JPH0680017B2 - 抗エストロゲンと担体よりなる組成物の製法 - Google Patents
抗エストロゲンと担体よりなる組成物の製法Info
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- JPH0680017B2 JPH0680017B2 JP60226022A JP22602285A JPH0680017B2 JP H0680017 B2 JPH0680017 B2 JP H0680017B2 JP 60226022 A JP60226022 A JP 60226022A JP 22602285 A JP22602285 A JP 22602285A JP H0680017 B2 JPH0680017 B2 JP H0680017B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗エストロゲンと担体よりなる組成物の製
法、特にエストロゲン欠乏症に対する抗エストロゲン療
法、詳しくは閉経期後の症候群を治療する方法に関す
る。
法、特にエストロゲン欠乏症に対する抗エストロゲン療
法、詳しくは閉経期後の症候群を治療する方法に関す
る。
現在、閉経期後の女性は、米国だけで、約4千万人い
る。各女性は、最後の月経期から、平均28年の余命を持
っている。最近の考察によれば、75%乃至85%の閉経期
後の女性は、エストロゲンの欠乏に伴う症状を呈す。こ
れは、「閉経期のエストロゲン療法の現状」シー・ハモ
ンド(C.Hammond)(医学博士)フェルチリゼーショ
ン、ステライゼーション(Fertil.Steril.)37(1)
(1982年)5頁乃至25頁に記載されている。
る。各女性は、最後の月経期から、平均28年の余命を持
っている。最近の考察によれば、75%乃至85%の閉経期
後の女性は、エストロゲンの欠乏に伴う症状を呈す。こ
れは、「閉経期のエストロゲン療法の現状」シー・ハモ
ンド(C.Hammond)(医学博士)フェルチリゼーショ
ン、ステライゼーション(Fertil.Steril.)37(1)
(1982年)5頁乃至25頁に記載されている。
卵巣を切除した患者は、血管運動神経症候群に最もかか
りやすい。「ホットフラッシュ」(顔面潮紅)と古くか
ら呼ばれた現象が生じ、突然、顔と首が紅潮し、普通、
胸まで進展する。
りやすい。「ホットフラッシュ」(顔面潮紅)と古くか
ら呼ばれた現象が生じ、突然、顔と首が紅潮し、普通、
胸まで進展する。
普通、この感じは数分間持続し、しばしば、赤みを帯び
て現れる。過度の不快感を伴うとともに、目まい、吐き
気、頭痛、動悸、発汗等の症状が生じる。エストロゲン
を補充すると、このような患者の90%以上を治療され
る。
て現れる。過度の不快感を伴うとともに、目まい、吐き
気、頭痛、動悸、発汗等の症状が生じる。エストロゲン
を補充すると、このような患者の90%以上を治療され
る。
泌尿生殖器系統の衰弱は、普通、老年になると現われ、
これはエストロゲンの欠乏と、普通の老齢化現象による
ものである。膣、子宮頚部、子宮、ファロピオ管、尿
道、膀胱は、すべてエストロゲン受容体を、相当多数含
んでおり、有効エストロゲンの減少に敏感である。
これはエストロゲンの欠乏と、普通の老齢化現象による
ものである。膣、子宮頚部、子宮、ファロピオ管、尿
道、膀胱は、すべてエストロゲン受容体を、相当多数含
んでおり、有効エストロゲンの減少に敏感である。
エストロゲンが欠乏すると、膣は顕著な衰弱現象を示
す。これは、上皮が薄くなったり、皺が減少したり、性
交の間に潤滑さが損われることを特徴としている。萎縮
性膣炎は、閉経器後の出血のほぼ15%の原因となり、性
交疼痛症を生じさせる。
す。これは、上皮が薄くなったり、皺が減少したり、性
交の間に潤滑さが損われることを特徴としている。萎縮
性膣炎は、閉経器後の出血のほぼ15%の原因となり、性
交疼痛症を生じさせる。
尿道の衰弱は、一般に膣における変化と近似している。
尿道の衰弱を示す症状としては、排尿障害、排尿の頻
発、排尿の緊急性がある。全身又は膣内に対するエスト
ロゲン療法は、衰弱段階を著く回復させる。
尿道の衰弱を示す症状としては、排尿障害、排尿の頻
発、排尿の緊急性がある。全身又は膣内に対するエスト
ロゲン療法は、衰弱段階を著く回復させる。
すべての閉経期後併発症の中で、最も重大なものは、骨
粗鬆症である。骨粗鬆症の結果、60才以上の女性におい
て、脊髄に圧迫骨折が生じる。女性の50%が、75才まで
に、脊椎骨折を起こす。腰骨骨折の危険性は年齢ととも
に増加し、90才迄に20%の人が経験する。腰骨骨折の80
%は、予め存在した骨粗鬆症の結果である。恐ろしいこ
とに、腰骨を骨折した女性の六分の一が、その骨折後、
3カ月以内に死亡する。
粗鬆症である。骨粗鬆症の結果、60才以上の女性におい
て、脊髄に圧迫骨折が生じる。女性の50%が、75才まで
に、脊椎骨折を起こす。腰骨骨折の危険性は年齢ととも
に増加し、90才迄に20%の人が経験する。腰骨骨折の80
%は、予め存在した骨粗鬆症の結果である。恐ろしいこ
とに、腰骨を骨折した女性の六分の一が、その骨折後、
3カ月以内に死亡する。
マヨ(Mayo)の臨床研究によれば、骨折入院中にかかる
費用は、一年当り、10万ドル以上になる。これは、「ミ
ネソタ州チェスターにおける基部大腿骨の骨折における
疫学」ジェー・ギャラガー(J.Gallagher)他、クリニ
カル・オルトパディックス(Clin.Ontho.)150(1980
年)163頁乃至171頁に記載されている。
費用は、一年当り、10万ドル以上になる。これは、「ミ
ネソタ州チェスターにおける基部大腿骨の骨折における
疫学」ジェー・ギャラガー(J.Gallagher)他、クリニ
カル・オルトパディックス(Clin.Ontho.)150(1980
年)163頁乃至171頁に記載されている。
閉経期後の骨粗鬆症の多くの機構が、提示され、試験さ
れ、考察された。最新の理論によれば、食物、カルシウ
ム摂取、年齢、感染性、ビタミンDの状態、骨付着と骨
吸収のホルモン制御、並びにエストロゲン、アンドロゲ
ン、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン及びカルシトニン
の役割に係わっている。
れ、考察された。最新の理論によれば、食物、カルシウ
ム摂取、年齢、感染性、ビタミンDの状態、骨付着と骨
吸収のホルモン制御、並びにエストロゲン、アンドロゲ
ン、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン及びカルシトニン
の役割に係わっている。
閉経期後の骨粗鬆症の現在の治療法であるフッ素、ビタ
ミンD及びカルシウムの補充により、肉体的能力を増大
