KR102613167B1 - 중약 조성물 및 그 방법과 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중약 조성물 및 그 방법과 응용을 제공한다. 본 발명의 중약 조성물은 시호 10-35부, 지실 5-25부, 생대황 3-20부, 황금 3-20부, 백작약 3-20부, 건강 3-15부, 수질 5-20부, 감초 3-20부, 당삼 3-20부, 백출 3-20부, 반하 3-25부인 중량부로 계산된 원료약을 포함한다. 본 발명의 중약 조성물은 혈액 지질 저하, 콜레스테롤 저하, 특히 혈액 트리글리세리드를 저하시키는데 우수한 효과가 있고; 본 발명의 중약 조성물은 또한 죽상동맥경화반 형성을 완화시키며, 죽상동맥경화반을 제거하고, 죽상동맥경화를 예방 및 치료하는데도 좋은 효과가 있다.

Description

중약 조성물 및 그 방법과 응용
본 발명은 중약 분야에 속하고, 중약 조성물 및 그 방법과, 혈액 지질 상승, 트리글리세리드 상승, 콜레스테롤 상승, 고지혈증, 죽상동맥경화를 예방 또는 치료하는 약물 제조에서 상기 중약 조성물의 응용에 관한 것이다.
혈액 지질은 혈액 내의 다양한 지질 물질의 총칭으로서, 콜레스테롤과 트리글리세리드가 가장 중요하고, 트리글리세리드는 중성지방이라고도 하며, 기타 중요한 지질로는 지질 단백질을 포함하고, 저밀도지단백 및 고밀도지단백도 포함한다. 건강한 사람의 평균 혈액 콜레스테롤 함량은 2.8 ~ 5.17 mmol/L이고, 평균 혈액 트리글리세리드 함량은 0.56 ~ 1.7 mmol/L이다. 콜레스테롤 함량이 증가하거나, 트리글리세리드의 함량이 증가하거나, 또는 두 가지 모두가 증가하더라도 모두 고지혈증으로 통칭한다.
2015년 초 국가위생건강계획위원회가 발표한《중국 주민의 영양 및 만성 질환 조사 보고》에 따르면, 2012년 중국 성인의 이상지질혈증 유병률은 40.40 %로 2002년의 유병률에 비해 크게 증가하고, 그 중 고콜레스테롤혈증의 유병률은 4.9 %이며, 고트리글리세리드혈증의 유병률은 13.1 %인 것으로 나타났다. 국민 이상지질혈증의 보편적인 노출상태로 나타나고, 이는 중국 이상지질혈증 예방과 치료에 보다 심각한 도전을 제기하고 있다.
죽상동맥경화(atherosclerosis, AS)는 관상동맥심장병, 뇌경색 및 말초혈관병의 주요 원인이다. 고지혈증은 죽상동맥경화의 병변 기초이고, 내막에서 시작되는 동맥 병변의 침범을 특징으로 하며, 일반적으로 지질과 복합탄수화물의 축적, 출혈 및 혈전 형성이 먼저 일어나고, 이어서 섬유조직의 증식과 석회 침착이 일어나며, 동맥 중간층의 점진적인 변태와 석회화가 나타나, 동맥벽이 두꺼워지고 경화되며 혈관 내강이 좁아진다. 병변은 종종 대형 및 중형 근육동맥에 연루되고, 일단 동맥의 내강을 차단할 만큼 충분히 발달되면, 상기 동맥이 공급하고자 하는 조직 또는 기관은 허혈 또는 괴사된다. 동맥의 내막에 축적되는 지질 외관이 황색 죽상이므로 죽상동맥경화라고 한다.
죽상동맥경화성 심혈관 질환은 선진국의 “1위 살인자”로 불리우고, 개발도상국에서 유병률이 빠르게 증가하고 있다. 여기서, 죽상동맥경화는 관상동맥심근경색 및 뇌졸중으로 인한 사망의 주요 비율을 차지한다. 2035년까지, 미국에는 1억 3천만 명을 초과하는 성인(45.1 %)이 특정 심혈관 질환을 앓을 것으로 예상되고, 심혈관 질환의 총 비용은 1조 1천억 달러에 이를 것이다. 중국의 심혈관 질환의 유병률과 사망률은 여전히 증가하고 있는 단계에 있고, 현재 심혈관병을 앓고 있는 사람의 수는 2억 9천만 명이며, 심혈관병 사망률은 1위를 차지하여 주민 질환 사망을 구성하는 것의 30 % 이상을 차지한다. 물론, 고지혈증이 있다고 하여 반드시 심혈관 질환을 앓는 것은 아니지만, 고지혈증에 대한 적극적인 치료는 심혈관 질환을 예방하는 중요한 조치 중 하나이다.
합리적인 식사와 적절한 운동은 혈액 지질 상승을 제어하고 예방함으로써, 죽상동맥경화성 심혈관 질환의 위험을 줄이는 효과적이고 필요한 조치이다. 그러나, 식사와 운동이 효과가 없을 때, 약물치료가 필수적인 수단이 된다.
현재 임상에 적용되는 혈액 지질 저하용 화학 약품이 다양하며, 주로 스타틴(Statin) 및 피브레이트(Fibrates)가 있다. 구체적인 기전은 상이하지만, 주로 지방의 합성 및 대사 경로에 직접 작용하여 효과를 본다. 약물 중단 후 혈액 지질이 반동할 가능성이 매우 높기 때문에, 화학적으로 합성된 혈액 지질 저하 약물을 장기간 복용해야 하며, 이는 경제적 자원의 손실을 초래할 뿐만 아니라, 독성 부작용 발생 확률도 크게 증가시킨다. 예를 들어, 장기적으로 복용하면 근육통, 간장 및 신장 기능 손상 등 다양한 정도의 부작용이 종종 동반된다. 이 외에, 화학적 혈액 지질 저하 약물의 사용은 혈관 플라크의 형성 및 발달을 근본적으로 예방하고 제어할 수 없다.
중국 전통 천연 약물을 기반으로 하는 지질 저하 약물로는 광둥훙싱 지질저하환제(Guangdong Hongxing Jiangzhiwan), 청두디오지필타편(Chengdu Diaozhibituo) 및 베이징워이신 혈지강(Beijing Weixin Xuezhikang) 등을 포함한다. 이러한 약물의 사용설명서에서 알 수 있는 바와 같이, 많든 적든 일정한 부작용이 있으며, 예를 들어, 혈지강(Xuezhikang)의 부작용은 위통, 복부 팽창, 속쓰림 등의 위장 불편감으로 나타나고, 간혹 혈청 아미노트렌스퍼라아제(serum aminotransferase)와 크레아틴 포스포키나아제(creatine phosphokinase)의 가역적 상승을 유발할 수 있다. 그리고 문헌 보고로부터 알 수 있다시피, 이러한 약물은 통상적으로 화학적 지질 저하 약물과 동시 사용할 것으로 권장되거나, 주로 노인들에게 권장된다.
따라서, 혈액 지질 상승, 트리글리세리드 상승, 콜레스테롤 상승 및 고지혈증을 잘 예방하고 치료하는 전통적인 중약 약물에 대한 임상 수요가 여전히 강력하다. 아울러, 현재, 중국 전통 천연 약물을 기반으로 하는 혈관 플라크 형성을 예방하고 제어하며, 죽상동맥경화를 치료하는 약물은 아직 없다. 따라서, 사회적 및 시장적 수요가 크다.
본 발명의 목적은 중약 조성물, 그 제조 방법 및 혈액 지질 상승, 트리글리세리드 상승, 콜레스테롤 상승, 고지혈증, 죽상동맥경화 등을 예방 또는 치료하는 약물 제조에서 그 응용을 제공하는 것이다. 동물 모델 실험 및 임상 실험에 따르면, 본 발명의 중약 조성물은 혈액 지질 저하, 콜레스테롤 저하, 특히 혈중 트리글리세리드를 저하시키는 데 우수한 효과가 있고, 아울러, 죽상동맥경화반 형성을 완화하며, 죽상동맥경화반을 제거하는 데 좋은 효과가 있는 것으로 나타났다.
본 발명의 발명자는 중국 전통 의학이론에 대한 장기간의 연구와 임상 실천을 결합하여, 현대 의학의 혈액 지질 상승, 트리글리세리드 상승, 콜레스테롤 상승, 고지혈증, 죽상동맥경화의 예방 및 치료 이론과 현저하게 차별화되는 약물 사용 방안을 제시하였다. 고지혈증과 그 후의 죽상동맥경화 형성의 핵심 원인은 중국 전통 의학의 논리와 언어로부터 담음입혈(痰飮入血)로 요약될 수 있다고 생각한다. 현대 의학의 맥락으로 들어가면, 혈액이 걸쭉한 것과 유사하다. 혈액이 걸쭉한 것은 고지혈증과 죽상동맥경화의 병인일 뿐만 아니라, 담음입혈을 나타내는 병증이기도 하다. 중국 전통 의학의 담음입혈이 현대 의학의 혈액 걸쭉함으로 나타나므로, 이를 조절하고 치료하는 것이 고지혈증과 죽상동맥경화를 예방하고 치료하는 핵심적이고 효과적인 방법이라고 생각된다.
“담음”은 《황제내경》에서 이경이수, 즉 순환 대사에서의 체액으로 정의되되, 이러한 체액이 비교적 걸쭉한 것을 담이라고 하고, 비교적 묽은 것을 음이라고 하며, 병칭하여 담음이라고 한다. 중국 전통 의학에서의 “담음”은 대부분 소화관, 폐 및 호흡기관에서의 걸쭉하거나 묽은 액체를 지칭하고, 이러한 액체는 대사되기 어려우며, 체외에 배출되더라도 소화관이나 호흡기관에서 또 생성되어 끊임없이 이어진다. 이러한 걸쭉한 액체는 소화관, 호흡기관에서 오버플로우되어 피하, 근육 내, 골관절 내에 남아 있을 수도 있고, 심지어 내장 및 대뇌에 남아, 다양한 덩어리, 낭종, 용종으로 변하며, 심지어 종양도 담음이 유기체에 머무르는 것과 관련이 있는 것으로 간주되어, 중국 전통 의학에서는 많은 질환이 모두 이러한 체내에서 배출되기 어렵고, 또한 대사되기 어려운 점액과 관련이 있는 것으로 간주한다. 하지만, 중국 전통 의학에서는 담음이 혈액 내로 들어가 남고 혈액을 걸쭉하게 만든다는 것에 대해 논술하지 않았다.
