JP2008088159A - Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法 - Google Patents

Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2008088159A
JP2008088159A JP2007194774A JP2007194774A JP2008088159A JP 2008088159 A JP2008088159 A JP 2008088159A JP 2007194774 A JP2007194774 A JP 2007194774A JP 2007194774 A JP2007194774 A JP 2007194774A JP 2008088159 A JP2008088159 A JP 2008088159A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
bodv
organic solvent
desmethylvenlafaxine
reaction mixture
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007194774A
Other languages
English (en)
Inventor
Valerie Niddam-Hildesheim
ニッダム−ヒルデシェイム バレリー
Tamar Nidam
ニダム タマール
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teva Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of JP2008088159A publication Critical patent/JP2008088159A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/29—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

【課題】Ｏ−デスメチルベンラファキシンの調製のための中間体及び方法の提供。
【解決手段】４−ブロモフェニルアセトニトリル（ＢＢＣ）、（４−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ＣＢＢＣ）、１−［２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エチル］シクロヘキサノール（ＢＤＤＭＶ）、１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ）及びヒドロキシ保護−１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ−Ｐ）からＯ−デスメチルベンラファキシンを得る、新規合成経路。
【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、以下の、２００６年７月２６日に出願した米国仮特許出願第６０／８３３，６１６号；２００６年８月１４日に出願した米国仮特許出願第６０／８３７，８７９号；２００６年１０月３日に出願した米国仮特許出願第６０／８４９，２１６号：２００６年９月１１日に出願した米国仮特許出願第６０／８４３，９９８号；２００６年１０月３日に出願した米国仮特許出願第６０／８４９，２５５号；２００７年３月１２日に出願した米国仮特許出願第６０／９０６，６３９号；及び２００７年３月１３日に出願した米国仮特許出願第６０／９０６，８７９号の利益を主張するものである。これらの出願の内容は引用により本明細書に組み入れられる。
本発明の分野
本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法を包含する。
ベンラファキシン、すなわち（±）−１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールは、第一群の抗うつ剤である。ベンラファキシンは、ノルエピネフリン及びセロトニンの再取り込みを阻害する働きをし、そして三環系抗うつ剤及び選択的再取り込み阻害剤の代用品である。ベンラファキシンは、以下の化学式、式Ｉ：
Figure 2008088159
 を有する。
Ｏ−デスメチルベンラファキシン、すなわち４−［２−（ジメチルアミノ）−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェノールは、ベンラファキシンの代謝物であり、そしてノルエピネフリン及びセロトニンの再取り込みを阻害することが報告されている。Klamerus, K. J. et al., "Introduction of a composite parameter to the pharmacokinetics of venlafaxine and its active O-desmethyl metabolite", J. Clin. Pharmacol. 32:716-724 (1992)を参照のこと。Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、以下の化学式、式ＩＩ
Figure 2008088159
 を有する。
ベンラファキシンのメトキシ基の脱メチル化段階を含んで成るＯ−デスメチルベンラファキシンの合成方法が米国特許第７，０２６，５０８号及び第６，６８９，９１２号並びに米国公開公報第２００５／０１９７３９２号に記載されている。
上記引用文献で開示されている合成は、以下のスキームに従い実施される：
Figure 2008088159
 （ここで、「ＭＢＣ」はシアン化メチルベンジル(methyl benzyl cyanide)を指し、「ＣＭＢＣ」はシアン化シクロヘキシルメチルベンジルを指し、「ＤＤＭＶ」はジデスメチルベンラファキシンを指し、そして「ＯＤＶ」はＯ−デスメチルベンラファキシンを指す）。
しかしながら、上記米国特許及び米国公開公報で開示されている方法は全て、工業規模での産生に適用した場合に尚も問題がある。米国特許第７，０２６，５０８号の方法は、工業的な応用のための方法をスケールアップする場合に非常に困難な化合物である、Ｌ−セレクトリド(selectride)を使用している。更に、米国公開公報第２００５／０１９７３９２号で開示されている方法は、工業規模での方法において取り扱い及び使用が極めて危険な化合物であるリチウムジフェニルホスフィンを使用している。また、米国特許第６，６８９，９１２号で開示されている方法は、溶媒としてメタノールを使用しているが、この使用は微量のメタノールが残っている場合であって、その後の過程において高温にかけられる場合に問題となる。
直接Ｏ−デスメチルベンラファキシンを直接得るためにベンラファキシンの前駆体を用いてｓＯ−デスメチルベンラファキシンを得るための新規合成経路についての要求が当業界には存在している。
本発明の要約
１つの態様において、本発明は（４−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ＣＢＢＣ）を包含する。
１つの態様において、本発明は、ＣＢＢＣを調製する方法であって、ＢＢＣをシクロヘキサノンと反応させることを含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、（４−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ＣＢＢＣ）を調製する方法であって、ブロモフェニルアセトニトリル（ＢＢＣ）、乾燥有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣを沈殿させることを含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、（４−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ＣＢＢＣ）をブロモフェニルアセトニトリル（ＢＢＣ）、相間移動触媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物から得る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを得る方法であって、上述した方法のいずれかでＣＢＢＣを調製し、そして当該ＣＢＢＣをＯ−デスメチルベンラファキシンに更に変換することを含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、１−［２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エチル］シクロヘキサノール（ＢＤＤＭＶ）を包含する。
別の態様において、本発明は、１−［２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エチル］シクロヘキサノール（ＢＤＤＭＶ）を調製する方法であって、ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合(combine)して反応混合物を作り出し、続いてＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを得る方法であって、上述のようにＢＤＤＭＶを調製し、そして当該ＢＤＤＭＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに更に変換することを含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ）を包含する。
別の態様において、本発明は、１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ）を調製する方法であって、ＢＤＤＭＶ、ホルムアルデヒド及び還元剤を混合して反応混合物を作り出し、続いてＢＯＤＶを反応混合物から回収することを含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ）を調製する方法であって、ＢＤＤＭＶ、有機溶媒、及びメチル化剤を混合して混合物を形成し、そしてＢＯＤＶを当該混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを得る方法であって、上述した方法のいずれかでＢＯＤＶを調製し、そして当該ＢＯＤＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに更に変換することを含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＯＤＶ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を作り出し、続いてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、グリニャール反応又は有機銅酸化物(organocuprate)反応を用いて、ＢＯＤＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換する方法、を提供する。