させ、並びに最初の選択として、エストロゲン置換療法
を有効にさせる。骨代謝中のエストロゲンの作用の正確
な機構は解明されていない。骨中にエストロゲン受容体
は確認されていない。また、エストロゲンは骨芽細胞の
活性度を刺激するようには推定されていない。エストロ
ゲン療法は、既に失われた骨を置換せず、この療法が中
断される場合には、骨はより急速に消失する。
ミンD及びカルシウムの補充により、肉体的能力を増大
させ、並びに最初の選択として、エストロゲン置換療法
を有効にさせる。骨代謝中のエストロゲンの作用の正確
な機構は解明されていない。骨中にエストロゲン受容体
は確認されていない。また、エストロゲンは骨芽細胞の
活性度を刺激するようには推定されていない。エストロ
ゲン療法は、既に失われた骨を置換せず、この療法が中
断される場合には、骨はより急速に消失する。
閉経期後併発症は、重度でかつ頻度が高いので、長期間
のエストロゲン置換療法が普通実施される。しかし、こ
れは、いろいろな論争を生んだ。エストロゲン療法は、
いろいろな病気を発生させた。ボストン薬協力監視プロ
グラムは、2.5のエストロゲンを有する閉経期後の女性
に胆のうの病気を生ずる危険性が高いことを指摘してい
る。
のエストロゲン置換療法が普通実施される。しかし、こ
れは、いろいろな論争を生んだ。エストロゲン療法は、
いろいろな病気を発生させた。ボストン薬協力監視プロ
グラムは、2.5のエストロゲンを有する閉経期後の女性
に胆のうの病気を生ずる危険性が高いことを指摘してい
る。
これは、「閉経期後のエストロゲン療法について、外科
学的に確認された胆のうの病気、静脈血栓塞栓症及び胸
部腫瘍」ニューイングリッシュ・ジャーナル・オブ・メ
ジシン(N.Eng.J.Med.)290(1974年)15頁乃至19頁
(ボストン薬協力監視計画発行)の記載されている。他
の研究は、エストロゲン置換が、高血圧、耐グルコース
性の異常、過度の凝固可能状態、動脈硬化を引き起こす
ことを報告しているが、これらは確認されたものではな
い。以上は、次の文献に記載されている。
学的に確認された胆のうの病気、静脈血栓塞栓症及び胸
部腫瘍」ニューイングリッシュ・ジャーナル・オブ・メ
ジシン(N.Eng.J.Med.)290(1974年)15頁乃至19頁
(ボストン薬協力監視計画発行)の記載されている。他
の研究は、エストロゲン置換が、高血圧、耐グルコース
性の異常、過度の凝固可能状態、動脈硬化を引き起こす
ことを報告しているが、これらは確認されたものではな
い。以上は、次の文献に記載されている。
○ 「高血圧、経口避妊薬及び結合エストロゲン」エム
・クレイン(M.Crane)他、アナリシス・インターナシ
ョナル・メジシン(Ann.Int.Med.)74(1)(1971
年)、13頁乃至21頁。
・クレイン(M.Crane)他、アナリシス・インターナシ
ョナル・メジシン(Ann.Int.Med.)74(1)(1971
年)、13頁乃至21頁。
○ 「閉経期後女性における、エストロゲン使用法、高
血圧及び卒中」アール・プフェファー(R.Pfeffer)、
ジャーナル・オブ・クロニック・ディザイビリティ(J.
Chron.Dis.)31(1978年)、389頁乃至398頁。
血圧及び卒中」アール・プフェファー(R.Pfeffer)、
ジャーナル・オブ・クロニック・ディザイビリティ(J.
Chron.Dis.)31(1978年)、389頁乃至398頁。
○ 「グルコース耐性における結合エストロゲン(UP
S)の代謝効果」エム・ノテルビッツ(M.Notelvitz)、
サウス・アフリカン・メジカル・ジャーナル(So.Afric
an Med.J.)48(4)(1974年)2599頁乃至2603頁。
S)の代謝効果」エム・ノテルビッツ(M.Notelvitz)、
サウス・アフリカン・メジカル・ジャーナル(So.Afric
an Med.J.)48(4)(1974年)2599頁乃至2603頁。
○ 「閉経期女性における、結合エストロゲンの凝固効
果」ジェー・スタンゲル(J.Stangel)他、オブステッ
トリック・ガイナコロジー(Obstet,Gynecol,)49
(3)(1977年)314頁乃至316頁。
果」ジェー・スタンゲル(J.Stangel)他、オブステッ
トリック・ガイナコロジー(Obstet,Gynecol,)49
(3)(1977年)314頁乃至316頁。
○ 「更年期障害と心臓病」ティー・ゴードン(T.Gord
on)他アナリシス・オブ・インターナショナル・メジシ
ン(Ann.Int.Med.)89(2)(1978年)157頁乃至161
頁。
on)他アナリシス・オブ・インターナショナル・メジシ
ン(Ann.Int.Med.)89(2)(1978年)157頁乃至161
頁。
良性心臓病におけるエストロゲンの役割が提示された。
胸部におけるエストロゲン受容体の存在は文献に記載さ
れている。閉経期の女性において、乳房造影法に示され
ているように、エストロゲンは、膀胱又は形成障害的な
変化を生じる。エストロゲンは、動物、特に、ラット及
びマウスの感染性の血統に乳腫瘍を生じさせやすい。女
性における乳がんは、卵巣切除に反応したものである。
これは、乳の腫瘍形成の刺激と維持におけるエストロゲ
ンの人体中の役割を示している。
胸部におけるエストロゲン受容体の存在は文献に記載さ
れている。閉経期の女性において、乳房造影法に示され
ているように、エストロゲンは、膀胱又は形成障害的な
変化を生じる。エストロゲンは、動物、特に、ラット及
びマウスの感染性の血統に乳腫瘍を生じさせやすい。女
性における乳がんは、卵巣切除に反応したものである。
これは、乳の腫瘍形成の刺激と維持におけるエストロゲ
ンの人体中の役割を示している。
エストロゲンによる刺激形成はまた、子宮内組織増殖と
子宮内がん腫を発生させる。規則的に十分な時間与えら
れるプロゲスチンは、子宮がんに対し、防止することが
推定される。
子宮内がん腫を発生させる。規則的に十分な時間与えら
れるプロゲスチンは、子宮がんに対し、防止することが
推定される。
しかし、エストロゲンとプロゲスチンとの結合体を投与
された閉経期後の女性は、しばしば多くの人にとって好
ましくない子宮内出血に見舞われる。そこで、エストロ
ゲン療法に代わる方法が、広範囲に実施されて来た。
された閉経期後の女性は、しばしば多くの人にとって好
ましくない子宮内出血に見舞われる。そこで、エストロ
ゲン療法に代わる方法が、広範囲に実施されて来た。
エストロゲン療法による好ましくない結果を抑制するた
めに、短期間、抗エストロゲン剤をエストロゲンととも
に使用して来た。これは、「閉経期のエストロゲン置換
療法において、追加の薬剤として酢酸メゲストロールと
クエン酸クロミフェンを使用して比較する方法」エー・