현대 의학에서, “혈액 걸쭉함”의 개념에는 몇십 개의 생화학적 지표가 포함된다. 예를 들어, 고지혈증의 일부 지표(혈청 총콜레스테롤, 저밀도 콜레스테롤, 고밀도 콜레스테롤, 아포지질단백질, 트리글리세리드), 고혈당의 일부 지표(공복 혈당, 당화 헤모글로빈, 공복 인슐린, C-펩티드, 당화 혈청 단백질, 프룩토사민(fructosamine)), 혈소판 지표(혈소판 수, 혈소판 부착도, 혈소판 침강도 등), 적혈구의 일부 지표(적혈구 수, 적혈구 침강도, 적혈구 부착도, 적혈구 용적도, 적혈구 변형성, 적혈구 크기), 혈액 점도 자체 측정 지표(겉보기 점도, 상대 점도, 환원 점도, 비점도 등) 및 일부 기타 관련 지표(피브리노겐, 면역 글로불린 등)를 포함한다. 상기 지표는 모두 혈액 점도에 비교적 밀접한 영향을 미치지만, 여전히 전부는 아니다. 혈액 걸쭉함의 현상이 다르기 때문에, 현대 의학에서는 합리적이고 공인된 질환 유발 원인을 제공하지 않았으며, 이에 대한 치료도 또한 일부 지표에 대한 단계에 머물러 있고, 예를 들어, 약물을 복용하여 고지혈증 및 고혈당 문제를 제어한다. 하지만, 높은 혈액 점도가 근본적으로 해결되지 않았기 때문에, 지질 저하 및 혈당 저하 효과는 지속 시간이 짧고 장기간 복용해야 하므로 치유 효과를 얻을 수 없다.
담음이 혈액으로 들어가면 혈액이 걸쭉해지고, 고지혈증 및 혈당 발생 위험이 크게 증가하여, 죽상동맥경화를 유발하며, 혈관이 막혀, 심장, 뇌 및 신장 질환을 더 유발한다. 이러한 이론에 따라, 의학 임상 실천에서, 효율적이고 장기적으로 혈액 지질, 특히 트리글리세리드를 저하시키고, 고지혈증 및 죽상동맥경화를 효과적으로 예방 및 치료하는 중약 조성물을 개발하였다.
본 발명에서는 시호 10-35부, 지실 5-25부, 생대황 3-20부, 황금 3-20부, 백작약 3-20부, 건강 3-15부, 수질 5-20부, 감초 3-20부, 당삼 3-20부, 백출 3-20부, 반하 3-25부인 중량부로 계산된 원료약을 포함하는 중약 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 중약 조성물은 시호 20-30부, 지실 10-20부, 생대황 5-15부, 황금 5-10부, 백작약 5-15부, 건강 5-10부, 수질 7-15부, 감초 5-15부, 당삼 5-15부, 백출 5-15부, 반하 10-20부인 중량부로 계산된 원료약을 포함한다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 중약 조성물은 생모려 3-45 부, 바람직하게 10-35 부인 중량부로 계산된 원료약을 더 포함한다. 보다 바람직하게는, 이 기초 상에서, 본 발명의 중약 조성물은 홍국 3-15부, 바람직하게 5-12 부인 중량부로 계산된 원료약을 더 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 중약 조성물은 상술된 중량부의 원료약으로 제조되었다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 중약 조성물은 시호 25부, 지실 15부, 생대황 10부, 황금 6부, 백작약 10부, 건강 6부, 수질 10부, 감초 10부, 당삼 10부, 백출 10부, 반하 15부인 중량부로 계산된 원료약으로 제조되었다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 중약 조성물은 시호 25부, 지실 15부, 생대황 10부, 황금 6부, 백작약 10부, 건강 6부, 수질 10부, 감초 10부, 당삼 10부, 백출 10부, 반하 15부, 생모려 30부인 중량부로 계산된 원료약으로 제조되었다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 중약 조성물은 시호 25부, 지실 15부, 생대황 10부, 황금 6부, 백작약 10부, 건강 6부, 수질 10부, 감초 10부, 당삼 10부, 백출 10부, 반하 15부, 생모려 30부, 홍국 10부인 중량부로 계산된 원료약으로 제조되었다.
상기 조성에서, 부는 중량부이고, 중량은 생약으로 계산된 것이다. 생산 시 해당 비율에 따라 증가 또는 감소할 수 있고, 예를 들어, 대량 생산은 킬로그램 또는 톤을 단위로 할 수 있으며, 중량은 증가 또는 감소할 수 있지만, 각 조성 간의 생약재 중량 배합비의 비율은 변하지 않는다.
본 발명의 관련 원료약을 소개하면 다음과 같다.
시호의 경우, 약용 부위는 미나릿과 식물 시호 또는 좁은잎 시호의 말린 뿌리(Bupleurum chinense DC. 또는 Bupleurum scorzonerifolium Willd.)이다. 화해표리(和解表里), 소간승양의 효능이 있다.
지실의 경우, 운향과 식물 라임 및 그 재배 변종 또는 스위트오렌지의 말린 유과(Immature Bitter Orange, Immature Sweet Orange, Fructus Aurantii Immaturus)이다. 파기소적, 화담산비의 효능이 있다.
생대황의 경우, 본 제품은 마디풀과 식물 장엽대황(Rheum palmatum L.), 당고특대황(Rheum tanguticum Maxim. ex Balf.), 또는 약용대황(Rheum officinale Baill.)의 말린 뿌리 및 근경이다. 사열독, 파적체, 행어혈(行瘀血)의 효능이 있다.
황금의 경우, 순형과 여러해살이 식물 황금(Scutellaria baicalnsis Geprgi)의 말린 뿌리이다. 청예조습, 사화해독, 지혈, 안태 등의 효능이 있다.
백작약의 경우, 미나리아재비과 식물 작양(Paeonia lactiflora Pall.)의 말린 뿌리이다. 온양치습, 몸의 허약함을 보하고 비장과 위를 튼튼하게 하는 등의 효능이 있다.
건강의 경우, 생강과 식물 생강(Zingiber oj-jicinale Rosc.)의 말린 근경이다. 겨울에 굴착하여 수근과 흙모래를 제거하고 햇볕이나 저온에서 말린다. 신선할 때 얇게 썰어서 햇볕에 말리거나 저온에서 말린 것을 “말린 생강편”이라고 한다. 온중산한, 회양통맥, 온폐화음 등의 효능이 있다.
수질의 경우, 거머리과 동물 말거머리(Whitm.ania Pigra Whitman), 수질(Hirudo nipponica Whitman) 또는 버드나무 찰거머리(Whitmania acranutata Whitman)의 말린 전체이다. 여름과 가을에 포획하여 끓는 물에 데쳐 죽이거나 햇볕에 말리거나 저온에서 말린다. 파혈통경, 축어소증(逐瘀消症) 등의 효능이 있다.
감초(Glycyrrhiza uralensis Fisch)의 병우, 국로, 첨초, 오납이감초, 첨근자의 별칭이 있다. 콩과, 감초속 여러해살이 본초로서, 약용 부위는 뿌리와 근경이다. 심기 결핍, 심계정충, 맥결대, 및 비위기허, 권태핍력(倦怠乏力)에 사용되고, 특정 약물의 강력함과 위장관에 대한 반응을 조화시킨다.
당삼의 경우, 도라지과 식물 당삼, 소화당삼, 또는 천당삼 등의 말린 뿌리이다. 보중, 의기, 생진(生津)의 효능이 있다.
백출의 경우, 국화과 식물 백출(Atractylodes macrocephala Koidz.)의 말린 근경이다. 건비익기, 조습이수, 지한의 효능이 있다.
반하의 경우, 천남성과 식물 반하(Pinellia ternata (Thunb.) Breit.)의 마른 과경이다. 조습화담, 강역지구, 소비산결의 효능이 있다.
생모려의 경우, 굴과 동물 장모려(Ostrea gigas Thunberg), 대련만 모려(Ostrea talienwhanensis Crosse) 또는 근강모려(Ostrea rivularis Gould)의 조개껍질이다. 중진안신, 잠양보음, 연결산결의 효능이 있다.
홍국의 경우, 누룩곰팡이과 진균 모나스쿠스(Monascus purpureus Went.)의 균사체가 쌀에 기생하여 만들어진 홍국쌀이다. 건비소식(健脾消食), 활혈화어(活血化瘀)의 효능이 있다.
본 발명의 약처방은 상한논경방 및 이에 상응하는 약재에 대한 충분한 연구와 임상 실천에 기반하여 이루어진 것이다. 본 발명의 약처방은 시호를 군약으로 하는데, 시호는 간장의 기의 활동을 뚫어 간장의 기능이 정상적으로 돌아가도록 회복시키되, 이는 지방 대사의 관건이며, 시호는 또한 면역, 항염, 해열 및 감온에 매우 좋은 약물로서, 전신의 면역 메커니즘을 조절할 수 있고, 일부 관건적인 호르몬을 회복시켜 균형적인 혈액 지질의 재분해에서 중요한 역할을 할 수 있으며, 티록신의 기능 회복에도 아주 좋은 작용이 있다. 생대황을 신약으로 하는데, 생대황은 장을 통하게 하고, 장 내의 염증과 유해 균주 제거에 중요한 역할을 한다. 지실은 또한 신약으로 하고, 시호와 배합하여 오장육부를 통하게 하며, 생대황과 배합하여 장 기능을 더 잘 보완하고, 장 내의 염증과 유해 균주를 제거한다. 황금 또한 신약으로 하고, 위산의 분비를 줄이며, 가스트린(gastrin)을 줄이는 동시에, 위 내의 염증과 장 내의 유해 균주를 제거한다. 감초, 당삼, 백작약, 백출, 반하는 모두 보조약물로, 위장 내의 여분의 점액을 제거하며, 혈액 점성 물질의 근원을 줄이고, 혈액 점도를 줄이는 것에 사용된다. 본 처방에서 생강이 아닌 건강을 사용하여, 대황의 위장 반응을 줄일 수 있어, 이 처방제는 중장기 복용에 적합하고, 고지혈증, 동맥반을 치료하는 치료 시간 요구를 충족시킬 수 있다. 처방제에 포함된 수질은 혈액을 활성화하고 어혈을 풀어주며, 인체 혈관에 있는 다양한 혈소판과 적혈구의 축적과 끈적거림을 제거하고, 혈관 내의 플라크 제거에 유리하다. 처방제에 생모려를 추가할 수 있고, 인체 위장 내의 정체된 소화 불량 물질을 소화시키는 동시에, 생모려는 과로한 간을 부드럽게 하고 간 지방을 더 잘 소화하는 데 도움이 될 수 있다. 처방제에 홍국을 더 추가할 수 있고, 콜레스테롤을 분해하는 작용을 더 증가시키지만, 관건적인 성분은 아니다.
