DE60112301T2 - Verwendung von (deaminohydroxy)toremifen zur behandlung von vaginaler trockenheit oder sexuellen störungen während oder nach der menopause - Google Patents

Verwendung von (deaminohydroxy)toremifen zur behandlung von vaginaler trockenheit oder sexuellen störungen während oder nach der menopause Download PDF

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von klimakterischen Störungen, d.h. vaginale Trockenheit oder sexuelle Dysfunktion bei Frauen während oder nach der Menopause.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Veröffentlichungen und andere Materialien, die hierin verwendet sind, um den Hintergrund der Erfindung zu erhellen, und insbesondere Fälle, um zusätzliche Details bezüglich der Praxis bereitzustellen, sind durch Referenz inkorporiert.
  • Während oder nach der Menopause entwickeln ältere Frauen gewöhnlich Symptome, welche durch Östrogenmangel bedingt sind. Diese Symptome schließen Hitzewallungen, Schwitzen, Schlaflosigkeit, Depression, vaginale Trockenheit, Harninkontinenz, Übelkeit, Schmerzen, Osteoporose, koronare Herzkrankheit, Brustempfindlichkeit, Ödem, Erschöpfung, verminderte sexuelle Aktivität sowie nachfolgende psychologische Probleme (Payer, 1990; Rekers, 1990) ein. Des Weiteren wurde vorgeschlagen, dass Östrogene neuroprotektive Wirkungen aufweisen. Folglich können abnehmende Östrogenkonzentrationen die mentalen Aktivitäten alternder Frauen negativ beeinflussen (Schneider & Finch, 1997; Wickelgren, 1997). Östradiol ist bekannt dafür, bei der Behandlung von klimakterischen Symptomen ausgezeichnet zu sein und seine Verwendung bei der Behandlung dieser Symptome nimmt rapide zu. Allerdings können Östrogene ein erhöhtes Risiko von Endometrium- und Brustkrebsarten verursachen. Es ist möglich, die Karzinogenizität von Endometriumkrebs durch sequentielle Progestin-Verabreichung herabzusetzen, allerdings wird das Risiko von Brustkrebs durch Progestine nicht verringert. Das Karzinogenizitätsrisiko limitiert die Länge von Östrogen-Ersatztherapie, obwohl es, bedingt durch die Schutzwirkungen von Östrogenen im Knochen, im Kardiovaskulärsystem, im zentralen Nervensystem und bei die Harnorgane betreffenden Symptomen sehr nützlich sein würde, die Therapie langfristig fortzusetzen.
  • Antiöstrogene, nun oft als „SERMs" bezeichnet (selektive Östrogen-Rezeptor-Modulatoren, „selective estrogen receptor modulators"), haben sowohl östrogenartige als auch antiöstrogene Eigenschaften (Kauffmann & Bryant, 1995). Die Wirkungen können gewebespezifisch sein, wie im Fall von Tamoxifen und Toremifen, welche östrogenartige Wirkungen im Knochen, teilweise östrogenartige Wirkungen im Uterus und der Leber und eine antiöstrogene Wirkung bei Brustkrebs aufweisen. Raloxifen und Droloxifen sind ähnlich zu Tamoxifen und Toremifen, außer dass ihre antiöstrogenen Eigenschaften dominieren. Basierend auf veröffentlichten Informationen verursachen alle SERMs menopausale Symptome eher, als dass sie sie verhindern. Sie haben jedoch andere wichtige Vorteile bei älteren Frauen: sie verringern Gesamt- und LDL-Cholesterin, vermindern folglich das Risiko kardiovaskulärer Krankheiten, und sie können bei post-menopausalen Frauen Osteoporose verhindern und Brustkrebswachstum inhibieren. Außer dem sind fast reine Antiöstrogene in der Entwicklung. Sie sind hauptsächlich auf die Behandlung von Brustkrebs abgezielt (Wakeling & Bowler, 1988).
