CN108210595A - 治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物，所述中药组合物包括以下原料：1000‑2500重量份炙黄芪、500‑1500重量份太子参、1000‑2500重量份茵陈、500‑1500重量份虎杖、1000‑2500重量份丹参、400‑1000重量份炙附子、1000‑2500重量份炒白术、1000‑2500重量份茜草、1000‑2500重量份豨莶草和800‑2000重量份鸡内金。本申请还公开了上述治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物的制备方法和应用。本申请的治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物可以明显降低慢加急性肝衰竭患者的病死率和并发症发生率，提高生存率、生存质量与生命质量。

Description

治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物及其制备方法和应用

技术领域

本申请涉及但不限于一种中药组合物，尤其涉及但不限于一种治疗慢加 急性肝衰竭的中药组合物及其制备方法和应用。

背景技术

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是我国肝衰竭的 主要类型，其由慢性肝炎或肝硬化发展而来，是在短期内出现急性肝功能失 代偿的一组临床综合征。ACLF的主要临床表现为凝血机制障碍、黄疸、肝性 脑病、腹水等，其主要病理生理改变是机体免疫功能改变和肝细胞大量坏死。

针对ACLF的发病机制、临床表现、实验室特点及治疗、预后等方面的 研究虽较为普遍，但其根本的发病机制尚未完全阐明，有些问题甚至存在争 议。ACLF临床复杂多变，并发症多，病死率高，预后凶险，有报道病死率达 50％以上，因此亟待提出有效的治疗策略。

目前ACLF的西医内科治疗缺乏特效药物及手段，原则上采取相应的病 因治疗和综合治疗措施，并积极防治各种并发症，必要时考虑外科肝移植治 疗。但无论内科综合治疗还是外科肝移植术，其昂贵的医疗费用支出都会给 患者及家属造成巨大的经济负担。因此，充分发挥传统中医的理论优势，寻 找有效、经济、副作用少的传统医学治疗新方法十分必要。

发明内容

以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求 的保护范围。

中医学认为肝衰竭的病因病机极为复杂，既有肝、脾、肾脏器受损之正 虚，又有湿、毒、瘀、热之实邪祸害。根据上述病因病机，课题组经过深入 研究获得了肝衰竭的四种主要证候：湿热发黄证、瘀热发黄证、气虚发黄证、 阳虚发黄证，并分别予以清热解毒利湿法、凉血活血退黄法、益气解毒化瘀 法、温阳健脾退黄法治疗，对应形成了以茵陈、赤芍、黄芪、附子为君药的 四种治法。

但课题组同时发现，ACLF证候复杂，虚实夹杂，单一证候不足以涵盖疾 病本身证候夹杂的特点，通俗地说，ACLF患者通常既有湿证又有瘀证，或既 有气虚证又有阳虚证，即往往是多种证候的组合。课题组进行了进一步的深 入研究，经过创造性劳动提炼出了ACLF的核心病机之一——“气虚瘀黄证”， 并据此提出了“益气解毒温阳化瘀法”的中医治疗优化方案。

具体地，本申请提供了一种治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物，所述中 药组合物包括以下原料：1000-2500重量份炙黄芪、500-1500重量份太子参、 1000-2500重量份茵陈、500-1500重量份虎杖、1000-2500重量份丹参、400-1000 重量份炙附子、1000-2500重量份炒白术、1000-2500重量份茜草、1000-2500 重量份豨莶草和800-2000重量份鸡内金。

在一些实施方式中，所述中药组合物可以包括以下原料：1500-2000重量 份炙黄芪、800-1000重量份太子参、1500-2000重量份茵陈、800-1000重量份 虎杖、1500-2000重量份丹参、500-800重量份炙附子、1500-2000重量份炒白 术、1500-2000重量份茜草、1500-2000重量份豨莶草和1000-1500重量份鸡 内金。

在一些实施方式中，所述中药组合物可以包括以下原料：1800重量份炙 黄芪、900重量份太子参，1800重量份茵陈，900重量份虎杖，1800重量份 丹参，600重量份炙附子，1800重量份炒白术，1800重量份茜草，1800重量 份豨莶草和1200重量份鸡内金。

在一些实施方式中，所述中药组合物还可以包括药学上可接受的辅料， 如淀粉、糊精、乙酰磺胺酸钾、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁或薄膜包衣料等。

本申请的中药组合物可以被制成适合患者服用的任何药剂学上可接受的 适当的剂型，例如，可以为颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服溶液、糖浆剂或注 射剂等剂型。所述颗粒剂可以是有糖颗粒剂或无糖颗粒剂。