カウピラ(A.Kauppila)他、アーキオロジー・オブ・ガ
イナコロジー(Arch.Gynecol.)234巻(1983年)49頁乃
至58頁に記載されている。
めに、短期間、抗エストロゲン剤をエストロゲンととも
に使用して来た。これは、「閉経期のエストロゲン置換
療法において、追加の薬剤として酢酸メゲストロールと
クエン酸クロミフェンを使用して比較する方法」エー・
カウピラ(A.Kauppila)他、アーキオロジー・オブ・ガ
イナコロジー(Arch.Gynecol.)234巻(1983年)49頁乃
至58頁に記載されている。
この研究において、カウピラは、閉経期の女性に対し、
20日間、毎日、J.25mgの結合エストロゲンを投与した。
この20日間の次の10日は、投与を中断した。更に次の10
日間の第3段階で、米国特許第2,914,563号明細書に記
載のように、酢酸マゲストロール10mg及びクエン酸クロ
ミフェン50mgのうちのいずれかを毎日、投与した。この
研究については、米国特許第4,061,733号、第2,914,562
号、第2,914,564号及び第3,634,517号各明細書に開示さ
れている。
20日間、毎日、J.25mgの結合エストロゲンを投与した。
この20日間の次の10日は、投与を中断した。更に次の10
日間の第3段階で、米国特許第2,914,563号明細書に記
載のように、酢酸マゲストロール10mg及びクエン酸クロ
ミフェン50mgのうちのいずれかを毎日、投与した。この
研究については、米国特許第4,061,733号、第2,914,562
号、第2,914,564号及び第3,634,517号各明細書に開示さ
れている。
同様な実験は、「エストロゲンと抗エストロゲンとを定
期的に投与する閉経期後のホルモン置換療法」エー・カ
ウピラ他、アメリカン・ジャーナル・オブ・オブステッ
トリック・ガイナコロジー(Am.J.Obstet.Gynecol)140
(7)(1981年)787頁乃至792頁にも記載されている。
同様に、「閉経期の女性における脳下垂体と生殖腺軸の
定量的関係」エー・ワイズ(A.Wise)他、ジャーナル・
オブ・ラボラトリー・クリニックス・オブ・メジシン
(J.Lab.Clin.Med.)81(1)(1973年)28頁乃至36頁
にも記載されている。これらは、治療の一部にエストロ
ゲンを使用したものである。
期的に投与する閉経期後のホルモン置換療法」エー・カ
ウピラ他、アメリカン・ジャーナル・オブ・オブステッ
トリック・ガイナコロジー(Am.J.Obstet.Gynecol)140
(7)(1981年)787頁乃至792頁にも記載されている。
同様に、「閉経期の女性における脳下垂体と生殖腺軸の
定量的関係」エー・ワイズ(A.Wise)他、ジャーナル・
オブ・ラボラトリー・クリニックス・オブ・メジシン
(J.Lab.Clin.Med.)81(1)(1973年)28頁乃至36頁
にも記載されている。これらは、治療の一部にエストロ
ゲンを使用したものである。
これらの研究は、条件を変えるのに、抗エストロゲンの
活性度に対し、十分に検討を加えたものである。これ
は、以下の文献にも記載されている。
活性度に対し、十分に検討を加えたものである。これ
は、以下の文献にも記載されている。
○ 「培養基中の羊の脳下垂体細胞による性腺刺激分泌
液におけるエンクロミフェン及びズクロミフェンによる
エストロゲン及び抗エストロゲン作用」イー・スーロン
・ファン「E.Su-Rong Huang)及びダブリュー・ミラー
(W.Miller)、エンドクリノロジー(Endocrinology)1
12(2)(1983年)442頁乃至448頁。
液におけるエンクロミフェン及びズクロミフェンによる
エストロゲン及び抗エストロゲン作用」イー・スーロン
・ファン「E.Su-Rong Huang)及びダブリュー・ミラー
(W.Miller)、エンドクリノロジー(Endocrinology)1
12(2)(1983年)442頁乃至448頁。
○ 「子宮細胞の一部におけるエストロゲンと抗エスト
ロゲンの刺激及び抑制作用」エー・ムック(A.Mukku)
他、エンドクリノロジー109(4)(1981年)1005頁乃
至1010頁。
ロゲンの刺激及び抑制作用」エー・ムック(A.Mukku)
他、エンドクリノロジー109(4)(1981年)1005頁乃
至1010頁。
○ 「抗エストロゲンの作用に対する方法と研究の検
討」エム・サンカラン(M.Sankaran)及びエム・プラサ
ッド(M.Prasad)、ホルモンズ・アンド・アンタゴニス
ツ・ガイナコロジー・インベスチゲーション(Hormones
and Antagonists.Gynec.Invest.)3巻(1972年)143
頁乃至147頁。
討」エム・サンカラン(M.Sankaran)及びエム・プラサ
ッド(M.Prasad)、ホルモンズ・アンド・アンタゴニス
ツ・ガイナコロジー・インベスチゲーション(Hormones
and Antagonists.Gynec.Invest.)3巻(1972年)143
頁乃至147頁。
○ 「エストロゲン及び抗エストロゲンの作用の研究」
エル・テレニアス(L.Telenius)及びアイ・リュングク
ビスト(I.Ljungkvist)、ホルモンズ・アンド・アンタ
ゴニスツ・ガイナコロジー・インベスチゲーション、3
巻(1972年)96頁乃至107頁。
エル・テレニアス(L.Telenius)及びアイ・リュングク
ビスト(I.Ljungkvist)、ホルモンズ・アンド・アンタ
ゴニスツ・ガイナコロジー・インベスチゲーション、3
巻(1972年)96頁乃至107頁。
○ 「エストロゲン及び抗エストロゲン」シー・ギネッ
ト(C.Geynet)他、ホスモンズ・アンド・アンタゴニス
ツ・ガイナコロジー・インベスチゲーション3巻(1972
年)2頁乃至29頁。
ト(C.Geynet)他、ホスモンズ・アンド・アンタゴニス
ツ・ガイナコロジー・インベスチゲーション3巻(1972
年)2頁乃至29頁。
○ 「ラットの子宮及び膣におけるクロミフェン、MER-
25及びCN-55,945-27エストロゲン及び抗エストロゲン作
用」ジェー・ウッド(J.Wood)他、エンドクリノール
(Endocrinol)82巻(1974年)69頁乃至74頁。
25及びCN-55,945-27エストロゲン及び抗エストロゲン作
用」ジェー・ウッド(J.Wood)他、エンドクリノール
(Endocrinol)82巻(1974年)69頁乃至74頁。
○ 「動物実験によるクエン酸クロミフェンの抗エスト
ロゲン及びエストロゲン近似作用の研究」 ケー・シュルツ(K.Schulz)他、ホルモンズ・アンド・
アンタゴンスツ・ガイナコロジー・インベスチゲーショ
