SK16072002A3 - Spôsob liečby klimakterických onemocnení u žien počas menopauzy alebo po menopauze - Google Patents
Spôsob liečby klimakterických onemocnení u žien počas menopauzy alebo po menopauze Download PDFInfo
- Publication number
- SK16072002A3 SK16072002A3 SK1607-2002A SK16072002A SK16072002A3 SK 16072002 A3 SK16072002 A3 SK 16072002A3 SK 16072002 A SK16072002 A SK 16072002A SK 16072002 A3 SK16072002 A3 SK 16072002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- menopause
- treatment
- compound
- estrogen
- women
- Prior art date
Links
- 230000009245 menopause Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 6
- LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N ospemifene Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-VHXPQNKSSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 229960003969 ospemifene Drugs 0.000 description 30
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 14
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 14
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 14
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 13
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 9
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 7
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 6
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 5
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 5
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 3
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 238000009595 pap smear Methods 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000004483 Dyspareunia Diseases 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- TYAXQZQJKSMYBD-IZHYLOQSSA-N 4-[(z)-4-chloro-1-[4-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]-2-phenylbut-1-enyl]phenol Chemical compound C1=CC(OCCNC)=CC=C1C(\C=1C=CC(O)=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 TYAXQZQJKSMYBD-IZHYLOQSSA-N 0.000 description 1
- 206010006313 Breast tenderness Diseases 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 240000000731 Fagus sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000010099 Fagus sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 241000287227 Fringillidae Species 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 208000024309 orgasm disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia (deaminohydroxy)toremifénu alebo jeho farmaceutickej soli alebo esteru alebo metabolitu na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie klimakterických onemocnení, t.j. vaginálnej suchosti alebo sexuálnej dysfunkcie u žien počas alebo po menopauze.
Doterajší stav techniky
V odkazoch sú uvedené publikácie a iné materiály k načrtnutiu doterajšieho stavu techniky a najmä príklady na doplnenie ďalších podrobností týkajúcich sa praxe.
Počas menopauzy a po menopauze sa u starších žien často prejavia symptómy spôsobené nedostatkom estrogénu. Tieto symptómy zahrnujú návaly tepla, potenie, nespavosť, depresiu, vaginálnu suchosť, inkontinenciu moču, nevoľnosť, bolesti, osteoporózu, cievne onemocnenie srdce, citlivosť prsníka, edém, únavu, znížienú sexuálnu aktivitu, rovnako ako následné psychosociálne problémy (Payer, 1990; Rekers, 1990). U estrogénov sa navyše predpokladajú neuroprotektívne účinky. Znížienie koncentrácie estrogénu tak môže negatívne ovplyvniť mentálne aktivity starších žien (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Estradiol sa považuje za vynikajúci prostriedok na liečbu klimakterických symptómov a jeho použitie na liečbu týchto symptómov rýchlo narastá. Estrogény však spôsobujú vysoké riziko endometriálneho karcinómu a karcinómu prsníka. Riziko endometriálneho karcinómu je možné znížiť následnou aplikáciou progestínu, ale riziko karcinómu prsníka sa progestínom neznižuje. Riziko kancerogenity ovplyvňuje dĺžka substitučnej liečby estrogénom, hoci by bolo veľmi dobré pokračovať v liečbe dlhšiu dobu z dôvodov ochranného vplyvu estrogénu na kostnú hmotu, kardiovaskulárny systém, centrálny nervový systém a symptómy spojené s močovými cestami.