另外，本申请还提供了一种制备如上所述的中药组合物的方法，所述方 法包括以下步骤：

(1)按照所述重量份数称取各原料；

(2)加水煎煮步骤(1)所称取的炙黄芪、太子参、茵陈、虎杖、丹参、 炙附子、炒白术、茜草、豨莶草和鸡内金，过滤煎液，并将滤液浓缩成在60℃ 下相对密度为1.10-1.20的药液；

(3)向步骤(2)制得的所述药液中加入乙醇，充分搅拌，静置过夜， 滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩成在60℃下相对密度为1.10-1.25的清膏， 干燥成干粉，加入药学上可接受的辅料，即可得到所述中药组合物。

在一些实施方式中，步骤(2)中所述水的量可以是所称取的炙黄芪、太 子参、茵陈、虎杖、丹参、炙附子、炒白术、茜草、豨莶草和鸡内金的总重 量的10倍。

在一些实施方式中，步骤(2)中加水煎煮的次数可以是2次，每次的煎 煮的时间可以为1-2小时。

在一些实施方式中，在步骤(3)中加入乙醇后得到的溶液中，乙醇的含 量可以为40-80重量％，优选为70重量％。

可以采用本领域的常规方法将本申请的中药组合物制备成适合患者服用 的任何药剂学上可接受的适当的剂型。

其中，所述常规方法为下述方法中的至少一种：

(1)加入常规辅料后，制粒、干燥、整粒，制得颗粒剂；

(2)加入常规辅料后，制粒、过筛、整粒，然后压片制得片剂；

(3)加入常规辅料后，制粒、干燥、整粒，然后充填胶囊制成胶囊剂；

(4)将制备方法中的步骤(3)所得清膏加水适量，用40质量％氢氧化 钠溶液调节pH值至7.0，冷藏，滤过，加入蔗糖适量，搅匀使溶解，加入香 精适量并调节pH值至7.0，按剂量加入适量水，静置，滤过，灭菌，灌装后， 制成口服溶液；

(5)取适量蜂蜜、蔗糖，加热制成单糖浆，待糖浆温度降至60℃以下， 将制备方法中的步骤(3)所得清膏和苯甲酸钠按一定比例混合后，加入单糖 浆，并加水适量，搅拌均匀，分装成糖浆剂；

(6)将制备方法中的步骤(3)所得干粉加注射用水适量，用30质量％ 氢氧化钠溶液调节pH值至7.4，使其充分溶解，另取葡萄糖、葡甲胺适量加 注射用水适量溶解，混匀，用30质量％氢氧化钠溶液调节pH值至7.5，以注 射用水稀释至所需剂量浓度，搅匀；采用事先用注射用水浸泡处理的滤膜， 先用0.65μm的滤膜粗滤，再用0.45μm的滤膜进行精滤；精滤液经澄明度检 查合格后，迅速灌装，115℃灭菌20分钟，灯检，包装得到注射剂。

本申请还提供了所述中药组合物的应用，其用于制备治疗慢加急性肝衰 竭的药物。

本申请的中药组合物的配伍原则及各组分的药性如下：

本申请所述的配方中，茵陈味苦，性微寒，归脾、胃、肝、胆经，具有 苦泄下降、清利湿热之功效，为治疗黄疸之要药。现代研究表明，茵陈具有 保肝利胆、促进胆汁分泌、增加胆汁中胆酸和胆红素排出的作用。黄芪味甘、 性温、主归肺经、脾经，取其益气升阳之功效。《珍珠囊》言：“黄芪补诸 虚不足，一也；益元气，二也。”炙黄芪切中本病气虚的病机。故茵陈和炙 黄芪共为君药。

茜草性味苦寒，归肝经，具有凉血止血、祛瘀、通经的作用，《本草纲 目》言：“茜草，通经脉，活血行血”。现代药理研究显示，茜草水一甲醇提取 物对肝脏具有保护作用，其所含三萜类成分对动物的多种急慢性炎症模型都 有较强的抗炎作用，并可影响T细胞的功能，抑制ConA诱导的正常人外周 血T淋巴细胞的增殖反应，并能调节细胞免疫功能。茜草能降低血清中白细 胞介素Ⅰ、Ⅱ、Ⅵ及肿瘤坏死因子的含量，但不影响皮质醇的含量，通过抑制机体免疫反应，改善局部炎症反应。豨莶草，苦、辛、寒，归肝肾经，通 经活络，清热解毒，祛风湿。现代药理研究显示，其可显著抑制和降低溶酶 体酶、三磷酸腺苷酶、透明质酸酶等的生物活性，对免疫反应导致的组胺释 放有中度抑制作用，并可能通过抑制滑膜细胞IL-1β、IL-8的合成，进而抑制 前列腺素等其他炎症介质的释放，降低毛细血管通透性，发挥抗炎作用。丹 参味苦，性微寒，归心、心包、肝经，取其活血祛瘀，凉血消痈，养血安神 之功。虎杖味苦，性寒，归肝、胆、肺经，具有清热利湿、解毒、活血之功， 与茵陈配伍利湿退黄。太子参性甘，味微苦，归脾、肺经，具有补气生津之 功效，为清补之品。炙附子，辛，热，归心、肾、脾经，取其补火助阳之功， 散寒除湿，与上述诸药之寒性作用相互制约。

