JPS61178917A - 抗エストロゲンと担体よりなる組成物の製法 - Google Patents

抗エストロゲンと担体よりなる組成物の製法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗エストロゲンと担体よりなる組成物の製法
、特にエストロゲン欠乏症に対する抗エストロゲン療法
、詳しくは閉経期後の症候群を治療する方法に関する。
〔従来の技術〕
現在、閉経期後の女性は、米国だけで、約４千万人いる
。各女性は、最後の月経期から、平均２８年の余命を持
っている。最近の考察によれば、７５％乃至８５％の閉
経期後の女性は、エストロゲンの欠乏に伴う症状を呈す
、これは、「閉経期のエストロゲン療法の現状」シー・
ハモンド （Ｃ，Ｈａｍｍｏｎｄ）　（医学博士）フェルチリゼー
ション、ステライゼーション（Ｆｅｒｔｉｌ、　５ｔｅ
ｒｉ１．）　３７（１）（１９８２年）５頁乃至２５頁
に記載されている。
卵巣を切除した患者は、血管運動神経症候群に最もかか
りやすい、「ホットフラッシュ」（顔面潮紅）と古くか
ら呼ばれた現象が生じ、突然、顔と首が紅潮し、普通、
胸まで進展する。
普通、この感じは数分間持続し、しばしば、赤６味を帯
びて現れる。過度の不快感を伴うとともに。
目まい、吐き気１頭痛、動悸１発汗等の症状が生じる。
エストロゲンを補充すると、このような患者の９０％以
上を治療される。
泌尿生殖器系統の衰弱は、普通、老年になると現われ、
これは、エストロゲンの欠乏と、普通の老齢化現象によ
るものである。腟、子宮頚部、子宮、ファロピオ管、尿
道、膀胱は、すべてエストロゲン受容体を、相当多数含
んでおり、有効エストロゲンの減少に敏感である。
エストロゲンが欠乏すると、腟は顕著な衰弱現象を示す
、これは、上皮が薄くなったり、皺が減少したり、性交
の間の潤滑さが損われることを特徴としている。萎縮性
膣炎は、閉経期後の出血のほぼ１５％の原因となり、性
交疼痛症を生じさせる。
尿道の衰弱は、一般に腟における変化と近似している。
尿道の衰弱を示す症状としては、排尿障害、排尿の頻発
、排尿の緊急性がある。全身又は腟内に対するエストロ
ゲン療法は、衰弱段階を著く回復させる。
すべての閉経期後併発症の中で、最も重大なものは、骨
粗髭症である。骨粗髭症の結果、６０才以上の女性にお
いて、を髄に圧迫骨折が生じる０女性の５０％が、７５
才までに、背椎骨折を起こす、腰骨骨折の危険性は年齢
とともに増加し、９０才迄に２０％の人が経験する。腰
骨骨折の８０％は、予め存在した骨粗髭症の結果である
。恐ろしいことに。
腰骨を骨折した女性の内分の−が、その骨折後、３力月
以内に死亡する。
マヨ（Ｍａｙｏ）の臨床研究によれば、骨折入院中にか
かる費用は、−年当り、１０万ドル以上になる。
これは、「ミネソタ州ロチェスターにおける基部大腿骨
の骨折における疫学」ジェー・ギャラガー（Ｊ、　Ｇａ
ｌｌａｇｈｅｒ）他、クリニカル・オルトペディックス
（Ｃ１ｉｎ、　０ｎｔｈｏ、）１５０（１９８０年）１
６３頁乃至１７１頁に記載されている。
閉経期後の骨粗髭症の多くの機構が、提示され、試験さ
れ、考察された。最新の理論によれば、食物、カルシウ
ム摂取、年齢、感染性、ビタミンＤの状態、骨付着と骨
吸収のホルモン制御、並びにエストロゲン、アンドロゲ
ン、副甲状腺ホルモン、成長ホルモン及びカルシトニン
の役割に係わっている。
閉経期後の骨組顆症の現在の治療法であるフッ素、ビタ
ミンＤ及びカルシウムの補充により、肉体的能力を増大
させ、並びに最初の選択として、エストロゲン置換療法
を有効にさせる。骨代謝中のエストロゲンの作用の正確
な機構は解明されていない、骨中にエストロゲン受容体
は確認されていない。また、エストロゲンは骨芽細胞の
活性度を刺激するようには推定されていない、エストロ
ゲン療法は、既に失われた骨を置換せず、この療法が中
断される場合には、骨はより急速に消失する。
〔発明が解決するべき問題点〕
閉経期後併発症は１重度でかつ頻度が高いので、長期間