Antiestrogény, dnes často označované ako „ŠERM“ selektívne modulátory estrogénového receptoru), majú vlastnosti estrogénu i antiestrogénu (Kauffman & Bryant, 1995). Účinky môžu byť tkáňovo špecifické ako v prípade tamoxifénu a toremifénu, ktoré majú účinky estrogénu na kosti, s čiastočným vplyvom estrogénu na maternicu a pečeň a čistým antiestrogénnym účinkom na karcinóm prsníka. Raloxiťén a droloxifén sú podobné tamoxifénu a toremifénu s tým rozdielom, že ich antiestrogénne vlastnosti prevažujú. Na základe publikovaných informácií všetky ŠERM s väčšou pravdepodobnosťou spôsobujú menopauzálne
-2symptómy, než by pôsobili preventívne. Majú však iné dôležité výhody pre staršie ženy: znižujú celkový a LDL cholesterol, znižujúci tak riziko kardiovaskulárnych chorôb, pôsobia preventívne proti osteoporóze a inhibujú rast karcinómu prsníka u postmenopauzálnych žien. Vo vývoji sú tiež takmer čisté antiestrogény. Sú určené prevážne najmä na liečbu karcinómu prsníka (Wakelíng & Bowler, 1988).
Zlúčenina (deaminohydroxy)toremifén, známa tiež pod kódom FC-1271a, má relatívne slabé estrogénne a antiestrogénne účinky podľa klasických hormonálnych testov (Kangas, 1990). Má antiosteoporózny účinok a znižuje celkový a LDL cholesterol u experimentálnych modelov i pacientov dobrovoľníkov (Medzinárodná patentová publikácia WO 96/07402 a WO 97/32574). Má tiež antikancerogenny účinok vranom štádiu tumoru prsníka na modeli zvieracieho karcinómu prsníka. Vplyv antiestrogénov na klimakterické symptómy alebol doteraz študovaný. FC 127 je prvý ŠERM, ktorý preukázal pozitívny vplyv na syndrómy spojené s vekom u zdravých žien.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka použitia zlúčeniny (deaminohydroxy)toremifénu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli alebo jeho esteru alebo metabolitu na výrobu farmaceutickej kompozície na liečbu vaginálnej suchosti alebo sexuálnej dysfunkcie u žien počas menopauzv alebo po menopauze.
Vynález sa týka použitia modulátora estrogénového receptora FC-1271a, (deaminohydroxy)toremifénu, u starších žien trpiacich vaginálnou suchosťou a sexuálnou dysfunkciou FC-1271a, jeden z hlavných metabolitov toremifénu, je známy ako estrogénový agonista a antagonista (Kangas, 1990; Medzinárodná patentové publikácia WO 96/07402 a WO 97/32574).
Vzorec FC-127la/alebo (deaminohydroxy)toremifénu:
CHjCI
-3Zlúčenina tiež zahrnuje svoje geometrické izoméry a stereoizoméry.
Pojem „metabolit“ tiež zahrnuje akýkoľvek už objavený metabolit deaminohadroxy)toremifénu alebo metabolit vo vývoji. Príklady týchto metabolitov môžu zahrňovať oxidačné metabolity uvedené vKangas (1990) na strane 9 (TORE VI, TORE VII,
TORE XVin, TORE ΧΙΠ), najmä TORE IV a TORE XVIII a ďalšie metabolity zlúčeniny.
Klinickou štúdiou sa zistil nový prekvapujúci účinok tejto zlúčeniny. V tejto štúdii sa aplikoval raloxifén (60 mg/deň) alebo FC-1271a starším ženám, dobrovoľníčkam v rôznych dávkach po dobu 3 mesiacov. Pri dávkach 30, 60 a 90 mg za deň sa zistilo významné zníženie vaginálnej suchosti. Uvádza sa tiež zvýšená sexuálna aktivita. Tieto vlastnosti sú nové a ojedinelé medzi známymi selektívnymi modulátormi estrogénového receptora (SERMs) a ukazujú, že FC-1271a v dávkach od 25 mg až o niečo menších než 100 mg denne, najmä 30 až 90 mg denne môžu byť úspešne použité na zmiernenie vaginálnej suchosti a sexuálnej dysfúnkcie u starších žien. FC-1271a má navyše lepšie estrogénne a antiestrogénne účinky v porovnaní s akoukoľvek známou antiestrogénnou ŠERM zlúčeninou.