炒白术味苦甘，性温，归脾、胃经，具有补气健脾、保护胃气之功，以 免苦寒药味伤脾胃阳气。鸡内金性平，味甘，归脾、胃、小肠、膀胱经，取 其运脾消食之功效。二者共为佐剂。

纵观全方，共奏益气解毒，温阳化瘀，健脾利胆之功效，善治气虚血瘀、 肝胆郁滞证之慢加急性肝衰竭，达到调整免疫功能，抑制炎症反应，保护肝 细胞，促进胆汁代谢的作用。

本申请的治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物及其制备方法是经过科研验 证并结合临床经验提炼获得的，该中药组合物在降低病死率、防治并发症、 阻断疾病进展等方面都能体现出明显优势，可以明显降低慢加急性肝衰竭患 者的病死率和并发症发生率，提高生存率、生存质量与生命质量。

本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说 明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的目的和其他优 点可通过在说明书、权利要求书中所特别指出的结构来实现和获得。

具体实施方式

为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本申请 的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实 施例及实施例中的特征可以相互任意组合。

实施例1

本实施例的中药组合物包括：炙黄芪1800重量份、太子参900重量份、 茵陈1800重量份、虎杖900重量份、丹参1800重量份、炙附子600重量份、 炒白术1800重量份、茜草1800重量份、豨莶草1800重量份和鸡内金1200 重量份。

本实施例的中药组合物采用下述方法制备：

(1)按照所述重量份称取各原料；

(2)加水煎煮步骤(1)所称取的炙黄芪、太子参、茵陈、虎杖、丹参、 炙附子、炒白术、茜草、豨莶草和鸡内金，过滤煎液，并将滤液旋蒸浓缩成 在60℃下相对密度为1.10-1.20的药液；

(3)向步骤(2)制得的所述药液中加入乙醇，使得其含醇量为70重量％， 充分搅拌，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩成在60℃下相对密 度为1.10-1.25的清膏，干燥成干粉。

(4)将步骤(3)所得的干粉加入微晶纤维素后制粒、干燥、整粒，制 得颗粒剂。

实施例2

本实施例的中药组合物包括：炙黄芪2500重量份、太子参500重量份、 茵陈1200重量份、虎杖1200重量份、丹参1000重量份、炙附子800重量份、 炒白术1200重量份、茜草2500重量份、豨莶草1000重量份和鸡内金800重 量份。

制备方法与实施例1相同。

实施例3

本实施例的中药组合物包括：炙黄芪1000重量份、太子参1200重量份、 茵陈2500重量份、虎杖1500重量份、丹参1200重量份、炙附子1000重量 份、炒白术1000重量份、茜草2000重量份、豨莶草2000重量份和鸡内金2000 重量份。

制备方法与实施例1相同。

实施例4

本实施例的中药组合物包括：炙黄芪2000重量份、太子参1500重量份、 茵陈1000重量份、虎杖500重量份、丹参2500重量份、炙附子400重量份、 炒白术2500重量份、茜草1000重量份、豨莶草2500重量份和鸡内金1600 重量份。

制备方法与实施例1相同。

实施例5

本实施例的中药组合物包括：炙黄芪1200重量份、太子参900重量份、 茵陈1800重量份、虎杖600重量份、丹参1800重量份、炙附子500重量份、 炒白术1200重量份、茜草1800重量份、豨莶草1200重量份和鸡内金1200 重量份。

制备方法与实施例1相同。

实施例6

本实施例的中药组合物包括：炙黄芪1000重量份、太子参900重量份、 茵陈1800重量份、虎杖900重量份、丹参1500重量份、炙附子600重量份、 炒白术1800重量份、茜草1800重量份、豨莶草1000重量份和鸡内金1000 重量份。

