JP2014070026A - インドール3−カルボン酸類の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】反応溶媒中で触媒の存在下にインドール類を二酸化炭素と直接反応させてインドール骨格にカルボキシル基を導入するに際し、触媒として塩基触媒をインドール類に対して過剰に使用し、インドール骨格の3位にカルボキシル基を導入してインドール3-カルボン酸類を製造する、インドール3-カルボン酸類の製造方法である。
【選択図】なし
Description
(1) 反応溶媒中で触媒の存在下にインドール類を二酸化炭素と直接反応させてインドール骨格にカルボキシル基を導入するに際し、前記触媒として塩基触媒をインドール類に対して過剰に使用し、インドール骨格の3位にカルボキシル基を導入してインドール3-カルボン酸類を製造することを特徴とするインドール3-カルボン酸類の製造方法。
(3) 前記アルカリ金属のアルコキシドが、リチウムt-ブトキシド(LiOtBu)である前記(2)に記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
(5) 前記塩基触媒の使用量が、インドールの3〜5倍当量である前記(4)に記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
本発明において、反応原料として使用するインドール類については、インドール骨格の3位に置換基が存在しないものであれば特に制限されるものではなく、インドール骨格の2位や4〜7位にはハロゲン、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ホルミル基、アミジノ基、グアニジノ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アシル基等の置換基、これら各種の置換基において他の置換基が更に置換した置換基、カルボン酸とその誘導体、スルホン酸とその誘導体、リン酸とその誘導体等の置換基等の各種の置換基の中から選ばれた置換基が1〜5個の範囲内で存在していてもよく、また、4〜7位の各置換位置間においてヘテロ原子を介在して、あるいは、介在することなく縮合環を形成する多環式化合物であってもよい。本発明によれば、広範囲のインドール類について、そのインドール骨格の3位にカルボキシル基を導入することができる。
〔実施例1:塩基触媒及びその使用量と併用触媒の検討〕
インドール類としてインドール(1a)を用い、反応溶媒としてDMFを用い、表1に示す塩基触媒を表1に示す割合(インドール1当量に対する当量)で使用し、また、表1に示す併用触媒を10mol%の割合で使用した。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):δ 11.87(bs, 1H), 11.7(bs, 1H), 7.99-7.92(m, 2H), 7.43-7.38(m, 1H), 7.18-7.06(m, 2H);
13C-NMR(DMSO-d6, 100 MHz):δ 165.9, 136.4, 132.2, 125.9, 122.0, 120.9, 120.5, 112.1, 107.3
インドール類としてインドールを用い、塩基触媒としてインドールに対し3倍当量のCs2CO3を用い、また、併用触媒として10mol%のPd(OAc)2を用い、表1に示す反応溶媒を用いた以外は、上記実施例1と同様にしてインドールの3-カルボキシル化反応を行い、実施例1と同様にして得られた目的物のインドール3-カルボン酸の確認をすると共に、収率を求め、反応溶媒の影響を調べた。結果を表2に示す。
インドール類としてインドール(1a)を用い、塩基触媒としてインドールに対し3倍当量のLiOtBuを用い、併用触媒として10mol%のPd(OAc)2を用い、また、反応溶媒としてDMFを用い、表3に示す反応時間で反応させたこと以外は、上記実施例1と同様にしてインドールの3-カルボキシル化反応を行い、実施例1と同様にして得られた目的物のインドール3-カルボン酸(2a)の確認をすると共に、収率を求め、反応溶媒の影響を調べた。結果を表3に示す。
反応容器内にインドール類として5-メチルインドール(1b)26.2mg(0.4 mmol, 1 equiv.)と、塩基触媒として5-メチルインドールに対し5倍当量のLiOtBuとを仕込み、併用触媒を使用することなく、この反応容器内を高真空下で脱気し、二酸化炭素で膨らませた風船を用いて反応容器内の雰囲気を二酸化炭素雰囲気に置き換えた。その後、反応容器内にDMFを添加し、大気圧下に100℃24時間の条件で撹拌下に反応させた。
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz):δ 8.68(bs, 1H), 7.98(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.20(d, 1H, J=6.4Hz), 6.99(d, 1H, J=8.2Hz), 3.84(s, 3H), 2.40(s, 3H);
