同，导联的ST段改变出现病理上的Q波，CT或核磁共振检查提示颅内梗塞病灶等，结合脉证象和体征表现，作为血瘀证的辩证依据；血滞证是血瘀证的基础，血瘀证是由血滞证发展而来的，故血滞证症状较轻或无症状，血瘀证则症状明显或较重，血滞证治以活血法，血瘀证则治以破瘀加活血。 

现有技术中，治疗心脑血管病多以中成药为主，例如CN1334121公开了一种通心络药物组合物，所述组合物包括党参、太子参、黄芪、白术、甘草5味药中的一种或多种；水蛭、丹参、川芎、红花、赤芍、 降香、三七、郁金、桃仁、等56味药中的一种或多种与全蝎、蝉蜕、蜈蚣中的一种或几种的组合制剂，所述组合制剂中包括发挥不可替作用的毒性很大的动物药全蝎、蝉蜕或蜈蚣；CN1457831公开了一种治疗心脑血管病的药物，所述原料药由红花、川牛膝、木瓜、黄芪、姜黄、甘草、人参等55味原料药制成；CN1943717公开了一种由人参、蜜炙黄芪、鹿茸、陈皮、茯苓、炒白术、黄精、五味子、当归、麦冬、蜜炙甘草11味原料药组成的组合物，以上中药组合物都以原料药直接入药，没有对原料药进行处理，导致所述组合物有效成分纯度不高，单次服药量大，副作用大等技术问题。 

发明内容

为了解决上述技术问题，根据血滞证、血瘀证的病症轻重不同，用中医辩证论治法则，本发明提供一种能够有效治疗瘀血内阻的中药提取物及其制剂，所述中药提取物能够对有瘀血内阻引起的脑梗塞、冠心病、高血压等心脑血管病，具有很好的疗效，并且副作用低；另一方面，本发明还提供了所述中药提取物及其制剂的制备方法，所述制备方法能够有效地提取各味原料药的成分，充分发挥治疗瘀血内阻的作用。 

本发明具体技术方案如下： 

本发明提供一种治疗瘀血内阻的中药提取物，所述提取物由下列重量份的原料药经提取制备而成： 

进一步，本发明所述的治疗瘀血内阻的中药提取物中，制备所述中药提取物所用原料药的重量份数为： 

更进一步，本发明所述治疗瘀血内阻的中药提取物，其特征在于，制备所述中药提取物所用原料药的重量份数为： 

本发明，通过将提取物中各原料药的进一步筛选，发现当所述20味原料药以上述重量份混合时，治疗脑梗塞、冠心病和高血压等心脑血管病的疗效好，并且所述中药提取物的副作用低。 

更进一步，本发明所述的治疗瘀血内阻的中药提取物和辅料制成固体制剂，所述固体制剂包括片剂、胶囊剂、散剂或丸剂。 

本发明优选的技术方案为，本发明所述的治疗瘀血内阻的中药提取物和辅料制成的固体制剂优选丸剂，所述丸剂中应用的辅料包括重量份为10-50份的基质，所述基质包括聚氧乙烯单硬脂酸酯、甘油明胶、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或甘油山萮酸酯中的一种或多种。本发明所述的基质能够促进中药提取物的吸收，进而提高丸剂的生物利用度。 

优选，本发明所述丸剂中的辅料还包括重量份为1-5份的胶态二氧化硅；所述基质是重量份为10-20份的聚氧乙烯单硬脂酸酯和5-10份的甘油山萮酸酯。 

本发明所述基质为聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油山萮酸酯的混合物，所述混合物能很好地促进中药提取物的分散、崩解，在药物的溶出过程，能够增加中药提取物的溶解，促进中药提取物的吸收，提高生物利用度；并且所述聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油山萮酸酯的混合物的量比单独的用量少；本发明所述的胶态二氧化硅可以降低中药提取 物的引湿性，增加丸剂的稳定性，同时，所述胶态二氧化硅具有流动性，还可以提供基质的的黏性，在聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油山萮酸酯用量较少的情况下也能保证丸剂的成型性。 

本发明另一优选的技术方案为，本发明所述的治疗瘀血内阻的中药提取物和辅料制成的固体制剂优选片剂，所述片剂中所应用的辅料包括重量份为8-17份的β-环糊精、1-5份的微晶纤维素和5-10份的预胶化淀粉；所述β-环糊精可与中药提取物形成包合物，增加中药提取物的溶解度和溶出度，提高片剂的生物利用度；所述微晶纤维素可以促进片剂的崩解；所述预胶化淀粉可增加各成分的内聚性，利于片剂中各成分的粘合，同时所述预胶化淀粉还可以促进各成分的流动，利于片剂的成型，提供片剂的含量均匀度，并且使片剂表面光滑；预胶化淀粉与微晶纤维素混合物可提高片剂的稳定性，防止片剂吸潮。 