본 발명의 중약 조성물은 추출 또는 본 분야에 공지된 다른 방식에 의해 약물 활성 물질을 얻을 수 있다. 상기 약물 활성 물질은 천연 복합 약물 원료를 각각 추출하여 얻은 것일 수 있고, 천연 복합 약물 원료를 공동으로 추출하여 얻은 것일 수도 있다.
바람직하게는, 물 추출법을 통해 제조한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 중약 조성물의 제조 방법은 원료약을 칭량하고, 1차로 4-12배량의 물을 첨가하며, 75-95℃의 온도에서 30-120분 동안 보온하여, 1차 달임액을 얻는 단계; 2차로 3-10배량의 물을 첨가하고, 75-95℃의 온도에서 30-120분 동안 보온하여, 2차 달임액을 얻는 단계; 두 차례의 달임액을 합병하고, 여과하며, 여액을 합병하는 단계를 포함한다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 중약 조성물의 제조 방법은 원료약을 칭량하고, 1차로 8배량의 물을 첨가하며, 끓여서 80℃의 온도에서 60분 동안 보온하여, 1차 달임액을 얻는 단계; 2차로 6배량의 물을 첨가하고, 끓인 후 80℃의 온도에서 60분 동안 보온하여, 2차 달임액을 얻는 단계; 두 차례의 달임액을 합병하고, 여과하며, 여액을 합병하는 단계를 포함한다. 얻어진 추출물은 엑스트랙트 형태로 더 농축될 수 있으며, 건조 엑스트랙트일 수 있고 유동 엑스트랙트일 수도 있다. 바람직하게는 1.05-1.15(60℃)의 상대밀도까지 감압(-0.05 Mpa, 60℃) 농축된다.
본 발명의 중약 조성물은 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체를 첨가하여 제제로 제조될 수도 있다. 본 발명의 중약 조성물로부터 추출 또는 가공된 약물 활성 물질이 제제에서 차지하는 중량백분율은 0.1-99.9 %이고, 나머지는 약학적으로 허용 가능한 담체이다.
본 발명의 중약 조성물은 임의의 약용 가능한 제형일 수 있고, 이러한 제형은 탕제, 정제, 당의정제, 필름코팅정제, 장용코팅정제, 캡슐제, 경질캡슐제, 연질캡슐제, 경구용 액체, 구강정제, 과립제, 침제, 환제, 산제, 페이스트, 단제, 현탁제, 분말제, 용액제, 주사제, 좌제, 연고제, 경고제, 크림제, 스프레이, 적제, 패치를 포함한다. 바람직한 경구제형으로 탕제, 캡슐제, 정제, 경구액체, 과립제, 환제, 산제, 단제, 페이스트 등이 보다 바람직하다. 탕제, 과립제, 캡슐제, 정제가 가장 바람직하다.
본 발명은 혈액 지질 상승을 예방 또는 치료하는 약물 제조에서 상기 중약 조성물의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 트리글리세리드 상승을 예방 또는 치료하는 약물 제조에서 상기 중약 조성물의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 콜레스테롤 상승을 예방 또는 치료하는 약물 제조에서 상기 중약 조성물의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 고지혈증을 예방 또는 치료하는 약물 제조에서 상기 중약 조성물의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 혈관 플라크 형성을 예방 또는 제어하는 약물 제조에서 상기 중약 조성물의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 죽상동맥경화를 예방 또는 치료하는 약물 제조에서 상기 중약 조성물의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 만성 대사 질환을 예방 또는 치료하는 약물 제조에서 상기 중약 조성물의 응용을 더 제공한다.
본 발명은 필요한 사람에게 예방 또는 치료 유효량의 상술한 본 발명의 중약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 혈액 지질 상승을 예방 또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 필요한 사람에게 예방 또는 치료 유효량의 상술한 본 발명의 중약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 트리글리세리드 상승을 예방 또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 필요한 사람에게 예방 또는 치료 유효량의 상술한 본 발명의 중약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 콜레스테롤 상승을 예방 또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 필요한 사람에게 예방 또는 치료 유효량의 상술한 본 발명의 중약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증을 예방 또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 필요한 사람에게 예방 또는 치료 유효량의 상술한 본 발명의 중약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 혈관 플라크 형성을 예방 또는 제어하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 필요한 사람에게 예방 또는 치료 유효량의 상술한 본 발명의 중약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 죽상동맥경화를 예방 또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
본 발명은 필요한 사람에게 예방 또는 치료 유효량의 상술한 본 발명의 중약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는만성 대사 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 더 제공한다.
본 발명의 중약 조성물은 사용시 1일 1회 내지 3회 복용할 수 있고, 단위 제형으로 제조될 경우, 1일 1-10제 복용한다. 본 발명의 중약 조성물을 물로 달인 후, 농축 및 건조하여 건조 엑스트랙트 분말을 얻을 수 있고, 적정량의 보조 재료를 다시 넣어, 과립제(각 제제당 1250 mg의 건조 엑스트랙트 분말을 함유하고, 20 g의 생약에 해당됨)로 제조하며, 1일 1회 내지 3회 복용하고, 회당 1-2제 복용하거나, 캡슐에 넣거나 정제(제제당 312.5 mg의 건조 엑스트랙트 분말을 함유하고, 5 g의 생약에 해당됨)로 제조하여, 1일 1회 내지 3회 복용하고, 회당 2-8알의 캡슐 또는 정제를 복용하며, 구체적인 사용 방법은 환자의 구체적인 상황에 따라 적절하게 조절할 수 있다.
본 발명의 중약 배합 방법은 “담음입혈”, 상한논경방 및 실천에 기반하여 혁신적으로 구축된 것이다. 본 발명의 발명자는 배합 방법에서 각 구성성분의 성질 및 효능을 충분히 연구하고 고려하여, 구성성분의 배합비를 최적화하였다. 특히, 본 발명의 처방은 건강 및 수질을 혁신적으로 포함하고, 임상 실천에서 이들의 배합비를 최적화하였다. 본 발명의 중약 조성물은 혁액 걸쭉함에 대해 현저한 작용이 있고, 두 가지 경로를 통해 총 혈액 점도를 개선하되, 첫 번째는 위장 소화 및 배설을 개선하고 위장의 점성 물질-담음을 줄여, 혈액이 걸쭉해지는 근원을 줄이는 것이고, 두 번째는 신진대사 작용을 통해 혈액 지질을 포함하는 혈액이 걸쭉한 유기적 구성 부분을 직접 대사시키는 것이다. 본 발명의 중약 조성물은 또한 적혈구의 응집도, 침강도 및 전단도를 감소시키고 혈소판의 응집도, 침강도 및 전단도를 감소시킬 수 있다. 임상 실험에 따르면, 본 발명의 중약 배합 방법은 혈액 지질 저하, 콜레스테롤 저하, 특히 혈액 트리글리세리드를 저하시키는 우수한 효과가 있고, 유효율이 90 %를 초과하는 것으로 나타났다. 심각한 혈액 트리글리세리드 상승(트리글리세리드 5.6 mmol/L)에 대해 효과가 현저하고, 단기간 내(14일, 하나의 치료 코스)에 90 % 이상 감소시킬 수 있다. 본 발명의 중약 처방은 우수한 효과가 있고, 제3 기관에서 실시한 동물 모델 실험에서도 확인되었다. 이 외에, 실험에 따르면, 본 발명의 중약 조성물은 또한 죽상동맥경화반 형성을 특이적으로 완화하고, 죽상동맥경화반을 제거하는 데 좋은 효과가 있는 것으로 나타났다.
아래, 첨부된 도면에 결부하여 본 발명의 실시형태에 대해 상세하게 설명한다.
도 1은 ApoE-/-마우스 음성 대조군과 죽상동맥경화반 모델 대조군에서 대동맥의 전장 오일 레드O 염색 비교 사진이다. A부분은 음성 대조군 오일 레드O 염색 대표 사진이고, B부분은 모델링 후 모델 대조군 오일 레드O 염색 대표 사진이다.
도 2는 본 발명의 중약 조성물이 ApoE-/-마우스 죽상동맥경화반 형성에 미치는 영향의 비교 사진(대동맥의 전장 오일 레드O 염색)이다. A부분은 음성 대조군 오일 레드O 염색 대표 사진이고; B부분은 모델 대조군 오일 레드O 염색 대표 사진이며; C부분은 본 발명의 중약 조성물 833 mg/kg의 조제량군 오일 레드O 염색 대표 사진이고; D부분은 본 발명의 중약 조성물 1677 mg/kg의 조제량군 오일 레드O 염색 대표 사진이다.
도 3은 본 발명의 중약 조성물이 ApoE-/-마우스 죽상동맥경화반 형성에 미치는 영향의 비교 사진(대동맥궁 슬라이스의 HE 염색)이고, 대동맥궁 슬라이스의 HE 염색 음성 대조군, 모델 대조군, 양성 대조군, 본 발명의 중약 조성물833 mg/kg의 조제량군 및 1677 mg/kg의 조제량군 비교 사진이다.
도 4는 본 발명의 중약 조성물이 ApoE-/-마우스 죽상동맥경화반 형성에 미치는 영향 비교 사진(대동맥궁 슬라이스 시리우스 염색)이고, 대동맥궁 슬라이스 시리우스 염색 음성 대조군, 모델 대조군, 양성 대조군, 본 발명의 중약 조성물833 mg/kg의 조제량군 및 1677 mg/kg의 조제량군 비교 사진이다.
도 5는 본 발명의 중약 조성물이 ApoE-/-마우스 죽상동맥경화반 형성에 미치는 영향의 비교 사진(경동맥 오일 레드O 염색)이고, 경동맥 오일 레드O 염색 음성 대조군, 모델 대조군, 양성 대조군, 본 발명의 중약 조성물833 mg/kg의 조제량군 및 1677 mg/kg의 조제량군 비교 사진이다.
도 6은 본 발명의 중약 조성물에 의한 14건의 총콜레스테롤 및 트리글리세리드 공동 상승된 환자의 치료 결과이다. A부분은 치료 전후 총콜레스테롤 분석을 나타내고; B부분은 치료 전후 트리글리세리드 분석을 나타낸다.
도 7은 본 발명의 중약 조성물에 의한 11건의 고콜레스테롤 혈증 환자의 치료 결과이고, 치료 전후 총콜레스테롤 분석을 나타낸다.
도 8은 본 발명의 중약 조성물에 의한 88건의 고트리글리세리드 혈증 환자의 치료 결과이고, 치료 전후 트리글리세리드 분석을 나타낸다.