  • Die Verbindung (Deaminohydroxy)toremifen, die außerdem unter dem Code FC-1271a bekannt ist, hat relativ schwache östrogene und antiöstrogene Wirkungen bei den klassischen Hormontests (Kangas, 1990). Sie weist Antiosteoporose-Aktivitäten auf und verringert Gesamt- und LDL-Cholesterinlevel sowohl in experimentellen Modellen als auch in menschlichen Freiwilligen (Internationale Patentveröffentlichungn WO 96/07402 und WO 97/32574). Außerdem hat sie bei einer frühen Stufe von Brustkrebsentwicklung in einem Tier-Brustkrebsmodell Antitumor-Aktivität. Die Wirkungen auf Antiöstrogenen auf klimakterische Symptome ist früher nicht untersucht worden. FC-1271a ist das erste SERM, von dem gezeigt wurde, dass es nützliche Wirkungen bei altersbedingten Symptomen bei gesunden Frauen aufweist.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft die Verwendung der Verbindung (Deaminohydroxy)toremifen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters oder Metaboliten davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von vaginaler Trockenheit oder sexueller Dysfunktion bei Frauen während oder nach der Menopause.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1A bis 1D zeigen Änderungen (vom Beginn bis 12 Wochen-Behandlung) im Karyopyknose-Index für oberflächliche Zellen des Scheidenepithels für die Individuen, die täglich mit 30 mg FC-1271a (1A), 60 mg FC-1271a (1B), 90 mg FC-1271a (1C) und 60 mg Raloxifen (1D) behandelt wurden.
  • 2 zeigt den Effekt täglicher Dosen von 30 mg, 60 mg und 90 mg an FC-1271a und Raloxifen (tägliche Dosis 60 mg) auf vaginale Trockenheit, gewichtet als die subjektiven Einschätzungen der Individuen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung des Östrogenrezeptormodulators (FC-1271a), (Deaminohydroxy)toremifen, bei älteren Frauen, die unter vaginaler Trockenheit und sexueller Dysfunktion leiden. FC-1271a, eines der Hauptmetabolite von Toremifen, ist bekannt dafür, ein Östrogenagonist und -antagonist zu sein (Kangas, 1990; Internationale Patentveröffentlichungen WO 96/07402 und WO 97/32574).
  • Die Formel von FC-1271a (oder (Deaminohydroxy)toremifen) ist
  • Figure 00020001
  • Es soll verstanden werden, dass die Verbindung außerdem seine geometrischen Isomeren und Stereoisomeren einschließt.
  • Es soll verstanden werden, dass der Ausdruck „Metabolit" einen beliebigen (Deaminohydroxy)toremifen-Metaboliten umfasst, der schon entdeckt ist oder zu entdecken ist. Als Beispiele solcher Metaboliten können die in Kangas (1990) auf Seite 9 genannten Oxidationsmetabolite (TORE VI, TORE VII, TORE XVIII, TORE VIII, TORE XIII), insbesondere TORE VI und TORE XVIII und andere Metabolite der Verbindung, genannt werden.
  • Der neue und überraschende Effekt dieser Verbindung wurde in einer klinischen Studie gefunden. Bei dieser Studie wurde Raloxifen (60 mg/Tag) oder FC-1271a in verschiedenen Dosen älteren weiblichen Freiwilligen über einen Zeitraum von 3 Monaten gegeben. Bei den Dosisleveln von 30, 60 und 90 mg täglich wurde eine signifikante Verringerung vaginaler Trockenheit beobachtet. Außerdem wurde von einer verbesserten sexuellen Aktivität berichtet. Diese Eigenschaften sind unter den bekannten selektiven Östrogenrezeptormodulatoren (SERMs) neu und einzigartig und zeigen an, dass FC-1271a bei den Dosen von 25 mg bis etwas unter 100 mg täglich, insbesondere 30 bis 90 mg täglich, erfolgreich verwendet werden können, um vaginale Trockenheit und sexuelle Dysfunktion älterer Frauen zu mindern. Weiterhin weist FC-1271a ein überlegenes Profil östrogener und antiöstrogener Wirkungen, wenn verglichen mit einer beliebigen bekannten Antiöstrogen- oder SERM-Verbindung, auf.