另一方面本发明还提供所述治疗瘀血内阻的中药提取物及其制剂的制备方法；所述中药提取物的制备方法包括如下步骤； 

1）提取物A的制备：称取处方量的人参、甘草、川芎和川牛膝的原料药，粉碎得粗粉A，加入50%-75%乙醇水溶液回流提取三次，第一次加乙醇量为粗粉A重量的10-15倍，回流3-5h，第二次加乙醇量为粗粉A重量的6-8倍，回流2-3h，第三次加乙醇量为粗粉A重量的3-5倍，回流1-2h，合并回流液，过滤，制得提取液A，将提取液A浓缩成稠膏，干燥，制得提取物A； 

2）提取物B的制备：称取处方量的白术、茯苓、桃仁、熟地、降香、麦冬、五味子、地龙和何首乌，粉碎得粗粉B，加水煎煮3次，第一次加水量为粗粉B重量的15-20倍，煎煮2-3h，第二次加水量为粗粉B重量的10-15倍，煎煮1-2h，第三次加水量为粗粉B重量的4-6倍，煎煮1h，合并煎煮液，过滤，制得提取液B，将提取液B浓缩至稠膏，干燥，制得提取物B； 

3）提取物C的制备：称取处方量的当归、黄芪、黄精和红花，粉碎， 制得粗粉C，加水煎煮2次，第一次加水量为粗粉C重量的10-14倍，煎煮3-5h，第二次加水量粗粉C重量的5-10倍，煎煮1-3h；合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10-1.12的清膏，加入85%的乙醇溶液至溶液中乙醇的浓度为70%，静置24h，过滤，收集沉淀C，将沉淀C干燥，制得提取物C； 

4）提取物D的制备：称取处方量的三七、丹参和赤芍，粉碎，制得粗粉D，加入60%乙醇水溶液回流提取两次，第一次加乙醇量为粗粉D重量的8-12倍，回流2-3h，第二次加乙醇量为粗粉D重量的3-5倍，回流1-2h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10-1.12的清膏，将清膏上大孔吸附树脂柱，用水和5%-15%的乙醇水溶液洗脱，弃去洗脱液，再用40%-50%乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，合并，制得洗脱液D，将洗脱液D浓缩成稠膏，干燥，制得提取物D； 

5）中药提取物的制备：将提取物A、提取物B、提取物C和提取物D混合均匀，制得中药提取物。 

所述固体制剂为丸剂时，所述制备方法包括如下步骤： 

1）制备中药提取物； 

2）将聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油山萮酸酯置于水浴中加热，搅拌下加入胶态二氧化硅，继续搅拌，缓慢加入中药提取物，混合均匀，制得熔融物； 

3）将熔融物滴入二甲基硅油冷凝液中，冷凝成丸，用二甲基硅油洗丸，然后拭去丸剂表面的二甲基硅油，制得丸剂。 

所述固体制剂为片剂时，所述制备方法包括如下步骤： 

1）制备中药提取物； 

2）将β-环糊精加入3倍量的水中，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入中药提取物，混合均匀，冷冻干燥，制得包合物； 

3）将微晶纤维素、预胶化淀粉粉碎，与步骤2）所述的包合物混合均 匀，制得混合物，制粒，压片。 

本发明所述提供的治疗心脑血管的中药提取物主要用于在制备治疗脑梗塞、冠心病和高血压的药物中的应用。 

本发明所述原料药的来源如下： 

黄芪：本品为豆科植物蒙古黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根；春、秋二季采挖，除去须根和根头，晒干。 

熟地黄：本品为生地黄的炮制加工品。 

川牛膝：本品为觅科植物川牛膝Cyathula officinalis Kuan的干燥根；秋、冬二季采挖，除去芦头、须根及泥沙，烘或晒至半干，堆放回润，再烘干或晒干。 

川芎：本品为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎；夏季当茎上的节盘显著突出，并略带紫色时采挖，除去泥沙，晒后烘干，再去须根。 

甘草：本品为豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.胀果甘草Glycyrrhiza inflate Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.的干燥根和根茎；春、秋二季采挖，除去须根，晒干。 

白术：本品为菊科植物白术Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根茎；冬季下部叶枯黄、上部叶变脆时采挖，除去泥沙，烘干或晒干，再除去须根。 

地龙：本品为钜蚓科动物参环毛蚓Pheretima aspergillum(E.Perrier)、通俗环毛蚓Pheretima vulgaris Chen、威廉环毛蚓Pheretima guillelmi(Michaelsen)或栉盲环毛蚓Pheretima pectinifern Michaelsen的干燥体；前一种习称“广地龙”，后三种习称“沪地龙”；广地龙春季至秋季捕捉，沪地龙夏季捕捉，及时剖开腹部，除去内脏和泥沙，洗净，晒干或低温干燥。 

赤芍：本品为毛崀科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.或川赤芍Paeonia veitchii Lynch的干燥根；春、秋二季采挖，除去根茎、 须根及泥沙，晒干。 

红花：本品为菊科植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花；夏季花由黄变红时采摘，阴干或晒干。 

降香：本品为豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T.Chen树干和根的干燥心材；全年均可采收，除去边材，阴干。 