아래, 구체적인 실시형태에 결부하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고, 주어진 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다.
하기 실시예에서의 시험 방법에 관하여, 특별한 설명이 없는 한, 모두 통상적인 방법이고; 특별한 설명이 없는 한, 하기 실시예에 사용된 원료, 시약 재료 등은 모두 시중에서 구매된 제품이다.
본 출원의 명세서에서, 특별한 설명이 없는 한, 각 시험 약물의 제조 과정에서 용매의 사용량은 약재 중량을 기준으로 한 부피 배수이다.
실시예 1 본 발명의 중약 조성물의 제조
실시예 1-1:
시호 25 g, 지실 15 g, 생대황 10 g, 황금6 g, 백작약10 g, 건강6 g, 수질10 g, 감초 10 g, 당삼 10 g, 백출 10 g, 반하 15 g, 생모려 30 g의 원료약을 칭량하고, 밀폐용기에 담아 2회 끓여 추출하되, 1차로 8배량의 물을 첨가하며, 끓인 후 80℃의 온도에서 60분 동안 보온하여, 달임액을 얻고; 2차로 6배량의 물을 첨가하고, 끓인 후 80℃의 온도에서 60분 동안 보온하여, 2차 달임액을 얻으며; 두 차례의 달임액을 합병하고, 여과하며, 여액을 합병하였다. 1.05-1.15(60℃)의 상대밀도까지 감압(-0.05 Mpa, 60℃) 농축하고, 감압 조건에서 냉동 건조하여 건조 엑스트랙트 분말A를 얻고, 추출하여 얻은 엑스트랙트율은 생약량의 25 %이다.
얻은 건조 엑스트랙트 분말A에 β-시클로덱스트린(β-cyclodextrin)을 4:1의 비율로 첨가하여, 건조 엑스트랙트 분말A 과립을 제조하였다. 과립을 건조하고 냉각시킨 후, 주머니에 넣어 과립제로 사용하였다(각 주머니당 중약 건조 엑스트랙트 분말 1250 mg을 포함하고, 20 g의 생약에 해당됨).
실시예 1-2:
시호 25 g, 지실 15 g, 생대황 10 g, 황금6 g, 백작약10 g, 건강 6 g, 수질10 g, 감초 10 g, 당삼 10 g, 백출 10 g, 반하 15 g의 원료약을 칭량하고, 밀폐용기에 담아 2회 끓여 추출하되, 1차로 8배량의 물을 첨가하며, 끓인 후 80℃의 온도에서 60분 동안 보온하여, 달임액을 얻고; 2차로 6배량의 물을 첨가하고, 끓인 후 80℃의 온도에서 60분 동안 보온하여, 2차 달임액을 얻으며; 두 차례의 달임액을 합병하고, 여과하며, 여액을 합병하였다. 1.05-1.15(60℃)의 상대밀도까지 감압(-0.05 Mpa, 60℃) 농축하고, 감압 조건에서 냉동 건조하여 건조 엑스트랙트 분말B를 얻고, 추출하여 얻은 엑스트랙트율은 생약량의 25 %이다.
얻은 건조 엑스트랙트 분말B에 β-시클로덱스트린을 4:1의 비율로 첨가하여 건조 엑스트랙트 분말B과립을 제조하였다. 과립을 건조하고 냉각시킨 후, 주머니에 넣어 과립제로 사용하였다(각 주머니당 중약 건조 엑스트랙트 분말 1250 mg을 포함하고, 20 g의 생약에 해당됨).
실시예 1-3:
시호 25 g, 지실 15 g, 생대황 10 g, 황금6 g, 백작약10 g, 건강 6 g, 수질10 g, 감초 10 g, 당삼 10 g, 백출 10 g, 반하 15 g, 홍국 10 g, 생모려 30 g의 원료약을 칭량하였다. 밀폐용기에 담아 2회 끓여 추출하되, 1차로 8배량의 물을 첨가하고, 끓인 후 80℃의 온도에서 60분 동안 보온하여, 달임액을 얻으며; 2차로 6배량의 물을 첨가하고, 끓인 후 80℃의 온도에서 60분 동안 보온하여, 2차 달임액을 얻으며; 두 차례의 달임액을 합병하고, 여과하며, 여액을 합병하였다. 1.05-1.15(60℃)의 상대밀도까지 감압(-0.05 Mpa, 60℃) 농축하고, 감압 조건에서 냉동 건조하여 건조 엑스트랙트 분말C를 얻고, 추출하여 얻은 엑스트랙트율은 생약량의 25 %이다.
얻은 건조 엑스트랙트 분말C에 β-시클로덱스트린을 4:1의 비율로 첨가하여 건조 엑스트랙트 분말C과립을 제조하였다. 과립을 건조하고 냉각시킨 후, 주머니에 넣어 과립제로 사용하였다(각 주머니당 중약 건조 엑스트랙트 분말 1250 mg을 포함하고, 20 g의 생약에 해당됨).
실시예 2 본 발명의 중약 조성물이 혼합형 고지혈증 래트 모델에 미치는 영향 연구
2.1 시험 목적: 혼합형 고지혈증 래트 모델을 구축하고, 본 발명의 중약 조성물이 상기 모델에 미치는 영향을 연구한다.
2.2 테스트 샘플: 실시예 1-1에서 제조된 건조 엑스트랙트 분말A이다. 성상: 갈색 분말이고; 보관 조건: 2-8℃에서, 건조한 것이다.
2.3 대조 샘플: 아토르바스타틴칼슘정(atorvastatin calcium tablets)(리피토)이다. 성상: 백색 타원형 필름코팅정이고; 규격: 10 mg/정이며; 포장: 알루미늄/알루미늄 블리스터 포장되고; 생산단위: 파이저제약 유한회사; 보관 조건: 밀봉이다.
2.4 시험용 비히클, 유화제 및 기타 매질:
2.4.1 카복시메틸셀룰로오스나트륨(Sodium carboxymethyl cellulose)
보관 조건: 상온이고;
0.5 %의 카복시메틸셀룰로오스나트륨 용액 조제 방법: 5.0 g의 CMC-Na를 정확히 칭량하고, 상온에서 자기교반기로 교반하면서 800 mL의 정제수가 담긴 비커에 천천히 추가하며, 용해될 때까지 교반하고, 2 ~ 8℃의 온도에서 하룻밤 지내며, 다음날에 눈금 실린더에 1000 mL로 정용한 후 균일하게 혼합하고, 2 ~ 8℃에 보관하여 사용하였다.
2.4.2 명칭: 정제수
생산단위: 광둥성의학실험동물센터 비교 의학 연구실
2.5. 주요 기기 및 시약
BS-3000A전자 분석 천평, 감량: 0.1 g, Shanghai Yousheng Weighing Apparatus Co., Ltd;
BS224S전자 분석 천평, 감량: 0.1 mg, 싸토리우스 과학의기(베이징) 과학기술 유한회사(Scientific Instruments (Beijing) Technology Co., Ltd);
5418탁상용 고속 원심분리기, 독일EPPENDORF;
7020형 전자동 생화학 분석기, 일본 주식회사 히타치 고신기술;
이소플루란: 배치번호는 217171101이고, 실효 날짜20201101이며, Shenzhen Reward Life Technology Co., Ltd;
우레탄(Urethane): 배치번호는 20160920이고, 유효기간은 20210920까지이며, Sinopharm Chemical ReagentCo., Ltd;
염화나트륨 주사액, 배치번호: H18052802-2, Guangdong Kelun Pharmaceutical Co., Ltd;
마취용 20 %의 우레탄 용액: 20.0 g의 우레탄을 칭량하고, 염화나트륨 주사액을 100 mL까지 넣어, 균일하게 혼합하며, 0.2 μm의 필터로 제균된 것이고;
TC키트: 배치번호는 20180722, 20190222이고, 유효기간은 20200110, 20200820까지이며, Shanghai Kehua Bio-Engineering Co., Ltd;
TG키트: 배치번호20180822, 20190222이고, 유효기간은 20200223, 20200825까지이며, Shanghai Kehua Bio-Engineering Co., Ltd;
HDL-C키트: 배치번호20181012, 유효기간은 20191011까지이며, Shanghai Kehua Bio-Engineering Co., Ltd;
LDL-C키트: 배치번호20190212, 유효기간은 20200226, Shanghai Kehua Bio-Engineering Co., Ltd이다.
2.6 실험 시스템
생식 계열: SD 래트; 등급: SPF급; 수컷, 190.2 ~ 223.9 g;
출처 및 동물 합격증 번호: 광둥성의학실험동물센터로부터 구입하였고, 동물생산 허가증번호는 SCXK(월)2018-0002이며, 동물 합격증 번호는44007200066274이고;
식별 방법: 피모염색법을 사용하고, 포화 피크르산으로 동물에 번호를 매기며, 동물체 표면의 상이한 부위의 피모에 반점을 색칠하여, 상이한 번호를 나타냈다. 동물 피부 염색 및 케이스 이중 번호 표기로 식별한다.
동물 복지: 본 시험에 관한 동물 시험과 관련된 내용 및 절차는 실험 동물 사용 및 관리에 관한 법률과 법규 및 본 기관 실험 동물 윤리 위원회의 관련 규정을 준수한다.
안락사 기술: 모델링 후 동물 도태 동물에 이산화탄소를 흡입시켜 죽게 하고, 시험 종료 후의 동물은 20 %의 우레탄 용액으로 6 mL/kg체중에 따라 복강 주사하여 마취시킨 후 희생시키며, 시체는 시체 냉동고에 임시로 보관하고, 통일로 무공해 처리한다.
검역 관찰: 구입된 래트에 대해 3일 동안 검역하고, 1일 1회 관찰하며, 건강하지 않은 동물은 발견되지 않았다.
사육 관리: 동물 사육은 광둥성의학실험동물센터SPF급 동물실에서 이루어지고, 실험 동물은 허가증 번호가 SYXK(윌)2018-0002이고, 동물 실험증명 번호가 00219646인 것을 사용하였다. 동물 사육 조건: 단체 사육하고, 5마리/박스이며, 사육 온도 및 습도: 20 ~ 26 ℃, 40 ~ 70 %이고, 12시간:12시간 주야간 간헐 소등을 이용하며; 사육실 조건은 항상 안정적으로 유지되어 검사 결과의 신뢰성을 보장하였다. 시험 기간 동안 동물에 실험 요구에 따라 해당 과립 사료를 식이하고, 동물은 음식과 물을 자유롭게 섭취하였다.