ン3巻(1972年)135頁乃至141頁。
ロゲン及びエストロゲン近似作用の研究」 ケー・シュルツ(K.Schulz)他、ホルモンズ・アンド・
アンタゴンスツ・ガイナコロジー・インベスチゲーショ
ン3巻(1972年)135頁乃至141頁。
○ 「クロミフェンのアンタゴニスト性質の比較研究」
ジェー・クラーク(J.Clark)及びビー・マーカベリッ
チ(B.Maukaverich)、ファーマシューチカル・セラピ
ー(Pharmac.Ther)15巻(1982年)、467頁乃至519頁。
ジェー・クラーク(J.Clark)及びビー・マーカベリッ
チ(B.Maukaverich)、ファーマシューチカル・セラピ
ー(Pharmac.Ther)15巻(1982年)、467頁乃至519頁。
又、下記の文献にも記載されている。
○ 「後期閉経期における生殖腺の知覚当初の試験につ
いて、及びゴナードトロピン、テストステロン及びデル
タ‐4-アンドロステンジオンのプラズマレベルのクエン
酸クロミフェン若しくはエチニルストラジオールの投与
効果」エム・ピュギート(M.Pugeat)他ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・オブステットリック・ガイナコロジ
ー・リプロダクション・バイオロジー(Eur.J.Obstet.G
ynecol.Reprod.Biol.)9(3)(1979年)218頁乃至21
9頁。
いて、及びゴナードトロピン、テストステロン及びデル
タ‐4-アンドロステンジオンのプラズマレベルのクエン
酸クロミフェン若しくはエチニルストラジオールの投与
効果」エム・ピュギート(M.Pugeat)他ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・オブステットリック・ガイナコロジ
ー・リプロダクション・バイオロジー(Eur.J.Obstet.G
ynecol.Reprod.Biol.)9(3)(1979年)218頁乃至21
9頁。
○ 「中期及び小核試験によるマウス染色体におけるク
エン酸クロミフェン(Clomid)の作用の研究」エム・ザ
ンブラーノ(M.Zambrano)他、レビュー・オブ・ブラジ
ル・ジェネテックス(Rev.Brasil.Genet.)2巻(1982
年)339頁乃至344頁。
エン酸クロミフェン(Clomid)の作用の研究」エム・ザ
ンブラーノ(M.Zambrano)他、レビュー・オブ・ブラジ
ル・ジェネテックス(Rev.Brasil.Genet.)2巻(1982
年)339頁乃至344頁。
○ 「ドウ・モルシエール症候群の臨床的、生物学的、
組織学的及び遺伝学的研究(無嗅覚症における性機能不
全)ジェー・ゲネス(J.Gennes)他、アナリシス・オブ
・エンドロクリノール(Ann.Endrocrinol)31(5)(1
970年)841頁乃至861頁。
組織学的及び遺伝学的研究(無嗅覚症における性機能不
全)ジェー・ゲネス(J.Gennes)他、アナリシス・オブ
・エンドロクリノール(Ann.Endrocrinol)31(5)(1
970年)841頁乃至861頁。
○ 「分離した生殖腺刺激物質(sic)欠損における減
少した基底レベル及び刺激されたプロラクチンレベル−
低エストロゲン状態の結果」クリニカル・エンドクリノ
ロジー(Clinical Endocrinology)16(1982年)423頁
乃至432頁。
少した基底レベル及び刺激されたプロラクチンレベル−
低エストロゲン状態の結果」クリニカル・エンドクリノ
ロジー(Clinical Endocrinology)16(1982年)423頁
乃至432頁。
○ 「子宮機能障害出血の病因学と治療法」エス・アク
セル(S.Aksel)医学博士及びジー・ジョーンズ(G.Jon
es)ジャーナル・オブ・オブステットリックス・アンド
・ガイナコロジー(J.Obstet.and Gynec.)44(1)(1
974年)1頁乃至13頁。
セル(S.Aksel)医学博士及びジー・ジョーンズ(G.Jon
es)ジャーナル・オブ・オブステットリックス・アンド
・ガイナコロジー(J.Obstet.and Gynec.)44(1)(1
974年)1頁乃至13頁。
○ 「脳膜炎ツベルクリンによる患者の内分泌学的研
究」ティー・ハシモト(T.Hashimoto)他、ジャパニー
ズ・ジャーナル・オブ・メジシン(Jap.J.Med)20
(1)(1981年)45頁乃至49頁。
究」ティー・ハシモト(T.Hashimoto)他、ジャパニー
ズ・ジャーナル・オブ・メジシン(Jap.J.Med)20
(1)(1981年)45頁乃至49頁。
○ 「排卵抑制のための人体閉経期性腺刺激療法に基づ
くクエン酸クロミフェンの予備治療の効果」シー・マロ
ン(C.Maron)医学博士、ファーチリゼーション・ステ
ライザー(Fertil.Steril)26(2)(1975年)191頁乃
至192頁。
くクエン酸クロミフェンの予備治療の効果」シー・マロ
ン(C.Maron)医学博士、ファーチリゼーション・ステ
ライザー(Fertil.Steril)26(2)(1975年)191頁乃
至192頁。
上記文献の多くの著者が、いくつかの抗エストロゲンが
弱エストロゲン効果を有することを考察した。エストロ
ゲンと弱エストロゲン性抗エストロゲンを一緒に投与し
た時に生じる複合エストロゲン効果についての関連性に
より、米国特許第3,843,727号及び第3,697,581号各明細
書に記載されているように、エストロゲン効果をほとん
ど与えない抗性腺刺激剤が、生成し始めた。エストロゲ
ン療法の有害効果を抑えるために、非エストロゲン性抗
エストロゲンをエストロゲンとともに、投与することを
研究された。
弱エストロゲン効果を有することを考察した。エストロ
ゲンと弱エストロゲン性抗エストロゲンを一緒に投与し
た時に生じる複合エストロゲン効果についての関連性に
より、米国特許第3,843,727号及び第3,697,581号各明細
書に記載されているように、エストロゲン効果をほとん
ど与えない抗性腺刺激剤が、生成し始めた。エストロゲ
ン療法の有害効果を抑えるために、非エストロゲン性抗
エストロゲンをエストロゲンとともに、投与することを
研究された。
幾人かの研究者は、抗エストロゲンの弱エストロゲン性
効果について関心を示した。以下は、それに関する文献
である。
効果について関心を示した。以下は、それに関する文献
である。
○ 「閉経期後の女性における脳下垂体性腺刺激分泌物
のクエン酸クロミフェンの二重効果」ティー・ハシモト
(医学博士)他エンドクリノロジー・オブ・ジャパン23
(2)(1976年)115頁乃至118頁。
のクエン酸クロミフェンの二重効果」ティー・ハシモト