U zlúčeniny FC-l271a sa zistilo zmiernenie sexuálnej dysfúnkcie a zvýšení sexuálnej aktivity. Typy a príčiny sexuálnej dysfúnkcie u žien sú nasledujúce 1) poruchy žiadostivosti, 2) poruchy vzrušenia, 3) poruchy orgazmu a 4) bolestivý pohlavní styk (dyspareunia). Väčšina dôvodov má hormonálne príčiny najmä zníženú koncentráciu estrogénu a testosterónu. Vaginálna suchosť je hlavnou príčinou sexuálnej dysfúnkcie u žien a typicky sa rozvíja po menopauze, keď sa koncentrácia estrogénu znižuje. To vedie typicky k bolestivému pohlavnému styku, čo môže mať nepriamo vplyv na akýkoľvek typ sexuálnej poruchy vrátane psychologických príčin. U starších žien je vaginálna suchosť často hlavnou príčinou zníženej sexuálnej aktivity. (Spector, IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysťunctions: a critical review of the empirical literatúre. Achives of Sexual Behaviour 19: 389-408, 1990).
Estrogén a testosterón sú užitočnými farmaceutickými liečivami vaginálnej suchosti a nie je prekvapujúce, že čisté antiestrogény ako napríklad raloxifén spôsobujú vaginálnu suchosť. Pacientky nasledovne nie sú spokojné s liečbou, ktorá spôsobuje bolestivý pohlavný styk a ukončia liečbu.
Zlúčeniny je možné aplikovať rôznymi cestami, z ktorých najvýhodnejšia je orálna alebo transdermálna aplikácia.
Vhodné formy prípravkov zahrňujú napríklad tablety, kapsuly, tobolky, granule, prášky, suspenzie, sirupy a transdermálne masti alebo gély.
-4Stručny opis obrázkov
Obr. 1A až ID ukazuje zmeny (od začiatku do 12. týždňa liečby) v karyopyknotickom indexe u povrchových buniek vaginálneho epitélia u jedincov liečených denne 30 mg FC-127a (1A), 60 mg FC-1271a (1B), 90 mg FC-1271a (IC) a 60 mg raloxifénu (ID).
Obr. 2 ukazuje účinok 30 mg, 60 mg a 90 mg dennej dávky FC-1271a a raloxifénu (denná dávka 60 mg) na vaginálnu suchosť, hodnotenú subjektívne.
Príklady uskutočnenia vynálezu
K štúdiu účinkov FC-1271a na endometriálnu hrúbku, endometriálnu patológiu, (biopsia získaná kyretážou ako opisuje Vuopaia a kol., 1982) a cervikálny ster sa vykonala štúdia klinickej fázy I a II u zdravých postmenopauzálnych žien - dobrovoľníčok vo veku 55 až 69 rokov. Hodnotila sa tiež tolerovatelnosť a farmakokinetika. Ako kontrola sa použil raloxifén (60 mg denne). FC-127Ia sa aplikoval perorálne v dávkach 30, 60 a 90 mg denne. Pre každú hladinu dávky sa sledovalo 29 dobrovoľníčok rovnako ako v skupine raloxifénu. FC-1271a sa aplikoval v želatínových tobolkách obsahujúcich 30, 60 alebo 90 mg FC-1271a. Hrúbka endometrie sa stanovila ultrasonografiou za použitia prístroja Hitahci EUB-405. Vaginálne epitélium sa hodnotilo podľa karyopyknotického indexu, ktorý je známou metódou hodnotenia pre odborníkov v tomto odbore. Touto metódou sa vaginálna frakcia cervikálneho steru stanovila ako percento počtu buniek v rôznych vrstvách: parabazálnej bunkovej vrstve; strednej bukovej vrstve a povrchovej bunkovej vrstve. Estrogenicita sa prejaví nárastom povrchovej bunkovej vrstvy. U postmenopauzálnych žien sa táto frakcia často blíži nule a estradiolová liečba zvyšuje frakciu blízko 100. Vzorky sa odobrali pred a po liečbe (po 3 mesiacoch).