2.7 조제량 설계 및 그루핑
조제량 설계: 사전 시험에 거쳐, 4마리의 SD 래트에 각각2000 mg/kg체중, 5000 mg/kg체중 조제량으로 시험 샘플을 각각 위내 직접 투여하고, 72시간 내에 사망한 동물은 없었다. 시험 샘플의 성인 조제량은 5 g/일이고, 성인 체중 60 kg에 따라 계산하여, 인체 권장량의 5배, 10배를 시험의 조제량으로 하면, 시험 조제량은 각각 417 mg/kg체중 및 833 mg/kg체중이다. 양성 약물 아토르바스타틴칼슘정의 임상 사용량은 10 mg/일이고, 성인 체중 60 kg에 따라 계산하여, 20배의 인체 권장량을 양성 약물의 시험 조제량으로 하며, 즉, 양성 약물 아토르바스타틴칼슘정의 시험 조제량은 3.3 mg/kg체중이다.
그루핑: 검역 종료 후, 동물을 무작위로 음성 대조군 10마리로 나누고, 나머지를 모델군으로 하였다. 모델군은 2주 동안 금식하지 않고 모델사료를 제공하였고, 이소플루란을 흡입시켜 마취시킨 후, 안와정맥동에서 채혈하여, 3000 rpm으로 10분 동안 분리 하여 혈청을 분리하며, 총콜레스테롤(TC), 트리글리세리드(TG), 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) 수준을 측정하였다. TG 수준이 비교적 낮은 동물을 도태시키고, 40마리를 TG 수준에 따라 모델 대조군, 양성 대조군, 시험 샘플417 mg/kg 및 833 mg/kg군 조제량군으로 무작위로 10마리/군으로 나누었다.
2.8 시험 방법
2.8.1 고지방 및 고콜레스테롤 모델 사료: 유지 사료에 20.0 %의 자당, 5 %의 라드, 1.0 %의 콜레스테롤, 0.1 %의 콜산나트륨(sodium cholate), 적정량의 카제인, 탄산수소칼슘, 석분 등을 첨가하였다. 조지방을 제외하고, 모델 사료의 수분, 조단백질, 조지방, 조섬유, 조회분, 칼슘, 인, 칼슘: 인은 모두 국가 사료 유지 기준에 부합되어야 한다. 광둥성의학실험동물센터에서 제공하였다.
2.8.2 테스트 샘플 조제 방법: 캘리브레이션된 용기에 해당 테스트 샘플을 칭량하여 넣고, 소량의 정제수를 넣어 연마하여 용해시키며, 다시 정제수를 용기의 캘리브레이션 눈금선까지 보충하여 채우고, 조제량 농도가 166.7 mg/mL가 되도록 교반하여 용해시키며, 순차적으로 배수 비례에 따라 조제량 83.3 mg/mL, 41.7 mg/mL로 희석하였다.
2.8.3 양성 약물 아토르바스타틴칼슘정 조제 방법: 1정의 아토르바스타틴칼슘정(규격: 10 mg/정)을 취하여 캘리브레이션 용기에 넣고, 0.5 %의 CMC-Na 용액을 넣어 균일하게 연마한 후, 약 0.33 mg/mL가 되도록 0.5 %의 CMC-Na 용액을 60 mL까지 보충하여 채우며, 사용 전 균일하게 흔들어 주었다.
2.8.4 모델링 방법: 음성 대조군에 유지 사료를 제공하였고, 나머지 그룹에는 모델 사료를 시험이 종료될 때까지 제공하였다. 여기서, 음성 대조군을 제외하고, 나머지 그룹 투여기간 d30 ~ d36 동안 서양식 고지방 식이를 제공하였다.
2.8.5 투여 방법: 모델링 성공 후, 양성 대조군 및 테스트 샘플417 mg/kg 및 833 mg/kg 조제량군에는 매일 10 mL/kg체중에 따라 해당 조제량 약액을 위내 직접 투여하고, 음성 대조군과 모델 대조군에는 동일한 부피의 정제수를 연속 67~68일 투여하였다(각 그룹의 처음 5마리는 67일 동안 투여하고, 각 그룹의 마지막 5마리는 68일 동안 투여).
2.8.6 검출 지표
2.8.6.1 일반 상태: 동물의 임상상태는 실험 종료까지 1일 1회 관찰하였다.
2.8.6.2 체중: 실험 시작과 실험 종료 시에 동물 체중을 1회 칭량하고; 매주 1회씩 체중을 측정하였다.
2.8.6.3 혈액 지질: 투여 2주, 4주, 7주, 9주(d14, d28, d52, d65) 후 금식 없이 이소플루란을 흡입시켜 마취시키고, 안와정맥동 혈액을 채취하여, 3000 rpm으로 10분 동안 분리 하여 혈청을 분리하며, 혈액 지질TC, TG, LDL-C, HDL-C 수준을 측정하였다.
2.8.6.4 d66일에 각 그룹의 처음 5마리 및 d67일에 각 그룹 후 5마리를 저녁에 금식시키고, 다음날 투여하여 무게를 측정하며, 20 %의 우레탄 용액을 6 mL/kg체중으로 복강 주사하여 마취시키고, 복부 대동맥으로부터 혈청을 취하여 동결 보관하였다. 동물을 사혈하여 희생시키고, 고환과 신장주위 지방조직을 각각 채취하여 무게를 측정하며, 간장 일부를 취하여 중성 포름알데히드로 고정하고, 나머지 간장은 액체 질소로 냉동 보관하였다.
2.9 데이터 통계 방법: 모든 데이터는 ( )로 표시하고, 통계적 분석은 SPSS 21.0소프트웨어를 사용하였으며; 그룹 간 쌍별 비교는 일원분산분석을 사용하였고, 검정 수준은 α=0.05이다.
2.10 결과
2.10.1 일반 관찰: 시험 기간 동안 동물 체형, 피모, 피부, 대변, 근육 장력, 보행, 정신, 호흡 등에는 이상반응이 없었다.
2.10.2 체중(표 2 참조): 시험 기간 동안 각 그룹의 동물 체중에는 통계학적 차이가 없었다(P > 0.05).
2.10.3 혈액 지질(표 3 ~ 7 참조)
2.10.3.1 모델링 후 투여 전 혈액 지질(표 3 참조): 음성 대조군과 비교하여, 모델 대조군 래트 모델링 후 투여 전의 혈청 TC, TG, LDL-C값 상승은 통계적 차이가 있었고(P < 0.05 또는 0.01); 모델 대조군과 비교하여, 각 그룹 래트 모델링 후 투여 전의 혈액 지질의 4가지 지표에서는 통계적 차이가 없었다(P > 0.05).
2.10.3.2 투여 2주된 혈액 지질(표 4 참조): 음성 대조군과 비교하여, 모델 대조군 래트의 투여 2주된 혈청TC, TG, LDL-C값 상승은 통계적 차이가 있고(P < 0.05 또는 0.01); 모델 대조군과 비교하여, 양성 대조군 래트의 투여 2주된 혈청TC, TG, HDL-C, LDL-C값 감소는 모두 통계적 차이가 없으며(P > 0.05); 모델 대조군과 비교하여, 시험 샘플 조제량417 mg/kg 및 833 mg/kg군 래트에 투여 2주 된 혈청의 지표에는 모두 통계적 차이가 없었다(P > 0.05). 모델 대조군과 비교하여, TG평균값은 모두 감소하였고, 모델 대조군의 3.22 mmol/L로부터 시험 샘플 조제량417 mg/kg군의 2.89 mmol/L 및 조제량833 mg/kg군의 2.51 mmol/L로 감소하였으나, 통계적으로 유의한 차이에는 도달하지 못하였다(P 값은 0.05-0.1의 사이에 있음).
2.10.3.3 투여 4주된 혈액 지질(표 5 참조): 음성 대조군과 비교하여, 모델 대조군 래트에 투여 4주된 혈청 TC, TG, LDL-C 값 상승은 통계적 차이가 있었고(P < 0.05 또는 0.01); 모델 대조군과 비교하여, 양성 대조군 래트에 투여 4주된 혈청 TC 및 LDL-C 값 감소는 모두 통계적 차의 변화에 접근하였으며(P=0.10 (TC) 및 P=0.05 (LDL-C)); 모델 대조군과 비교하여, 시험 샘플 조제량833 mg/kg군 래트에 투여 4주 후, TG 및 LDL-C값이 감소되고, 통계적으로 유의한 차이가 있었다(P < 0.05). 시험 샘플 조제량417 mg/kg군 래트에 투여 4 주 된 TG 및 LDL-C값의 감소는 통계적으로 유의한 차이에 도달하지 못하였으나(P > 0.05), 여전히 감소하는 경향을 보였고, TG는 모델 대조군의 3.03 mmol/L로부터 2.32 mmol/L로 감소하였다(P=0.05). 아울러, 시험 샘플은 또한 TC에 대한 감소 경향을 나타내었고, TC는 모델 대조군의 3.44 mmol/L로부터 2.72 mmol/L (조제량 417 mg/kg군, P=0.08) 및 2.75 mmol/L (조제량 833 mg/kg군, P=0.09)로 감소하였다.
2.10.3.4 투여 7주된 혈액 지질(표 6 참조): 음성 대조군과 비교하여, 모델 대조군 래트에 투여 7주된 혈청 TC, LDL-C 값 상승은 통계적 차이가 있었고(P < 0.01), TG 값은 상승 경향이 있으나, 통계적 차이가 없었으며(P > 0.05); 양성 대조군 래트에 7주 투여된 혈청 TC 값은 3.03 mmol/L이고, 모델 대조군과 비교하여 감소하였으나(3.55 mmol/L), 감소는 통계적 차이가 없었으며(P=0.10); 모델 대조군과 비교하여, 시험 샘플 조제량417 mg/kg 및 833 mg/kg군 래트에 투여 7주 된 혈청 TG의 값은 유의하거나 유의에 접근되는 통계적 차이가 있었다(시험 샘플 417 mg/kg 및 833 mg/kg군 P값은 각각 P=0.05 및 P=0.04). 아울러, 시험 샘플833 mg/kg군의 경우, LDL-C의 감소도 마찬가지로 유의한 통계적 차이가 있었다(P < 0.05).