桃仁：本品为蔷薇科植物桃Prunus persica(L.)Batsch或山桃Prunus davzdiana(Carr.)Franch.的干燥成熟种子；果实成熟后采收，除去果肉和核壳，取出种子，晒干。 

当归：本品为伞形科植物当归Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根；秋末采挖，除去须根和泥沙，待水分稍蒸发后，捆成小把，上棚，用烟火慢慢熏干。 

三七：本品为五加科植物三七Panax notoginsertg(Burk.)F.H.Cheri的干燥根和根茎；秋季花开前采挖，洗净，分开主根、支根及根茎，干燥；支根习称“筋条”，根茎习称“剪口”。 

何首乌：本品为蓼科植物何首乌Polygonum multiflorum Thunb.的干燥块根；秋、冬二季叶枯萎时采挖，削去两端，洗净，个大的切块，干燥。 

五味子：本品为木兰科植物五味子Schisandra chinonsis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实；习称“北五味子”；秋季果实成熟时采摘，晒干或蒸后晒干，除去果梗和杂质。 

丹参：本品为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根和根茎；春、秋二季采挖，除去泥沙，干燥。 

麦冬：本品为百合科植物麦冬Ophiopogon japonicus(L.f)KerGawl.的干燥块根;夏季采挖，洗净，反复暴晒、堆置，至七八成干，除去须根，干燥。 

黄精：本品为百合科植物滇黄精Polygonatum kingianum Coll.et Hemsl.、黄精Polygonatum sibiricum Red.或多花黄精Polygonatum cyrtonema Hua.的干燥根茎；春、秋二季采挖，除去须根，洗净，置沸水中略烫或蒸至透心，干燥。 

人参：本品为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根和根茎；多于秋季采挖，洗净经晒干或烘干；栽培的俗称“园参”；播种在山林野生状态下自然生长的称“林下山参”，习称“籽海”。 

茯苓：本品为多孔菌科真菌茯苓Poria cocos(Schw.)Wolf的干燥菌核；多于7-9月采挖，挖出后除去泥沙，堆置“发汗”后，摊开晾至表面干燥，再“发汗”，反复数次至现皱纹、内部水分大部散失后，阴干，称为“茯苓个”；或将鲜茯苓按不同部位切制，阴干，分别称为“茯苓块”和“茯苓片”。 

本发明所述的治疗瘀血内阻的中药提取物能够有效地治疗有瘀血内阻引起的冠心病、脑梗塞等心脑血管疾病，副作用低，在临床治疗阶段无不良反应出现，与现有技术相比，疗效显著提高；并且所述中药提取物是将20味原料药进行提取制备而成，所述提取物中大分子物质和蛋白质等量减少，活性成分的量相对提高，相同质量的药物组合物，本发明所述的中药提取物有效成分的含量相对高，纯度高，单次服药量小。 

本发明所述的中药提取物和辅料制成的固体制剂优选丸剂和片剂，所述丸剂和片剂都选择了特殊的辅料，制成制剂后具有稳定性高、生物利用度高等有益效果。 

具体实施方式

实施例1中药提取物 

中药提取物的组成 

制备方法： 

1）提取物A的制备：称取处方量的人参、甘草、川芎和川牛膝的原料药，粉碎得粗粉A，加入50%乙醇水溶液回流提取三次，第一次加乙醇 量为粗粉A重量的15倍，回流3h，第二次加乙醇量为粗粉A重量的6倍，回流3h，第三次加乙醇量为粗粉A重量的3倍，回流2h，合并回流液，过滤，制得提取液A，将提取液A浓缩成稠膏，干燥，制得提取物A； 

2）提取物B的制备：称取处方量的白术、茯苓、桃仁、熟地、降香、麦冬、五味子、地龙和何首乌，粉碎得粗粉B，加水煎煮3次，第一次加水量为粗粉B重量的15倍，煎煮3h，第二次加水量为粗粉B重量的15倍，煎煮1h，第三次加水量为粗粉B重量的4倍，煎煮1h，合并煎煮液，过滤，制得提取液B，将提取液B浓缩至稠膏，干燥，制得提取物B； 

3）提取物C的制备：称取处方量的当归、黄芪、黄精和红花，粉碎，制得粗粉C，加水煎煮2次，第一次加水量为粗粉C重量的14倍，煎煮3h，第二次加水量粗粉C重量的5倍，煎煮1h；合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10的清膏，加入85%的乙醇溶液至溶液中乙醇的浓度为70%，静置24h，过滤，收集沉淀C，将沉淀C干燥，制得提取物C； 

4）提取物D的制备：称取处方量的三七、丹参和赤芍，粉碎，制得粗粉D，加入60%乙醇水溶液回流提取两次，第一次加乙醇量为粗粉D重量的12倍，回流2h，第二次加乙醇量为粗粉D重量的3倍，回流2h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10的清膏，将清膏上大孔吸附树脂柱，用水和10%的乙醇水溶液洗脱，弃去洗脱液，再用50%乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，合并，制得洗脱液D，将洗脱液D浓缩成稠膏，制得提取物D； 

