CN101636372B - 有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法，特别是具有式(I)的欧司哌米芬和非培米芬。

Description

有治疗价值的三苯基丁烯衍生物的制备方法
背景技术
发明领域
本发明涉及两种三苯基丁烯衍生物的制备，其治疗价值在于作为选择性雌激素受体调节剂。
相关技术描述
在此说明本发明背景的出版物及其它材料，特别是提供更多关于其实施的其它细节的文件结合在本文中作为参考。
“SERMs”(选择性雌激素受体调节剂)兼备雌激素样和抗雌激素性能(Kauffman & Bryant，Drug News Perspect.8：531-539，1995)。该作用可以是组织特异性的，比如在他莫昔芬和托瑞米芬的情形中，它们在骨中有雌激素样作用，在子宫和肝脏中具有部分雌激素样作用，以及在乳腺组织中具有纯抗雌激素作用。基于已经公开的信息可知，许多SERMs更可能引起绝经症状，而非预防它们的发生。然而，它们对老年女性具有其它重要的益处：它们降低总胆固醇和LDL胆固醇，因此降低了心血管疾病发生的危险，并且它们可以预防绝经后女性骨质疏松和抑制绝经后女性乳腺癌的发展。
欧司哌米芬是(Z)-2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]乙醇，它是托瑞米芬的主要代谢产物之一，熟知为雌激素激动剂和拮抗剂(Kangas，CancerChemother，Pharmacol.(1990)27：8-12；WO 96/07402和WO 97/32574)。在经典激素实验中(Kangas，1990)，欧司哌米芬显示出相对弱的雌激素和抗雌激素作用。它有抗骨质疏松作用，在实验模型和人类志愿者中能降低总的和LDL胆固醇水平。它在动物乳腺癌模型中对乳腺癌发展的早期阶段也显示抗肿瘤活性。欧司哌米芬是第一种被证实对健康妇女的更年期症状显示出有利作用的SERM。WO02/07718和WO 03/103649中公开了欧司哌米芬用于治疗某些绝经后女性更年期病症以及萎缩相关疾病或者病症的用途。
WO 01/36360描述了一组SERMs，其具有组织特异性雌激素且可用于治疗女性更年期症状、骨质疏松、阿尔茨海默病和/或心血管疾病，而没有致癌风险。某些化合物可用于男性以防止骨质疏松、心血管疾病和阿尔茨海默病，而没有雌激素的副作用(男性乳房发育症、性欲降低等)。对于这些所述公开专利中的化合物中，化合物(Z)-2-{2-[4-(4-氯-1，2-二苯基丁-1-烯基)苯氧]-乙氧基}乙醇(一般也命名为非培米芬)显示出有利的激素性能，表明它在治疗男性病症上特别有价值。WO 2004/108645和WO 2006/024689提出非培米芬可用于男性年龄相关症状的治疗或预防，如下尿路感染症状和与男性荷尔蒙缺乏相关的疾病或病症。
已知合成化合物如欧司哌米芬和非培米芬的方法包括很多步骤。WO02/090305公开了一种制备非培米芬的方法，在第一步中，得到具有双羟基取代丁烷的三苯基丁烷。第二步中，该化合物转为4-氯取代的三苯基丁烯。所需Z-异构体结晶。最后，除去保护基团，得到具有乙醇-乙氧链的分子。
已知方法中，所需Z异构体的分离很麻烦。反应步骤中，用于保护乙醇-乙氧链的保护基团，苄基，难于除去。
发明概述
欧司哌米芬和非培米芬不久可能会商业化。因此，需要一种大规模制造这些化合物的有效方法。
另一方面是提供具有一般特征的方法，以便于很容易地用同类设备和物质进行这些化合物的合成。
因此，据此其中一个方面，本发明涉及一种制备式(Ia)或(Ib)化合物的制备方法：其中式(II)化合物
Figure G2008800049951D00031
a)与式为X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr的烷基化试剂进行烷基化反应，其中X为Cl，Br，I，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且Pr为保护基团，得到式(III)化合物，
Figure G2008800049951D00032
其除去保护基团Pr后得到式(Ia)化合物，或b)与式为X-(CH2)2-O-Pr的烷基化试剂进行烷基化反应，X为Cl，Br，I，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且Pr为保护基团，得到式(IV)化合物，
Figure G2008800049951D00033
其除去保护基团Pr后得到式(Ib)化合物，或c)与式为X-CH2-COOR的烷基化试剂进行烷基化反应，X为Cl，Br，I，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且R为烷基，得到式(V)化合物，
Figure G2008800049951D00034
所得酯还原得到式(Ib)化合物。详细描述
非培米芬是具有式(Ia)化合物的Z-异构体
Figure G2008800049951D00041
且欧司哌米芬是具有式(Ib)化合物的Z-异构体
Figure G2008800049951D00042
合成(Ia)或(Ib)的共同起始材料，即化合物(II)，是已知的(Toivola，1990；EP 0095875)。根据EP 095875公开的方法，通过将相应的醚脱烷基化制备该化合物(II)。该方法可用于制备化合物(Ia)和(Ib)异构体的混合物，但最优选用于制备化合物纯的E-和Z-异构体。