のエストロゲン置換療法が普通実施される。
しかし、これは、いろいろな論争を生んだ、エストロゲ
ン療法は、いろいろな病気を発生させた。
ポストン薬協力監視プログラムは、２．５のエストロゲ
ンを有する閉経期後の女性に胆のうの病気を生ずる危険
性が高いことを指摘している。
これは、「閉経期後のエストロゲン療法について、外科
学的に確認された胆のうの病気、静脈血栓塞栓症及び胸
部腫瘍」ニューイングリッシュ・ジャーナル・オブ・メ
ジシン（Ｎ、　Ｅｎｇ、　Ｊ、　Ｍａｄ、）２９０　（
１９７４年）１５頁乃至１９頁（ポストン薬協力監視計
画発行）に記載されている。他の研究は、エストロゲン
置換が、高血圧、耐グルコース性の異常。
過度の凝固可能状態、動脈硬化を引き起こすことを報告
しているが、これらは確認されたものではない。以上は
、次の文献に記載されている。
Ｑｒ高血圧、経口避妊薬及び結合エストロゲン」エム・
フレイン（Ｍ、　Ｃｒａｎａ）他、アナリシス・インタ
ーナショナル・メジシン（Ａｎｎ、　Ｉｎｔ、　Ｍａｄ
、）　７４（１）　（１９７１年）、１３頁乃至２１頁
。
０　「閉経期後文性における。エストロゲン使用法、高
血圧及び卒中」アール・プフェファ−（Ｒ。
Ｐｆｅｆｆｅ、ｒ）、ジャーナル・オブ・クロニック・
デイザイビリティ（Ｊ、　Ｃｈｒｏｎ、　Ｄｉｓ、）　
３１（１９７８年）、３８９頁乃至３９８頁。
０　「グルコース耐性における結合エストロゲン（ＵＳ
Ｐ）の代謝効果」エム・ノテルビッッ（Ｍ。
Ｎｏｔｅｌｖｉｔｚ）、サウス・アフリカン・メジカル
・ジャーナル（Ｓｏ、　Ａｆｒｉｃａｎ　Ｍｅｄ、　Ｊ
、）　４８　（４）（１９７４年）２５９９頁乃至２６
０３頁。
０　「閉経期女性における、結合エストロゲンの凝固効
果」ジェー・スタンゲル（Ｊ、　Ｓｔａｎｇｅｌ）他、
オブステットリック・ガイナコロジー（Ｏｂｓｔａｔｅ
Ｇｙｎｅｃｏｌ、）　４９　（３）（１９７７年）３１
４頁乃至３１６頁。
０　「更年期障害と心臓病」ティー・ゴートン（Ｔ、　
Ｇｏｒｄｏｎ）他Ｚナリシス・オブ・インターナショナ
ル・メジシン（Ａｎｎ、　Ｉｎｔ、　Ｍｅｄ、）　８９
　（２）（１９７８年）１５７頁乃至１６１頁。
良性心臓病におけるエストロゲンの役割が提示された。
胸部におけるエストロゲン受容体の存在は文献に記載さ
れている。閉経期の女性において、乳房造影法に示され
ているように、エストロゲンは、膀胱又は形成障害的な
変化を生じる。エストロゲンは、動物、特に、ラット及
びマウスの感染性の血統に乳腫瘍を生じさせやすい６女
性における乳がんは、卵巣切除に反応したものである。
これは、乳の腫瘍形成の刺激と維持におけるエストロゲ
ンの人体中の役割を示している。
エストロゲンによる刺激形成はまた、子宮内組織増殖と
子宮内がん腫を発生させる。規則的に十分な時間与えら
れるプロゲスチンは、子宮がんに対し、防止することが
推定される。
しかし、エストロゲンとプロゲスチンとの結合体を投与
された閉経期後の女性は、しばしば多くの人にとって好
ましくない子宮内出血に見舞われる。そこで、エストロ
ゲン療法に代れる方法が。
広範囲に実施されて来た。
エストロゲン療法による好ましくない結果を抑制するた
めに、短期間、抗エストロゲン剤をエストロゲンととも
に使用して来た。これは、「閉経期のエストロゲン置換
療法において、追加の薬剤として酢酸メゲストロールと
クエン酸りロミフエンを使用して比較する方法」ニー・
カラピラ（Ａ。
Ｋａｕｐｐｉｌａ）他、アーキオロジー・オブ・ガイナ
コロジー（Ａｒｃｈ、　Ｇｙｎｅｃｏｌ、）　２３４巻
（１９８３年）４９頁乃至５８頁に記載されている。
この研究において、カラピラは、閉経期の女性に対し、
２０日間、毎日、１　、２５ｍｇの結合エストロゲンを
投与した。この２０日間の次の１０日は、投与を中断し
た。更に次の１０日間の第３段階で、米国特許第２，９
１４，５６３号明細書に記載のように、酢酸マゲストロ
ール１０＋ｎｇ及びクエン酸クロミフェン５０１１ｇの
うちのいずれかを毎日、゛投与した。この研究について