１つの態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、ＢＯＤＶをＭｇ又はＣｕ、及び有機溶媒と混合してグリニャール試薬又は有機銅酸化物試薬を得て、そして当該試薬をホウ酸塩及び酸と混合してＯ−デスメチルベンラファキシンを提供すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、ヒドロキシ保護−１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ−Ｐ）を包含する。
別の態様において、本発明は、ヒドロキシ保護−１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ−Ｐ）を調製する方法であって：ＢＯＤＶ、有機溶媒、塩基及び保護剤と混合して反応混合物を作り出し、そしてＢＯＤＶ−Ｐを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを得るための方法であって、上述のようにＢＯＤＶ−Ｐを調製し、そしてＢＯＤＶ−ＰをＯ−デスメチルベンラファキシンに更に変換すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、グリニャール反応又は有機銅酸化物(organocuprate)反応を用いて、ＢＯＤＶ−ＰをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換する方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＯＤＶ−Ｐ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を作り出し、続いてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
本発明は更に、上述した中間体を経由してＯ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法、を提供する。
本発明の詳細な説明
本発明は、４−ブロモフェニルアセトニトリル（ＢＢＣ）、（４−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ＣＢＢＣ）、１−［２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エチル］シクロヘキサノール（ＢＤＤＭＶ）、１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ）及びヒドロキシ保護−１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ−Ｐ）からＯ−デスメチルベンラファキシンを得る、新規合成経路を包含する。
本発明の方法において、中間体であるブロモフェニルアセトニトリル（ＢＢＣ）はシクロヘキサノンと縮合して中間体（４−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ＣＢＢＣ）を形成する。更に、ＣＢＢＣ上のシアノ基は還元にかけられて中間体１−［２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エチル］シクロヘキサノール（ＢＤＤＭＶ）を形成し、これを続いて選択的アルキル化にかけることで１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ）を生成し、これは最終的に、以下のスキームに記載のようにハロゲン化物交換を実施することでＯ−デスメチルベンラファキシ（ＯＤＶ）に変換される（任意に、この最終変換段階は、保護ＢＯＤＶ中間体を経由して進行することがある）：
Figure 2008088159
 （ここで、ｘは適当なヒドロキシ保護基である）。
ハロゲン基を含むベンラファキシン前駆体を、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを得るための新規合成経路で使用することにより、当該反応の収率が高度に改善する。
１つの態様において、本発明は、（４−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ＣＢＢＣ）を包含する。また、ＣＢＢＣは単離又は精製した形態でも提供される。単離とは、そのものが形成している反応混合物から分離されている状態を指す。ＣＢＢＣはＨＰＬＣで測定した場合少なくとも約５０％の純度を有する。この化合物は、NMR 1H (DMSO-d6) δ: 1.56 (4H, H シクロヘイル(cycloheyl)), 1.71 (2H, H シクロヘキシル), 2.25 (2H, H シクロヘキシル), 2.61 (2H, H シクロヘキシル), 3.32 (1H, CHCN), 7.27 (2H, H原子.), 7.65 (2H, H原子.)を特徴とする。
本発明はまた、ＢＢＣとシクロヘキサノンとを反応させることにより（４−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ＣＢＢＣ）を調製する方法も提供する。
この方法は、ＣＢＢＣを、ブロモフェニルアセトニトリル（ＢＢＣ）、有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物から沈殿させることを含んで成る。好ましくは、当該有機溶媒は乾燥状態である。有機溶媒は、残留した水の量が、検出可能であるならば、本発明の利益が実現するのを防ぐように反応を妨害しない（例えば、触媒又は試薬を破壊することによる妨害）ほど本質的に水が存在しない場合に乾燥状態である。典型的に、１％未満の水を有する有機溶媒は当業者にとって乾燥状態であるとみなされる。
好ましくは、有機溶媒は、Ｃ4-8エーテル、極性非プロトン性溶媒（極性指数約２．０超）、Ｃ1−Ｃ8塩素化脂肪族化合物、Ｃ6−Ｃ12芳香族炭化水素及びＣ1-6アルコールから成る群から選択される。更に好ましくは、前記エーテルは：ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から成る群から選択され、そして極性非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）から成る群から選択され、塩素化有機溶媒は、塩化メチレン及びクロロベンゼン又はクロロホルムから成る群から選択され、芳香族炭化水素は、トルエン及びベンゼンから成る群から選択される。最も好ましくは、乾燥有機溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、塩化メチレン及びトルエンから成る群から選択される。前記有機溶媒は、個々に、又は別の溶媒、特にメタノールとの混合物として使用することができる。
塩基は無機塩基であってもよく、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属である。更に好ましくは、塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＮ［（ＣＨ3）3Ｓｉ］2）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、カリウムｔｅｒｔブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、リチウムｔｅｒｔブトキシド（ｔ−ＢｕＯＬｉ）、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）及びナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ3）から成る群から選択される。塩基は、好ましくはＢＢＣ１モル当たり約１〜約５モルの量で存在する。
前記方法は、ＢＢＣと乾燥有機溶媒の溶液又はスラリーを塩基と混合して反応混合物を得て、続いて、当該反応混合物をシクロヘキサノンと混合してＣＢＢＣを得ることにより実施することができる。シクロヘキサノンは、前記反応混合物に対し、一滴ずつ添加することができる。反応混合物とシクロヘキサンを混合した後、この混合物は反応が完了するまで更に維持される。
ＣＢＢＣを続いて回収してもよい。溶媒を蒸発して、そして残渣を水非混和性溶媒、例えばトルエン、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＣＨ2Ｃｌ2、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）中に溶解して、水又は塩溶液で洗浄し、そして蒸発することで、油を得ることができる。この油を続いて有機溶媒、例えばメタノールに添加することで、溶液を得ることができ、そしてＣＢＢＣを結晶化することができる。
別の態様において、本発明は、ブロモフェニルアセトニトリル（ＢＢＣ）、任意に相間移動触媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物から（４−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ＣＢＢＣ）を得るための方法、を提供する。この反応は、有機溶媒又は水の存在により、又は存在無しに生じうる。好ましくは、当該反応は、水の存在下で生じる。水を使用することで、使用しない場合には残留有機溶媒が混入していたであろう生成物を得ることが可能となる。
相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールアンモニウム又はテトラアリールホスホニウムであってもよく、好ましくはアルキル基が同一であるか異なり、そして１〜１０個の炭素原子を含み、且つアリール基が同一であるか異なり、そして６〜８個の炭素原子を含むもの、である。
相間移動触媒は、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムであってもよく、好ましくはそのアルキル基は同一であるか異なることがあり、１〜６個、好ましくは１〜4個の炭素原子を含み、そしてそのハロゲン化物はフッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物、好ましくは塩化物、臭化物又はヨウ化物、である。
好ましくは、相間移動触媒は、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、アリコート、第四級アンモニウム塩、第四級ホスホニウム塩及びクラウンエーテルから成る群から選択される。更に好ましくは、相間移動触媒は臭化テトラブチルアンモニウムである。