特别对于所需的化合物(Ia)或(Ib)的Z-异构体，优选合成化合物(II)的方法为，用商购起始原料，4-羟基苯基苯甲酮和3-氯苯丙酮进行McMurry反应。所述McMurry反应是众所周知的酮还原偶合反应，包括两步：(1)单电子从碱金属转移到羰基，然后(2)用低价钛对1，2-二醇进行脱氧反应得到烯。该反应主要生成化合物(II)的Z-异构体。
步骤a)和b)中的烷基化反应在有机溶剂中进行，优选在四氢呋喃中进行。也优选在溶剂中加入碱，最优选氢化钠。
烷基化步骤在使化合物II可充分烷基化的温度和时间下进行。
保护基团Pr可为任意适合的保护基团，如苄基、取代苄基、烯丙基、四氢吡喃基或任意其它对于本领域技术人员熟知的醇保护基团；例如参见Protecting Groups in Organic Synthesis，Third Edition，T.W.Greene and P.G.M.Wuts.Wiley interscience，1999pp 23-200。在优选的实施例中，保护基团为四氢吡喃基。该保护基团可很容易地用本领域技术人员熟知的的方法除去。例如，对酸性不稳定的醇保护基团如四氢吡喃基(如，2-四氢吡喃基)可用酸如HCl除去。苄基可在碳基Pd催化剂存在下用氢化的方法除去，或与Zn粉和乙酰氯反应除去。
在步骤a)和b)中的烷基化试剂中，X优选I或Br。
在步骤c)中的烷基化试剂中，X优选I，Br或Cl，最优选Br。
在步骤c)中的烷基化试剂中，烷基取代基R优选C1-4烷基，最优选乙基。
在步骤c)中所得化合物(V)与还原试剂反应进行还原，优选氢化锂铝。其它还原试剂为本领域技术人员所熟知的。
此处所述方法的步骤在可充分得到所需化合物(Ia)和(Ib)的温度和时间下进行。此处基于公开的参数的选择可很容易的为本领域技术人员做到，而不需要进行过度的实验。
总之，根据本发明的优选实施例，其在制备式(Ia)或(Ib)的化合物方面，与已知方法相比具有相当多的优点：-在烷基化步骤a)和b)中使用四氢呋喃作溶剂以及氢化钠作为碱，所得产物具有良好的产率。-使用四氢吡喃基作为保护基团是有利的，因为可很容易地除去该保护基团，使得产物具有良好的产率。-化合物(II)的McMurry合成主要生成Z-异构体。当需要最终产物Ia和Ib的Z-异构体时，这是特别重要的。
本发明将通过下述非限制性实施例进行说明。实施例14-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯酚(化合物II)
将Zn(15.0g，0.23mol)和四氢呋喃(THF)(180ml)加入到反应容器中，并冷却到-10℃。约-10℃时，将四氯化钛滴加到混合物(21.6g，0.114mol)中。加入完成后，混合物回流2小时。接着混合物冷却到40℃，将溶于THF(75ml)中的4-羟基苯基苯甲酮(7.68g，0.039mol)和3-氯苯丙酮(6.48g，0.039mol)加入到混合物中。继续回流3.5小时。冷却后的反应混合物倒入碳酸钾水溶液(21gK2CO3+210ml水)中，室温下过夜。过滤混合物，沉淀物用THF洗。过滤物蒸发至干燥。残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗。乙酸乙酯相蒸发至干燥，残余物先用甲醇-水(8∶2)结晶，接着用甲醇-水(9∶1)再结晶一次。得5.4g产品。
Z-异构体：1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H，＝CH 2 CH2Cl)，3.42(t，2H，＝CH2 CH 2 Cl)，6.48(d，2H，羟基邻位的芳族质子)，6.75(d，2H，羟基间位的芳族质子)，7.1-7.4(m，10H，芳族质子)。实施例22-(2-{2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯氧]乙氧基}-乙氧基)-四氢吡喃(化合物III，Pr为四氢吡喃基)
将4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯酚(0.33g，0.001mol)在氮气氛下溶于四氢呋喃(3ml)中。将氢化钠(0.036g，0.0015mol)加入溶液中，混合物在室温下搅拌1小时。加入2-[2-(2-碘-乙氧)-乙氧)-四氢吡喃(0.6g，0.002mol)，混合物回流3小时。冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物3次。有机相用硫酸钠干燥，蒸发至干燥。剩余物不经纯化直接用于下一反应步骤。实施例32-{2-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯氧]乙氧基}-乙醇(化合物Ia)
前述反应步骤(实施例2)中的剩余物溶于乙醇(10ml)中，溶液用2N氯化氢水溶液酸化。混合物在室温下搅拌过夜。接着蒸发溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取三次。水洗有机相，用硫酸钠干燥，蒸发至干燥。剩余物用庚烷-乙酸乙酯(8∶2)结晶。得0.216g产品。