は、米国特許第４，０６１，７３３号、第２，９１４，
５６２号、第２，９１４，５６４号及び第３，６３４，
５１７号各明細書に開示されている。
同様な実験は、「エストロゲンと抗エストロゲンとを定
期的に投与する閉経期後のホルモン置換療法」ニー・カ
ラピラ他、アメリカン・ジャーナル・オブ・オブステッ
トリック・ガイナコロジー（Ａｍ、　Ｊ、　０ｂｓｔａ
ｔ、　Ｇｙｎｅｃｏｌ）　１４０　（７）（１９８１年
）７８７頁乃至７９２頁にも記載されている。同様に、
「閉経期後の女性における脳下垂体と生殖腺軸の定量的
関係」ニー・ワイズ（Ａ、　Ｗｉｓｅ）他、ジャーナル
・オブ・ラボラトリ−・クリニックス・オブ・メジシン
（Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃ１１ｎ、　Ｍａｄ、）　８１　（
１）（１９７３年）２８頁乃至３６頁にも記載されてい
る。これらは、治療の一部にエストロゲンを使用したも
のである。
これらの研究は、条件を変えるのに、抗エストロゲンの
活性度に対し、十分に検討を加えたものである。これは
、以下の文献にも記載されている。
０　「培養基中の羊の脳下垂体細胞による性腺刺激分泌
液におけるエンクロミツエン及びズクロミフェンによる
エストロゲン及び抗エストロゲン作用」イー・スーロン
・ファン（Ｅ、　Ｓｕ−Ｒａｎｇ　Ｈｕａｎｇ）及びダ
ブりニー・ミラー（Ｗ、　Ｍｉｌｌｅｒ）、エンドクリ
ノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）　１１２　（
２）（１９８３年）４４２頁乃至４４８頁。
０　「子宮細胞の一部におけるエストロゲンと抗エスト
ロゲンの刺激及び抑制作用」ニー・ムック（Ａ、　Ｍｕ
ｋｋｕ）他、エンドクリノロジー１０９　（４）（１９
８１年）　１００５頁乃至１０１０頁。
０　［抗エストロゲンの作用に対する方法と研究の検討
」エム・サンカラン（Ｍ、　５ａｎｋａｒａｎ）及びエ
ム・プラサッド（Ｎ、　Ｐｒａｓａｄ）、ホルモンズ・
アンド・アンタゴニスッ・ガイナコロジー・インベスチ
ゲーション（Ｈｏｒｍｏｎｅｓ　ａｎｄ　Ａｎｔａｇｏ
ｎｉｓｔｓ、　Ｇｙｎｅｃ。
Ｉｎｖｅｓｔ、）　３巻（１９７２年）１４３頁乃至１
４７頁。
０　「エストロゲン及び抗エストロゲンの作用の研究」
エル・テレニアス（Ｌ、　Ｔｅ１ｅｎｉｕｓ）及びアイ
・リスングクビスト（１，Ｌｊｕｎｇｋｖｉｓｔ）、ホ
ルモンズ・アンド・アンタゴニスッ・ガイナコロジー・
インベスチゲーション、３巻（１９７２年）９６頁乃至
１０７頁。
○　ｒエストロゲン及び抗エストロゲン」シー〇ギネッ
ト（Ｃ，Ｇａｙｎｅｔ）他、ホスモンズ・アンド・アン
タゴニスッ・ガイナコロジー・インベスチゲーション３
巻（１９７２年）２頁乃至２９頁。
０　「ラットの子宮及び腟におけるクロミツエン、ＨＥ
Ｒ−２５及びＣＮ−５５，９４５−２７エストロゲン及
び抗エストロゲン作用」ジェー・ウッド（Ｊ、　Ｗｏｏ
ｄ）他、エンドクリノール（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ）　
８２巻（１９７４年）６９頁乃至７４頁。
０　［動物実験によるクエン酸クロミフェンの抗エスト
ロゲン及びエストロゲン近似作用の研究」ケー・シュル
ツ（Ｋ、　５ｃｈｕｌＺ）他、ホルモンズ・アンド・ア
ンタゴニスト・ガイナコロジー・インベスチゲーション
３巻（１９７２年）１３５頁乃至１４１頁。
０　「クロミツエンのアンタゴニスト性質の比較研究」
ジェー・クラーク（Ｊ、　Ｃ１ａｒｋ）及びビー・マー
カベリッチ（Ｂ、　Ｍａｕｋａｖｅｒｉｅｈ）、ファー
マシューチカル・セラビー（Ｐｈａｒｍａｃ、　Ｔｈｅ
ｒ）　１５巻（１９８２年）、４６７頁乃至５１９頁。
又、下記の文献にも記載されている。
０　「後期閉経期における生殖腺の知覚当初の試験につ
いて、及びゴナードトロピン、テストステロン及びデル
タ−４−アンドロステンジオンのプラズマレベルのクエ
ン酸クロミフェン若しくはエチニルストラジオールの投