塩基は無機塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、好ましくはＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｋ2ＣＯ3又はＮａＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、ＫＨＣＯ3又はＮａＨＣＯ3であってもよい。
ＢＢＣ、シクロヘキサノン、相間移動触媒、例えばＴＢＡＢ及び塩基、例えばＮａＯＨが混合される。好ましくは、塩基はＢＢＣ１モル当たり約０．５〜１モルの量で添加される。シクロヘキサノンは、ＢＢＣ１モル当たり約１〜約１．１５モルの量で添加される。当該反応をその後維持することでＣＢＢＣが得られる。当該反応は約１〜約２４時間維持することができる。また、維持している間、これを攪拌してもよい。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを得るための方法であって、上述した方法のいずれかでＣＢＢＣを調製し、そしてＣＢＢＣをＯ−デスメチルベンラファキシンに更に変換することを含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、１−［２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エチル］シクロヘキサノール（ＢＤＤＭＶ）を包含する。また、単離又は精製した形態のＢＤＤＭＶも提供する。単離した、とは、それが形成している反応混合物から分離されていること、を指す。ＢＤＤＭＶは、ＨＰＬＣで測定した場合、少なくとも約５０％の純度を有しうる。
ＢＤＤＭＶは、ＣＢＢＣを還元剤と反応させることで調製することができる。更に具体的には、ＢＤＤＭＶは、ＣＢＢＣを有機溶媒、例えばＴＨＦと混合して溶液を得て、これに還元剤を添加することで調製することができる。好ましくは、前記溶媒は、上述のような乾燥有機溶媒であり、更に好ましくはＴＨＦである。塩素化溶媒、例えばＣ1−Ｃ8塩素化炭化水素及びＣ4−Ｃ8エーテルも使用することができる。好ましくは、前記還元剤はボラン又は水素化物であり、更に好ましくはボランジメチルスルフィド錯体であり、これは一滴ずつ添加される。好ましくは、ボランはＣＢＢＣ１モル当たり約１〜約３モルの量で存在する。あるいは、還元剤は、触媒、例えばＮｉ又はＣｏ又はＰｔの存在下でのＨ2でありうる。この結果生じた反応混合物は、続いて、好ましくは約１時間〜約４８時間、例えば約１２時間維持することができる。この混合物は、続いて、例えばＮＨ4Ｃｌ及び過酸化水素を添加することでクエンチングすることができる。
ＢＤＤＭＶはその後回収されうる。結果として生じた層を分離して、有機層を例えばクエン酸で酸性化してもよい。任意に、水相を例えばＮＨ4ＯＨで塩基性化して、そしてジエチルエーテルで抽出することでより一層の生成物を回収することができる。有機層は、続いて、水溶性の不純物を除去するために塩溶液又は水で洗浄してもよく、そして乾燥してもよい。乾燥は、Ｎａ2ＳＯ4上で又は１未満の気圧で、あるいはその両方の条件で実施することができる。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを得る方法であって、上述のようにＢＤＤＭＶを調製し、そして当該ＢＤＤＭＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに更に変換することを含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ）を包含する。単離又は精製した形態のＢＯＤＶも提供される。単離した、とは、それが形成している反応混合物から分離されていること、を指す。ＢＯＤＶは、ＨＰＬＣで測定した場合、少なくとも約５０％の純度を有しうる。
本発明はまた、１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ）を調製する方法も提供する。ＢＯＤＶは、還元剤の存在下でのＢＤＤＭＶとホルムアルデヒド供給源の還元アミン化反応によって調製することができる。１つの態様において、この方法は、ＢＤＤＭＶ、ホルムアルデヒド及び還元剤を混合することを含んで成る。ＢＯＤＶは、続いて、得られた反応混合物から回収される。
ＢＤＤＭＶ、例えば、上文で調製したもの、は、Ｃ1-4アルコール、例えばＭｅＯＨ中に溶解又は懸濁（好ましくは溶解）することができる。ホルムアルデヒド、好ましくはホルマリン溶液の形態のホルムアルデヒドが、続いて溶液を得るために添加される。ホルムアルデヒド水溶液も溶媒として使用することができる。還元剤、好ましくはＮａＢＨ4又はギ酸も続いて添加される。この反応は発熱反応であり、従って、水素化ホウ素ナトリウムとホルムアルデヒド溶液とを混合する前に、好ましくはホルムアルデヒド溶液は約１０℃未満の温度に冷却される。好ましくは、この反応混合物は、攪拌しながら、約１〜約２４時間、例えば約１２時間維持される。好ましくは、ホルムアルデヒドは、ＢＤＤＭＶ１モル当たり約１モルの量から、過剰量、例えば約５０モルの量で存在する。好ましくは、水素化ホウ素ナトリウムは、ＢＤＤＭＶ１モル当たり約１モルの量で存在する。
ＢＯＤＶが続いて回収されうる。回収は、有機溶媒を、例えば減圧下で蒸発して残渣を得ることで実施することができる。残渣は、続いて、水非混和性有機溶媒、例えば塩化メチレン、ＥｔＯＡｃ、トルエン、ＭＥＫ、ＴＢＭＥ、ジエチルエーテル中に溶解し、そして約２〜約６のｐＨに酸性化することができる。無機酸、例えばＨＣｌ又はＨ2ＳＯ4を使用することもできる。任意に、水相は、追加量のＢＯＤＣの抽出が容易になるように、約８〜約１０のｐＨに塩基性化される。ＮＨ4ＯＨは塩基として、塩化メチレンは抽出溶媒として使用することができる。有機相は、続いて、ＢＯＤＶを得るために、例えば１気圧未満の圧力のもと、蒸発されうる。
ＢＯＤＶは、更に、ＢＤＤＭＶ、有機溶媒、及びメチル化剤を混合することを含んで成る方法によって調製することもできる。ＢＯＤＶは、続いて、得られた反応混合物から回収される。
ＢＤＤＭＶ、例えば上文で調製したものは、有機溶媒、好ましくはジクロロメタン又はジメチルスルホキシド中で溶解される。任意に、塩基はこの溶液に添加される。塩基はＢｕＬｉ又はＣ3−Ｃ9トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンであってもよい。アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物又は水酸化物、例えばＮａＨ及びＨａＯＨも使用することができる。無機塩基を使用する場合、不活性有機溶媒を更に添加することもできる。例えば、ＢｕＬｉは、Ｃ５−Ｃ１２飽和（脂肪族）又は芳香族炭化水素、例えばヘキサンの溶液として添加することができる。メチル化剤が添加される。好ましくは、メチル化剤は、ハロゲン化メチルであり、好ましくはヨウ化メチルである。硫酸ジメチルも使用することができる。この反応はニートな反応として行うことができ、ここでヨウ化メチルは溶媒及び試薬でありうる。好ましくは、有機溶媒はジクロロメタン又はジメチルスルホキシド又はＴＨＦである。この混合物は続いて約３０〜約１６時間維持され、その結果ＢＯＤＶが得られる。ＢＯＤＶを続いて回収してもよい。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを得るための方法であって、上述の方法のいずれかでＢＯＤＶ調製し、そしてＢＯＤＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換することを含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＯＤＶ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を作り出し、続いてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
好ましくは、水酸化物ドナー塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化セシウムである。好ましくは、この金属塩は硝酸銀（ＡｇＮＯ3）である。任意に、ＡｇＮＯ3は、反応混合物中、担持ＡｇＮＯ3として利用される。用語「担持ＡｇＮＯ3」は、本明細書で使用する場合、モンモリロナイトを指す。シリカを支持体として使用することもできる。モンモリロナイトは、非常に軟らかいフィロケイ酸塩の鉱物であり、これは典型的に微細な結晶で形成して、クレーを形成する。好ましくは、水酸化物ドナー塩基は、ＢＯＤＶ１モル当たり約１〜約２０モルの量で存在する。好ましくは、前記金属塩は、ＢＯＤＶの重量当たり約１〜約２０の量で存在する。
例示した通り、ＡｇＮＯ3の水溶液に対し、モンモリロナイトを添加し、そして生じた混合物を加熱する。加熱は、好ましくは約４０〜約１５０℃の温度、例えば約１００℃で１時間実施される。この溶液は、続いて、例えば加熱することで、又は約１気圧未満に減圧することで、乾燥することができる。続いて、ＢＯＤＶ、及び塩基、例えばＮａＯＨと担持ＡｇＮＯ3が混合される。好ましくは、反応混合物は約２０℃超の温度に加熱され；更に好ましくは、反応混合物は約１００℃に加熱される。好ましくは、得られた反応混合物は、攪拌しながら、約１８時間維持される。ＯＤＶが、続いて反応混合物から有機溶媒を用いて、例えばクロロホルム及びメタノールを用いて抽出されうる。他の溶媒、例えばＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、又はアセトンも使用することができる。
本発明は更に、グリニャール反応又は有機銅酸化物反応を用いて、ＢＯＤＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換する方法を提供する。１つの態様において、ＢＯＤＶは、Ｍｇ、ハロゲン（有機銅酸化物の場合Ｍｇ又はＣｕのみ）及び乾燥有機溶媒と混合することでグリニャール試薬が提供される。かかる合成段階は当業者にグリニャール反応として知られている。グリニャール試薬は、続いて、ホウ酸塩及び酸と混合され、その結果Ｏ−デスメチルベンラファキシンが提供される。
１つの態様において、Ｍｇ及びハロゲン、例えばＩ2は、不活性溶媒、有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＡＣＮ、エーテル中、ＢＯＤＶと混合される。ＢＯＤＶは一滴ずつ添加されうる。前記混合物は、続いて、加熱、例えば約３０℃からほぼ還流温度に、より好ましくはほぼ還流温度に加熱されうる。ホウ酸塩を添加する前、前記混合物は好ましくは冷却、例えば約−２０℃〜約１０℃、好ましくは約−１０℃に冷却される。ホウ酸トリメチルが続いて添加される。攪拌後、有機酸又は無機酸、例えば氷酢酸が添加される。この反応混合物は、続いて、例えば過酸化水素を添加することでクエンチングすることができる。回収のために、水非混和性溶媒、有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ、ＴＢＭＥ、トルエン、ＭＥＫを反応混合物に添加することでＯＤＶが得られる。溶媒は、続いて、例えば１気圧未満に減圧することで除去することができる。