(医学博士)他エンドクリノロジー・オブ・ジャパン23
(2)(1976年)115頁乃至118頁。
○ 「シクロフェニル(sic)治療を受けた閉経期後の
女性におけるプラズマ、FSH・LH及びプロラクチンレベ
ル」ティー・ネンチオーニ(T.Nencioni)他、アクタ・
オブステットリックス・ガイナコロジー・オブ・スカン
ジナビア(Acta Obstet.Gynecol.Scand.)61(1982年)
487頁乃至490頁。
女性におけるプラズマ、FSH・LH及びプロラクチンレベ
ル」ティー・ネンチオーニ(T.Nencioni)他、アクタ・
オブステットリックス・ガイナコロジー・オブ・スカン
ジナビア(Acta Obstet.Gynecol.Scand.)61(1982年)
487頁乃至490頁。
○ 「卵巣を切除したラットの性腺刺激物質と子宮の抗
エストロゲン効果」アール・ヤング(R.Yonng)他、ア
ブストラクツ・オブ・ジ・エンドロクリン・ソサイエテ
ィー(Abstracts of the Endrocrine Society)142(19
79年)108頁。
エストロゲン効果」アール・ヤング(R.Yonng)他、ア
ブストラクツ・オブ・ジ・エンドロクリン・ソサイエテ
ィー(Abstracts of the Endrocrine Society)142(19
79年)108頁。
更に以下の文献にも記載されている。
○ 「クロミフェンの作動薬及び拮抗薬的性質の研究」
ジェー・クラーク(J.Clark)他、ファーマシューチカ
ル・セラピー15(1982年)467頁乃至519頁−この文献に
は、クロミフェンの使用法について、警告されている。
ジェー・クラーク(J.Clark)他、ファーマシューチカ
ル・セラピー15(1982年)467頁乃至519頁−この文献に
は、クロミフェンの使用法について、警告されている。
○ 「老齢の閉経期婦人において、性腺刺激物、テスト
ステロン、アンドロステンジオンの循環作用に基づく、
クロミフェンとエストロゲンの効果」エム・ピュギート
(M.Pugeat)他、アナリシス・エンドクリノロジー38
(1977年)363頁乃至365頁。
ステロン、アンドロステンジオンの循環作用に基づく、
クロミフェンとエストロゲンの効果」エム・ピュギート
(M.Pugeat)他、アナリシス・エンドクリノロジー38
(1977年)363頁乃至365頁。
1つのグループは、ラットの全体重カルシウムによる抗
エストロゲンクロミフェンの効果について研究した。こ
れは、「老齢の、卵巣を切除したラットにおける、全体
重カルシウムに基づくクロミフェンの効果」エー・ルブ
ラン他、カルシウム・カルシウムホルモン、アブストラ
クト7738(1982年)1594頁に記載されている。
エストロゲンクロミフェンの効果について研究した。こ
れは、「老齢の、卵巣を切除したラットにおける、全体
重カルシウムに基づくクロミフェンの効果」エー・ルブ
ラン他、カルシウム・カルシウムホルモン、アブストラ
クト7738(1982年)1594頁に記載されている。
以上のすべての文献には、エストロゲンを投与しない閉
経期後の症候群についての治療法は記載されていない。
エストロゲン療法に対し、拒絶反応をほとんど示さない
女性にとって、エストロゲンを含む薬剤が有効である。
しかし、幾人かの女性にとって、エストロゲンは、絶対
的に拒絶反応を示す。これらの女性にとって、満足すべ
き治療は施されていない。
経期後の症候群についての治療法は記載されていない。
エストロゲン療法に対し、拒絶反応をほとんど示さない
女性にとって、エストロゲンを含む薬剤が有効である。
しかし、幾人かの女性にとって、エストロゲンは、絶対
的に拒絶反応を示す。これらの女性にとって、満足すべ
き治療は施されていない。
本発明は、エストロゲンを使用しないで、閉経期後の症
候群を治療する方法を提供するものである。
候群を治療する方法を提供するものである。
本発明によれば、閉経期後又はエストロゲンの不足した
患者に対しエストロゲンを投与せずに、長期間、通常の
基準に基づき、真正なる抗エストロゲンを投与するもの
である。この治療の結果、エストロゲンの欠乏による症
候群は、エストロゲン療法のように悪影響を与えずに緩
和される。
患者に対しエストロゲンを投与せずに、長期間、通常の
基準に基づき、真正なる抗エストロゲンを投与するもの
である。この治療の結果、エストロゲンの欠乏による症
候群は、エストロゲン療法のように悪影響を与えずに緩
和される。
真正なる抗エストロゲンは、例えば米国特許第3,843,72
7号及び第3,697,581号各明細書に開示されたような、弱
いエストロゲン効果を示す、非エストロゲン性抗エスト
ロゲンと異っている。「真正なる」抗エストロゲンは、
エストロゲンと競合するエストロゲン受容体と結合す
る。エストロゲンの存在下に、真正抗エストロゲンは、
エストロゲン効果を抑制する。エストロゲンが含有しな
くなるにつれ、真正抗エストロゲンは、徐々により強い
エストロゲン効果を示す。
7号及び第3,697,581号各明細書に開示されたような、弱
いエストロゲン効果を示す、非エストロゲン性抗エスト
ロゲンと異っている。「真正なる」抗エストロゲンは、
エストロゲンと競合するエストロゲン受容体と結合す
る。エストロゲンの存在下に、真正抗エストロゲンは、
エストロゲン効果を抑制する。エストロゲンが含有しな
くなるにつれ、真正抗エストロゲンは、徐々により強い
エストロゲン効果を示す。
本発明の好適実施例によれば、好ましくはクエン酸ズク
ロミフェン又はクエン酸クロミフェンのような真正抗エ
ストロゲンを、閉経期後の婦人又は卵巣を切除した婦人
のようなエストロゲンの不足した患者に対し投与する。
真正抗エストロゲンは、注射、食物添加等のようないろ
いろな方法で投与するとよい。錠剤としての投与が最適
である。真正抗エストロゲンが患者の体内で活性を維持
する期間に基づき、普通の基準により、真正抗エストロ
ゲンを投与する。真正抗エストロゲンは、毎週又は毎月
投与することが必要である。
ロミフェン又はクエン酸クロミフェンのような真正抗エ
ストロゲンを、閉経期後の婦人又は卵巣を切除した婦人
のようなエストロゲンの不足した患者に対し投与する。
真正抗エストロゲンは、注射、食物添加等のようないろ
いろな方法で投与するとよい。錠剤としての投与が最適
である。真正抗エストロゲンが患者の体内で活性を維持
する期間に基づき、普通の基準により、真正抗エストロ
ゲンを投与する。真正抗エストロゲンは、毎週又は毎月
投与することが必要である。
しかし、本発明においては、患者の要請、薬剤の能力及
び各薬剤の性質に応じ、1日に数回というより短期間
に、抗エストロゲンを投与することも考慮されている。
真正エストロゲンの各投与量は、体重1kg当り0.4乃至3.