2.10.3.5 투여 9주된 혈액 지질(표 7 참조): 음성 대조군과 비교하여, 모델 대조군 래트에 투여 9주된 혈청 TC, TG, LDL-C 값 상승은 통계적 차이가 있었고(P < 0.01); 모델 대조군과 비교하여, 양성 대조군 래트에 투여 9주된 혈청 TC, TG, LDL-C값 감소는 모두 통계적 차이가 없었으며(P > 0.05); 모델 대조군과 비교하여, 시험 샘플 조제량 417 mg/kg군에 투여 9주된 혈액 지질의 4가지 지표는 모두 통계적 차이가 없었다(P > 0.05). 그러나, 시험 샘플 조제량 833 mg/kg군에 투여 9주된 혈액 지질TC, TG 및 LDL-C 3가지 지표의 감소는 모두 유의한 통계적으로 차이가 있다(P < 0.05)
2.10.4 장기/조직 중량 및 계수(표 8 참조): 음성 대조군과 비교하여, 모델 대조군 래트 간장 중량 및 그 계수 증가는 통계적 차이가 있고(P < 0.01); 모델 대조군과 비교하여, 양성 대조군 래트 간장 중량 및 그 계수는 모두 통계적 차이가 없으며(P < 0.05 또는 0.01); 모델 대조군과 비교하여, 본 발명의 조성물 조제량417 mg/kg 및 833 mg/kg군 래트 장기/조직 중량 및 그 계수는 모두 통계적 차이가 없다(P > 0.05). 장기를 남겨 둔다.
2.11 결과 총결:
1) 각 그룹 동물 체중은 통계적으로 차이가 없었다(P > 0.05).
2) 모델 대조군과 음성 대조군을 비교하면, 모델링 후 투여 전, 투여 2주, 4주, 9주된 래트 혈청 TC, TG, LDL-C 값이 모두 상승하고(P < 0.05 또는 0.01), 혼합형 고지혈증 래트 모델을 확립하였다.
3) 양성 대조군과 모델 대조군을 비교하면, 각 시점에서, 래트 혈청 총콜레스테롤 감소에 일정한 효과를 보였으나, 차이는 모두 유의하지 않았고, 본 양성 대조 약품인 아토르바스타틴이 본 혼합형 고지혈증 래트 모델에 대한 혈액 지질 감소 작용이 뚜렷하지 않으므로, 이상적인 양성 대조 약품이 아니다.
4) 본 발명의 중약 조성물, 특히 조제량833 mg/kg군의 경우, 투여 2주된 후, 바로 TG를 저하시키는 효과를 나타냈고, 투여 4주, 7주, 9주된 후, TG을 저하시키는 효과는 모두 통계적으로 유의한 차이가 있으며(P < 0.05); 동시에, 조제량 833 mg/kg군은 또한 TC 감소에서 초보적인 효과를 나타냈으며, 특히 투여 9주된 후, TC를 저하시키는 효과가 통계적으로 차이가 있다(P < 0.05). 조제량417 mg/kg군은 투여 4주, 7주, 9주된 후, TG를 감소시키는 효과가 통계적 검정에서, 모두 통계적 검정의 영점에 있었다(P 값은 0.05 내지 0.10 사이에 있음).
5) 모델 대조군과 음성 대조군을 비교하면, 래트 간장 중량 및 그 계수가 증가하고(P < 0.01); 시험 샘플군과 모델 대조군을 비교하면, 래트 장기/조직 중량 및 그 계수는 모두 통계적으로 차이가 없었다(P > 0.05). 장기를 남겨 클라이언트에 넘긴다.
6) 결론: 본 실험 조건 하에서, 본 발명의 중약 조성물의 동물 실험은 현저한 혈액 지질 저하, 특히 콜레스테롤 저하 효과를 보였고, 특히 혈액 트리글리세리드를 저하시키는 효과가 현저하다. 아울러, 혈액 지질 감소 효과는 조제량과 어느 정도 관련이 있다.
실시예 3 본 발명의 중약 조성물이 ApoE-/-마우스 죽상동맥경화반 형성에 미치는 영향 연구
3.1 시험 목적: ApoE-/-마우스 죽상동맥경화반 모델을 구축하고, 본 발명의 중약 조성물이 상기 모델죽상동맥경화반 형성에 미치는 영향을 연구한다.
3.2 테스트 샘플: 실시예 1-1에서 제조된 건조 엑스트랙트 분말A이고, 성상: 갈색 분말이며; 보관 조건: 2-8℃이고, 건조한 것이다.
3.3 대조 샘플: 로수바스타틴칼슘정(Rosuvastatin Calcium Tablets)(크레스토(Crestor))이고; 성상: 분홍색 필름코팅정이며; 규격/순도: 10 mg/정이고; 포장: 알루미늄 플라스틱 블리스터 포장되고; 생산단위: 아스트라제네카제약(중국) 유한회사이며; 보관 조건: 밀봉, 건조이다.
3.4 시험용 비히클, 유화제 및 기타 매질:
3.4.1 카복시메틸셀룰로오스나트륨
보관 조건: 상온이고;
0.5 %의 카복시메틸셀룰로오스나트륨 용액 조제 방법: 5.0 g의 CMC-Na를 정확히 칭량하고, 상온에서 자기교반기로 교반하면서 800 mL의 정제수가 담긴 비커에 천천히 추가하며, 용해될 때까지 교반하고, 2 ~ 8℃의 온도에서 하룻밤 지새며, 2일째에 눈금 실린더에 1000 mL로 정용한 후 균일하게 혼합하고, 2 ~ 8℃에 보관하여 사용한다.
3.4.2 명칭: 정제수
생산단위: 광둥성의학실험동물센터 비교 의학 연구실
3.5 주요 기기 및 시약
BS-3000A 전자 분석 천평, 감량: 0.1 g, Shanghai Yousheng Weighing Apparatus Co., Ltd;
BS224S 전자 분석 천평, 감량: 0.1 mg, 싸토리우스 과학의기(베이징) 과학기술 유한회사;
5418 탁상용 고속 원심분리기, 독일EPPENDORF;
7020 형 전자동 생화학 분석기, 일본 주식회사 히타치 고신기술;
이소플루란: 배치번호는 217171101이고, 실효 날짜20201101이며, Shenzhen Reward Life Technology Co., Ltd;
우레탄: 배치번호는 20160920이고, 유효기간은 20210920까지이며, Sinopharm Chemical ReagentCo., Ltd;
염화나트륨 주사액, 배치번호: H18052802-2, Guangdong Kelun Pharmaceutical Co., Ltd;
마취용 20 %의 우레탄 용액: 20.0 g의 우레탄을 칭량하고, 염화나트륨 주사액을 100 mL까지 넣어, 균일하게 혼합하며, 0.2 μm의 필터로 제균된 것이고;
TC, TG, HDL-C, LDL-C키트: Shanghai Kehua Bio-Engineering Co., Ltd;
품질 관리 혈청: Randox Laboratories Limited이다.
3.6 실험 시스템
생식 계열 등급: SPF급, ApoE-/-마우스 ; 6마리의 ApoE마우스는 암컷이고, 28 ~ 35일령이며; 48마리의 ApoE마우스는 암컷 및 수컷이 각각 반반이고 49 ~ 56일령이며;
식별 방법: 귀표 방식을 사용하고, 숫자를 펀칭하기 전에 알코올 솜으로 동물의 귀를 닦고 펀칭기를 소독한 후, 동물의 귀에 펀칭하여 해당 번호판을 걸어 동물을 구별하며, 번호판에 표기된 숫자가 상기 동물의 번호이다.
동물복지: 본 시험에 관한 동물 시험과 관련된 내용 및 절차는 실험 동물 사용 및 관리에 관한 법률과 법규 및 본 기관 실험 동물 윤리 위원회의 관련 규정을 준수한다.
안락사 기술: 시험이 종료된 동물에 이소플루란을 흡입시켜 마취시킨 후 안구를 제거하여 채혈하고, 채혈 후 경추를 탈구하여 희생시켜 재료를 얻으며, 시체는 시체 냉동고에 임시로 보관하고, 통일로 무공해 처리한다.
검역 관찰: 구입된 마우스에 대해 7 d 동안 검역하였다. 그 기간 동안 1일 1회 동물을 관찰하고, 건강하지 않은 동물이 발견되면 즉시 제거하며, 건강한 동물을 실험 선택하여 실험에 사용하였다.
사육 관리: 동물 사육은 광둥성의학실험동물센터SPF급 동물실에서 이루어지고, 실험 동물 사용 허가증 번호가 SYXK(윌)2018-0002인 것을 사용하였다. 동물 사육 조건: 단독으로 사육하고, 1마리/박스이며, 사육 온도 및 습도: 20 ~ 26℃, 40 ~ 70 %,이고, 12h:12h 주야간 간헐 소등을 이용하며; 사육실 조건은 항상 안정적으로 유지되어 검사 결과의 신뢰성을 보장하였다. 시험 기간 동안 동물에 실험 요구에 따라 해당 과립 사료를 먹였고, 모든 사료는 광둥성의학실험동물센터에서 제공하였다. 동물은 음식과 물을 자유롭게 섭취하였다.
3.7 조제량 설계 및 그루핑
조제량 설계: 사전 시험에 거쳐, 4마리의 SD 래트(암컷 및 수컷 각각 반반)에 각각 2000 mg/kg체중, 5000 mg/kg체중 조제량으로 시험 샘플을 각각 위내 직접 투여하고, 72h 내에 사망한 동물은 없었다. 클라이언트가 제공한 정보에 따라, 시험 샘플의 성인 조제량은 5 g/일이고, 성인 체중 60 kg에 따라 계산하여, 인체 권장량의 10배, 20배를 시험의 조제량군으로 하면, 조제량1군 및 조제량2군의 조제량은 각각 833 mg/kg체중 및 1667 mg/kg체중이다. 양성 약물 로수바스타틴칼슘정의 임상 1일 최대 조제량은 20 mg이고, 성인 체중 60 kg에 따라 계산하여, 20배 인체 권장량을 양성 약물의 시험 조제량으로 하며, 즉, 양성 약물 로수바스타틴칼슘정 시험 조제량은 6.6 mg/kg체중이다.
그루핑: 검역 합격 후, 1주일 동안 통상적으로 사육하고, 1차 그루핑(모델링기)하여, 6마리의 ApoE-/-마우스를 음성 대조군으로 하며, 유지 사료를 제공하였다. 나머지 48마리의 ApoE-/-마우스를 모델군으로 하고, 21 %의 고지방 사료를 1개월 동안 제공하였으며, 채혈하여 혈액 지질의 4가지 항목을 측정하였다. 2차 그루핑(투여기): ApoE-/-마우스를 TC 수준에 따라, 2마리/군, 암컷 및 수컷 각각 반반으로 무작위로 모델 대조군, 양성 대조군, 시험 샘플 조제량833 mg/kg군, 시험 샘플 조제량1667 mg/kg군으루 나누었다.