13C-NMR(CDCl3, 100 MHz):δ 166.0, 134.3, 131.4, 131.1, 126.1, 124.7, 129.0, 111.1, 108.0, 51.0, 21.5
インドール類として5-メトキシインドール(1c)を用い、実施例4と同様にしてカルボキシル化反応を行った。反応終了後、2N-塩酸の冷溶液中に反応混合物を注いで反応を終了させた後、有機相の抽出を酢酸エチル(EtOAc)を用いて5回繰り返し、得られた有機相をNaOH(0.5 M)水溶液で塩基性にし、水相を水で抽出し、得られた水相を2N-HCl水溶液で酸性にした。得られた酸性の水相から酢酸エチル(EtOAc)を用いて5回の抽出を行い、得られた抽出液を無水硫酸マグネシウム(MgSO4)を用いて乾燥させ、その後、減圧下に濃縮し、目的物である白色固体の5-メトキシ-1-H-インドール3-カルボン酸(2c)を得た。
1H-NMR((CD3)2CO, 400 MHz):δ 10.86(bs, 1H), 7.9(d, 1H, J=2.7Hz), 7.63(d, 1H, J=3.6Hz), 7.36(d, 1H, J=8.2Hz), 6.82(dd, 1H, J=8.7Hz, J=2.7Hz), 3.79(s, 3H);
13C-NMR((CD3)2CO, 100 MHz):δ 167.5, 156.5, 133.3, 132.5, 128.1, 113.6, 113.5, 108.0, 103.4, 55.7
表4に示すインドール類(1d〜1m)を用い、表4に示す調製法に準じて、表4に示すインドール3-カルボン酸類(2d〜2m)を調製し、得られた目的物のインドール3-カルボン酸(2d〜2m)について、上記の実施例1と同様にして収率を求めると共に1H-NMR及び13C-NMRの分析により確認をした。結果を上記の実施例1の実験No.13及び実施例4,5の結果と共に、表4に示す。
また、これら実施例1の実験No.13及び実施例4〜15の反応式と、1H-NMR及び13C-NMRの分析データを以下に示す。
実施例6(2d): 5-Cyanoindole-3-carboxylic acid
白色固体
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):δ 12.30(bs, 1H), 12.29(bs, 1H), 8.35(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.64(d, 1H, J=7.3Hz), 7.54(d, 1H, J=7.7Hz);
13C-NMR(DMSO-d6, 100 MHz):δ 165.3, 138.2, 134.6, 125.7, 125.6, 124.9, 120.0, 113.9, 108.0, 103.4
白色固体
1H-NMR((CD3)2CO, 400 MHz):δ 11.02(bs, 1H), 8.12(d, 1H, J=3.6Hz), 7.80(dd, 1H, J=10.5Hz, J=2.8Hz), 7.51(dd, 1H, J=8.7Hz, J=8.7Hz), 7.01(td, 1H, J=9.6Hz, J=2.7Hz);
13C-NMR((CD3)2CO, 100 MHz):δ 166.7, 161.0, 158.6, 134.4(J=46.7Hz), 128.1, 114.1(J=9.5Hz), 111.5(J=25.6Hz), 108.6, 106.6(J=24.7Hz)
茶色固体
1H-NMR((CD3)2CO, 400 MHz):δ 11.08(bs, 1H), 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 8.09(d, 1H, J=3.2Hz), 7.48(d, 1H, J=7.3Hz), 7.33(d, 1H, J=8.2Hz, J=1.3Hz);
13C-NMR((CD3)2CO, 100 MHz):δ 166.1, 136.3, 134.2, 129.0, 126.2, 124.3, 115.3, 114.8, 108.2
TLC(DCM:MeOH=9:1)で精製
1H-NMR(CD3CN, 400 MHz):δ 11.57(bs, 1H), 10.08(bs, 1H), 7.97(d, 1H, J=3.2Hz), 7.22(d, 2H, J=3.6Hz), 6.81(d, 1H, J=4.1Hz), 4.08(s, 3H);
13C-NMR(CD3CN, 100 MHz):δ 164.5, 151.7, 139.1, 134.6, 125.0, 114.4, 108.9, 108.1, 103.5, 57.3
白色固体{TLC(DCM:MeOH=9:1)で精製}
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz):δ 11.89(bs, 1H), 11.6(bs, 1H), 7.94(s, 1H), 7.63(d, 2H, J=6.8Hz), 7.40-7.30(m, 3H), 7.15-7.09(m, 2H), 6.82(dd, 1H, J=6.4Hz, J=2.3Hz), 5.2(s, 2H);
13C-NMR(DMSO-d6, 100 MHz):δ 164.3, 151.3, 138.5, 136.7, 132.7, 128.2, 127.6, 127.5(2C), 123.2, 114.6, 107.8, 106.2, 103.6, 70.0(2C)