Z-异构体，1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H，＝CH 2 CH2Cl)，3.42(t，2H，＝CH2 CH 2 Cl)，3.58-3.65(m，2H，OCH2 CH 2 OH)，3.7-3.82(m，4H，-CH 2 OCH 2 CH2OH)，3.97-4.04(m，2H，ArOCH 2 -)，6.56(d，2H，羟基邻位的芳族质子)，6.78(d，2H，羟基间位的芳族质子)，7.1-7.43(m，10H，芳族质子)。实施例42-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯氧]-乙醇(化合物Ib)
将4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯酚(0.23g，0.689mmol)在氮气氛下溶于四氢呋喃(3ml)中。将氢化钠(0.025g，1.03mmol)加入溶液中，混合物在室温下搅拌1小时。加入2-(2-碘-乙氧)-四氢吡喃(0.3g，1.17mmol)，混合物回流2小时。在7小时的过程中，向混合物中再加入2-(2-碘-乙氧)-四氢吡喃(0.5g，2mmol)。冷却后，加入水，蒸发THF，用乙酸乙酯萃取混合物3次。有机相用2N的氢氧化钠水溶液和水进行洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干燥。剩余物(为化合物(IV)，Pr为四氢吡喃基)溶于乙醇中，用2N的氯化氢水溶液酸化。混合物室温下搅拌过夜，蒸发并用二氯甲烷萃取。水洗有机相后干燥(Na2SO4)和蒸发。通过快速分离色谱，利用9.5/0.5的二氯甲烷/甲醇作洗脱剂纯化剩余物。得0.17g产品，产率59％。
Z-异构体，1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H，＝CH 2 CH2Cl)，3.42(t，2H，＝CH2 CH 2 Cl)，3.85-3.89(m，4H，OCH 2 CH 2 )，6.56(d，2H，羟基邻位的芳族质子)，6.80(d，2H，羟基间位的芳族质子)，7.1-7.43(m，10H，芳族质子)。实施例52-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯氧]-乙醇(化合物Ib)
利用实施例4中描述的相同方法制备该化合物，使用2-(2-碘-乙氧甲基)-苯作为反应物，利用美国专利No.6,891,070B2实施例(e)中描述的方法除去苄基保护基团，在此引入并作参考。简而言之，除去保护基在氮气氛以及在Zn粉和乙酰氯存在下进行。实施例6[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯氧]-乙酸乙酯(化合物V，R为乙基)将4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)苯酚(0.5g，0.0015mol)、无水乙醇(10ml)、碳酸钾(0.62g，0.0045mol)和溴代乙酸乙酯(0.373g，0.00224mol)在氮气氛下混和，回流2.5小时。接着将该热的混合物过滤，沉淀物用无水乙醇洗涤。蒸发，用乙酸乙酯萃取，水洗。将乙酸乙酯相干燥(Na2SO4)，蒸发至干燥。得260mg产品，产率52％。产品可不经纯化直接用于下一步反应。
1H NMR(CDCl3+MeOH-d4)：1.25(t，3H，CH2 CH 3 )，2.92(t，2H，＝CH 2 CH2Cl)，3.42(t，2H，＝CH2 CH 2 Cl)，4.22(q，2H，OCH 2 CH3)，4.49(s，2H，ArOCH 2 -)，6.56(d，2H，羟基邻位的芳族质子)，6.80(d，2H，羟基间位的芳族质子)，7.1-7.43(m，10H，芳族质子)。
实施例6中进行烷基化反应的另一替代方式是用氢化钠和四氢呋喃替代无水乙醇和碳酸钾。室温下，反应很短的时间(约1小时)，初步实验可得高产率(90％)的产物。实施例72-[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯氧]-乙醇(化合物Ib)
将[4-(4-氯-1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯氧]-乙酸乙酯(实施例7)，室温和氮气氛下溶于四氢呋喃中。将氢化锂铝以少量加入到溶液中至到反应完成。将饱和氯化氨溶液加入到混合物中淬灭反应。产品用甲苯萃取，真空干燥和蒸发。得100mg产品，产率43％。
1H NMR(CDCl3)：2.92(t，2H，＝CH 2 CH2Cl)，3.42(t，2H，＝CH2 CH 2 Cl)，3.85-3.89(m，4H，OCH 2 CH 2 )，6.56(d，2H，羟基邻位的芳族质子)，6.80(d，2H，羟基间位的芳族质子)，7.1-7.43(m，10H，芳族质子)。
可以了解的是，本发明所述的方法包括实施例的各种变形，此处仅公开一部分。对于本领域技术人员明显的是，存在其它实施例且不背离本发明的精神。因此，公开的实施例是说明性的而不是限制性的。

Claims (27)

1.一种式(Ia)或(Ib)化合物的制备方法：
Figure FSB00000903183700011
其中式(II)化合物
Figure FSB00000903183700012
a)与式为X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr的烷基化试剂进行烷基化反应，