制备方法与实施例1相同。

临床研究

1、选择病例(或称为研究对象)：

1.1符合2006年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、中华医 学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定的《肝衰竭诊疗指南》中慢加急 性(亚急性)肝衰竭诊断标准的住院患者。患者年龄为16-65岁。

1.2诊断标准

《肝衰竭诊疗指南》(2006)对慢加急性(亚急性)肝衰竭的定义为： 在慢性肝病基础上，短期内发生急性肝功能失代偿的主要临床表现。

慢加急性(亚急性)肝衰竭可分为早期、中期和晚期。

早期：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状。② 黄疸进行性加深(血清总胆红素≥171μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L)。③ 有出血倾向，30％＜凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)≤40％。 ④未出现肝性脑病或明显腹水。

中期：在肝衰竭早期基础上，病情进一步发展，出现以下两条之一者。 ①出现Ⅱ度以下肝性脑病和(或)明显腹水。②出血倾向明显(出血点或瘀 斑)，且20％＜PTA≤30％。

晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，出现以下三条之一 者。①有难治性并发症，例如肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染和难 以纠正的电解质紊乱等。②出现Ⅲ度以上肝性脑病。③有严重出血倾向(注 射部位瘀斑等)，PTA≤20％。

2、治疗方案

2.1治疗措施

对照组采用A方法，试验组采用A+B(中西医结合)方法。

其中：A－内科综合治疗；B－中医药治疗。

内科综合治疗参照2006年中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组、 中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定的《肝衰竭诊疗指南》。

2.2中医药治疗的具体方法

针对证型为气虚瘀黄证的患者采用益气解毒温阳化瘀法进行治疗。

主症：①起病较急，身目俱黄，尿黄、面色晦暗；②乏力，纳呆；③舌 质淡胖或暗红，舌边齿痕；

次症：①腹胀便溏或饮冷则泻，恶心呕吐；②口干不欲饮或口苦，头身 困重；③朱砂掌，蜘蛛痣，或有胁下痞块；④苔白或白腻、或白滑等，脉弦、 或弦滑，或沉迟。

辨证要求：凡具备主症2项，加次症2项，舌脉基本符合，可定为本证。

方药：益气解毒温阳化瘀方

用法用量：每日1剂，用水煎至250-300ml，分2次温服。

3、观察项目

总胆红素(TBIL)、肌酐(CRE)、尿素(BUN)、白细胞(WBC)、 红细胞(RBC)、血小板(PLT)等。

4、评价指标

4.1病死率在不同观察时间节点统计患者病死率。

4.2并发症发生率在不同观察时间节点统计并发症发生率。

5、研究结果：

5.1病死率

表1在不同时间节点的病死率

	试验组1	试验组2	试验组3	试验组4	对照组
						4周	5.92％	5.95％	5.97％	6.02％	9.64％
8周	11.26％	11.32％	11.29％	11.30％	17.67％
						12周	16.01％	16.08％	16.11％	16.09％	19.49％

注：在本申请的表格中，试验组1-4的中医药治疗采用的方药分别为实施例1-4的中 药组合物。

从表1可以看出，在所有的时间节点，试验组1-4的病死率均显著低于对 照组的病死率，说明本申请实施例1-4的中药组合物能够显著降低患者的病死 率。

5.2并发症发生率

表2在不同时间节点的并发症—肝性脑病发生率

	试验组1	试验组2	试验组3	试验组4	对照组
						4周	20.90％	21.31％	22.07％	21.45％	44.1％
8周	27.50％	28.09％	27.78％	28.12％	50.0％
						12周	27.50％	28.09％	27.78％	28.12％	50.0％

表3在不同时间节点的并发症—自发性细菌性腹膜炎发生率

	试验组1	试验组2	试验组3	试验组4	对照组
						4周	25.91％	26.01％	26.11％	26.20％	32.92％
8周	26.54％	26.95％	26.87％	27.09％	34.46％
						12周	26.68％	27.19％	27.21％	27.32％	34.77％

从表2、表3可以看出，在所有的时间节点，试验组发生并发症——肝性 脑病及自发性细菌性腹膜炎的发生率均显著低于对照组率，说明本申请实施 例1-4的中药组合物能够有效防止肝性脑病及自发性细菌性腹膜炎的发生。

5.3 8周logistic回归预后危险因素分析

以8周内的死亡为评价指标，通过临床经验判断及单因素分析结果(以P ＜0.10为界限)，纳入年龄、分期、并发症(肝性脑病、消化道出血、肝肾综 合征等)、总胆红素、中药治疗措施等变量，采用后退法将变量纳入回归模 型，最终进入方程的变量具体见表4。