茶色固体
1H-NMR((CD3)2CO, 400 MHz):δ 12.10(s, 1H), 11.4(s, 1H), 7.45(d, 1H, J=9.1Hz), 7.28-7.27(m, 1H), 6.91(d, 1H, J=8.2Hz), 6.56-6.54(m, 1H);
13C-NMR((CD3)2CO, 100 MHz):δ 173.8, 159.3, 141.5, 125.4, 123.7, 118.3, 104.8, 102.3, 101.5
白色固体{TLC(hexane:EtOAc=7:3)で精製}
1H-NMR((CD3)2CO, 500 MHz):δ 11.8(bs, 1H), 8.36(d, 1H, J=9.7Hz), 8.25(d, 1H, J=9.2Hz), 8.05(d, 1H, J=2.3Hz), 7.97(d, 1H, J=8.05Hz), 7.66(d, 1H, J=6.4Hz), 7.56(t, 1H, J=6.9Hz), 7.46(t, 1H, J=7.4Hz), 3.90(s, 3H);
13C-NMR((CD3)2CO, 125 MHz):δ 165.7, 132.3, 131.5, 130.1, 129.4(2C), 126.7, 125.2, 123.4, 123.0, 121.3, 121.1, 110.2, 51.1
黒色固体
1H-NMR((CD3)2CO, 400 MHz):δ 11.07(bs, 1H), 8.14(d, 1H, J=7.3Hz), 8.07(s, 1H), 7.43(d, 1H, J=7.3Hz), 7.15(t, 1H, J=7.7Hz);
13C-NMR((CD3)2CO, 100 MHz):δ 165.8, 136.1, 133.5, 128.8, 126.0, 123.5, 121.4, 110.0, 105.4
IR(cm-1):3421(O-H, strong broad), 1648(C=O, strong stretch), 1444(C=C, stretch band)
HMRS calcd for C9H7BrNO2[(M+H)]:239.96602, found: 239.96552
白色固体
1H-NMR((CD3)2CO, 400 MHz):δ 10.7(bs, 1H), 8.08-8.06(m, 1H), 7.36-7.34(m, 1H), 7.12-7.10(m, 2H), 2.73(s, 3H);
13C-NMR((CD3)2CO, 100 MHz):δ 168.2, 145.6, 136.2, 129.0, 122.5, 121.9(2C), 111.6, 104.4, 14.0
黄色固体
1H-NMR((CD3)2CO, 400 MHz):δ 10.9(bs, 1H), 8.22-8.21(m, 1H), 7.74-7.72(m, 2H), 7.47-7.39(m, 4H), 7.20-7.16(m, 2H);
13C-NMR((CD3)2CO, 100 MHz):δ 167.2, 145.8, 136.7, 133.3, 130.7, 129.6, 129.1, 128.7, 125.9, 123.5, 122.8, 122.3, 104.4, 99.5
Claims (7)
- 反応溶媒中で触媒の存在下にインドール類と二酸化炭素とを直接反応させてインドール骨格にカルボキシル基を導入するに際し、
前記触媒として塩基触媒をインドール類に対して過剰に使用し、インドール骨格の3位にカルボキシル基を導入してインドール3-カルボン酸類を製造することを特徴とするインドール3-カルボン酸類の製造方法。 - 前記塩基触媒が、アルカリ金属のアルコキシド又は炭酸塩である請求項1に記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
- 前記アルカリ金属のアルコキシドが、リチウムt-ブトキシド(LiOtBu)である請求項2に記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
- 前記塩基触媒の使用量が、インドール類の2〜6倍当量である請求項1〜3のいずれかに記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
- 前記塩基触媒の使用量が、インドールの3〜5倍当量である請求項4に記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
- 前記インドール類が1位の窒素原子に水素原子が結合した1-H-インドール類であって、得られたインドール3-カルボン酸類が1位の窒素原子に水素原子が結合した1-H-インドール3-カルボン酸類である請求項1〜5のいずれかに記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
- 前記反応溶媒が、非プロトン性極性溶媒である請求項1〜6のいずれかに記載のインドール3-カルボン酸類の製造方法。
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