其中X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且Pr为保护基团，得到式(III)化合物
Figure FSB00000903183700013
式(III)化合物除去保护基团Pr后得到式(Ia)化合物，或
b)与式X-(CH2)2-O-Pr的烷基化试剂进行烷基化反应，其中X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且Pr为保护基团，得到式(IV)化合物
Figure FSB00000903183700021
式(IV)化合物除去保护基团Pr后得到式(Ib)化合物，或
c)与式X-CH2-COOR的烷基化试剂进行烷基化反应，其中X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且R为烷基，得到式(V)化合物，
Figure FSB00000903183700022
所得酯还原得到式(Ib)化合物。
2.根据权利要求1的所述的方法，其中所述式(II)化合物是4-羟基苯基苯甲酮和3-氯苯丙酮进行McMurry反应制备得到的。
3.根据权利要求1或2的所述的方法，其中步骤a)或b)中的烷基化反应在四氢呋喃中进行。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述保护基团是四氢吡喃基。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述保护基团是苄基。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤a)或步骤b)中烷基化试剂中的X是I或Br。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c)中烷基化试剂中的X是I、Br或Cl。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中烷基化反应是用i)碳酸钾和无水乙醇，或ii)氢化钠和四氢呋喃进行的。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中步骤c)中所得化合物(V)用氢化锂铝还原。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物(Ia)或(Ib)是Z-异构体
11.一种式(Ia)化合物的制备方法：
Figure FSB00000903183700031
包括：
其中式(II)化合物
Figure FSB00000903183700032
与式为X-(CH2)2-O-(CH2)2-O-Pr的烷基化试剂进行烷基化反应，
其中X为Cl，Br，I，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且Pr为保护基团，得到式(III)化合物，
其除去保护基团Pr后得到式(Ia)化合物，其中所述化合物(Ia)为Z-异构体。
12.根据权利要求11所述的方法，其中X为I。
13.根据权利要求11所述的方法，其中Pr为四氢吡喃基或苄基。
14.根据权利要求13所述的方法，其中Pr为2-四氢吡喃基。
15.根据权利要求11所述的方法，其中所述保护基团Pr用酸除去。
16.根据权利要求13所述的方法，其中Pr为苄基且用锌和乙酰氯除去。
17.一种式(Ib)化合物的制备方法：
包括：
其中式(II)化合物
Figure FSB00000903183700042
与式为X-(CH2)2-O-Pr的烷基化试剂进行烷基化反应，X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且Pr为保护基团，得到式(IV)化合物，
Figure FSB00000903183700043
其除去保护基团Pr得到式(Ib)化合物，其中所述化合物(Ib)为Z-异构体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中X为I。
19.根据权利要求17所述的方法，其中Pr为四氢吡喃基或苄基。
20.根据权利要求17所述的方法，其中Pr为2-四氢吡喃基。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述保护基团Pr用酸除去。
22.根据权利要求19所述的方法，其中Pr为苄基且用锌和乙酰氯除去。
23.一种式(Ib)化合物的制备方法：
Figure FSB00000903183700051
包括：
其中式(II)化合物
Figure FSB00000903183700052
与式为X-CH2-COOR的烷基化试剂进行烷基化反应，其中X为Cl、Br、I、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，且R为烷基，得到式(V)化合物
所述V的酯基还原得到式(Ib)化合物，其中所述化合物(Ib)为Z-异构体。
24.根据权利要求23所述的方法，其中X为Br。
25.根据权利要求24所述的方法，其中R为C1-4烷基。
26.根据权利要求25所述的方法，其中R为乙基。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述酯用氢化锂铝还原。