Symptómy vaginálnej suchosti sa tiež hodnotili za použitia vizuálneho analógového merítka, kde dobrovoľníčky uvádzali subjektívne hodnotenie. Merítko je založené na 100 mm štvorčekovanom papieri. Ľavý koniec predstavuje stav bez symptómov a pravý koniec najsilnejšiu mieru symptómov. Stanovili sa hodnotenia zmeny v období pred liečbou a po 3 mesiacoch a považovalo sa za rozhodujúce pri hodnotení účinkov liečby. Neobjavili sa žiadne rozdiely v demografických údajoch medzi liečenými skupinami v ktoromkoľvek meraní pred liečbou.
- 5 Stanovenie vaginálneho estrogénneho účinku na FC-1271a.
Tabuľka 1 nižšie ukazuje zmenu v indexe zrelosti parabazálnych buniek (MI 1) a zmenu v indexu zrelosti povrchových buniek (MI 3) po 3 mesiacoch aplikácie rôznych dávok FC1271a alebo raloxifénu.
Tabuľka 1: Zmena v indexu zrelosti parabazálnych buniek (MI 1) a zmena v indexe zrelosti povrchových buniek (MI 3) po 3 mesiacoch aplikácie rôznych dávok FC-1271a alebo raloxifénu. 1(MI 1: index 100 estrogenicity; index 0 čistý estrogén, MI 3: index 100 čistý estrogén; index 0 estrogenicita)
| zlúčenina a dávka | MI 1 priemer | MI 1 Sd | MI 3 Priemer | MI 3 15 Sd |
| FC-1271a 30 mg (n=21) | -40 | 42 | +12,4 | 13,6 |
| FC-1271a 60 mg (n=20) | -26 | 39 | +5,5 | 13,4 |
| FC-1271a 90 mg (n=22) | -48 | 44 | +12,5 | 14,0 |
| Raloxifén 60 mg (n=19) | -2 | 34 | -0,3 | 4,1 |
Na obr. IA a ID sú uvedené zmeny (od začiatku do 12. týždňa liečby) v karyopyknotickom indexe pre povrchové bunky vaginálneho epitélia pacientov liečených denne 30 mg FC-1271a (1 A), 60 mg FC-1271a (IB), 90 mg FC-1271a (1C) a 60 mg raloxifénu (ID).
Vyšetrenie cervikálního steru ukázalo, že nikto zo skupiny raloxifénu (obr. ID) nevykazoval významnou zmenu po liečbe oproti základnej hladine v karyopyknotickom indexe povrchových buniek. Väčšina pacientiek zo skupiny FC-1271a mala mierne zvýšený index, ale z iných hľadísk bol estrogénny vplyv veľmi slabý, pokiaľ bol vôbec merateľný. Vo všetkých prípadoch bolo zvýšenie malé (< 40 až na jeden prípad - hodnotu 45 v skupine 90 mg) v porovnaní s estradiolom, o ktorom je známe, že zvyšuje index o 100. Zaznamenal sa preto slabý,
-6ale štatisticky významný estrogénny účinok u cervikálneho steru. U žiadnej vzorky neboli zaznamenané patologické zmeny.
Obr. 2 ukazuje, že raloxifén spôsobil len nepatrné zníženie vaginálnej suchosti podľa subjektívneho zhodnotenia pacientkou, zatiaľ čo všetky dávky FC-1271a preukázali zreteľný pozitívny vplyv. Denná dávka 60 mg FC-1271a dávala najlepší výsledok.