  • Es wurde herausgefunden, dass die Verbindung FC-1271a sexuelle Dysfunktion verringert und sexuelle Aktivität erhöht. Typen und Ursachen weiblicher sexueller Dysfunktion sind 1) Luststörungen, 2) Erregungsstörungen, 3) Orgasmusstörungen und 4) schmerzhafter Geschlechtsverkehr (Dyspareunie). Die meisten davon sind durch hormonale Gründe bedingt, insbesondere durch reduzierte Östrogen- und Testosteron-Konzentrationen. Vaginale Trockenheit ist eine der Hauptursachen weiblicher sexueller Dysfunktion. Sie wird sich typischerweise nach der Menopause entwickeln, wenn die Östrogenkonzentrationen abnehmen. Dies führt typischerweise zu schmerzhaftem Geschlechtsverkehr, welcher indirekt Einfluss auf eine beliebige Art sexueller Dysfunktion haben kann, einschließlich psychologischer Ursachen. Bei älteren Frauen ist vaginale Trockenheit oft der Hauptgrund für verringerte sexuelle Aktivität (Spector IP, Carey MP: Incidence and prevalence of sexual dysfunctions; a critical review of the empirical literature. Archives of Sexual Behaviour 19: 389–408, 1990).
  • Östrogene und Testosterone sind nützliche pharmazeutische Behandlungen vaginaler Trockenheit und es nicht überraschend, dass reine Antiöstrogene, wie Raloxifen, vaginale Trockenheit verursachen. Anschließend sind die Patienten nicht mit der Behandlung zufrieden, welche schmerzhaften Geschlechtsverkehr verursacht und werden die Therapie stoppen.
  • Die Verbindung kann über verschiedene Routen verabreicht werden, von denen orale oder transdermale Verabreichungsrouten die am stärkten bevorzugten sind.
  • Geeignete Zubereitungsformen schließen beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granula, Pulver, Suspensionen, Sirupe und transdermale Salben oder Gele ein.
  • EXPERIMENTE
  • Eine klinische Studie der Phasen I–II wurde durchgeführt, um die Wirkungen von FC-1271a auf Endometrium-Dicke, Endometrium-Pathologie (Biopsie, genommen durch Curettage, wie die von Vuopala et al., 1982, beschrieben) und Cervix-Abstrich bei gesunden postmenopausalen weiblichen Freiwilligen im Altersbereich von 55 bis 69 Jahren zu studieren. Erträglichkeit und Pharmakokinetiken wurden außerdem bewertet. Ralaxifen (60 mg täglich) wurde als Referenz verwendet. FC-1271a wurde peroral in den Dosen von 30, 60 und 90 mg täglich gegeben. Bei jedem Dosislevel gab es 29 Freiwillige, wie auch in der Raloxifen-Gruppe. FC-1271a wurde in Gelatinekapseln verabreicht, die entweder 30, 60 oder 90 mg FC-1271a enthielten. Die Dicke des Endometriums wurde durch Ultraschall unter Verwendung eines Hitachi EUB-405-Instruments ausgewertet. Das Scheidenepithel wurde durch den Karyopyknose-Index beurteilt, welches ein unter den Fachleuten gut bekanntes Bewertungsverfahren ist. Bei diesem Verfahren wird der vaginale Anteil der Cervix-Abstriche als der Prozentsatz der Anzahl von Zellen aus verschiedenen Schichten abgeschätzt: der Parabasal-Zellschicht, der Intermediär-Zellschicht; und der oberflächlichen Zellschicht. Östrogenizität wird durch eine Verlagerung zur oberflächlichen Zellfraktion erkannt. Bei postmenopausalen Frauen ist dieser Anteil gewöhnlich nahe null und Östradiolbehandlung erhöht den Anteil nahe an 100. Proben wurden vor und nach der Behandlung (bei 3 Monaten) genommen.