任意に、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを得るための新規合成経路は、ＢＯＤＶの保護された中間体を経由して進行することもできる。
ＢＯＤＶの保護中歓待は、任意の適当なヒドロキシル保護基、例えばシリル、アセチル及びジヒドロピラン（ＤＨＰ）を含むことがある。
別の態様において、本発明は、ヒドロキシ保護−１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ−Ｐ）を包含する。好ましくは、ＢＯＤＶはアセチルで保護される。ＢＯＤＶ−Ｐであって、特にアセチル保護され、単離又は精製した形態のものも提供される。単離した、とは、それが形成している反応混合物から分離されていること、を指す。アセチル保護を含むＢＯＤＶ−Ｐは、ＨＰＬＣで測定した場合、少なくとも約５０％の純度を有しうる。
別の態様において、本発明は、ヒドロキシ保護−１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ−Ｐ）を調製する方法であって：ＢＯＤＶ、有機溶媒、塩基及び保護剤と混合して反応混合物を作り出し、そしてＢＯＤＶ−Ｐを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
典型的に、使用する溶媒は任意の有機溶媒でありうる。好ましくは、有機溶媒は酢酸エチルである。他の有機溶媒、例えばＣＨ2Ｃｌ2、エーテル、例えばＴＨＦ、トルエン、ヘキサン又はＡＣＮも使用することができる。
好ましくは、前記方法は、塩基性条件下で実施される。典型的に、塩基性源は無機塩基又は有機塩基である。好ましくは、塩基性源はＣ3−Ｃ9トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、例えばトリエチルアミン又はイミダゾール又はルチジン又はピリジンである。無機塩基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、例えばＫ2ＣＯ3も使用することができる。
好ましくは、保護剤は、シリル、アセチル、ＤＨＰ及びそれらの誘導体から成る群から選択される。更に好ましくは、保護剤は、塩化アセチル又は無水酢酸である。前記反応混合物は、ＢＯＤＶ−Ｐを得るために、任意に約３０分から約２４時間維持される。ＢＯＤＶ−Ｐは、続いて、当業界で知られている任意の方法により当該反応混合物から回収することができる。
当業者は、ＣＢＢＣ、ＢＤＤＭＶ、ＢＯＤＶ、ＢＯＤＶ−Ｐ及びＯＤＶの調製について説明した上記方法をそれぞれ組み合わせることができることを理解するであろう。かかる組み合わせは、ＣＢＢＣの方法をＢＤＤＭＶと組み合わせてＢＯＤＶを調製することもでき、そして更には所望によりＢＯＤＶ−Ｐを調製することもでき、そして更にはＯＤＶを調製することができる。このような方法は、ＢＤＤＭＶ、ＢＯＤＶ又はＢＯＤＶ−Ｐから開始することができる。前記の組み合わせについて、以下更に詳細に提示する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを得るための方法であって、上述のようにＢＯＤＶ−Ｐを調製し、そしてＢＯＤＶ−ＰをＯ−デスメチルベンラファキシンに更に変換することを含んで成る。
別の態様において、本発明は、グリニャール反応を用いて、ＢＯＤＶ−ＰをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換する方法を提供する。
かかる変換は、ＢＯＤＶについて上文で説明したように実施することができる。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＯＤＶ−Ｐ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合することを含んで成る方法、を提供する。Ｏ−デスメチルベンラファキシンは、その後、反応混合物から回収される。
前記反応で使用する水酸化物ドナー塩基及び金属塩は上述の通りである。
当業者は、ＣＢＢＣ、ＢＤＤＭＶ、ＢＯＤＶ、ＢＯＤＶ−Ｐ及びＯＤＶの調製について説明した上記方法をそれぞれ組み合わせることができることを理解するであろう。かかる組み合わせは、ＣＢＢＣの方法をＢＤＤＭＶと組み合わせてＢＯＤＶを調製することもでき、そして更には所望によりＢＯＤＶ−Ｐを調製することもでき、そして更にはＯＤＶを調製することができる。前記方法は、ＢＤＤＭＶ、ＢＯＤＶ又はＢＯＤＶ−Ｐで出発することもできる。前記組み合わせについては、以下更に詳細に提示する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、乾燥有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣを沈殿させ；ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、ホルムアルデヒド及び還元剤を混合して反応混合物を作り出し、当該反応混合物からＢＯＤＶを回収し；ＢＯＤＶ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を作り出し、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、乾燥有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣを沈殿させ；ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、ホルムアルデヒド及び還元剤を混合して反応混合物を作り出し、ＢＯＤＶを当該反応混合物から回収し；ＢＯＤＶ、有機溶媒、塩基及び保護剤を混合して反応混合物を作り出し；ＢＯＤＶ−Ｐを当該反応混合物から回収し；ＢＯＤＶ−Ｐ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を作り出し、そしてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、乾燥有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣを沈殿させ；ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、そしてＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、ホルムアルデヒド及び還元剤を混合して反応混合物を作り出し、ＢＯＤＶを当該反応混合物から回収し、そしてグリニャール反応又は有機銅酸化物反応を用いてＢＯＤＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、乾燥有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣを沈殿させ；ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、ホルムアルデヒド及び還元剤を混合して反応混合物を作り出し、ＢＯＤＶを当該反応混合物から回収し；ＢＯＤＶ、有機溶媒、塩基及び保護剤を混合して反応混合物を作り出し；ＢＯＤＶ−Ｐを当該反応混合物から回収し、そして、グリニャール反応又は有機銅酸化物反応を用いてＢＯＤＶ−ＰをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、乾燥有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣを沈殿させ；ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、有機溶媒、及びメチル化剤を混合して混合物を形成させ；ＢＯＤＶを当該混合物から回収し；ＢＯＤＶ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を作り出し、そしてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、乾燥有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣを沈殿させ；ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、有機溶媒、及びメチル化剤を混合して混合物を形成させ；ＢＯＤＶを当該混合物から回収し；ＢＯＤＶ、有機溶媒、塩基及び保護剤を混合して反応混合物を作り出し；ＢＯＤＶ−Ｐを当該反応混合物から回収し；ＢＯＤＶ−Ｐ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を作り出し、そしてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、乾燥有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣを沈殿させ；ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、有機溶媒、及びメチル化剤を混合して混合物を形成させ；ＢＯＤＶを当該混合物から回収し、そしてグリニャール反応を用いてＢＯＤＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、乾燥有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣを沈殿させ；ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し：ＢＤＤＭＶ、有機溶媒、及びメチル化剤を混合して混合物を形成させ；ＢＯＤＶを当該混合物から回収し；ＢＯＤＶ、有機溶媒、塩基及び保護剤を混合して反応混合物を形成させ；ＢＯＤＶ−Ｐを当該反応混合物から回収し、そしてグリニャール反応を用いてＢＯＤＶ−ＰをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、相間移動触媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣから得て；
ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、ホルムアルデヒド及び還元剤を混合して反応混合物を作り出し、ＢＯＤＶを当該反応混合物から回収し；ＢＯＤＶ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を作り出し、そしてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、相間移動触媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣから得て；
ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、ホルムアルデヒド及び還元剤を混合して反応混合物を作り出し、ＢＯＤＶを当該反応混合物から回収し；ＢＯＤＶ、有機溶媒、塩基及び保護剤を混合して反応混合物を作り出し；ＢＯＤＶ−Ｐを当該反応混合物から回収し；ＢＯＤＶ−Ｐ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を作り出し、そしてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、相間移動触媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣから得て；
ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、ホルムアルデヒド及び還元剤を混合して反応混合物を作り出し、ＢＯＤＶを当該反応混合物から回収し、そしてグリニャール反応又は有機銅酸化物を用いてＢＯＤＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、相間移動触媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣから得て；
ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、ホルムアルデヒド及び還元剤を混合して反応混合物を作り出し、ＢＯＤＶを当該反応混合物から回収し；ＢＯＤＶ、有機溶媒、塩基及び保護剤を混合して反応混合物を作り出し；ＢＯＤＶ−Ｐを当該反応混合物から回収し、そしてグリニャール反応又は有機銅酸化物を用いてＢＯＤＶ−ＰをＯ−デスメチルシリルベンラファキシンに変換すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、相間移動触媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣから得て；
ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、有機溶媒、及びメチル化剤を混合して反応混合物を作り出し、ＢＯＤＶを当該反応混合物から回収し；ＢＯＤＶ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を作り出し、そしてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、相間移動触媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣから得て；
ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、有機溶媒、及びメチル化剤を混合して混合物を作り出し、ＢＯＤＶを当該混合物から回収し；ＢＯＤＶ、有機溶媒、塩基及び保護剤を混合して反応混合物を作り出し；ＢＯＤＶ−Ｐを当該反応混合物から回収し；ＢＯＤＶ−Ｐ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を作り出し、そしてＯ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、相間移動触媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣから得て；
ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、有機溶媒、及びメチル化剤を混合して混合物を作り出し、ＢＯＤＶを当該混合物から回収し、そしてグリニャール反応又は有機銅酸化物を用いてＢＯＤＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換すること、を含んで成る方法、を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：ＢＢＣ、相間移動触媒、塩基及びシクロヘキサノンの混合物からＣＢＢＣから得て；
ＣＢＢＣ、有機溶媒及びボランを混合して反応混合物を作り出し、ＢＤＤＭＶを当該反応混合物から回収し；ＢＤＤＭＶ、有機溶媒、及びメチル化剤を混合して混合物を作り出し：ＢＯＤＶを当該混合物から回収し；ＢＯＤＶ、有機溶媒、塩基及び保護剤を混合して反応混合物を作り出し；ＢＯＤＶ−Ｐを当該反応混合物から回収し、そしてグリニャール反応又は有機銅酸化物を用いてＢＯＤＶ−ＰをＯ−デスメチルベンラファキシンに変換すること、を含んで成る方法、を提供する。
本発明をその態様の幾つかについて以下の非限定的な実施例によって例示する。
ＣＢＢＣの調製
実施例１
窒素注入口、温度計及びメカニカルスターラーを備えた２５０ｍｌの三つ首フラスコに、メタノール（５０ｍｌ）及びＮａＯＣＨ3（１０ｇ、１８５ミリモル）を周囲温度でゆっくりと充填した。ＤＭＦ（４ｍｌ）及びブロモフェニルアセトニトリル（２０ｇ、１０２ミリモル）を添加した。反応混合物は、完全に溶解するまで周囲温度で攪拌した。シクロヘキサノン（２０ｇ、２０３ミリモル）を続いて一滴ずつ添加し、そして反応液を周囲温度で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をトルエンに溶解し、塩溶液で洗浄し、そして蒸発させることで得られた油をメタノールから再結晶化することでＣＢＢＣが生成した。
実施例２
温度計及びメカニカルスターラーを備えた１００ｍｌの三つ首フラスコに、ＢＢＣ（２ｇ、１０ミリモル）、シクロヘキサノン（２ｇ、２０．３ミリモル）、ＴＢＡＢ（０．２ｇ）及びＮａＯＨ（６ｍｌ、１０％）を充填する。当該反応を室温で一晩攪拌することでＣＢＢＣが得られる。
ＢＤＤＭＶの調製
実施例３
窒素注入口、温度計及びメカニカルスターラーを備えた２５０ｍｌの三つ首フラスコに、ＣＢＢＣ（７ｇ、２３．７９ミリモル）及びＴＨＦ（１００ｍｌ）を充填した。この溶液を周囲温度で攪拌した。続いて、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（２０ｍｌ、２Ｍ／ＴＨＦ、３９．８９ミリモル）を一滴ずつ添加した。この混合物を一晩周囲温度で攪拌し、そして飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液中に注いだ。３０％過酸化水素溶液を続いて添加した。層を分離して、有機相をクエン酸で酸性化した。
水層をＮＨ4ＯＨで塩基性化し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を続いて塩溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、そして減圧下で蒸発させることでＢＤＤＭＶが得られた。
ＢＯＤＶの調製
実施例４
ＢＤＤＭＶ（０．８１ｇ、２．７２ミリモル）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解した。ホルマリン溶液（１．３ｍｌ、１６．２５ミリモル）を添加し、そして当該溶液を氷浴で冷却した。この冷たい溶液に対し、ＮａＢＨ4（０．２５ｇ、６．５ミリモル）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩攪拌し、そして溶媒を続いて減圧下で蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶解させ、そして１０％ＨＣｌで酸性化した。水相をＮＨ4ＯＨで塩基性化し、そして塩化メチレンで抽出した。有機相を続いて減圧下で蒸発させることで、ＢＯＤＶが得られた。
実施例５
ＢＤＤＭＶ（０．２ｇ、０．６８ミリモル）をＤＭＳＯ（２．５ｍｌ）に溶解する。この溶液を氷浴内で冷却して固化させる。１．６ＭのＢｕＬｉ／ヘキサン溶液（０．４ミリモル）を添加し、そして温度を室温にまで加熱する。つづいてＭｅＩ（０．２５ミリモル）を添加する。反応混合物は、ＢＯＤＶが得られるまで（ＨＰＬＣモニタリング）攪拌する。
実施例６
ＢＤＤＭＶ（０．５ｇ、１．６７ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2中で懸濁する。ヨウ化メチル（２．６５ミリモル）及びトリエチルアミン（２．９ミリモル）を添加する。反応混合物を窒素雰囲気のもと室温で６時間攪拌する。この段階で、ＭｅＩ（５ミリモル）及びＮＥｔ3（３ｍｌ）を添加する。この添加は温度の上昇をもたらした。１６時間後、解析はＢＯＤＶの存在を示す。
ＢＯＤＶからのＯＤＶの調製
実施例７
担持ＡｇＮＯ3の調製：
ＡｇＮＯ3（３．３８ｇ／１００ｍｌＨ2Ｏ）に対し、モンモリロナイトＫ１０（１５ｇ）を添加し、そして混合物を３０分間周囲温度で攪拌した。この溶液を続いて乾燥するまで蒸発させ、そして残渣をオーブンにおいて１００℃で１時間乾燥させた。
０．４ｇのＢＯＤＶ（１．２６ミリモル）、０．２ｇのＮａＯＨ（５ミリモル）及び２ｇの担持ＡｇＮＯ3を乳鉢において徹底的に混合した。混合物を機械的に攪拌しながら一晩１００℃に加熱した。混合物を続いてクロロホルム及びメタノールで抽出することで、ＯＤＶが得られた。
実施例８
窒素注入口、温度計、メカニカルスターラー及び凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ首フラスコに、Ｍｇ（０．２ｇ、８．２３ミリモル）及びＩ2（０．１ｇ、０．３９ミリモル）、ＢＯＤＶ（０．３ｇ、０．９２ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）を一滴ずつ添加し、そして混合物を加熱して１時間還流した。混合物を−１０℃に冷却し、そしてホウ酸トリメチル（１ｍｌ、８．８ミリモル）を添加した、３０分間攪拌した後、氷酢酸（２ｍｌ、３４．９ミリモル）を添加した。続いて、冷たい３０％過酸化水素溶液（２ｍｌ、１９．６４ミリモル）も添加した。ジエチルエーテルを添加し、そして有機相をろ過することでＯＤＶが得られた。
ＢＯＤＶ−Ｐの調製
実施例９
窒素注入口、温度計、メカニカルスターラー及び凝縮器を備えた１００ｍｌの三つ首フラスコに、ＢＯＤＶ（０．３７ｇ、１．１３ミリモル）、酢酸エチル（２０ｍｌ）及びＥｔ3Ｎ（１ｍｌ、７．１６ミリモル）を充填した。塩化アセチル（１ｍｌ、１４ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を１時間周囲温度で攪拌し、そして有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、そして蒸発させることでＢＯＤＶ−Ｐが得られた。