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5363344B2 (ja) * 2007-02-14 2013-12-11 ホルモス メディカル リミテッド 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法
SI2526080T1 (sl) * 2010-01-19 2014-07-31 Cambrex Karlskoga Ab Novi postopki za izdelavo benzofenonskih derivatov
KR101308258B1 (ko) * 2010-10-15 2013-09-13 씨제이제일제당 (주) 엔독시펜의 신규한 제조 방법
EP2909164A1 (en) * 2012-10-19 2015-08-26 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
US20150321983A1 (en) * 2012-10-19 2015-11-12 Fermion Oy A process for the preparation of ospemifene
CN103739456A (zh) * 2013-12-03 2014-04-23 镇江圣安医药有限公司 2-（对-（（z-4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基）苯氧基）乙醇的新型衍生物及其应用
CN104788300B (zh) * 2014-01-22 2017-01-11 南京华威医药科技开发有限公司 欧司哌米芬多晶型
CN104230723B (zh) * 2014-08-21 2016-08-24 凯莱英医药集团（天津）股份有限公司 托瑞米芬的合成方法
EP3181545B1 (en) * 2014-09-16 2023-11-01 Shionogi & Co., Ltd. Process for the preparation of ospemifene
US9975832B2 (en) 2014-12-29 2018-05-22 Olon S.P.A. Process for the preparation of ospemifene and fispemifene
WO2016110805A1 (en) * 2015-01-09 2016-07-14 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of ospemifene
US10472312B2 (en) * 2016-03-15 2019-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Method for producing phenoxyethanol derivative
KR20240041745A (ko) 2022-09-23 2024-04-01 김민정 입체음향 베개

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4696949A (en) * 1982-06-25 1987-09-29 Farmos Group Ltd. Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use
WO2002090305A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 Hormos Medical Corporation A new method for the preparation of 2-{2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethoxy}ethanol and its isomers
CN1399622A (zh) * 1999-11-16 2003-02-26 霍尔莫斯医疗有限公司 三苯基烯烃衍生物和它们作为选择性雌激素受体调制剂的用途

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2641075C2 (de) * 1975-09-29 1985-11-14 The Regents Of The University Of California, Berkeley, Calif. Verfahren zur Herstellung von symmetrischen Olefinen
JPS5422313A (en) * 1977-07-22 1979-02-20 Kougai Boushi Chiyousa Kenkiyu Process for preparing nnformylamine
US4656187A (en) * 1981-08-03 1987-04-07 Eli Lilly And Company Treatment of mammary cancer
FI77839C (fi) 1982-05-27 1989-05-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt effektiva trifenylalkan- och alkenderivat.