5）中药提取物的制备：将提取物A、提取物B、提取物C和提取物D混合均匀，制得中药提取物。 

实施例2中药提取物 

制备方法： 

1）提取物A的制备：称取处方量的人参、甘草、川芎和川牛膝的原料药，粉碎得粗粉A，加入75%乙醇水溶液回流提取三次，第一次加乙醇量为粗粉A重量的10倍，回流5h，第二次加乙醇量为粗粉A重量的8倍，回流2h，第三次加乙醇量为粗粉A重量的5倍，回流1h，合并回流液，过滤，制得提取液A，将提取液A浓缩成稠膏，干燥，制得提取物A； 

2）提取物B的制备：称取处方量的白术、茯苓、桃仁、熟地、降香、麦冬、五味子、地龙和何首乌，粉碎得粗粉B，加水煎煮3次，第一次加水量为粗粉B重量的20倍，煎煮2h，第二次加水量为粗粉B重量的10倍，煎煮2h，第三次加水量为粗粉B重量的6倍，煎煮1h，合并煎煮液，过滤，制得提取液B，将提取液B浓缩至稠膏，干燥，制得提取物B； 

3）提取物C的制备：称取处方量的当归、黄芪、黄精和红花，粉碎，制得粗粉C，加水煎煮2次，第一次加水量为粗粉C重量的10倍，煎煮5h，第二次加水量粗粉C重量的10倍，煎煮3h；合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.12的清膏，加入85%的乙醇溶液至溶液中乙醇的浓度为70%，静置24h，过滤，收集沉淀C，将沉淀C干燥，制得提取物C； 

4）提取物D的制备：称取处方量的三七、丹参和赤芍，粉碎，制得粗粉D，加入60%乙醇水溶液回流提取两次，第一次加乙醇量为粗粉D重量的8倍，回流3h，第二次加乙醇量为粗粉D重量的5倍，回流1h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10的清膏，将清膏上大孔吸附树脂柱，用水和5%的乙醇水溶液洗脱，弃去洗脱液，再用40%乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，合并，制得洗脱液D，将洗脱液D浓缩成稠膏，干燥，制得提取物D； 

5）中药提取物的制备：将提取物A、提取物B、提取物C和提取物D混合均匀，制得中药提取物。 

实施例3中药提取物 

制备方法：按实施例1所述方法制成中药提取物。 

实施例4汤剂 

制备方法：将实施例1所制备的沉淀C溶于乙醇中，与提取液A、提取液B和洗脱液D合并，制得汤剂。 

实施例5胶囊剂 

实施例1所制备的中药提取物 

辅料：甘露醇      20g  羟丙甲纤维素  8g 

      交联聚维酮  5g   硬脂酸镁      1g 

制备方法： 

将甘露醇、羟丙甲纤维素、交联聚维酮与实施例所述的中药提取物混合均匀，制粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，装入0号胶囊中，每颗胶囊重约0.25g。 

实施例6丸剂 

实施例1所制备的中药提取物 

辅料：聚乙二醇4000  25g  聚乙二醇6000  25g 

制备方法： 

1）将聚乙二醇4000和聚乙二醇6000置于水浴中加热，搅拌下缓慢加入实施例1所制备的中药提取物，混合均匀，制得熔融物； 

2）将熔融物滴入液体石蜡的冷凝液中，冷凝成丸，用液体石蜡洗丸，然后拭去丸剂表面的液体石蜡，制得3000丸丸剂，每丸重约20mg。 

实施例7丸剂 

实施例2所制备的中药提取物 

辅料：聚氧乙烯单硬脂酸酯  10g  甘油山萮酸酯  5g 

      胶态二氧化硅        1g 

制备方法： 

1）将聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油山萮酸酯置于水浴中加热，搅拌下加入胶态二氧化硅，继续搅拌，缓慢加入实施例2所制备的中药提取物，混合均匀，制得熔融物； 

2）将熔融物滴入二甲基硅油冷凝液中，冷凝成丸，用二甲基硅油洗丸，然后拭去丸剂表面的二甲基硅油，制得1000丸丸剂，每丸重约30mg。实施例8丸剂 

中药提取物 

辅料：聚氧乙烯单硬脂酸酯  20g  甘油山萮酸酯  10g 

      胶态二氧化硅        5g 

制备方法：按实施例6所述方法制成2000丸丸剂，每丸重约25mg。 

实施例9片剂 

中药提取物 

辅料：β-环糊精  50g  微晶纤维素15g  预胶化淀粉  40g 

制备方法： 

1）按实施例1所述方法制成中药提取物； 

2）将β-环糊精加入3倍量的水中，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入中药提取物，混合均匀，冷冻干燥，制得包合物； 