ＢＯＤＶ−ＰからのＯＤＶの調製
実施例１０
窒素注入口、温度計、メカニカルスターラー及び凝縮器を備えた２５０ｍｌの三つ首フラスコに、Ｍｇ（０．７ｇ、２８．８０ミリモル）及びＩ2（０．２ｇ、０．７８ミリモル）を充填した。ＢＯＤＶ−Ｐ（１ｇ、２．７１ミリモル）／ＴＨＦ（３０ｍｌ）を一滴ずつ添加し、そして混合物を加熱して２時間還流した。混合物を、続いて−１０℃に冷却し、ホウ酸トリメチル（２０ｍｌ、１７６ミリモル）を添加した。３０分間この温度で攪拌した後、氷酢酸（１５ｍｌ、２６１．７５ミリモル）を添加した。続いて、冷たい３０％過酸化水素溶液（２０ｍｌ、１９６．４ミリモル）を添加した。有機相を飽和硫酸第一鉄アンモニウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、そして濃縮することでＯＤＶが得られた。
実施例１１
担持ＡｇＮＯ3の調製：
ＡｇＮＯ3溶液（３．３８ｇ／１００ｍｌのＨ2Ｏ）に対し、モンモリロナイトＫ１０（１５ｇ）を添加し、そして混合物を３０分間周囲温度で攪拌する。この溶液を続いて乾燥するまで蒸発させ、そして残渣をオーブン内で１００℃で１時間乾燥させる。
０．４ｇのＰ−ＢＯＤＶ、０．２ｇのＮａＯＨ（５ミリモル）及び２ｇの担持ＡｇＮＯ3を乳鉢において徹底的に混合する。混合物を機械的に攪拌しながら一晩１００℃に加熱する。混合物を続いてクロロホルム及びメタノールで抽出することで、ＯＤＶが得られる。

Claims (85)

  1. （４−ブロモフェニル）（１−ヒドロキシシクロヘキシル）アセトニトリル（ＣＢＢＣ）。
  2. 単離又は精製した形態の、請求項１に記載の化合物。
  3. ＨＰＬＣで測定した場合、少なくとも約５０％の純度を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ＢＢＣとシクロヘキサノンとを反応させることを含んで成る、請求項１、２又は３に記載の化合物の調製方法。
  5. ブロモフェニルアセトニトリル（ＢＢＣ）、有機溶媒、塩基及びシクロヘキサノンを混合してＣＢＢＣを沈殿させることを含んで成る、請求項４に記載の方法。
  6. 有機溶媒が、Ｃ2-8エーテル、極性非プロトン性溶媒（極性指数約２．０超）、Ｃ1−Ｃ8塩素化脂肪族化合物及び芳香族化合物、Ｃ6−Ｃ12芳香族炭化水素及びＣ1-6アルコールから成る群から選択される、請求項５に記載の方法。
  7. 有機溶媒が、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化メチレン、クロロベンゼン、トルエン及びベンゼンから成る群から選択される、請求項５に記載の方法。
  8. 有機溶媒が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、塩化メチレン及びトルエンから成る群から選択される、請求項５に記載の方法。
  9. 有機溶媒が体積当たり少なくとも１％未満の水を含む、請求項５〜８のいずれか１項に記載の方法。
  10. 塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属である、請求項５〜９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 塩基が、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＮ［（ＣＨ3）3Ｓｉ］2）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、カリウムｔｅｒｔブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）、リチウムｔｅｒｔブトキシド（ｔ−ＢｕＯＬｉ）、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）及びナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ3）から成る群から選択される、請求項５〜１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. ＢＢＣと有機溶媒の溶液又はスラリーと塩基とを混合して反応混合物を得て、続いて当該反応混合物をシクロヘキサノンと混合してＣＢＢＣを得ること、によって実施される、請求項５〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. ＣＢＢＣを回収することを更に含んで成る、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 回収が、溶媒を蒸発させ、残渣を水非混和性溶媒、例えばトルエンに溶解し、水又は塩溶液で洗浄し、そして蒸発させて残渣を得ること、を含んで成る、請求項１３に記載の方法。
  15. ＣＢＢＣを残渣から結晶化することを更に含んで成る、請求項１３〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. ブロモフェニルアセトニトリル（ＢＢＣ）、相間移動触媒、任意に塩基及びシクロヘキサノンを混合することを含んで成る、請求項４〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 前記反応が水の存在下生じる、請求項１６に記載の方法。
  18. 相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウム、テトラアルキルホスホニウム、テトラアリールアンモニウム又はテトラアリールホスホニウムであって、アルキル基が同一であるか異なることがあり、そして１〜１０個の炭素原子を含み、且つアリール基が同一であるか異なることがあり、そして６〜８個の炭素原子を含むもの、である、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 相間移動触媒が、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、アリコート、第四級アンモニウム塩、第四級ホスホニウム塩及びクラウンエーテルから成る群から選択される、請求項１６〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  20. 相間移動触媒が臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  21. 塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩である、請求項５〜２０のいずれか１項に記載の方法。
  22. 塩基がＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＣＯ3又はＣｓ2ＣＯ3である、請求項１６〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、請求項４〜２２のいずれか１項に記載のＣＢＢＣを調製し、そしてＣＢＢＣをＯ−デスメチルベンラファキシンに更に変換すること、を含んで成る方法。
  24. １−［２−アミノ−１−（４−ブロモフェニル）エチル］シクロヘキサノール（ＢＤＤＭＶ）。
  25. 単離又は精製した形態の、請求項２４に記載の化合物。
  26. ＨＰＬＣで測定した場合、少なくとも約５０％の純度を有する、請求項２４〜２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. ＣＢＢＣを還元剤と反応させることを含んで成る、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の方法。
  28. ＣＢＢＣと有機溶媒を混合して溶液を得て、そして還元剤を当該溶液に添加すること、を含んで成る、請求項２７に記載の方法。
  29. 溶媒が乾燥有機溶媒である、請求項２８に記載の方法。
  30. 還元剤がボラン又は水素化物である、請求項２８〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  31. 還元剤がボランジメチルスルフィドである、請求項３０に記載の方法。
  32. 還元剤が、触媒、例えばＮｉ又はＣｏ又はＰｔの存在下でのＨ2である、請求項２８〜２９のいずれか１項に記載の方法。
  33. 溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である、請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. ボランがＣＢＢＣ１モル当たり約１〜約３モルの量で存在する、請求項３１に記載の方法。
  35. クエンチングし、生じた有機層を酸性化し、そしてＣＢＢＣを当該有機層から抽出すること、を更に含んで成る、請求項２７〜３４のいずれか１項に記載の方法。
  36. Ｎａ2ＳＯ4上で又は１未満の気圧で、あるいはその両方の条件で有機層を乾燥することを更に含んで成る、請求項２７〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、請求項２７〜３６のいずれか１項に記載のようにＢＤＤＭＶを調製し、そしてＢＤＤＭＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに更に変換すること、を含んで成る方法。
  38. １−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ）。
  39. 単離又は精製した形態の、請求項３８に記載の化合物。
  40. ＨＰＬＣで測定した場合、少なくとも約５０％の純度を有する、請求項３８〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. ＢＤＤＭＶ、ホルムアルデヒド及び還元剤を混合することを含んで成る、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の化合物の調製方法。
  42. ＢＤＤＭＶが有機溶媒、好ましくはＣ1-4アルコール、例えばＭｅＯＨ中に溶解又は懸濁され、続いてホルムアルデヒド及び還元剤が添加される、請求項４１に記載の方法。
  43. 還元剤がＮａＢＨ4である、請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 還元剤がギ酸である、請求項４１〜４２のいずれか１項に記載の方法。
  45. ＢＯＤＶを有機溶媒から回収することを更に含んで成る、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