3.8 시험 방법
3.8.1 고지방 및 고콜레스테롤 모델 사료: 유지 사료에 20.0 %의 자당, 5 %의 라드, 1.0 %의 콜레스테롤, 0.1 %의 콜산나트륨(sodium cholate), 적정량의 카제인, 탄산수소칼슘, 석분 등을 첨가하였다. 조지방을 제외하고, 모델 사료의 수분, 조단백질, 조지방, 조섬유, 조회분, 칼슘, 인, 칼슘: 인은 모두 국가 사료 유지 기준에 부합해야 한다. 광둥성의학실험동물센터에서 제공하였다.
3.8.2 테스트 샘플 조제 방법: 해당 테스트 샘플을 칭량하고, 소량의 정제수를 넣어 연마하여 용해시켜, 캘리브레이션된 용기로 옮기고, 다시 정제수를 용기의 캘리브레이션 눈금선까지 보충하여 채우며, 교반하여 용해시키고, 조제된 조제량2군의 농도는 83.35 mg/mL이며, 1배로 희석하여 조제량1군으로 하고, 농도는 약 41.65 mg/mL이다.
3.8.3 양성 약물 로수바스타틴칼슘정 조제 방법: 1정의 로수바스타틴칼슘정(규격: 10 mg/정)을 취하여0.5 %의 CMC-Na 용액에 넣고 균일하게 연마한 후, 캘리브레이션 용기로 옮겨, 약 0.33 mg/mL이 되도록 0.5 %의 CMC-Na 용액을 30 mL까지 보충하여 채우며, 사용 전 균일하게 흔들어 주었다.
3.8.4 모델링 방법: 음성 대조군에 유지 사료를 제공하고, 나머지 각각의 그룹에는 시험이 종료될 때까지 21 %의 고지방 사료를 제공하였다.
3.8.5 투여 방법: 양성 대조군, 시험 샘플 조제량833 mg/kg군, 시험 샘플 조제량1667 mg/kg군의 마우스에 매일 20 mL/kg체중으로 해당 약액을 위내 직접 투여하고, 음성 대조군 및 모델 대조군에 동일한 부피의 정제수를 1회/d로 연속 60 d 동안 제공하였다.
3.8.6 검출 지표:
1) 일반 상태: 마우스의 일반 임상 상태를 매일 1회씩 관찰하고 기록하였다.
2) 체중: 시험 시작 및 시홈 종료 시에 체중을 1회 측정하고, 시험 기간 동안 매주 체중을 1회씩 측정하였다. 동물의 투여 30일의 체중 증가(투여 d29 ~ 투여 d1), 투여 60일의 체중 증가(투여 d60-투여 d1)를 계산하였다.
3) TC, TG, LDL-C, HDL-C수준: 모델링기 종료 시, 각각의 동물은 금식 없이 이소플루란을 흡입시켜 마취시킨 후, 안와정맥총에서 채혈하여, 3000 r/분으로 저온 원심분리기에서 10분 동안 원심분리하여 혈청을 분리하고, 혈청을 분리하여 총콜레스테롤(TC), 트리글리세리드(TG), 고밀도 지단백 HDL-C, 저밀도 지단백LDL-C수준을 측정하며, 나머지의 혈정은 -80℃의 냉장고에 보관하였다.
4) 장기 중량: 간장, 좌신장 및 우신장 주위 지방, 우신장 및 우신장 주위 지방 중량을 측정하고, 공식에 따라 장기 계수를 계산하였다. 간장, 우신장을 칭량한 후 -80℃의 온도에서 보관하였다.
5) 병리 검사: 실험 종료 후, 반듯하게 눕힌 위치에서 마우스를 고정하고, 마우스의 흉강을 빠르게 열며, 좌심실을 통해 생리 식염수로 전신을 관류 한 다음, 4 %의 파라포름알데히드(paraformaldehyde)로 고정하였다. 심장에서 하장골동맥의 분지 까지의 전체 동맥을 취하여, 4 %의 파라포름알데히드 고정액에 저장하고, 처리하여 오일 레드O로 염색하였다. 심장과 함께 대동맥궁, 총경동맥(우측)을 신속하게 분리하여 4 %의 파라포름알데히드로 고정하였다. 총경동맥은 오일 레드O로 염색하였고, 대동맥궁은 HE와 시리우스로 염색하였다.
3.9 데이터 통계 방법: 모든 데이터는로 표시하고, 통계적 분석은 SPSS 21.0소프트웨어를 사용하였으며; 그룹 간 쌍별 비교는 일원분산분석을 사용하였고, 검정 수준은 α=0.05이다.
3.10 결과
3.10.1 일반 임상 관찰: 시험 과정에서, 음성 대조군2#는 투여 30 d에 사망하고, 해부 결과 좌신장이 부어올랐으며, 좌신장의 상반부는 유백색이고, 하반부는 짙은 적색을 나타내었다. 좌신장을 세로로 절개한 결과 좌신장 내부에 큰 쳄버가 존재하고, 쳄버 내에 유백색의 에멀젼 형태의 액체와 맑은 액체로 채워져 있다. 우신장은 쪼그라들어 위축된 것을 볼 수 있고, 우신장 부근에서 응집된 혈액 응고 덩어리를 볼 수 있다. 방광 내에서 유백색 지방 형태의 액체를 볼 수 있고, 방광 출구에 응집되었으며, 약 방광 내 부피 절반을 차지하였다. 복강의 나머지 장기는 대체적으로 해부하여 육안적으로 뚜렷한 이상을 보이지 않았고, 흉강은 대체적으로 해부하여 육안적으로 뚜렷한 이상이 없으며, 흉부 대동맥은 육안적으로 플라크가 없었다. 판단: 체내 콜레스테롤 응집 및 고지혈증은 ApoE유전자 녹아웃 마우스의 정상적인 표현이고, 상기 마우스 사망 원인은 동물 개체 차이, 지방 대사 이상, 과도한 콜레스테롤 축적으로 인한 것으로 추정된다. 나머지 동물 체형, 피모, 피부, 대변, 근육 장력, 보행, 정신, 호흡 등에는 이상반응이 없었다.
3.10.2 모델링기 데이터
3.10.2.1 모델링기 체중(표 10): 모델링기 각 그룹의 동물 체중은 통계적 차이가 없었다(p＞0.05).
3.10.2.2 모델링기 혈액 지질의 4가지 항목(표 11): 음성 대조군(♂)과 비교하여, 모델군(♂) 동물 혈청 TC, TG, HDL-C, LDL-C 수준이 향상되고(p＜0.01), 모델군(♀) 동물 혈청 TC 수준이 향상되었다(p＜0.05).
3.10.3 투여기 데이터
3.10.3.1 투여기 체중(표 12): 투여기 각 그룹의 동물 체중은 통계적으로 차이가 없었고(p＞0.05); 음성 대조군(♂)과 비교하여, 모델 대조군(♂) 동물의 투여 30 d, 투여 60 d의 중량 증가가 증가하였으며(p＜0.05); 모델 대조군(♂)과 비교하여, 양성 대조군(♂), 시험 샘플833 mg/kg 조제량군(♂), 시험 샘플1667 mg/kg 조제량군(♂) 동물 투여 30 d, 투여60 d의 체중 증가가 감소하였다(p＜0.05).
3.10.3.2 투여 60 d 장기 중량 및 지수(표 13, 14): 음성 대조군(♂)과 비교하여, 모델 대조군(♂) 동물 간장, 우신장 주변 중량 및 계수가 향상되었고(p＜0.05 or 0.01), 좌신장 및 우신장 계수가 감소하였으며(p＜0.05 or 0.01), 모델 대조군(♀) 동물 좌신장 및 우신장 중량, 좌신장 계수가 감소하였고(p＜0.05 or 0.01); 모델 대조군(♂)과 비교하여, 양성 대조군(♂) 동물, 시험 샘플 833 mg/kg 조제량군(♂) 동물 좌신장 중량이 감소하였으며(p＜0.05); 모델 대조군(♀)과 비교하여, 시험 샘플833 mg/kg 조제량군(♀) 동물 우신장 중량이 감소하였다(p＜0.05).
3.10.4 병리 검사 결과: 대동맥의 전장 오일 레드O 염색에 따르면, 고지방 사료로 사육한 ApoE-/-마우스의 대동맥 분기부분은 적색으로 염색된 플라크 유사 물질로 덮여 있었고, 음성 대조군과 비교하여, 모델군은 죽상동맥경화반이 현저하게 증가하였고(도 1), 동시에, 본 발명의 중약 조성물의 833 mg/kg 및 1677 mg/kg 조제량군 투여 60일 후, 모델 대조군과 비교하여 대동맥 오일 레드O염색 모두 죽상동맥경화반 형성을 감소시키는 효과를 나타냈다(도 2). 대동맥궁 절편, HE염색에 따르면, 모델 대조군이 음성 대조군에 비해 일정한 조직학적 변화를 가지고, 주로 대동맥궁에 내막 하 거품세포의 축적 및 내막 플라크 형성으로 나타났다(도 3). 모델 대조군과 비교하여, 양성 대조군에는 현저한 차이가 없었다. 그러나, 본 발명의 중약 조성물의 833 mg/kg 조제량군, 1667 mg/kg군의 대동맥궁에서는 내막 하 거품 세포만이 응집되고, 내막 플라크 형성은 없었다(도 3). 대동맥궁 절편, 시리우스 염색에 따르면, 음성 대조군과 비교하여, 모델 대조군은 내막 플라크 부위, 외막 모두에 현저한 콜라겐 섬유 증식이 있는 것으로 나타났다. 본 발명의 중약 조성물 처리군, 특히 1667 mg/kg군의 경우, 외막에서 소량의 콜라겐 섬유 증식만 보였고, 내막에는 콜라겐 섬유 증식이 없었다(도 4). 도 5에서 경동맥 오일 레드O염색에 따르면, 내강에 적색 지질 방울이 형성되었고, 본 발명의 중약 조성물의 833 mg/kg 조제량군, 1667 mg/kg군음 모두 모델 대조군 및 스타틴 간섭 그룹보다 현저하게 낮은 것으로 나타났다. 본 발명의 중약 조성물의 1667 mg/kg군, 경동맥 내강에서는 미량의 적색 지질 방울만이 보였다(도 5).
3.11 결론 총결
본 발명의 중약 조성물은 동물 실험에서 현저한 죽상동맥경화반 형성 감소와 모델 동물 체중 증가를 감소시키는 효과를 나타냈다.