3）将微晶纤维素、预胶化淀粉粉碎，与步骤2）所述的包合物混合均匀，制得混合物，制粒，压片，制成1000片，每片重约0.2g。 

实施例10片剂 

中药提取物 

辅料：β-环糊精  102g  微晶纤维素  30g  预胶化淀粉  60g 

制备方法：按实施例8所述方法制成2000片，每片重约0.3g。 

对比实施例11丸剂 

实施例1所制备的中药提取物 

辅料：聚氧乙烯单硬脂酸酯  40g 

1）将聚氧乙烯单硬脂酸酯置于水浴中加热，搅拌下缓慢加入中药提取物，混合均匀，制得熔融物； 

2）将熔融物滴入二甲基硅油冷凝液中，冷凝成丸，用二甲基硅油洗丸，然后拭去丸剂表面的二甲基硅油，制得1000丸丸剂，每丸重约30mg。 

对比实施例12中药组合物的组成 

制备方法：所述各原料药直接粉碎成细粉，混合均匀制得。 

试验例1稳定性考察试验 

1.加速试验 

取实施例7所述的三个不同批次的丸剂，与对比实施例11，均在温度40℃±2℃下，相对湿度为75%±5%的恒湿条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测丸剂的性状、含芍药苷的标示量（%），所述加速试验结果见表1； 

表1实施例7的三个不同批次丸剂和实施例11所述丸剂的加速试验结果 

从表中可看出本发明实施例7三个批次的丸剂，在恒温高湿的下，放置6个月，所述丸剂的性状、含芍药苷的标示量，未发生明显变化；而实施例11的丸剂在放置2个月后，颜色改变，出现破裂现象，并且含芍药苷的标示量显著降低；表明本发明实施例7所述的丸剂与实施例11相比稳定性显著提高。 

2.长期试验 

取实施例7的三个不同批次丸剂，和对比实施例11，均于温度30℃±2℃下，相对湿度为65%±5%的条件下放置36个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测丸剂的性状、含芍药苷的标示量（%），12个月以后，仍需继续考察相关指标，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测，并检测结果与0月比较,实施例7的三个批次丸剂和对比实施例11的丸剂的长期试验结果见表2。 

表2实施例7所述三个不同批次的丸剂和实施例11所述丸剂的长期试验结果 

从表中可看出本发明实施例7所述的三个不同批次的丸剂，在恒温高湿的环境下，放置36个月后，所述丸剂的性状、含有芍药苷的标示量未发生明显的变化；而实施例11所述的丸剂，放置12个月后，丸剂的颜色发生变化，部分丸剂表面出现斑点，并出现破裂现象，并且芍药苷的含量显著下降；表明本发明实施例7所述的丸剂长时间放置，仍具有很好的稳定性。 

试验例2本发明所述中药提取物对小鼠脑梗塞的影响 

1.实验材料 

1.1实验动物健康SD大鼠，雄性，体重250～300g； 

1.2仪器：电子分析天平，血液细胞自动分析仪，血细胞分析仪； 

1.3实验动物：本发明事实施例1-3制备的中药提取物，对比实施例12的中药组合物，脑心通胶囊（由咸阳步长制药有限公司提供），所述药物灌胃前用质量分数为0.5%的CMC-Na溶液配成浓度为0.05-0.08g/ml的混悬液； 

2实验方法 

2.1动物分组及模型建立：取体重为250～300g的SD大鼠，按体重随机分空白对照组、对照组、脑心通胶囊组和给药组，每组10只；按体重1.0ml/100g灌胃；空白对照组灌胃等体积的质量分数为0.5％的CMC-Na；对照组给予实施例12的中药组合物的浓度为0.05g/ml的CMC-Na混悬液；脑心通胶囊组给予脑心通胶囊的浓度为0.05g/ml的CMC-Na混悬液；给药组依次给予实施例1-3的中药提取物的浓度均为0.05g/ml的CMC-Na混悬液；连续给药30天，1次/天； 

连续给药25天，第25天给药后30min，一部分SD大鼠腹腔注射0.3％戊巴比妥钠30mg/kg麻醉，造成大鼠颈总动脉血栓模型，电流设定4mA，刺激时间7min，之后缝合皮肤，回笼饲养，再连续灌胃给药5d，末次给药1小时后，大鼠再次麻醉，大鼠颈部正中切口，取出包含血栓的颈总动脉，在滤纸上吸干血与水分，精密称量血栓重量；另一部分SD大鼠快速断头取鼠大脑；去除嗅球、小脑和低位脑干，-20℃冷冻10min，冠状切面，切成5-6片，立刻置于2％TTC溶液中，37℃孵育30min；梗塞区 呈现白色，非梗塞区呈现红色；TTC染色后，脑片用生理盐水冲洗2次，分离梗塞区和正常脑组织，对梗塞区和正常脑组织进行称量；以梗塞组织重量占大脑重量的百分比作为梗塞体积指标； 

2.2统计学处理：数据采用t检验进行统计分析； 

3实验结果 

各组对SD大鼠动脉血栓的影响（n=10）见表6，各组对SD大鼠对脑梗塞影响（n=10）见表3； 

表3各组对SD大鼠血栓的影响 

与空白对照组比较P^a<0.05、P^b<0.01；与对照组比较P^c<0.05；与脑心通组比较P^d>0.05； 

与空白对照组比较，本发明实施例1-3所述的中药提取物和脑心通胶囊组对血栓（P^b<0.01）都有显著性差异；对照组（P^a<0.05）具有差异性；与脑心通胶囊组比较，本发明实施例1-3所述的中药提取物对血栓（P^d>0.05）的影响差异无显著性；与对照组比较，本发明实施例1-3所述的中药提取物对血栓（P^c<0.05）的影响具有差异性；表明本发明实施例1-3所述的中药提取物对SD小鼠的具有明显的抗血栓作用；且抗血栓作用与脑心通胶囊组相近；与对照组相比抗血栓作用有所提高。 