与効果」エム・ピュギート（Ｍ、　Ｐｕｇｅａｔ）他ヨ
ーロピアン・ジャーナル・オブ・オゲステットリック・
ガイナコロジー・リプロダクション・バイオロジー（Ｅ
ｕｒ、　Ｊ、　０ｂｓｔｅｔ。
Ｇｙｎｅｃｏｌ、　Ｒｅｐｒｏｄ、　Ｂｉｏｌ、）　９
（３）（１９７９年）２１８頁乃至２１９頁。
０　「中期及び小枝試験によるマウス染色体におけるク
エン酸りロミフエン（Ｃ１ｏＩＩｌｉｄ）の作用の研究
」エム・ザンブラーノ（Ｍ、　Ｚａｍｂｒａｎｏ）他、
レビュー・オブ・ブラジル・ジェネテックス（Ｒｅｖ、
　Ｂｒａｓｉｌ。
Ｇｅｎｅｔ、）　２巻（１９８２年）３３９頁乃至３４
４頁。
Ｏ「ドウ・モルシエール症候群の臨床的、生物学的、組
織学的及び遺伝学的研究（無嗅覚症における性機能不全
）ジエー・ゲネス（Ｊ、　Ｇｅｎｎａｓ）他。
アナリシス・オブ・エントロクリノール（Ａｎｎ。
Ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｏｌ）　３１　（５）（１９７０年
）８４１頁乃至８６１頁。
Ｏ「分離した生殖腺刺激物質（ｓｉｃ）欠損における減
少した基底レベル及び刺激されたプロラクチンレベル−
低エストロゲン状態の結果」クリニカル・エンドクリノ
ロジー（ＣＩｉｎｉｃａｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ
）　１６　（１９８２年）４２３頁乃至４３２頁。
○　「子宮機能障害出血の病因学と治療法」ニス・アク
セル（Ｓ、Ａｋｓｅｌ）医学博士及びジー・ジョーンズ
（Ｇ、Ｊｏｎｅｓ）ジャーナル・オブ・オブステットリ
ックス・アンド・ガイナコロジ−（Ｊ、　０ｂｓｔｅｔ
。
ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃ、）　４４　（１）（１９７４年）
１頁乃至１３頁。
Ｏ「脳膜炎ツベルクリンによる患者の内分泌学的研究」
ティー・ハシモト（Ｔ、　Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ）他、ジ
ャパニーズ・ジャーナル・オブ・メジシン（Ｊａｐ。
Ｊ、　Ｍａｄ）　２０　（１）（１９８１年）４５頁乃
至４９頁。
○　「排卵抑制のための人体閉経期性腺刺激療法に基づ
くクエン酸クロミフェンの予備治療の効果」シー・マロ
ン（Ｃ，Ｍａｒｏｎ）医学博士、ファーチリゼーション
・ステライザー（Ｆｓｒｔｉｌ、　５ｔｅｒｉｌ）　２
６（２）（１９７５年）１９１頁乃至１９２頁。
上記文献の多くの著者が、いくつかの抗エストロゲンが
弱エストロゲン効果を有することを考察した。エストロ
ゲンと弱エストロゲン性抗エストロゲンを一緒に投与し
た時に生じる複合エストロゲン効果についての関連性に
より、米国特許第３．８４３，７２７号及び第３，６９
７，５８１号各明細書に記載されているように、エスト
ロゲン効果をほとんど与えない抗性腺刺激剤が、生成し
始めた。エストロゲン療法の有害効果を抑えるために、
非エストロゲン性抗エストロゲンをエストロゲンととも
に、投与することを研究された。
焼入かの研究者は、抗エストロゲンの弱エストロゲン性
効果について関心を示した。以下は、それに関する文献
である。
○　「閉経期後の女性における脳下垂体性腺刺激分泌物
のクエン酸グロミフェンの二重効果」ティー・ハシモト
（医学博士）他エンドクリノロジー・オブ・ジャパン２
３　（２）（１９７６年）１１５頁乃至１１８頁。
Ｏｒシクロフェニル（ｓｉｃ）治療を受けた閉経期後の
女性におけるプラズマ、ＦＳＨ，ＬＨ及びプロラクチン
レベル」ティー・ネンチオーニ（Ｔ。
Ｎｅｎｃｉｏｎｉ）他、アクタ・オブステットリックス
・ガイナコロジー・オブ・スカンジナビア（ＡｃｔａＯ
ｂｓｔｅｔ、　Ｇｙｎｅｃｏｌ、　５ｃａｎｄ、）　６
１　（１９８２年）４８７頁乃至４９０頁。
Ｑ　「卵巣を切除したラットの性腺刺激物質と子宮の抗
エストロゲン効果」アール・ヤング（Ｒ。
ｙｏｎｎｇ）他、アブストラクト・オブ・ジ・エンドロ