0マイクロモル、より好ましくは、体重1kg当り0.7乃至
2マイクロモルである。
び各薬剤の性質に応じ、1日に数回というより短期間
に、抗エストロゲンを投与することも考慮されている。
真正エストロゲンの各投与量は、体重1kg当り0.4乃至3.
0マイクロモル、より好ましくは、体重1kg当り0.7乃至
2マイクロモルである。
本発明における真正抗エストロゲンは、次の化合物のう
ちのいずれかである。参照文献とともに記載する。
ちのいずれかである。参照文献とともに記載する。
○ シクラジエン(Cycladiene) 「メルック・インデックス」(Merck Index)」第10版3
085、並びに米国特許第2,464,203号及び第2,465,505号
明細書。
085、並びに米国特許第2,464,203号及び第2,465,505号
明細書。
○ タモキシフェン(Tamoxifen) (メルック・インデックス」第10版8923。
○ CI-680、「アンリステッド・ドラッグス(Unlisted
Drugs)」28(10)、169(0)(1976年)。
Drugs)」28(10)、169(0)(1976年)。
○ CI-628、「アンリステッド・ドラッグス」26
(7)、106(1)(1974年)。
(7)、106(1)(1974年)。
○ CN-55、945-27又はクエン酸ニトロミフェン(nitro
mifene citrate)「アンリステッド・ドラッグス)27
(12)、194(n)(1975年)。
mifene citrate)「アンリステッド・ドラッグス)27
(12)、194(n)(1975年)。
○ R2323又は13-エチル‐17a-エチニル‐17B-ヒドロキ
シゴナ‐4,9,11-トリエン‐3-オン、「アンリステッド
・ドラッグス」23(3)、34(b)(1971年)。
シゴナ‐4,9,11-トリエン‐3-オン、「アンリステッド
・ドラッグス」23(3)、34(b)(1971年)。
○ MER-25、U-11,555A、U-11,100A、ICI-46,669及びIC
I-46-474。
I-46-474。
これらすべてについては、「抗エストロゲンと抗プロゲ
ストロゲンの作用についての考察」エル・テレニウス
(L.Terenius)他ホルモンズ・アンド・アンタゴニス
ツ、ガイナコロジー・インベスゲーション3.98に記載さ
れている。
ストロゲンの作用についての考察」エル・テレニウス
(L.Terenius)他ホルモンズ・アンド・アンタゴニス
ツ、ガイナコロジー・インベスゲーション3.98に記載さ
れている。
○ 次の構造式で示される化合物。
(式中、R1は、水素、芳香族基又はアルキル基、このア
ルキル基は、9個以下の炭素原子を有するのが好まし
い。Rは、芳香族基又はアルキル基、このアルキル基
は、9個以下の炭素原子を有するのが好ましい。本発明
による誘導体は、ジエチルスチルベストロール(diethy
lstilbestrol)を含まない、抗エストロゲン効果を示す
誘導体であって、Rはエチル基、R1は水素基である。) ○ ジフェノールヒドロクリセン(Diphenol hydrochry
sene)、エリスロ(erythro)‐MEA、パーク・デービス
(Park Davis)CN-55,945、これらすべてについては、
「エストロゲン及び抗エストロゲン」シー・ギネ(C.Ge
ynet)ホルモンズ・アンド・アンタゴニスツ・ガイナコ
ロジー・インベスチゲーション、3(1972年)12頁乃至
13頁に記載されている。
ルキル基は、9個以下の炭素原子を有するのが好まし
い。Rは、芳香族基又はアルキル基、このアルキル基
は、9個以下の炭素原子を有するのが好ましい。本発明
による誘導体は、ジエチルスチルベストロール(diethy
lstilbestrol)を含まない、抗エストロゲン効果を示す
誘導体であって、Rはエチル基、R1は水素基である。) ○ ジフェノールヒドロクリセン(Diphenol hydrochry
sene)、エリスロ(erythro)‐MEA、パーク・デービス
(Park Davis)CN-55,945、これらすべてについては、
「エストロゲン及び抗エストロゲン」シー・ギネ(C.Ge
ynet)ホルモンズ・アンド・アンタゴニスツ・ガイナコ
ロジー・インベスチゲーション、3(1972年)12頁乃至
13頁に記載されている。
○ アレノール酸及びシクロフェニル (Cyclofenyl)シー・ギネ他「ホルモンズ・アンド・ア
ントゴニスツ」ガイナコロジー・インベスチゲーション
3(1972年)17頁。
ントゴニスツ」ガイナコロジー・インベスチゲーション
3(1972年)17頁。
○ クロロトリアニゼン 「メルック・インデックス」第10版2149。
○ エタモキシトリフェトール (Ethamoxytriphetol)「メルック・インデックス」第1
0版3668。
0版3668。
○ トリパラノール 「メルック・インデックス」第10版9541及び米国特許第
2,914,562号に記載。
2,914,562号に記載。
○ 米国特許第2,914,563号明細書に開示されたトリフ
ェニル化合物であって、次の構造式を有するもの。
ェニル化合物であって、次の構造式を有するもの。
(式中、Rのうちの1つは、式‐OCnH2n-Aで示される塩
基性エーテルであって、この式中nは、2,3又は4の整
数、Aは、1個乃至4個の炭素原子を有するジアルキル
アミノ基、N−ピペリジル基又はB−モルフォリニル基
である。残りのR及びR1は、水素、ハロゲン又はメトキ
シ基であり、Xはハロゲンである。) 真正抗エストロゲンの化学的構造の不均質性にもかかわ
らず、これらの化合物は、普通に作用する。
基性エーテルであって、この式中nは、2,3又は4の整
数、Aは、1個乃至4個の炭素原子を有するジアルキル
アミノ基、N−ピペリジル基又はB−モルフォリニル基
である。残りのR及びR1は、水素、ハロゲン又はメトキ