US5491173A (en) * 1982-06-25 1996-02-13 Orion-Yhtyma Oy Tri-phenyl alkene derivatives and their preparation and use
US4729999A (en) * 1984-10-12 1988-03-08 Bcm Technologies Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency
US4935243A (en) * 1988-12-19 1990-06-19 Pharmacaps, Inc. Chewable, edible soft gelatin capsule
US5189212A (en) * 1990-09-07 1993-02-23 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Triarylethylene carboxylic acids with estrogenic activity
US6096874A (en) 1990-10-01 2000-08-01 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity tamoxifen derivatives
US5219548A (en) * 1990-10-01 1993-06-15 Board Of Regents, The University Of Texas System High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof
DE69114719T2 (de) 1990-10-01 1996-10-10 Univ Texas Tamoxifenderivate mit hoher affinität und ihre verwendung.
US5118667A (en) * 1991-05-03 1992-06-02 Celtrix Pharmaceuticals, Inc. Bone growth factors and inhibitors of bone resorption for promoting bone formation
US5196435A (en) * 1991-11-21 1993-03-23 Eli Lilly And Company Melatonin derivatives and combinations with antiestrogen compounds for treating mammalian breast carcinoma
GB9207437D0 (en) 1992-04-03 1992-05-20 Orion Yhtymae Oy Topical administration of toremifene and its metabolites
US5352699A (en) * 1992-04-30 1994-10-04 University Of Massachusetts Medical Center Use of retinioc acid to treat vaginal atrophy
US5446203A (en) * 1992-08-25 1995-08-29 New York University Synthesis of haloenones and aryl or alkyl substituted enones or alkenes
DE4335876A1 (de) * 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
US5461064A (en) 1993-12-21 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina
US5650425A (en) 1994-04-04 1997-07-22 Pharmos Corporation Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists
US5681835A (en) * 1994-04-25 1997-10-28 Glaxo Wellcome Inc. Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
US5604248A (en) * 1994-05-05 1997-02-18 Eli Lilly And Company Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
US5470883A (en) * 1994-05-23 1995-11-28 Stromberg; Brent V. Method of treating peripheral vasoconstriction with tamoxifen citrate
FI100692B (fi) 1994-05-24 1998-02-13 Leiras Oy Menetelmä farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi, jolloin koostu mukset pohjautuvat mikroemulsiogeeleihin sekä uusia mikroemulsioihin p ohjautuvia geelejä
US5441986A (en) * 1994-07-19 1995-08-15 Pfizer Inc. Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases
GB9418067D0 (en) 1994-09-07 1994-10-26 Orion Yhtymae Oy Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis
US5658931A (en) * 1994-09-20 1997-08-19 Eli Lilly And Company Method for inhibiting mammalian breast carcinoma with tamoxifen, and analogs thereof, and certain naphthyl compounds
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
MX9703944A (es) * 1994-11-29 1998-05-31 Hoechst Marion Roussel Inc Metodo para usar derivados de triaril-etileno en el tratamiento y prevencion de osteoporosis.