Stanovenie endometriálneho estrogénneho účinku FC-1271a
FC-1271a vykazoval slabý estrogénny účinok na endometriálnu histológiu. Tento vplyv je zreteľné slabší než vplyv zistený u estrogénovej substitučnej terapie. Neboli zistené žiadne malígne zmeny v maternicovej sliznici. Zosilnenie endometria stanovované ultrasonografiou vykazovalo len nepatrné, štatisticky nevýznamné zosilnenie (priemerne 0,2 mm, 0,5 mm a 0,5 mm) pri dávkach 30, 60 a 90 mg. Merané hodnoty boli vždy nižšie než 8 mm, čo sa považuje za hrúbku, ktorá signalizuje fyziologicky významnou estrogenicitu antiestrogénnych liečiv, ako napríklad tamoxifénu (Hann a kol., 1997; Lahti a kol., 1993).
Vplyv na sexuálnu aktivitu _ U klinickej štúdie, kde sa sledoval vplyv FC-1271a na kvalitu života a kardiovaskulárne parametre, sa pacientky pýtali na sexuálnu aktivitu. Dotazník zahrnoval pojmy „zhoršenie“ alebo „žiadny vplyv“ na sexuálnu aktivitu. Zvýšenie sexuálnej aktivity sa nesledovalo. V prípade, keď sa 70 pacientiek sledovalo 6 týždňov, 27 z nich dobrovoľne uviedlo zvýšenie sexuálnej aktivity. Podobné výsledky sa nezávisle získali z rôznych centier štúdie. Tieto výsledky významne podporujú domnienku, že FC-1271a má pozitívny vplyv na sexuálnu aktivitu a kvalitu života.
Výsledky ukazujú, že FC-1271a má jedinečný farmakologický profil vzhľadom k estrogénnym účinkom na vaginálnu suchosť a významné endometriálne účinky. V klinickej štúdii vykazoval FC-1271a slabú estrogénnu aktivitu na vagínu a maternicu. U týchto tkaní je estrogenicita významne nižšia v porovnaní so známymi antiestrogénmi tamoxifénom a toremifénom, ale vyššie než u raloxifénu. Vzhľadom k ostatným antiestrogénom nespôsobuje menopauzálne symptómy. FC-1271a v dávke 25 mg alebo vyššej a najmä 30 - 90 mg denne zmierňuje tieto symptómy. FC-1271a má najmä významný účinok vtom, že znižuje vaginálnu suchosť a sexuálnu dysfunkciu. Na základe týchto výsledkov sa predpokladá optimálna klinická dávka vyšší než 25 mg denne a nižšia než 100 mg denne. Pri vyšších dávkach (100 a 200 mg denne) vykazuje FC-1271a výraznejšie antiestrogénne vlastnosti a chová sa takmer ako tamoxifén a toremifén. FC-1271a je zvlášť hodnotné liečivo, pretože má výbornú znášanlivosť.
-7FC-1271a navyše znižuje celkový a LDL cholesterol, zvyšuje HDL cholesterol a chráni pred osteoporózou a skorým stavom karcinómu prsníka. Vynález predpokladá, že FC-127la je možné tiež použiť počas menopauzy ako náhradu hormonálnej liečby namiesto estrogénov, u ktorých je známe, že zvyšujú riziko karcinómu prsníka a endometriu.
Bude prínosom, pokiaľ bude spôsob podľa vynálezu zahrnutý v rôznych uskutočneniach, z ktorých len niektoré sú tu uvedené. Odborníkom v tomto odbore bude zrejmé, že existujú i iné uskutočnenia a nepresahujú rozsah vynálezu. Opísané uskutočnenia sú preto ilustratívne a nemali by byť obmedzujúce.