クリン・ソサイエティー（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　ｏｆ　
ｔｈｅＥｎｄｒｏｃｒｉｎｅ　５ｏｃｉｅｔｙ）　１４
２　（１９７９年）１０８頁。
更に以下の文献にも記載されている。
○　「クロミツエンの作動薬及び拮抗薬的性質の研究」
ジェー・クラーク（Ｊ、　Ｃ１ａｒｋ）他、ファーマシ
ューチカル・セラピー１５（１９８２年）４６７頁乃至
５１９頁−この文献には、クロミツエンの使用法につい
て、警告されている。
Ｑ　「老齢の閉経期婦人において、性腺刺激物、テスト
ステロン、アンドロステンジオンの循環作用に基づく、
クロミツエンとエストロゲンの効果」エム・ピュギート
（Ｍ、　Ｐｕｇｅａｔ）他、アナリシス・エンドクリノ
ロジー３８　（１９７７年）３６３頁乃至３６５頁。
１つのグループは、ラットの全体重カルシウムによる抗
エストロゲンクロミツエンの効果について研究した。こ
れは、「老齢の、卵巣を切除したラットにおける、全体
重カルシウムに基づくクロミツエンの効果」ニー・ルブ
ラン他、カルシウム・カルシウムホルモン、アブストラ
クト７７３８　（１９８２年）　１５９４頁に記載され
ている。
以上のすべての文献には、エストロゲンを投与しない閉
経期後の症候群についての治療法は記載されていない、
エストロゲン療法に対し、拒絶反応をほとんど示さない
女性にとって、エストロゲンを含む薬剤が有効である。
しかし、焼入かの女性にとって、エストロゲンは、絶対
的に拒絶反応を示す。これらの女性にとって、満足すべ
き治療は施されていない。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は、エストロゲンを使用しないで、閉経期後の症
候群を治療する方法を提供するものである。
本発明によれば、閉経期後又はエストロゲンの不足した
患者に対しエストロゲンを投与せずに、長時間、通常の
基準に基づき、真正なる抗エストロゲンを投与するもの
である。この治療の結果、エストロゲンの欠乏による症
候群は、エストロゲン療法のような悪影響を与えずに緩
和される。
真正なる抗エストロゲンは、例えば米国特許第３．８４
３，７２７号及び第３，６９７，５８１号各明細書に開
示されたような２弱いエストロゲン効果を示す、非エス
トロゲン性抗エストロゲンと異っている。「真正なる」
抗エストロゲンは、エストロゲンと競合するエストロゲ
ン受容体と結合する。エストロゲンの存在下に、真正抗
エストロゲンは、エストロゲン効果を抑制する。エスト
ロゲンが含有しなくなるにつれ、真正抗エストロゲンは
、徐々により強いエストロゲン効果を示す。
本発明の好適実施例によれば、好ましくはクエン酸ズク
ロミフェン又はクエン酸クロミフェンのような真正抗エ
ストロゲンを、閉経期後の婦人又は卵巣を切除した婦人
のようなエストロゲンの不足した患者に対し投与する。
真正抗エストロゲンは、注射１食物添加等のようないろ
いろな方法で投与するとよい。錠剤としての投与が最適
である。
真正抗エストロゲンが患者の体内で活性を維持する期間
に基づき、普通の基準により、真正抗エストロゲンを投
与する。真正抗エストロゲンは、毎週又は毎月投与する
ことが必要である。
しかし、本発明においては、患者の要請、薬剤の能力及
び各薬剤の性質に応じ、１日に数回というより短期間に
、抗エストロゲンを投与することも考慮されている。真
正エストロゲンの各投与量は、体重１ｋｇ当り０．４乃
至３．０マイクロモル、よす好ましくは、体重１ｋｇ当
り０．７乃至２マイクロモルである。
本発明における真正抗エストロゲンは、次の化合物のう
ちのいずれかである。参照文献とともに記載する。
Ｏシクラジエン（Ｃｙｃｌａｄｉｅｎｅ）「メルック・
インデックスＪ（Ｍｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ）Ｊ第１０版
３０８５、並びに米国特許第２，４６４，２０３号及び
第２．４６５，５０５号各明細書。