表4各组对由血栓引起的脑梗塞的影响 

与空白对照组比较P^a<0.05、P^b<0.01；与对照组比较P^c<0.05；与脑心通组比较P^d>0.05； 

与空白对照组比较，本发明实施例1-3所述的中药提取物和脑心通胶囊组对脑梗塞（P^b<0.01）都有显著性差异；对照组（P^a<0.05）具有差异性；与脑心通胶囊组比较，本发明实施例1-3所述的中药提取物对脑梗塞（P^d>0.05）的影响差异无显著性；与对照组比较，本发明实施例1-3所述的中药提取物对脑梗塞（P^c<0.05）的影响具有差异性；表明本发明实施例1-3所述的中药提取物对SD大鼠的脑梗塞具有治疗作用；疗效与脑心通胶囊相近似；与对照组相比对脑梗塞的治疗作用有所提高。 

试验例3本发明所述中药提取物对小鼠血压的影响 

1.实验材料 

1.1实验动物健康SD大鼠，雄性，体重180-220g； 

1.2仪器CODA多通道无创伤大鼠尾动脉血压仪，LP123电子天平； 

2实验方法 

2.1动物分组与给药测定SD大鼠血压值，将收缩压大于140毫米汞柱的SD大鼠随机成空白对照组、阳性对照组（对比实施例12）、卡托普利组（0.015g/kg），给药组，每组10只；按体重1.0g/100g灌胃，空白对照组给予蒸馏水，对照组给予对比实施例12的中药组合物，卡托普利组给予卡托普利、给药组依次给予实施例1-3的中药提取物； 

2.2血压的测定：于给药后4周，采用CODA多通道无创伤大鼠尾动脉血压仪测定各组SD大鼠血压值； 

2.3统计学处理：数据采用t检验，以X±S表示； 

3实验结果 

各组对SD大鼠血压的影响（n=10）见表5； 

表5各组对SD大鼠血压的影响 

与给药前比较P^a<0.01、P^b<0.01；与空白对照组比较P^c<0.01；与对照组比较P^d<0.05；与卡托普利组比较P^e>0.05 

与给药前和空白对照组比较，本发明实施例1-3所述的中药提取物及卡托普利对收缩压（P^a<0.01、P^c<0.01）和舒张压（P^b<0.01、P^c<0.01）的影响差异显著；与卡托普利组比较，本发明实施例1-3所述的中药提取物对收缩压（P^e>0.05）和舒张压（P^e>0.05）的影响差异无显著性；与对照组比较，本发明实施例1-3所述的中药提取物对收缩压（P^d<0.05）和舒张压（P^d<0.05）的影响具有差异性；表明本发明实施例1-3所述的中药提取物对SD大鼠的血压具有明显的降低作用；且降压作用与卡托普利组相近；与对照组相比降压作用有所提高。 

试验例4本发明实施例7所述丸剂对冠心病的疗效 

1.临床资料 

1.1诊断标准 

1.1.1西医诊断标准 

参照国际心脏病学会和协会及世界卫生组织临床命名标准化联合专题组报告《缺血性心脏病的命名及诊断标准》制定。 

1.1.2劳累性心绞痛分度、分级诊断标准 

参照（全国中西医结合治疗冠心病、心绞痛及心律失常研究座谈会修订，1979年9月，上海）。 

1.1.3心绞痛症状轻重分级标准 

参照1979年中西医结合治疗冠心病及心律失常座谈会《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》制定。 

1.1.4中医辨证分型标准 

根据中药提取物的处方组成和功能主治，参照《中药新药治疗冠心病心绞痛的临床研究指导原则》（2002年版），选心血瘀阻证型冠心病心绞痛作为观察证型。 

1.2入选病例标准 

符合冠心病心绞痛西医诊断标准，每周发作心绞痛2次以上的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的稳定型劳累性心绞痛者；中医辨证为心血瘀阻证者；心电图检查有缺血型改变；年龄在18-65岁之间；受试者知情，自愿签署知情同意书。 

1.3排除病例标准 

经检查证实为冠心病、急性心肌梗塞，或有Ⅳ级心绞痛以及其它心脏疾病、重度神经官能症、更年期症候群、颈椎病所致胸痛者；合并高血压（收缩压≥180mmHg，舒张压≥110mmHg）、重度心肺功能不全、重度心律失常（快速房颤、房扑、阵发性室速等）者；冠心病患者，经冠脉搭桥、介入治疗后血管完全重建者；合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病、精神病者；妊娠或哺乳期妇女，过敏体质或对两种及两种以上食物或药物过敏者；近期4周内作过手术及有出血倾向者；近1个月内参加其它临床试验者。 