-8Odkazy:
Delmas PD, Bjamason NR, Mitlak BR, Ravoux AC, Shah AS, Ruster WJ, Draper M, Christiansen C: Effects of raloxifene on bone minerál density, sérum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 337: 1641-1647, 1997
Ettinger B, Genant RK, Cann CE: Long-term estrogén replacement therapy prevents bone loss and fractures. Ann Intem Med 102: 319-324, 1985
Hann LE, Giess CS, Bach AM, Tao Y, Baum HJ, Barakat RR: Endometrial thickness in tamoxifen-treated patients: correlation with clinical and pathologic findings. Am J Roentgenol 168: 657-661, 1997
Gustafsson J-Á: Estrogén receptor β getting in on the action? Náture Medicíne 3: 493-494, 1997
-Kangas L: Biochemical and pharmacological effects oftoremifene metabolites. Cancer Chemother Pharmacol 27: 8-12, 1990
Kauffman RF, Bryant HU: Selective estrogén receptor modulators. Drog News Perspect 8:531539, 1995
Lahti E, Blanco G, Kauppila A, Apaja-Sarkkinen M, Taskinen PJ, Laatikainen T: Endometrial changes in postmenopausal breast cancer patients receiving tamoxifen. Obstet Gynecol 81: 660664, 1993
Palkowitz AD, Glasebrook AL, Thraser KJ, Hauser KL, Short LL, PhillipsDL, Muchi BS, Sato M, Shetler PK, Cullinan GJ, Peli TR, Bryant HU: Discovery and synthesis of (6-hydroxy-3-(4(2-(l-piperidinyl)ethoxy)phenoxy)-2-(4- hydroxyphenyl)) benzo[b]thiophene: a novel, highly patent, selective estrogén receptor modulátor. Med Chem 40: 1407-1416, 1997
Payer L: The menopause in various cultures. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park Ridge, NJ, USA, 1991. pp 3-22
-9Rekers H: Matering the menopause. In: A portrait of the menopause. Expert reports on medical and therapeutic strategies for the 1990s. Ed. Burger H & Boulet M, Parthenon Publishing, Park
Ridge, NJ, USA, 1991. pp 23-43
Schneider LS, Finch CE: Can estrogéns prevent neurodegeneration. Drugs & Aging 11; 87-95, 1997
Spector IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions: a critical review of the empirical literatúre. Archives of Sexual Behaviour 19: 389-408, 1990.
Vuopala S, Kauppila A, Mikkonen M, Stenbäck F: Screening of asymptomatic postmenopausal women for gynecological malignancies, with special reference to endometrial sampling methods. Árch Gynco 1231: 119-127,1982
Wakeling AE, Bowler J: Biology and móde ofaction of pure antiestrogéns. J Steroid Biochem 30: 1-6, 1988
Wickelgren I: Estrogén stakes claim to cognition. Science 276: 675-678, 1997.
Claims (4)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použitie zlúčeniny (deaminohydroxy)toremifénu, jej farmaceutický prijateľnej soli alebo esteru alebo jeho metabolitu na výrobu farmaceutickej kompozície na liečbu vaginálnej suchosti alebo sexuálnej dysfunkcie u žien počas menopauzy alebo po menopauze.
- 2. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčenina alebo jej soľ alebo ester sa aplikuje v dennej dávke v rozmedzí 25 až 100 mg.
- 3. Použitie podľa nároku 2, kde zlúčenina alebo jej soľ alebo ester sa aplikuje v dennej dávke v rozmedzí 30 až 90 mg.