  • Die Symptome vaginaler Trockenheit wurden außerdem durch Verwenden einer visuellen analogen Skala beurteilt, bei der die Freiwilligen selbst ihre subjektiven Einschätzungen aufzeichneten. Die Skala basiert auf einer Linie von 100 mm auf Papier. Das linke Ende repräsentiert kein Symptom und das rechte Ende das schlechtmöglichste Symptom. Die Änderungen von Vorbehandlungs- bis 3 Monats-Einschätzungen wurden beurteilt und als Indikativ für die Behandlungswirksamkeit angesehen.
  • In keiner der Vorbehandlungsmessungen bestanden Unterschiede bei den demographischen Daten zwischen den Behandlungsgruppen.
  • Beurteilung des vaginalen östrogenen Effekts von FC-1271a
  • Tabelle 1 unten zeigt die Änderung im Reifeindex für Parabasalzellen (MI 1) und den Reifeindex für oberflächliche Zellen (MI 3) nach 3-monatiger Verabreichung unterschiedlicher Dosen von FC-1271a oder Raloxifen.
  • Tabelle 1. Änderung beim Reifeindex für parabasale Zellen (MI 1) und Reifeindex für oberflächliche Zellen (MI 3), nach 3-monatiger Verabreichung unterschiedlicher Dosen FC-1271a oder Raloxifen. (MI 1: Index 100 keine Östrogenizität; Index 0 volles Östrogen und MI 3 Index 100 volles Östrogen; Index 0 keine Östrogenizität).
    Figure 00050001
  • In 1A bis 1D sind Änderungen (vom Start bis 12 Wochen-Behandlung) im Karyopyknose-Index für oberflächliche Zellen des Scheidenepithels für die täglich mit 30 mg FC-1271a (1A), 60 mg FC-1271a (1B), 90 mg FC-1271a (1C) und 60 mg Raloxifen (1D) behandelten Individuen, gezeigt.
  • Zervixabstrich-Beurteilungen zeigen an, dass niemand in der Raloxifengruppe (1D) beim Karyopyknose-Index für oberflächliche Zellen eine signifikante Änderung von der Basislinie zu der Nach-Behandlung hatte. Die meisten der Individuen in den FC-1271a-Gruppen hatten leichte Zunahmen in dem Index, jedoch war bei anderen Subjekten der östrogene Effekt sehr schwach, wenn überhaupt messbar. In allen Zellen war die Zunahme gering (< 40, außer für einen Fall, der bei der 90 mg-Gruppe 45 war), wenn verglichen mit Östrogen, welches bekannt dafür ist, den Index um nahezu 100 zu erhöhen. Deshalb wurde ein schwacher, aber statistisch signifikanter östrogener Effekt beim Zervixabstrich dokumentiert. In keiner der Proben wurden pathologische Änderungen gesehen.
  • 2 zeigt, dass Raloxifen nur eine geringe Abnahme bei vaginaler Trockenheit verursachte, was durch die subjektive Einschätzung der Individuen beurteilt ist, während alle FC-1271a-Dosislevel einen klar abnehmenden Effekt anzeigten. Der Dosislevel 60 mg FC-1271a täglich ergab das beste Ergebnis.
  • Beurteilung des endometrialen östrogenen Effekts von FC-1271a
  • FC-1271a hatte einen schwachen östrogenen Effekt auf endometriale Histologie. Dieser Effekt ist klar schwächer als der mit Östrogen-Therapie gesehene. Im Endometrium gab es keine malignen Befunde. Die Dicke des Endometriums, wie durch Ultraschall ausgewertet, zeigte nur eine geringe, statistisch nicht signifikante Zunahme der Dicke (Durchschnitt 0,2 mm, 0,5 mm und 0,5 mm) bei den Dosisleveln von 30, 60 bzw. 90 mg. Die gemessenen Werte waren immer kleiner als 8 mm, welches als eine Dicke angesehen wird, die Indikativ für eine physiologisch signifikante Östrogenizität für antiöstrogene Arzneimittel, wie Tamoxifen, ist (Hann et al., 1997; Lahti et al., 1993).