  46. 回収が、有機溶媒を蒸発させて残渣を得て、任意に当該残渣を第二有機溶媒に溶解し、酸性化し、当該第二有機溶媒を蒸発させること、を含んで成る、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
  47. ＢＤＤＭＶ、有機溶媒、及びメチル化剤を混合することを含んで成る、請求項３８に記載の化合物の調製方法。
  48. 任意に、ＢＤＤＭＶを有機溶媒に溶解して溶液を得て、塩基及びメチル化剤を当該溶液に添加してＢＯＤＶを得ること、を含んで成る、請求項４７に記載の方法。
  49. 溶媒がジクロロメタン又はジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、ＡＣＮ又はトルエンである、請求項４７〜４８のいずれか１項に記載の方法。
  50. 塩基がＢｕＬｉ又はＣ3−Ｃ9トリアルキルアミンである、請求項４８〜４９のいずれか１項に記載の方法。
  51. 塩基がトリエチルアミンである、請求項５０に記載の方法。
  52. メチル化剤がハロゲン化メチル又は硫酸ジメチルである、請求項４３〜５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. メチル化剤がヨウ化メチルである、請求項５２に記載の方法。
  54. ＮａＩがニートな試薬である、請求項５３に記載の方法。
  55. ＢＯＤＶを、得られた反応混合物から回収すること、を更に含んで成る、請求項４１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
  56. Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、請求項４１〜５５のいずれか１項に従い、ＢＯＤＶを調製し、そしてＢＯＤＶをＯ−デスメチルベンラファキシンに更に変換すること、を含んで成る方法。
  57. 請求項３８〜４０のいずれか１項に記載のＢＯＤＶを加水分解すること、を含んで成る、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法。
  58. Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって：請求項３８〜４０のいずれか１項に記載のＢＯＤＶ、水酸化物ドナー塩基及び金属塩を混合して反応混合物を得て、続いて、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法。
  59. 水酸化物ドナー塩基がアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物である、請求項５８に記載の方法。
  60. 塩基が、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、ＣｓＯＨである、請求項５９に記載の方法。
  61. 金属塩が硝酸銀（ＡｇＮＯ3）である、請求項５８〜６０のいずれか１項に記載の方法。
  62. 金属塩がＡｇＮＯ3であり、これが任意に支持体上にある、請求項６１に記載の方法。
  63. ＡｇＮＯ3を水中で固体支持体（モンモリロナイト又はシリカ）と混合して、反応混合物を得て、当該混合物を加熱し、水を除去して残渣を得て、ＢＯＤＶ、塩基及び当該残渣を混合してＯＤＶを得ること、を含んで成る、請求項５６〜６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. ＯＤＶを有機溶媒で抽出することによりＯＤＶを回収すること、を更に含んで成る、請求項６３に記載の方法。
  65. 溶媒がクロロホルムとメタノールの混合物である、請求項６４に記載の方法。
  66. Ｏ−デスメチルベンラファキシンを調製する方法であって、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載のＢＯＤＶをＭｇ又はＣｕ、及び有機溶媒と混合してグリニャール試薬又は有機銅酸化物試薬を得て、そして当該試薬をホウ酸塩及び酸と混合してＯ−デスメチルベンラファキシンを提供すること、を含んで成る方法。
  67. Ｍｇ又はＣｕ、そしてＣｕが使用されない場合にはハロゲンと、ＢＯＤＶとを、有機溶媒、例えばＴＨＦ中で混合すること、を含んで成る、請求項６６に記載の方法。
  68. ハロゲンがＩ2である、請求項６７に記載の方法。
  69. ホウ酸塩がホウ酸トリメチルである、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の方法。
  70. 酸が氷酢酸である、請求項６６〜６９のいずれか１項に記載の方法。
  71. 過酸化水素でクエンチングすることを更に含んで成る、請求項６６〜７０のいずれか１項に記載の方法。
  72. Ｏ−デスメチルベンラファキシンが溶解できる、水非混和性有機溶媒、好ましくはジエチルエーテルを添加して、Ｏ−デスメチルベンラファキシンを回収すること、を更に含んで成る、請求項６６〜７１のいずれか１項に記載の方法。
  73. ヒドロキシル保護ＢＯＤＶを使用してＯ−デスメチルベンラファキシンを合成する、請求項４〜２３、２７〜３７、４１〜７２のいずれか１項に記載の方法。
  74. ＢＯＤＶの保護された中間体が、シリル、アセチル及びジヒドロピラン（ＤＨＰ）から成る群から選択される、適当なヒドロキシル保護基を有する、請求項７３に記載の方法。
  75. ＢＯＤＶがアセチル基で保護されている、請求項７４に記載の方法。
  76. ヒドロキシ保護−１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ−Ｐ）。
  77. 単離又は精製した形態の、請求項７６に記載のＢＯＤＶ−Ｐ。
  78. 保護基がアセチル基である、請求項７６又は７７に記載のＢＯＤＶ−Ｐ。
  79. 保護基がシリル、アセチル又はジヒドロピラン（ＤＨＰ）である、請求項７６又は７７に記載のＢＯＤＶ−Ｐ。
  80. ＨＰＬＣで測定した場合、少なくとも約５０％の純度を有する、請求項７６〜７９のいずれか１項に記載のＢＯＤＶ−Ｐ。
  81. 請求項７６に記載のヒドロキシ保護−１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル］シクロヘキサノール（ＢＯＤＶ−Ｐ）を調製する方法であって、ＢＯＤＶ、有機溶媒、塩基及び保護剤を混合して反応混合物を作り出し、そしてＢＯＤＶ−Ｐを当該反応混合物から回収すること、を含んで成る方法。
  82. 有機溶媒が酢酸エチルである、請求項８１に記載の方法。
  83. 塩基性条件下で実施される、請求項８１〜８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 塩基が、Ｃ3−Ｃ9トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、又はイミダゾール又はルチジン又はピリジン、あるいは無機塩基、例えばＫ2ＣＯ3である、請求項８１〜８３のいずれか１項に記載の方法。
  85. 保護剤が、シリル、アセチル、ＤＨＰ及びそれらの誘導体から成る群から選択される、請求項８１〜８４のいずれか１項に記載の方法。
JP2007194774A 2006-07-26 2007-07-26 Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法 Pending JP2008088159A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83361606P 2006-07-26 2006-07-26
US83787906P 2006-08-14 2006-08-14
US84399806P 2006-09-11 2006-09-11
US84925506P 2006-10-03 2006-10-03
US84921606P 2006-10-03 2006-10-03
US90663907P 2007-03-12 2007-03-12
US90687907P 2007-03-13 2007-03-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2008088159A true JP2008088159A (ja) 2008-04-17

Family

ID=38924359

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007194774A Pending JP2008088159A (ja) 2006-07-26 2007-07-26 Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法
JP2008527228A Pending JP2008546850A (ja) 2006-07-26 2007-07-26 Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法
JP2007194720A Pending JP2008044936A (ja) 2006-07-26 2007-07-26 Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008527228A Pending JP2008546850A (ja) 2006-07-26 2007-07-26 Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法
JP2007194720A Pending JP2008044936A (ja) 2006-07-26 2007-07-26 Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法

Country Status (7)

Country Link
US (4) US20080177110A1 (ja)
EP (4) EP1917237A2 (ja)
JP (3) JP2008088159A (ja)
KR (3) KR101019453B1 (ja)
CA (1) CA2656161A1 (ja)
IL (1) IL196403A0 (ja)
WO (1) WO2008013990A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014070026A (ja) * 2012-09-27 2014-04-21 Univ Of Tokyo インドール３−カルボン酸類の製造方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007016179A (es) * 2006-04-17 2008-03-11 Teva Pharma Formas cristalinas de o-desmetilvenlafaxina.