- 4. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde zlúčenina alebo jej soľ alebo ester sa aplikuje orálne alebo transdermálne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/625,199 US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2000-07-21 | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| PCT/FI2001/000414 WO2002007718A1 (en) | 2000-07-21 | 2001-05-02 | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK16072002A3 true SK16072002A3 (sk) | 2003-06-03 |
| SK287096B6 SK287096B6 (sk) | 2009-12-07 |
Family
ID=24504996
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1607-2002A SK287096B6 (sk) | 2000-07-21 | 2001-05-02 | Použitie (deaminohydroxy)toremifénu na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie klimakterických ochorení u žien počas menopauzy alebo po menopauze |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6245819B1 (sk) |
| EP (1) | EP1305014B1 (sk) |
| JP (2) | JP5575351B2 (sk) |
| KR (1) | KR100880564B1 (sk) |
| CN (1) | CN1287775C (sk) |
| AT (1) | ATE300289T1 (sk) |
| AU (2) | AU2001258449B2 (sk) |
| BG (1) | BG65943B1 (sk) |
| BR (1) | BR0112659A (sk) |
| CA (1) | CA2416480C (sk) |
| CY (1) | CY1105370T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ299439B6 (sk) |
| DE (1) | DE60112301T2 (sk) |
| DK (1) | DK1305014T3 (sk) |
| EE (1) | EE05344B1 (sk) |
| ES (1) | ES2241819T3 (sk) |
| HK (1) | HK1056694A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030024A2 (sk) |
| HU (1) | HU229361B1 (sk) |
| IL (1) | IL153823A (sk) |
| MX (1) | MXPA03000378A (sk) |
| NO (1) | NO329954B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ524181A (sk) |
| PL (1) | PL202654B1 (sk) |
| PT (1) | PT1305014E (sk) |
| RU (1) | RU2268035C2 (sk) |
| SI (1) | SI1305014T1 (sk) |
| SK (1) | SK287096B6 (sk) |
| UA (1) | UA74386C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002007718A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200300342B (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL120266A (en) | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| DE60131644T2 (de) | 2000-05-09 | 2008-10-30 | Nitromed, Inc., Lexington | Infrarotthermographie und behandlung von sexuellen dysfunktionen |
| US6245819B1 (en) * | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
| EP1509215B1 (en) * | 2002-06-06 | 2006-11-02 | Hormos Medical Ltd. | Treatment or prevention of urogenital atrophy and its symptoms in women |
| US20060004088A1 (en) * | 2002-10-22 | 2006-01-05 | Oct Inc. | Furan derivatives for preventing and curing osteoporosis and pharmaceutical compositions containing the same |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| US8236861B2 (en) | 2004-02-13 | 2012-08-07 | Hormos Medical Corporation | Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene |
| US20050187302A1 (en) * | 2004-02-23 | 2005-08-25 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover |
| US8642079B2 (en) | 2004-02-23 | 2014-02-04 | Hormos Medical Corporation | Solid formulations of ospemifene |
| ES2392344T3 (es) * | 2004-05-04 | 2012-12-07 | Hormos Medical Ltd. | Formulaciones orales líquidas de ospemifeno |
| US8758821B2 (en) | 2004-05-04 | 2014-06-24 | Hormos Medical Ltd. | Oral formulations of ospemifene |
| KR100734942B1 (ko) | 2007-01-02 | 2007-07-03 | 김재현 | 여성 갱년기 증후군에 유효한 건강기능식품 조성물 |
| US7504530B2 (en) * | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| EP2121553B1 (en) * | 2007-02-14 | 2012-06-27 | Hormos Medical Ltd. | Method for the preparation of therapeutically valuable triphenylbutene derivatives |
| US20080293683A1 (en) * | 2007-05-24 | 2008-11-27 | University Of Kansas Medical Center | Hormone Replacement Therapy |
| RU2535112C2 (ru) * | 2012-09-19 | 2014-12-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Дагестанская государственная медицинская академия министерства здравоохранения и социального развития" | Способ лечения климактерических и урогенитальных расстройств у женщин в постменопаузе на фоне гипотириоза |
| JP6174156B2 (ja) | 2012-10-19 | 2017-08-02 | フェルミオン オサケ ユキチュア | オスペミフェンの製造方法 |
| RU2694832C2 (ru) | 2015-03-10 | 2019-07-17 | Шионоги Инк. | Твёрдые дисперсии |
| US9750716B2 (en) | 2015-03-19 | 2017-09-05 | Wendy Anne Epstein | Compounds and forms of treatment for female sexual disorders |