シ基であり、Xはハロゲンである。) 真正抗エストロゲンの化学的構造の不均質性にもかかわ
らず、これらの化合物は、普通に作用する。
これは、「抗エストロゲンの作用の評価についての検
討」エム・サンカラン(M.Sankaran)及びエム・プラサ
ッド(M.Prasad)、ホルモンズ・アンド・アンタゴニス
ツ、ガイナコロジー・インベスチゲーション3(1972
年)142頁乃至147頁並びに「抗エストロゲン及び抗プロ
ゲストロエンの作用についての考察エル・テレニウス及
びアイ・リュングクビスト、ホルモンズ・アンド・アン
タゴンスツ、ガイナコロジー・インベスチゲーション3
(1972年)96頁乃至107頁に記載されている。
討」エム・サンカラン(M.Sankaran)及びエム・プラサ
ッド(M.Prasad)、ホルモンズ・アンド・アンタゴニス
ツ、ガイナコロジー・インベスチゲーション3(1972
年)142頁乃至147頁並びに「抗エストロゲン及び抗プロ
ゲストロエンの作用についての考察エル・テレニウス及
びアイ・リュングクビスト、ホルモンズ・アンド・アン
タゴンスツ、ガイナコロジー・インベスチゲーション3
(1972年)96頁乃至107頁に記載されている。
これらの弱いエストロゲン性の真正抗エストロゲンのエ
ストロゲン性質は、有形エストロゲンレベルが減少する
につれ、それ自体より強力になる。エストロゲンを持た
ず、かつエストロゲンを生成しない女性において、真正
抗エストロゲンは、最高に強力なエストロゲン性質を示
す。これらのエストロゲン性質は、前述のエストロゲン
の有害効果を示さずに行われる。
ストロゲン性質は、有形エストロゲンレベルが減少する
につれ、それ自体より強力になる。エストロゲンを持た
ず、かつエストロゲンを生成しない女性において、真正
抗エストロゲンは、最高に強力なエストロゲン性質を示
す。これらのエストロゲン性質は、前述のエストロゲン
の有害効果を示さずに行われる。
エストロゲンの有害な副作用を避けるばかりでなく、真
正抗エストロゲンは、治療剤として、エストロゲンの副
作用を治すのを助けるのに使用される。この治療効果
は、本発明に述べた治療法の更なるの利点である。
正抗エストロゲンは、治療剤として、エストロゲンの副
作用を治すのを助けるのに使用される。この治療効果
は、本発明に述べた治療法の更なるの利点である。
〔実施例〕 本発明の好適な実施例について次に説明する。
実施例1 20人の閉月経後あるいは卵巣の除去された女性を2つの
グループに無作為に分けた。第1のグループの患者は、
環状エストロゲン置換療法を実施した。第2のグループ
の患者には、クエン酸クロミフェンを、毎日12.5mg又は
25mg投与した。代表的な患者は、閉月経後の60才の女性
で、体重はほぼ59kg(130ポンド)であった。
グループに無作為に分けた。第1のグループの患者は、
環状エストロゲン置換療法を実施した。第2のグループ
の患者には、クエン酸クロミフェンを、毎日12.5mg又は
25mg投与した。代表的な患者は、閉月経後の60才の女性
で、体重はほぼ59kg(130ポンド)であった。
これらの患者は全員、次の事項に該当している。
(1)治療前、60日以内に、エストロゲン剤による治療
を受けていない。
を受けていない。
(2)子宮がん又は乳がんにかかっていない。
(3)治療前60日以内に子宮を切除していない。
(4)治療による患者の反応の検査を妨害する病気をし
ていない。
ていない。
(5)血栓塞栓症にかかっていない。
クエン酸クロミフェンは、次の構造式で示されるラセミ
混合物である。
混合物である。
クエン酸クロミフェンを投与した患者には、エストロゲ
ンを投与しなかった。クエン酸クロミフェンと環状エス
トロゲンを、3カ月間、毎日投与した。
ンを投与しなかった。クエン酸クロミフェンと環状エス
トロゲンを、3カ月間、毎日投与した。
3カ月間、両方のグループにおける基準的な測定を、24
時間の尿中エストロゲン、ヒドロキシプロリン、クレア
チニンの排出、イオン化カルシウム、副甲状腺ホルモン
(PTH)、カルシトニン、SMA-6及びSMA-12、血圧、体
重、膣細胞学及び子宮組織学に関して実施した。可能な
らば、骨密度を測定するべく、吸光光度も測定した。患
者は入院し、24時間の尿素試料を集める前に、蛋白質を
含まない食物を与えた。PTHのためすべての血液試料
を、時間の変化による誤差が生じないように、午前8時
から午後10時までの間に集めた。
時間の尿中エストロゲン、ヒドロキシプロリン、クレア
チニンの排出、イオン化カルシウム、副甲状腺ホルモン
(PTH)、カルシトニン、SMA-6及びSMA-12、血圧、体
重、膣細胞学及び子宮組織学に関して実施した。可能な
らば、骨密度を測定するべく、吸光光度も測定した。患
者は入院し、24時間の尿素試料を集める前に、蛋白質を
含まない食物を与えた。PTHのためすべての血液試料
を、時間の変化による誤差が生じないように、午前8時
から午後10時までの間に集めた。
閉経期症候群は、クッパーマン閉経期指標に基づき診察
された。この指標はエッチ・クッパーマン(H.Kupperma
n)他による「閉経期及び無月経指標によるエストロゲ
ン調製法の対比臨床分析」ジャーナルクリニックスエン
ド13(1953年)688頁乃至703頁に記載されている。指標
として現れる症状は、血管運動神経症、神経症、不眠
症、神経過敏症、鬱病、衰弱症即ち疲労症、動悸、及び
蟻痒である。これらの症状は1カ月毎に検査された。
された。この指標はエッチ・クッパーマン(H.Kupperma
n)他による「閉経期及び無月経指標によるエストロゲ
ン調製法の対比臨床分析」ジャーナルクリニックスエン
ド13(1953年)688頁乃至703頁に記載されている。指標
として現れる症状は、血管運動神経症、神経症、不眠
症、神経過敏症、鬱病、衰弱症即ち疲労症、動悸、及び
蟻痒である。これらの症状は1カ月毎に検査された。
3カ月後の終りに、上記の、エストロゲン欠乏症に伴う