1.4病例选择 

选择符合以上标准的60例冠心病心绞痛患者，随机分成试验组和对照组。试验组30例，男18例，女12例，年龄38～62岁。对照组30例，男17例，女13例，年龄40～63岁。治疗前试验组和对照组之间性别、年龄、身高、体重、体温、心率、收缩压、舒张压和心律比较差异均无统计意义（P＞0.05）； 

2.试验方法 

2.1治疗方法 

凡入选病例治疗期间停用其他治疗冠心病药物,但必要时含服硝酸甘油,试验组给予实施例7的丸剂，1丸/次,3次/天。对照组给予通心络胶囊4粒/次,3次/天,疗程6周； 

2.2观察指标 

治疗前后心绞痛发作情况、心电图变化。 

2.3疗效判断 

(1)心绞痛症状情况:显著:心绞痛消失而不需含硝酸甘油；有效:心绞痛发作次数和硝酸甘油用量减半；无效:心绞痛基本未减或发作次数减少不到50%；(2)心电图变化:显著:治疗后静息缺血性心电图恢复正常或大致正常心电图；有效:S-T段回升0.05mV,T波倒置变浅达50%以上，或由平坦转为直立；无效:S-T段、T波无变化； 

3.结果 

3.1冠心病症状情况 

试验组显效20例(66.67%),有效8例(26.67%),无效2例(6.67%),总有效率93.33%；对照组显效14例(46.67%),有效9例(30%),无效7例(23.33%),总有效率76.67%。试验组优于对照组(P<0.05)。 

3.2心电图变化 

试验组显效11例(36.67%),有效12例(40.00%),无效7例(23.33%),总有效率76.67%。对照组显效7例(23.33%),有效12例(40.00%),无效11例(36.67%),总有效率63.33%；试验组明显优于对照组(P<0.05)； 

4.结论 

中药提取物明显缓解冠心病、心绞痛,减少发作频率,缩短发作持续时间,改善临床症状的同时,对心电图亦有很好疗效。 

试验例5：急性毒性实验实施例1所述的中药提取物以最大浓度0.5g/mL和最大灌胃容量0.5mL/10g，24h内给予SD小鼠灌胃3次后，每次间隔4h；观察动物外观、行为、摄食、排泄、均未见异常，无动物死亡；14d后，处死小鼠，解剖，肉眼观察其心、肝、脾、肾等主要脏器未见异常，表明本发明所述的中药提取物毒性低。 

试验例6典型病例 

耿某，女，54岁，蒲县化乐乡南沟村农民 

确诊患有高血压，冠心病、高血粘度，主要症状：心前区不定时 疼痛，心慌、心跳、时轻时重，不能活动，如遇心情不畅，头晕眼黑，症状加重，只能卧床休息，经检查面部色青暗，脉沉弦，舌苔红紫，心率基本正常，收缩压180毫米汞柱，舒张压100毫米汞柱，根据以上检查结果，中、中医辩证认为是血滞证，经服用本发明实施例7所述的丸剂，每日三次，一次一丸，连服三个月，症状基本消失，收缩压降至130毫米汞柱，舒张压降为80毫米汞柱，后用此丸剂一个月，基本全愈，能做一切家务劳动，每三年的追踪观察，如不受精神刺激一切正常，有心情不畅，有时心前区不适，连服几天丸剂，又恢复正常。 

李某，女，80岁，蒲县城关镇荆坡村家属 

确诊为脑梗塞、冠心病，主要症状：右侧半身不随，口歪流涎，脉数涩结，舌苔红紫无苔，干燥，收缩压180毫米汞柱，舒张压100毫米汞柱，下肢浮肿，头晕头痛，心慌气短，咳嗽、口干；中医诊为血瘀证，经用丹参注射液10支，红花注射液2支，静输七天后，无明显好转；改为服10剂本发明实施例3所述的汤剂后，右侧上下肢体能活动，其它基本好，血压收缩压降为150毫米汞柱，舒张压降至90毫米汞柱，连服20剂实施例3所述的汤剂后，可以下地活动，症状都己好转，后连服实施例7所述的丸剂，一年后，一切活动正常。 

庞某，男，63岁，蒲县薛关镇昕水河石匠 

主要症状：头痛，心慌、气短、全身无力、性功能减退，头鬓苍白，面部青色，口唇发紫色，舌苔暗红，无苔，脉数涩结，收缩压180毫米汞柱，舒张压110毫米汞柱；中医诊为血瘀证，经服20剂实施例3所述的汤剂，上述症状消失，收缩压130毫米汞柱，舒张压90毫米汞柱；继续服汤剂一段时间后，停服，改服实施例7的丸剂，连服一年后，头发变黑，性功能恢复正常。 

李某，女57岁，蒲县山中乡宋家庄人，家庭主妇 

症状：头痛、头晕，心前躯闷痛，下肢浮肿，左侧半身不遂，语言不清，活动受限；脉数弦结，舌苔红紫，无苔，干燥，面部轻度浮肿，左侧上下肢浮肿，收缩压160毫米汞柱，舒张压100毫米汞柱； 服用本发明实施例7所述的丸剂，一日三次，一次一丸，服半年后，上述症状消失，收缩压130毫米汞柱，舒张压80毫米汞柱，可以做一切正常劳动。 