０　タモキシフェン（Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）「メルック
・インデックス」第１０版８９２３゜０　　ＣＩ−６８
０，ｒアンリステッド・ドラッグス（Ｕｎｌｉｓｔｅｄ
　Ｄｒｕｇｓ）」２８　（１０）、１６９　（０）（１
９７６年）。
ＯＣＩ−６２８，ｒアンリステッド・ドラッグス」２６
（７）、１０６　（１）（１９７４年）。
ＯＣＮ−５５，９４５−２７又はクエン酸二トロミツエ
ン（ｎｉｔｒｏｍｉｆｅｎｅ　ｃｉｔｒａｔｅ）ｒアン
リステッド・ドラッグス）　２７　（１２）、　１９４
　（ｎ）（１９７５年）。
ＯＲ２３２３又は１３−エチル−１７ａ−エチニル−１
７Ｂ−ヒドロキシゴカ−４，９，１１−トリエン−３−
オン、「アンリステッド・ドラッグスＪ　２３　（３）
、　３４　（ｂ）（１９７１年）。
ＯＭＥＲ−２５、ｌｌ−１１，５５５Ａ、　Ｕ−１１，
１００Ａ、ＩＣＩ−４６゜６６９及びＩＣＩ−４６〜４
７４゜ これらすべてについては、「抗エストロゲンと抗プロゲ
ストロゲンの作用についての考察」エル・テレニウス（
Ｌ、　Ｔｅｒｅｎｉｕｓ）他、ホルモンズ・アンド・ア
ンタゴニスツ、ガイナコロジー・インベスゲーション３
．９８に記載されている。
０　次の構造式で示される化合物。
（式中、Ｒ２は、水素、芳香族基又はアルキル基、この
アルキル基は、９個以下の炭素原子を有するのが好まし
い、Ｒは、芳香族基又はアルキル基、のが好ましい１本
発明による誘導体は、ジエチルスチルベストロール（ｄ
ｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ）を含まない、抗
エストロゲン効果を示す誘導体であって、Ｒはエチル基
、Ｒ□は水素基である。）Ｏジフェノールヒドロクリセ
ン（Ｄｉｐｈｅｎｏｌｈｙｄｒｏｃｈｒｙｓｅｎｅ）、
エリスロ（ｅｒｙｔｈｒｏ）−ＭＥＡ、パーク・デービ
ス（Ｐａｒｋ　Ｄａｖｉｓ）　ＣＮ−５５，９４５，こ
れらすべてについては、「エストロゲン及び抗エストロ
ゲン」シー・ギネ（Ｃ，Ｇｅｙｎｅｔ）ホルモンズ・ア
ンド・アンタゴニスッガイナコロジー・インベスチゲー
ション、３　（１９７２年）１２頁乃至１３頁に記載さ
れている。
○　アレノール酸及びシクロフェニル （Ｃｙｃｌｏｆｅｎｙｌ）シー・ギネ他「ホルモンズ・
アンド・アンタゴニスツ」ガイナコロジー・インベスチ
ゲーション３　（１９７２年）１７頁。
○　クロロトリアニゼン 「メルック・インデックス」第１０版２１４９゜Ｏエタ
モキシトリフェトール （Ｅｔｈａｍｏｘｙｔｒｉｐｈｅｔｏｌ）　ｒメルック
・インデックス」第１０版３６６８゜ Ｏトリパラノール 「メルック・インデックス」第１０版９５４１及び米国
特許第２，９１４，５６２号に記載。
０　米国特許第２，９１４，５６３号明細書に開示され
たトリフェニル化合物であって、次の構造式を有するも
の。
（式中、Ｒのうちの１つは、式−ＱＣｎＨ２ｎ−Ａで示
される塩基性エーテルであって、この式中ｎは、２．３
又は４の整数、Ａは、１個乃至４個の炭素原子を有する
ジアルキルアミノ基、Ｎ−ピペリジル基又はＢ−モルフ
オリニル基である。残りのＲ及びＲＬは、水素、ハロゲ
ン又はメトキシ基であり、又はハロゲンである。） 真正抗エストロゲンの化学的構造の不均質性にもかかわ
らず、これらの化合物は、普通に作用する。
これは、「抗エストロゲンの作用の評価についての検討
」エム・サンカラン（Ｍ、５ａｎｋａｒａｎ）及びエム
・プラサッド（Ｍ、ｐｒａｓａｄ）、ホルモンズ・アン
ド・アンタゴニスッ、ガイナコロジー・インベスチゲー
ション３　（１９７２年）１４２頁乃至１４７頁並びに
「抗エストロゲン及び抗プロゲスドロエンの作用につい
ての考察」エル・テレニウス及びアイ・リスングクビス
ト、ホルモンズ・アンド・アンタゴンスツ、ガイナコロ
ジー・インベスチゲーション；３　（１９７２年）９６
頁乃至１０７頁に記載されている。
これらの弱いエストロゲン性の真正抗エストロゲンのエ