クッパーマン症候群は、エストロゲン療法を受けた患者
に比べ、クエン酸クロミフェンを投与した患者の方が、
より緩和されていることが見いだされた。
クッパーマン症候群は、エストロゲン療法を受けた患者
に比べ、クエン酸クロミフェンを投与した患者の方が、
より緩和されていることが見いだされた。
更に、クエン酸クロミフェンの投与療法によれば、卵巣
を切除したラットの全カルシウム量を、エストロゲンを
生成するラットの程度まで回復させたことを示してい
る。しかし、クエン酸クロミフェンを投与しないラット
は、骨を消失した。
を切除したラットの全カルシウム量を、エストロゲンを
生成するラットの程度まで回復させたことを示してい
る。しかし、クエン酸クロミフェンを投与しないラット
は、骨を消失した。
これは、「成熟したラットの骨粗鬆症に対するクロミフ
ェン療法」ピー・ビアル(P.Beall)、エル、ミスラ
(L.Misra)、アール・ヤング(R.Young)、エッチ・ス
プジュット(H.Spjut)、エッチ・エバンス(H.Evan
s)、エー・ルブラン(A.Leblanc)、カルシフィック・
ティッシュー・インターナショナル(Calcif.Tissue In
t′L.)36、(1984年)123頁乃至125頁を参照するとよ
い。骨消失に対する同様な緩和作用は、エストロゲンを
欠乏させた閉経期後の女性及び卵巣を切除した女性にも
同様に生じた。クエン酸クロミフェンの投与は、その投
与が始まった時から、骨消失と骨粗鬆症を防止した。
ェン療法」ピー・ビアル(P.Beall)、エル、ミスラ
(L.Misra)、アール・ヤング(R.Young)、エッチ・ス
プジュット(H.Spjut)、エッチ・エバンス(H.Evan
s)、エー・ルブラン(A.Leblanc)、カルシフィック・
ティッシュー・インターナショナル(Calcif.Tissue In
t′L.)36、(1984年)123頁乃至125頁を参照するとよ
い。骨消失に対する同様な緩和作用は、エストロゲンを
欠乏させた閉経期後の女性及び卵巣を切除した女性にも
同様に生じた。クエン酸クロミフェンの投与は、その投
与が始まった時から、骨消失と骨粗鬆症を防止した。
実施例1におけるクエン酸クロミフェンの投薬量は、1
2.5mgから100mgの範囲である。
2.5mgから100mgの範囲である。
実施例2 実施例1の方法のように、1日に付き、クエン酸クロミ
フェンを12.5mg乃至100mg投与する代わりに、クエン酸
ズクロミフェン(zuclomiphene citrate)を投与した。
クエン酸ズクロミフェンは、クエン酸クロミフェンのシ
ス異性体であり、次の構造式を有する。
フェンを12.5mg乃至100mg投与する代わりに、クエン酸
ズクロミフェン(zuclomiphene citrate)を投与した。
クエン酸ズクロミフェンは、クエン酸クロミフェンのシ
ス異性体であり、次の構造式を有する。
実施例1の結果と同様な結果が示された。即ち、クエン
酸ズクロミフェン療法を受けたエストロゲン欠乏患者
は、エストロゲン欠乏症候群について、エストロゲン療
法により達成された治療法に比べ、より良好な結果を挙
げた。
酸ズクロミフェン療法を受けたエストロゲン欠乏患者
は、エストロゲン欠乏症候群について、エストロゲン療
法により達成された治療法に比べ、より良好な結果を挙
げた。
本発明による方法は、以上の実施例に限定されるもので
はなく、特許請求の範囲を逸脱しない限り、種々の変更
が許されることは云うまでもない。
はなく、特許請求の範囲を逸脱しない限り、種々の変更
が許されることは云うまでもない。
Claims (10)
- 【請求項1】真正抗エストロゲンと、その薬学的に受容
可能な担体と組合わせて、二次的なエストロゲン欠乏症
群の兆候を防ぐに効果的な投与量、含有するが、エスト
ロゲン含有なしを特徴とする二次的なエストロゲン欠乏
症群処置用の製薬組成物。 - 【請求項2】前記抗エストロゲンは、クエン酸クロミフ
ェンである特許請求の範囲第1項に記載の二次的なエス
トロゲン欠乏症群処置用の製薬組成物。 - 【請求項3】前記のクエン酸クロミフェンの量が、12.5
mg〜100mgである特許請求の範囲第2項に記載の二次的
なエストロゲン欠乏症群処置用の製薬組成物。 - 【請求項4】前記の抗エストロゲンは、クエン酸ズクロ
ミフェンである特許請求の範囲第1項に記載の二次的な
エストロゲン欠乏症群処置用の製薬組成物。 - 【請求項5】前記のクエン酸ズクロミフェンの量が、1
2.5mg〜100mgである特許請求の範囲第4項に記載の二次
的なエストロゲン欠乏症群処置用の製薬組成物。 - 【請求項6】真正抗エストロゲンと、その薬学的に受容
可能な担体と組合わせて、二次的なエストロゲン欠乏症
群の兆候を防ぐに効果的な投与量、エストロゲン投与な
しで、混合することを特徴とする二次的なエストロゲン
欠乏症群処置用の製薬組成物の製法。 - 【請求項7】前記抗エストロゲンは、クエン酸クロミフ
ェンである特許請求の範囲第6項に記載の二次的なエス
トロゲン欠乏症群処置用の製薬組成物の製法。 - 【請求項8】前記のクエン酸クロミフェンの量が、12.5
mg〜100mgである特許請求の範囲第7項に記載の二次的
なエストロゲン欠乏症群処置用の製薬組成物の製法。 - 【請求項9】前記の抗エストロゲンは、クエン酸ズクロ
ミフェンである特許請求の範囲第6項に記載の二次的な
エストロゲン欠乏症群処置用の製薬組成物の製法。 - 【請求項10】前記のクエン酸ズクロミフェンの量が、
12.5mg〜100mgである特許請求の範囲第9項に記載の二
次的なエストロゲン欠乏症群処置用の製薬組成物の製
法。
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1988
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