Claims (10)

1.一种治疗瘀血内阻的中药提取物，其特征在于，所述中药提取物由

下列重量份的原料药经提取制备而成：

2.如权利要求1所述的治疗瘀血内阻的中药提取物，其特征在于，制备所述中药提取物所用原料药的重量份数为：

3.如权利要求1所述的治疗瘀血内阻的中药提取物，其特征在于，制备所述中药提取物所用原料药的重量份数为：

4.如权利要求1-3任一所述的治疗瘀血内阻的中药提取物和辅料制成的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂包括片剂、胶囊剂、散剂或丸剂。

5.如权利要求4所述的治疗瘀血内阻的中药提取物和辅料制成的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为丸剂，所述辅料包括重量份为10-50份的基质，所述基质包括聚氧乙烯单硬脂酸酯、甘油明胶、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或甘油山萮酸酯中的一种或多种。

6.如权利要求5所述的治疗瘀血内阻的中药提取物和辅料制成的固体制剂，其特征在于，所述辅料还包括重量份为1-5份的胶态二氧化硅；所述基质是重量份为10-20份的聚氧乙烯单硬脂酸酯和5-10份的甘油山萮酸酯。

7.如权利要求4所述的治疗瘀血内阻的中药提取物和辅料制成的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂为片剂，所述辅料包括重量份为8-17份的β-环糊精、1-5份的微晶纤维素和5-10份的预胶化淀粉。

8.如权利要求1-3任一所述的治疗瘀血内阻的中药提取物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1）提取物A的制备：称取处方量的人参、甘草、川芎和川牛膝的原料药，粉碎得粗粉A，加入50%-75%乙醇水溶液回流提取三次，第一次加乙醇量为粗粉A重量的10-15倍，回流3-5h，第二次加乙醇量为粗粉A重量的6-8倍，回流2-3h，第三次加乙醇量为粗粉A重量的3-5倍，回流1-2h，合并回流液，过滤，制得提取液A，将提取液A浓缩成稠膏，干燥，制得提取物A；

2）提取物B的制备：称取处方量的白术、茯苓、桃仁、熟地、降香、麦冬、五味子、地龙和何首乌，粉碎得粗粉B，加水煎煮3次，第一次加水量为粗粉B重量的15-20倍，煎煮2-3h，第二次加水量为粗粉B重量的10-15倍，煎煮1-2h，第三次加水量为粗粉B重量的4-6倍，煎煮1h，合并煎煮液，过滤，制得提取液B，将提取液B浓缩至稠膏，干燥，制得提取物B；

3）提取物C的制备：称取处方量的当归、黄芪、黄精和红花，粉碎，制得粗粉C，加水煎煮2次，第一次加水量为粗粉C重量的10-14倍，煎煮3-5h，第二次加水量粗粉C重量的5-10倍，煎煮1-3h；合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10-1.12的清膏，加入85%的乙醇溶液至溶液中乙醇的浓度为70%，静置24h，过滤，收集沉淀C，将沉淀C干燥，制得提取物C；

4）提取物D的制备：称取处方量的三七、丹参和赤芍，粉碎，制得粗粉D，加入60%乙醇水溶液回流提取两次，第一次加乙醇量为粗粉D重量的8-12倍，回流2-3h，第二次加乙醇量为粗粉D重量的3-5倍，回流1-2h，合并回流液，过滤，滤液浓缩至温度为70℃相对密度为1.10-1.12的清膏，将清膏上大孔吸附树脂柱，用水和5%-15%的乙醇水溶液洗脱，弃去洗脱液，再用40%-50%乙醇水溶液洗脱，收集洗脱液，合并，制得洗脱液D，将洗脱液D浓缩成稠膏，干燥，制得提取物D；

5）中药提取物的制备：将提取物A、提取物B、提取物C和提取物D混合均匀，制得中药提取物。

9.如权利要求6所述的治疗瘀血内阻的中药提取物和辅料制成的固体制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1）制备中药提取物；

2）将聚氧乙烯单硬脂酸酯和甘油山萮酸酯置于水浴中加热，搅拌下加入胶态二氧化硅，继续搅拌，缓慢加入中药提取物，混合均匀，制得熔融物；

3）将熔融物滴入二甲基硅油冷凝液中，冷凝成丸，用二甲基硅油洗丸，然后拭去丸剂表面的二甲基硅油，制得丸剂。

10.如权利要求7所述的治疗瘀血内阻的中药提取物和辅料制成的固体制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1）制备中药提取物；

2）将β-环糊精加入3倍量的水中，充分研磨至水分量少于5%的糊状物，研磨下加入中药提取物，混合均匀，冷冻干燥，制得包合物；

3）将微晶纤维素、预胶化淀粉粉碎，与步骤2）所述的包合物混合均匀，制得混合物，制粒，压片。