ストロゲン性質は、有形エストロゲンレベルが減少する
につれ、それ自体より強力になる。
エストロゲンを持たず、かつエストロゲンを生成しない
女性において、真正抗エストロゲンは、最高に強力なエ
ストロゲン性質を示す。これらのエストロゲン性質は、
前述のエストロゲンの有害効果を示さずに行われる。
エストロゲンの有害な副作用を避けるばかりでなく、真
正抗エストロゲンは、治療剤として、エストロゲンの副
作用を治すのを助けるのに使用される。この治療効果は
、本発明に述べた治療法の更なるの利点である。
〔実施例〕
本発明の好適な実施例について次に説明する。
寒胤涯よ ２０人の閉月経後あるいは卵巣の除去された女性を２つ
のグループに無作為に分けた。第１のグループの患者は
、環状エストロゲン置換療法を実施した。第２のグルー
プの患者には、クエン酸クロミフェンを、毎日１２．５
ｍｇ又は２５ｍｇ投与した。代表的な患者は、閉月経後
の６０才の女性で、体重はほぼ５９ｋｇ（１３０ポンド
）であった。
これらの患者は全員、次の事項に該当している。
（１）治療前、６０日以内に、エストロゲン剤による治
療を受けていない。
（２）子宮がん又は乳がんにかかっていない。
（３）治療前６０日以内に子宮を切除していない。
（４）治療による患者の反応の検査を妨害する病気をし
ていない。
（５）血栓塞栓症にかかっていない。
クエン酸りロミフエンは、次の構造式で示されるラセミ
混合物である。
ｒｌ クエン酸クロミフェンを投与した患者には、エストロゲ
ンを投与しなかった。クエン酸クロミフェンと環状エス
トロゲンを、３力月間、毎日投与した。
３力月間、両方のグループにおける基準的な測定を、２
４時間の尿中エストロゲン、ヒドロキシプロリン、クレ
アチニンの排出、イオン化カルシウム、副甲状腺ホルモ
ン（ＰＴＨ）、カルシトニン、ＳＭＡ−６及びＳＭＡ−
１２、血圧、体重、腟細胞学及び子宮組織学に関して実
施した。可能ならば、骨密度を測定するべく、吸光光度
も測定した。患者は入院し。
２４時間の尿素試料を集める前に、蛋白質を含まない食
物を与えた。ＰＴ）ｌのためのすべての血液試料を１時
間の変化による誤差が生じないように、午前８時から午
前１０時までの間に集めた。
閉経期症候群は、クツバーマン閉経期指標に基づき診察
された。この指標はエッチ・クツバーマン（Ｈ，Ｋｕｐ
ｐｅｒｍａｎ）他による「閉経期及び無月経指標による
エストロゲン調製法の対比臨床分析」ジャーナルクリニ
ツクスエンド１３（１９５３年）６８８頁乃至７０３頁
に記載されている。指標として現れる症状は、血管運動
神経症、神経症、不眠症、神経過敏症、欝病、衰弱症即
ち疲労症、動悸、及び蟻痒である。これらの症状は１力
月毎に検査された。
３力月後の終りに、上記の、エストロゲン欠乏症に伴う
クツバーマン症候群は、エストロゲン療法を受けた患者
に比べ、クエン酸クロミフェンを投与した患者の方が、
より緩和されていることが見いだされた。
エストロゲンを生成す夛コ肇冒の程度まで回復させたこ
とを示している。しかし、クエン酸クロミフェンを投与
しないラットは、骨を消失した。
これは、「成熟したラットの骨粗鬆症に対するクロミツ
エン療法」ピー・ビアル（Ｐ、　Ｂｅａｌｌ）、エル・
ミスタ（Ｌ、　Ｍｉｓｒａ）、アール・ヤング（Ｒ，Ｙ
ｏｕｎｇ）、エッチ・スプジュット（Ｉ（、５ｐｊｕｔ
）、エッチ・エバンス（Ｈ，Ｅｖａｎｓ）、ニー・ルブ
ラン（Ａ、　Ｌａｂｌａｎｃ）、カルシフィック・ティ
ッシュ−・インターナシミナル（Ｃａｌｃｉｆ、　Ｔｉ
５ｓｕｅ　Ｉｎｔ’Ｌ、）　３６、（１９８４年）１２
３頁乃至１２５頁を参照するとよい、骨消失に対する同
様な緩和作用は、エストロゲンを欠乏させた閉経期後の
女性及び卵巣を切除した女性にも同様に生じた。クエン
酸りロミフエンの投与は、その投与が始まった時から、
骨消失と骨粗屋症を防止した。
実施例１におけるクエン酸りロミフエンの投薬量は、１
２．５ａ＋ｇから１００＋ｉｇの範囲である。
天皇１（ 実施例１の方法のように、１日に付き、クエン酸クロミ