실시예 4 고지혈증 치료 임상 시험
임상 시험 병례는 저쟝후저우뤄이붜 중의클리닉(Zhejiang Huzhou Ruibo Traditional Chinese Medicine Clinic)(No. 322, Meizhou Road, Huzhou City, Zhejiang Province) 및 베이징동의당클리닉(Beijing Tongyitang Clinic)(베이징 창핑구 중관촌 생명과학공원 4동 1층)에서 출처된 것이다.
초기에 2개의 클리닉에서 본 발명의 건조 엑스트랙트 분말A, B 또는 C를 적용하여 고지혈증을 치료한 병례의 자료를 수집하였고, 여기서 총콜레스테롤( > 6.2 mmol/L)과 트리글리세리드( > 1.7 mmol/L)가 공동으로 상승된 병례는 14건이며, 총콜레스테롤 단독으로 상승된 병례는 11건이고, 트리글리세리드 단독으로 상승된 병례는 88건이다(표 15).
모든 환자의 치료기는 1개 내지 3개의 치료 코스이고(하나의 치료 기간은 14일임), 1인당 1일 2회이며, 상이한 병세에 따라, 1회당 과립제 1포 또는 2포 복용하고, 포당 과립제에는 1250 mg의 건조 엑스트랙트 분말A, B 또는 C가 함유되었다.
총콜레스테롤 또는 트리글리세리드 수준에 기반하여 10 % 감소를 유효 지표로 하고, 14건의 총콜레스테롤과 트리글리세리드이 공동으로 상승된 병례에서, 79 %에 가까운 환자의 총콜레스테롤이 효과적으로 저하되었고, 93 %의 환자의 트리글리세리드가 효과적으로 저하되었으며, 10명의 환자에서 두 가지가 동시에 효과적으로 저하되었다(표 15 및 도 6).
본 발명의 중약 조성물은 단일 총콜레스테롤 상승된 혈증 환자에 대해, 저하된 유효율은 45 %이고(표 15 및 도 7), 단일 고트리글리세리드 혈증에 대해 저하된 유효율은 90 %에 가깝다(표 15 및 도 8). 여기서, 본 발명의 중약 조성물은 중증 고지혈증 환자, 특히 중증 혈액 트리글리세리드(트리글리세리드 > 5.6 mmol/L) 병례에 대해 우수한 치료 효과를 갖는다.
실시예 5: 고지혈증 치료 전형적인 병례
실시예 5-1:
소씨, 남, 2016년 저쟝후저우뤄이붜 중의클리닉(No. 322, Meizhou Road, Huzhou City, Zhejiang Province)에서 진찰받았고, 진찰 시 혈액이 유백색이며, 트리글리세리드가 33.4 mmol/L에 달하고, 총콜레스테롤이 6.71 mmol/L에 달했다. 과립제를 1회당 2포씩 1일 2회 복용하였고, 포당 과립제에는 1250 mg의 건조 엑스트랙트 분말A가 함유되었다. 하나의 치료 코스의 치료에 거쳐(14일), 트리글리세리드가 0.62 mmol/L로 저하되었고, 총콜레스테롤이 4.41 mmol/L로 저하되었으며, 모두 정상 수준으로 회복되었다.
실시예 5-2:
천씨, 여, 2016년 저쟝후저우뤄이붜 중의클리닉(No. 322, Meizhou Road, Huzhou City, Zhejiang Province)에서 진찰받았다. 천씨는 스타틴계 혈액 지질 감소 약물을 장기적으로 복용하였고, 진찰시 혈액의 트리글리세리드는 8.31 mmol/L이며, 총콜레스테롤은 6.59 mmol/L이고, 모두 정상 값을 초과하였으며, 특히 트리글리세리드는 정상 수준보다 많이 높았다. 과립제를 1회당 2포씩 1일 2회 복용하였고, 포당 과립제에는 1250 mg의 건조 엑스트랙트 분말A가 함유되었다. 하나의 치료 코스의 치료에 거쳐(14일), 트리글리세리드는 1.01 mmol/L로 저하되었고, 총콜레스테롤도 4.77 mmol/L로 저하되었으며, 모두 정상 값 수준으로 회복되었다.
실시예 5-3:
황씨, 남, 2017년 저쟝후저우뤄이붜 중의클리닉(No. 322, Meizhou Road, Huzhou City, Zhejiang Province)에서 진찰받았다. 대씨는 진찰시 혈액 트리글리세리드가 8.05 mmol/L이고, 총콜레스테롤이 5.51 mmol/L이며, 모두 정상 값을 초과하였고, 특히, 트리글리세리드 상승이 위주였다. 과립제를 1회당 2포씩 1일 2회 복용하였고, 포당 과립제에는 1250 mg의 건조 엑스트랙트 분말B가 함유되었다. 2개의 치료 코스의 치료에 거쳐, 트리글리세리드가 1.45 mmol/L로 감소되었고, 정상 수준으로 돌아왔다.
실시예 5-4:
유씨, 남, 2018년 저쟝후저우뤄이붜 중의클리닉(No. 322, Meizhou Road, Huzhou City, Zhejiang Province)에서 진찰받았다. 처언씨 진찰 시 혈액 트리글리세리드는 7.13 mmol/L이고, 총콜레스테롤이 4.51 mmol/L이며, 고트리글리세리드 혈증으로 진단되었다. 과립제를 1회당 2포씩 1일 2회 복용하였고, 포당 과립제에는 1250 mg의 건조 엑스트랙트 분말B가 함유되었다. 2개의 치료 코스의 치료 후, 트리글리세리드가 1.75 mmol/L로 저하되어, 기본적으로 정상 수준으로 돌아왔다. 총콜레스테롤은 변하지 않았다.
실시예 5-5:
심씨, 남, 2017년 저쟝후저우뤄이붜 중의클리닉(No. 322, Meizhou Road, Huzhou City, Zhejiang Province)에서 진찰받았다. 허씨는 진찰 시 혈액 트리글리세리드가 0.95 mmol/L이고, 총콜레스테롤이 7.22 mmol/L이며, 고콜레스테롤 혈증으로 진단되었다. 과립제를 1회당 2포씩 1일 2회 복용하였고, 포당 과립제에는 1250 mg의 건조 엑스트랙트 분말C가 함유되었다. 3개의 치료 코스의 치료 후, 총콜레스테롤은 4.91 mmol/L의 정상 수준으로 저하되었다. 트리글리세리드는 현저한 변화가 없었다.
실시예 6: 죽상동맥경화 치료 전형적인 병례
실시예 6-1:
양씨, 남, 2019년 베이징동의당클리닉(베이징 창핑구 중관촌 생명과학공원 4동 1층)에서 진찰 받았고, 진찰 시, 양씨 양측 총경동맥 및 우측 쇄골상동맥경화반이 형성되었고, 우측 총경동맥에 다수의 플라크가 형성되었으며, 최대 길이는 16.5 mm이고, 두께는 3.9 mm이며; 동시에, 우측 쇄골상동맥경화반이 형성되었다. 좌측총경동맥에 다수의 플라크가 형성되었고, 최대 길이는 3.5 mm이고, 두께는 1.6 mm이며; 우측 척추동맥 직경은 2.8 mm이고, 평균 혈류속도는 0.21m/s이며, 혈유량은 77 ml/분이다.
과립제를 1회당 2포씩 1일 2회 복용하였고, 포당 과립제에는 1250 mg의 건조 엑스트랙트 분말A가 함유되었다. 8개의 치료 코스인 4개월의 치료를 거쳐, 우측 총경동맥경화반은 작아지고 소실되었며, 최대 감소 길이는 10.0 mm이고, 두께가1.8 mm이며; 우측 쇄골상 동맥경화반이 사라지고, 척추동맥의 직경이 커지며(3.2 mm), 혈류속도(0.21 m/s) 및 혈류량이 모두 현저하게 상승되었다(혈류량이 치료 전에서 치료 후까지의 135 ml/분).
실시예 6-2:
왕씨, 남, 40세이고, 2018년 베이징동의당클리닉(베이징 창핑구 중관촌 생명과학공원 4동 1층)에서 진찰 받았고, 진찰 시, 왕씨 양측 총경동맥 동맥경화 플라크가 형성되었고, 좌우 경동맥 모두에 약 1.6 mm의 플라크가 형성되었다.
과립제를 1회당 2포씩 1일 2회 복용하였고, 포당 과립제에는 1250 mg의 건조 엑스트랙트 분말A가 함유되었다. 6개의 치료 코스를 복용한 후(3개 월의 치료), 좌측 및 우측 경동맥 모두에 현저한 플라크 형성이 없었고, 원래 진단된 경화 플라크는 사라졌다.

Claims (18)

  1. 시호 20-30부, 지실 10-20부, 생대황 5-15부, 황금 5-10부, 백작약 5-15부, 건강 5-10부, 수질 7-15부, 감초 5-15부, 당삼 5-15부, 백출 5-15부 및 반하 10-20부인 중량부의 원료약으로 제조된 것을 특징으로 하는 고지혈증 및 죽상동맥경화를 예방 또는 치료하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    시호 25부, 지실 15부, 생대황 10부, 황금 6부, 백작약 10부, 건강 6부, 수질 10부, 감초 10부, 당삼 10부, 백출 10부 및 반하 15부인 중량부의 원료약으로 제조된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 시호 20-30부, 지실 10-20부, 생대황 5-15부, 황금 5-10부, 백작약 5-15부, 건강 5-10부, 수질 7-15부, 감초 5-15부, 당삼 5-15부, 백출 5-15부, 반하 10-20부 및 생모려 10-35부인 중량부의 원료약으로 제조된 것을 특징으로 하는 고지혈증 및 죽상동맥경화를 예방 또는 치료하는 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    시호 25부, 지실 15부, 생대황 10부, 황금 6부, 백작약 10부, 건강 6부, 수질 10부, 감초 10부, 당삼 10부, 백출 10부, 반하 15부 및 생모려 30부인 중량부의 원료약으로 제조된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 시호 20-30부, 지실 10-20부, 생대황 5-15부, 황금 5-10부, 백작약 5-15부, 건강 5-10부, 수질 7-15부, 감초 5-15부, 당삼 5-15부, 백출 5-15부, 반하 10-20부, 생모려 10-35부 및 홍국 5-12부인 중량부의 원료약으로 제조된 것을 특징으로 하는 고지혈증 및 죽상동맥경화를 예방 또는 치료하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    시호 25부, 지실 15부, 생대황 10부, 황금 6부, 백작약 10부, 건강 6부, 수질 10부, 감초 10부, 당삼 10부, 백출 10부, 반하 15부, 생모려 30부 및 홍국 10부인 중량부의 원료약으로 제조된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구 제제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    탕제, 과립제, 정제 또는 캡슐인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
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  17. 삭제
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