KR101019453B1 (ko) * 2006-07-26 2011-03-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법
US20090069601A1 (en) * 2006-07-26 2009-03-12 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
US20090137846A1 (en) * 2006-07-26 2009-05-28 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-Desmethylvenlafaxine
US20080221356A1 (en) * 2006-07-26 2008-09-11 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
EP2061750A2 (en) * 2006-08-04 2009-05-27 Medichem, S.A. Improved process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or solvates thereof
AU2008211711A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Generics [Uk] Limited Process for the preparation of O-desmethyl venlafaxine
WO2010008735A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of o-desmethylvenlaf axine salts
CN101781221A (zh) * 2010-02-11 2010-07-21 上海凯米侬医药科技有限公司 一种o-去甲基文拉法辛的制备方法
EP2539313A2 (en) * 2010-03-29 2013-01-02 Pliva Hrvatska D.O.O. Crystal forms of o-desmethylvenlafaxine fumarate
CN108499614B (zh) * 2018-04-28 2021-06-04 西南医科大学附属医院 一种改性镍催化材料制备中枢神经系统用药物中间体的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5331642A (en) * 1976-09-02 1978-03-25 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of benzyl cyanides
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
WO2003000652A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Wyeth Process for preparation of cyclohexanol derivatives
JP2003501344A (ja) * 1998-12-01 2003-01-14 セプラコア インコーポレーテッド （＋）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3494954A (en) * 1967-06-19 1970-02-10 Cutter Lab 3,3-bis(phenyl)-2-(4-hydroxyphenyl)acrylonitriles
GB2044760B (en) * 1979-03-01 1983-03-23 Ono Pharmaceutical Co Guanidinobenzoic acid derivatives
JPS55115863A (en) * 1979-03-01 1980-09-06 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivative and its preparation
ZA839073B (en) * 1982-12-13 1984-09-26 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
IE56324B1 (en) 1982-12-13 1991-06-19 American Home Prod Phenethylamine derivatives and intermediates therefor
CA2368083A1 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Sepracor Inc. Derivatives of venlafaxine and methods of preparing and using the same
JP4201916B2 (ja) * 1999-05-10 2008-12-24 日本化学工業株式会社 光学活性な１，２−ビス（ジアルキルホスフィノ）ベンゼン誘導体及びその製造方法、並びに該化合物を配位子とするロジウム金属錯体
US20020022662A1 (en) * 1999-06-15 2002-02-21 American Home Products Corporation Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine
CN1240206A (zh) 1999-06-17 2000-01-05 华东理工大学 1－[2－(二甲氨基)－1－(4－甲氧基苯基)乙基]环已醇盐酸盐的制备方法
DE10065442A1 (de) 2000-12-27 2002-07-04 Bayer Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2-(4-Trifluormethoxyphenyl)-ethylamin und von 4-Brommethyl- und 4-Chlormethyl-1-trifluormethoxy-benzol
DK1360169T3 (da) * 2001-02-12 2007-11-26 Wyeth Corp Succinatsalt af O-desmethyl-venlafaxin
US6350912B1 (en) * 2001-02-28 2002-02-26 Council Of Scientific And Industrial Research One pot process for the preparation of 1-[2-dimethylamino-(4-methoxyphenyl)-ethyl]cyclohexanol
US6504044B2 (en) 2001-02-28 2003-01-07 Council Of Scientific And Industrial Research Process for the preparation of 1-[cyano(aryl)methyl] cyclohexanol
UA80543C2 (en) * 2001-12-04 2007-10-10 Wyeth Corp Method for the preparation of o-desmethylvenlafaxine
CA2482569C (en) * 2002-03-26 2010-11-09 Nicholas Piramal India Limited Manufacture of phenyl ethylamine compounds, in particular venlafaxine
CN1232501C (zh) 2002-11-29 2005-12-21 重庆凯林制药有限公司 用于制备万拉法新中间体的环己醇衍生物的制备工艺
TWI306092B (en) * 2003-03-11 2009-02-11 Wyeth Corp Process for preparation of phenethylamine derivatives
EP1644335A4 (en) * 2003-07-11 2008-06-04 Bristol Myers Squibb Co TETRAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES COMPRISING MODULATORS OF CANNABINOID RECEPTORS
WO2005049560A2 (en) 2003-09-29 2005-06-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of anti-depressant compound
CN101238094A (zh) * 2005-06-29 2008-08-06 Wyeth公司 制备1-[氰基（4-羟苯基）甲基]环己醇化合物的方法
CN101257898A (zh) 2005-07-06 2008-09-03 塞普拉科公司 艾司佐匹克隆与o-去甲基文拉法辛的组合以及治疗绝经期和心境障碍、焦虑症和认知障碍的方法
CA2615362A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Wyeth Highly selective serotonin and norepinephrine dual reuptake inhibitor and use thereof
EP1957470A1 (en) * 2005-12-05 2008-08-20 Wyeth Process for selective synthesis of enantiomers of substituted 1-(2-amino-1-phenyl-ethyl)-cyclohexanols
WO2007071404A1 (en) 2005-12-20 2007-06-28 Synthon B.V. Process for making desvenlafaxine
JP2008546718A (ja) 2006-04-17 2008-12-25 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 実質的に純粋なｏ−デスメチルベンラファキシン及びその調製方法。
EP1870395A1 (en) * 2006-06-19 2007-12-26 KRKA, D.D., Novo Mesto Process for preparation of o-desmethylvenlafaxine and its analogue
US20080221356A1 (en) * 2006-07-26 2008-09-11 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
US20090137846A1 (en) * 2006-07-26 2009-05-28 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-Desmethylvenlafaxine
US20090069601A1 (en) * 2006-07-26 2009-03-12 Valerie Niddam-Hildesheim Processes for the synthesis of O-desmethylvenlafaxine
KR101019453B1 (ko) * 2006-07-26 2011-03-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 Ｏ-데스메틸벤라팍신의 합성 방법
EP2061750A2 (en) 2006-08-04 2009-05-27 Medichem, S.A. Improved process for synthesizing desvenlafaxine free base and salts or solvates thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5331642A (en) * 1976-09-02 1978-03-25 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of benzyl cyanides
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
JP2003501344A (ja) * 1998-12-01 2003-01-14 セプラコア インコーポレーテッド （＋）−ベンラファキシン誘導体並びにその製造方法および使用方法
WO2003000652A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Wyeth Process for preparation of cyclohexanol derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014070026A (ja) * 2012-09-27 2014-04-21 Univ Of Tokyo インドール３−カルボン酸類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080037715A (ko) 2008-04-30
KR20080037713A (ko) 2008-04-30
IL196403A0 (en) 2009-11-18
WO2008013990A3 (en) 2008-03-27
KR101019455B1 (ko) 2011-03-07
EP1917237A2 (en) 2008-05-07
EP1934167A2 (en) 2008-06-25
US20080139849A1 (en) 2008-06-12
US7605290B2 (en) 2009-10-20
KR20080037714A (ko) 2008-04-30
JP2008546850A (ja) 2008-12-25
KR101019453B1 (ko) 2011-03-07
CA2656161A1 (en) 2008-01-31
US20080183016A1 (en) 2008-07-31
EP2046725A2 (en) 2009-04-15
US20090062572A1 (en) 2009-03-05
KR101019454B1 (ko) 2011-03-07
EP1934168A2 (en) 2008-06-25
WO2008013990A2 (en) 2008-01-31
US20080177110A1 (en) 2008-07-24
JP2008044936A (ja) 2008-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008088159A (ja) Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法
TWI329106B (en) Process for the manufacture of organic compounds
JP5503670B2 (ja) シナカルセト塩酸塩の製造方法
US20040106818A1 (en) Process for the preparation of cyclohexanol derivatives
AU2008315740A1 (en) Process for preparing O-desmethylvenlafaxine
EP1697313A2 (en) Processes for the preparation of aminoalkyl phenylcarbamates
CA2672808A1 (en) Process for the preparation of o-desmethyl venlafaxine
EP2054373B1 (en) Improved process for the preparation of rivastigmine
ITMI20100740A1 (it) Processo di preparazione di ritodrina cloridrato
US9321712B2 (en) Process for the preparation of ospemifene
JP6030752B2 (ja) オキセタン−３−イルメタンアミンの製造方法
JP4763788B2 (ja) Ｏ−デスメチルベンラファキシンの合成方法
US8754261B2 (en) Process for the preparation of O-desmethyl-venlafaxine and salts thereof
WO2008013994A2 (en) Processes for the synthesis of o-desmethylvenlafaxine
TW200405809A (en) Process for preparing (S)-(+)-2-(substituted phenyl)-2-hydroxy-ethyl carbamates
KR101260832B1 (ko) 톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법 및 제조용 중간체
TW201204706A (en) Process for the preparation of 2-chloro-6-fluorobenzoxazole
KR100701743B1 (ko) 밤부테롤의 신규한 제조 방법
WO2011065351A1 (ja) シクロヘキサン誘導体の製造方法
JPH08283222A (ja) 置換アミンの製造方法
JP2004250348A (ja) アルキルルテノセンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20100526

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100608

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100907

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100910

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101208

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110607