フェンを１２．５ｍｇ乃至１００ｍｇ投与する代わりに
、クエン酸ズクロミフェン（ｚｕｃｌｏｍｉｐｈｅｎｅ
ｃｉｔｒａｔｅ）を投与した。クエン酸ズクロミフエン
は、クエン酸クロミフェンのシス異性体であり、次の構
造式を有する。
実施例１の結果と同様な結果が示された。即ち、クエン
酸ズクロミフエン療法を受けたエストロゲン欠乏患者は
、エストロゲン欠乏症候群について、エストロゲン療法
により達成された治療法に比べ、より良好な結果を挙げ
た。
本発明による方法は、以上の実施例に限定されるもので
はなく、特許請求の範囲を逸脱しない限り１種々の変更
が許されることは云うまでもない。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）エストロゲンの欠乏に伴う症候群を治療するため
    に、真正抗エストロゲンと、この抗エストロゲンに対し
    て薬学的に受容可能な担体とを結合する段階を含む組成
    物の製法において、 前記エストロゲン欠乏症候群を防止するべく、エストロ
    ゲンを欠乏した女性に対し、エストロゲンを投与せずに
    、真正抗エストロゲンを投与する段階を含むことを特徴
    とする抗エストロゲンと担体よりなる組成物の製法。
  2. （２）抗エストロゲンが、シクラジエン、タモキシフェ
    ン、ナフォキシジン、ＣＩ−６８０、ＣＩ−６２８、Ｃ
    Ｎ−５５，９４５−２７、ＭＥＲ−２５、Ｕ−１１，５
    ５５Ａ、Ｕ−１１，１００Ａ、ＩＣＩ−４６，６６９、
    ＩＣＩ−４６，４７４、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（ I ） で示される化合物（式中、Ｒ＿１は水素、芳香族基又は
    アルキル基、Ｒは芳香族基又はアルキル基）、エリスロ
    ーＭＥＡ、パーク・デービスＣＮ−５５，９４５、アレ
    ノール酸、シクロフェニルクロロ−トリアニゼン、エチ
    アモキシトリフェノールトリパラノール、並びに式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物（式中、Ｒのうちの１つは、式−ＯＣ
    ＿ｎＨ＿２＿ｎ−Ａで示され、この式中、ｎは２、３又
    は４であり、Ａは、１個乃至４個の炭素原子を有するジ
    アルキルアミノ基、Ｎ−ピペリジル基又はＢ−モルフォ
    リニル基であり、また、残りのＲとＲ＿１は、水素、ハ
    ロゲン、又はメトキシ基であり、Ｘはハロゲンである）
    よりなる群から選択されることを特徴とする特許請求の
    範囲第（１）項に記載の抗エストロゲンと担体よりなる
    組成物の製法。
  3. （３）式（ I ）中のＲアルキル基が、１個又は３個乃
    至９個の炭素原子を含むことを特徴とする特許請求の範
    囲第（２）項に記載の抗エストロゲンと担体よりなる組
    成物の製法。
  4. （４）抗エストロゲンがクエン酸クロミフェンであるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載の抗エ
    ストロゲンと担体よりなる組成物の製法。
  5. （５）クエン酸クロミフェンの量が、１２．５ｍｇ乃至
    １００ｍｇであることを特徴とする特許請求の範囲第（
    ４）項に記載の抗エストロゲンと担体よりなる組成物の
    製法。
  6. （６）抗エストロゲンが、クエン酸ズクロミフェンであ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項に記載の
    抗エストロゲンと担体よりなる組成物の製法。
  7. （７）クエン酸ズクロミフェンの量が、１２．５ｍｇ乃
    至１００ｍｇであることを特徴とする特許請求の範囲第
    （６）項に記載の抗エストロゲンと担体よりなる組成物
    の製法。
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