US5821254A (en) * 1995-02-17 1998-10-13 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Uses of 9-cis-retinoic acids and derivatives thereof alone or in combination with antineoplastic agents in the prevention or treatment of cancer
GB9509572D0 (en) 1995-05-11 1995-07-05 Cancer Res Campaign Tech Cancer therapy
DE19526146A1 (de) * 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US5747059A (en) * 1996-01-11 1998-05-05 Novo Nordisk A/S Atrophy of skin/mucous membrane
GB9604577D0 (en) * 1996-03-04 1996-05-01 Orion Yhtymae Oy Serum cholesterol lowering agent
DE19653736C2 (de) * 1996-12-12 2002-11-21 Lancaster Group Gmbh Kosmetisches Präparat mit Peptidzusatz
GB9803521D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Orion Yhtymo Oy New compounds and pharmaceutical compositions thereof
US6632447B1 (en) * 1998-05-07 2003-10-14 The University Of Tennessee Research Corporation Method for chemoprevention of prostate cancer
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6525084B2 (en) * 1998-07-23 2003-02-25 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical formulation
US6245352B1 (en) * 1999-04-27 2001-06-12 Eli Lilly And Company Pharmaceutical formulation
CO5271697A1 (es) 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el tratamiento de afecciones que responden a un aumento de testosterona
CN1400904A (zh) 2000-01-28 2003-03-05 恩多研究公司 与雌激素联合的选择性雌激素受体调节剂
US20010034340A1 (en) * 2000-03-20 2001-10-25 American Home Products Corporation Hormone replacement therapy
US6245819B1 (en) * 2000-07-21 2001-06-12 Hormos Medical Oy, Ltd. Method for the treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in women during or after the menopause
US6514898B2 (en) * 2000-12-15 2003-02-04 Shell Oil Company Process of preparing a fluid rare earth alkoxylation catalyst
WO2003015820A1 (fr) * 2001-08-10 2003-02-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicaments combines d'agoniste de la gnrh
IL162144A0 (en) 2001-11-29 2005-11-20 Gtx Inc Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
US20070197664A1 (en) * 2001-11-29 2007-08-23 Steiner Mitchell S Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis
BR0311613A (pt) 2002-06-06 2005-03-08 Hormos Medical Corp Métodos para inibição, tratamento ou prevenção de sintomas de atrofia da pele, ou atrofia epitelial ou da mucosa nas mulheres e utilização de composto
US20040248989A1 (en) 2003-06-05 2004-12-09 Risto Santti Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms
US8236861B2 (en) * 2004-02-13 2012-08-07 Hormos Medical Corporation Method for enhancing the bioavailablity of ospemifene
US20050187302A1 (en) * 2004-02-23 2005-08-25 Hormos Medical Corporation Method for treatment or prevention of osteoporosis in individuals with high bone turnover
US8642079B2 (en) 2004-02-23 2014-02-04 Hormos Medical Corporation Solid formulations of ospemifene
EP1727802A1 (en) * 2004-02-25 2006-12-06 Smithkline Beecham Corporation Substituted quinoline compounds for use as selective estrogen receptor modulator
US8758821B2 (en) * 2004-05-04 2014-06-24 Hormos Medical Ltd. Oral formulations of ospemifene
KR20070059110A (ko) 2004-09-03 2007-06-11 호르모스 메디칼 리미티드 안드로겐 결핍의 치료 또는 예방에 사용하는 제제의 제조를위한 선택적 에스트로겐 수용체 조절자의 용도
JP5363344B2 (ja) 2007-02-14 2013-12-11 ホルモス メディカル リミテッド 治療に有用なトリフェニルブテン誘導体の調製方法
WO2008099060A2 (en) 2007-02-14 2008-08-21 Hormos Medical Ltd Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4696949A (en) * 1982-06-25 1987-09-29 Farmos Group Ltd. Novel tri-phenyl alkane and alkene derivatives and their preparation and use
CN1399622A (zh) * 1999-11-16 2003-02-26 霍尔莫斯医疗有限公司 三苯基烯烃衍生物和它们作为选择性雌激素受体调制剂的用途
WO2002090305A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 Hormos Medical Corporation A new method for the preparation of 2-{2-[4-(4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl)phenoxy]ethoxy}ethanol and its isomers

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ES2590262T3 (es) 2016-11-21
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CA2677861C (en) 2015-05-19
HRP20141107T1 (hr) 2015-01-02
RU2465261C2 (ru) 2012-10-27
JP2010518150A (ja) 2010-05-27

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