表4 8周Logistic回归分析结果

Logistic模型结果显示，分组、疾病分期、年龄、TBIL、并发症肝性脑病、 消化道出血和肝肾综合征为慢加急性肝衰竭患者预后的影响因素。试验组的 回归系数(β)为负，说明其与死亡负相关，是死亡的保护因素，其他六个 变量的回归系数均为正值，说明与死亡正相关，是死亡的危险因素，即分期 晚、年龄大、TBIL值高、8周内发生并发症肝性脑病、消化道出血和肝肾综 合征患者的8周预后结果更差，而气虚瘀黄证组经“益气解毒温阳化瘀方” 治疗后的8周预后结果更好(以P值＜0.05为差异有统计学意义)。

因此，本申请实施例1-4的中药组合物在改善患者8周预后方面具有优势， 采用本申请的治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物—益气解毒化瘀方治疗是8 周病死率的保护因素，OR值表示应用“益气解毒温阳化瘀方”治疗的死亡风 险是未接受该方剂治疗的倍数，本申请实施例1-4的中药组合物的“益气解毒 温阳化瘀方”的OR值显著＜1，说明服用本申请实施例1-4的中药组合物的 死亡风险显著小于未接受该方剂治疗的倍数。

5.4安全性评价

测试试验组1与对照组的肌酐和尿素氮水平、红细胞、白细胞和血小板 数量，评价本申请实施例1的中药组合物的安全性。统计结果见表5-9。

表5两组患者在不同时间节点肌酐比较

表6两组患者在不同时间节点尿素氮比较

表7两组患者在不同时间节点红细胞比较

表8两组患者在不同时间节点白细胞比较

表9两组患者在不同时间节点血小板比较

从表5-9可以看出，试验组1的红细胞、白细胞、血小板数量，肾功能等 与对照组均无明显差异，且试验组在4周、12周的肌酐水平较对照组明显降 低，体现了本申请实施例1的中药组合物具有改善肾功能的作用，安全性良 好。

虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请 而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人 员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细 节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利 要求书所界定的范围为准。

Claims (10)

1.一种治疗慢加急性肝衰竭的中药组合物，所述中药组合物包括以下原料：1000-2500重量份炙黄芪、500-1500重量份太子参、1000-2500重量份茵陈、500-1500重量份虎杖、1000-2500重量份丹参、400-1000重量份炙附子、1000-2500重量份炒白术、1000-2500重量份茜草、1000-2500重量份豨莶草和800-2000重量份鸡内金。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其中，所述中药组合物包括以下原料：1500-2000重量份炙黄芪、800-1000重量份太子参、1500-2000重量份茵陈、800-1000重量份虎杖、1500-2000重量份丹参、500-800重量份炙附子、1500-2000重量份炒白术、1500-2000重量份茜草、1500-2000重量份豨莶草和1000-1500重量份鸡内金。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其中，所述中药组合物包括以下原料：1800重量份炙黄芪、900重量份太子参，1800重量份茵陈，900重量份虎杖，1800重量份丹参，600重量份炙附子，1800重量份炒白术，1800重量份茜草，1800重量份豨莶草和1200重量份鸡内金。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的中药组合物，还包括药学上可接受的辅料。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的中药组合物，其中，所述中药组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液、糖浆剂或注射剂。

6.一种制备根据权利要求1-5中任一项所述的中药组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)按照所述重量份数称取各原料；

(2)加水煎煮步骤(1)所称取的炙黄芪、太子参、茵陈、虎杖、丹参、炙附子、炒白术、茜草、豨莶草和鸡内金，过滤煎液，并将滤液浓缩成在60℃下相对密度为1.10-1.20的药液；

(3)向步骤(2)制得的所述药液中加入乙醇，充分搅拌，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩成在60℃下相对密度为1.10-1.25的清膏，干燥成干粉，加入药学上可接受的辅料，即可得到所述中药组合物。

7.根据权利6所述的方法，其中，步骤(2)中所述水的量是所称取的炙黄芪、太子参、茵陈、虎杖、丹参、炙附子、炒白术、茜草、豨莶草和鸡内金的总重量的10倍。

8.根据权利6所述的方法，其中，步骤(2)中加水煎煮的次数是2次，每次的煎煮的时间为1-2小时。

9.根据权利6所述的方法，其中，在步骤(3)中加入乙醇后得到的溶液中，乙醇的含量为40-80重量％。

10.根据权利要求1-4中任一项所述的中药组合物在制备用于治疗慢加急性肝衰竭的药物中的应用。