  • Effekt auf sexuelle Aktivität
  • Bei der klinischen Studie, wo die Effekte von FC-1271a auf Lebensqualität und kardiovaskuläre Parameter untersucht wurden, wurden die Patienten nach sexueller Aktivität gefragt. Der Fragebogen enthielt „Verschlechtern" oder „kein Effekt" auf sexuelle Aktivität. Nach einer Verbesserung der sexuellen Aktivität wurde nicht gefragt. Als 70 Patienten bis zu 6 Wochen lang weiter verfolgt worden waren, hatten 27 von ihnen den Untersuchern erhöhte sexuelle Aktivität angezeigt. Ähnliche Berichte wurden unabhängig davon aus verschiedenen Zentren der Studie erhalten. Dies deutet stark darauf hin, dass FC-1271a einen positiven Effekt auf die sexuelle Aktivität und Lebensqualität aufweist.
  • Die Ergebnisse zeigen an, dass FC-1271a ein einzigartiges pharmakologisches Profil bezüglich öströgenartiger Effekte auf vaginale Trockenheit und nicht-signifikante endometriale Effekte aufweist. In der klinischen Studie weist FC-1271a eine schwache östrogenartige Aktivität in der Scheide und im Uterus auf. In diesem Gewebe ist die Östrogenizität deutlich geringer als die der bekannten Antiöstrogene Tamoxifen und Toremifen, aber höher als die von Raloxifen. Im Gegensatz zu anderen Antiöstrogenen verursacht es keine menopausalen Syptome. Tatsächlich mindert der FC-1271a bei den Dosen von 25 mg oder mehr und insbesondere 30–90 mg täglich derartige Symptome. FC-1271a weist einen insbesondere vorteilhaften Effekt dahingehend auf, dass es vaginale Trockenheit und sexuelle Dysfunktion verringert. Basierend auf den vorliegenden Daten erwartet man, dass die optimale klinische Dosis höher als 25 mg täglich und niedriger als 100 mg täglich ist. Eine insbesondere bevorzugte tägliche Dosis wird im Bereich von 30 bis 90 mg gefunden. Bei den höheren Dosen (100 und 200 mg täglich) zeigt FC-1271a mehr antiöstrogenartige Eigenschaften und verhält sich fast wie Tamoxifen und Toremifen. FC-1271a ist ein besonders wertvolles Arzneimittel, weil es eine ausgezeichnete Verträglichkeit aufweist. Des Weiteren verringert FC-1271a das Gesamt- und LDL-Cholesterin, erhöht das HDL-Cholesterin und verhindert Osteoporose und Brustkrebs im frühen Stadium. Die vorliegende Erfindung legt nahe, dass FC-1271a außerdem während der Menopause als Hormonersatztherapie anstelle von Östrogenen, von welchen bekannt ist, dass sie das Risiko von Brust- und Endometrium-Krebsarten erhöhen, verwendet werden kann.
  • Es wird gewürdigt werden, dass die Verfahren der vorliegenden Erfindung in die Form einer Vielzahl von Ausführungsformen inkorporiert werden können, von denen nur wenige hierin offenbart sind. Folglich sind die beschriebenen Ausführungsformen veranschaulichend und sollten nicht als einschränkend ausgelegt werden.
  • LITERATURSTELLEN
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Claims (4)

  1. Verwendung der Verbindung (Deaminohydroxy)toremifen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Esters oder Metaboliten davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von vaginaler Trockenheit oder sexueller Dysfunktion bei Frauen während oder nach der Menopause.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung oder ihr Salz oder Ester in einer täglichen Dosis, die im Bereich von 25 bis 100 mg variiert, verabreicht wird.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung oder ihr Salz oder Ester in einer täglichen Dosis, die im Bereich von 30 bis 90 mg variiert, verabreicht wird.
  4. Verwendung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Verbindung oder ihr Salz oder Ester oral oder transdermal verabreicht wird.
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