| RU2636619C1 (ru) * | 2017-02-20 | 2017-11-24 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ лечения вагинальной атрофии у женщин в постменопаузе с учетом состояния эпителия и микробиоценоза влагалища |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5352699A (en) | 1992-04-30 | 1994-10-04 | University Of Massachusetts Medical Center | Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy |
| US5461064A (en) * | 1993-12-21 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina |
| GB9418067D0 (en) | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| US5747059A (en) | 1996-01-11 | 1998-05-05 | Novo Nordisk A/S | Atrophy of skin/mucous membrane |
| GB9604577D0 (en) * | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
| CO5271697A1 (es) * | 2000-01-12 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona |
| KR20020073566A (ko) | 2000-01-28 | 2002-09-27 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐과 배합된 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 |
| US20010034340A1 (en) | 2000-03-20 | 2001-10-25 | American Home Products Corporation | Hormone replacement therapy |
| US6245819B1 (en) | 2000-07-21 | 2001-06-12 | Hormos Medical Oy, Ltd. | Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause |
-
2000
- 2000-07-21 US US09/625,199 patent/US6245819B1/en active Active
-
2001
- 2001-02-05 UA UA2003021522A patent/UA74386C2/uk unknown
- 2001-05-02 AU AU2001258449A patent/AU2001258449B2/en not_active Expired
- 2001-05-02 SK SK1607-2002A patent/SK287096B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 NZ NZ524181A patent/NZ524181A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 PT PT01931746T patent/PT1305014E/pt unknown
- 2001-05-02 EP EP01931746A patent/EP1305014B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 EE EEP200300031A patent/EE05344B1/xx unknown
- 2001-05-02 ES ES01931746T patent/ES2241819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 WO PCT/FI2001/000414 patent/WO2002007718A1/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 JP JP2002513454A patent/JP5575351B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CZ CZ20030026A patent/CZ299439B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-02 IL IL153823A patent/IL153823A/en active IP Right Grant
- 2001-05-02 HU HU0301791A patent/HU229361B1/hu unknown
- 2001-05-02 AU AU5844901A patent/AU5844901A/xx active Pending
- 2001-05-02 BR BR0112659-8A patent/BR0112659A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-02 DE DE60112301T patent/DE60112301T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 CA CA002416480A patent/CA2416480C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 AT AT01931746T patent/ATE300289T1/de active
- 2001-05-02 SI SI200130410T patent/SI1305014T1/sl unknown
- 2001-05-02 DK DK01931746T patent/DK1305014T3/da active
- 2001-05-02 PL PL359506A patent/PL202654B1/pl unknown
- 2001-05-02 KR KR1020027015576A patent/KR100880564B1/ko active IP Right Grant
- 2001-05-02 MX MXPA03000378A patent/MXPA03000378A/es active IP Right Grant
- 2001-05-02 CN CNB018130194A patent/CN1287775C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-02 RU RU2003105159/14A patent/RU2268035C2/ru active
-
2002
- 2002-06-06 US US10/162,708 patent/US6984665B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-13 ZA ZA200300342A patent/ZA200300342B/en unknown
- 2003-01-17 HR HR20030024A patent/HRP20030024A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-01-17 BG BG107472A patent/BG65943B1/bg unknown
- 2003-01-20 NO NO20030273A patent/NO329954B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-17 HK HK03109192A patent/HK1056694A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-11 US US11/201,098 patent/US20050272825A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-26 CY CY20051101313T patent/CY1105370T1/el unknown
-
2010
- 2010-07-15 US US12/837,292 patent/US9566252B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-10-25 JP JP2012235543A patent/JP5629746B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2014
- 2014-01-24 US US14/163,757 patent/US20140142195A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5629746B2 (ja) | 閉経期または閉経後の女性における更年期障害の治療方法 | |
| AU2001258449A1 (en) | Method for the treatment of climacteric disorders in women during or after the menopause | |
| NO20150487L (no) | Fremgangsmåte for inhibering av atrofi eller for behandling eller forhindring av atrofi-relaterte symptomer i kvinner |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20210502 |