JP2007023040A - ３，４−二置換シクロペンタノンと関連化合物の立体選択的合成 - Google Patents

Abstract

【課題】光学活性３，４-二置換シクロペンタノンを製造するための方法と物質を提供する。
【解決手段】式１３：

で示される１種類以上の化合物を加水分解すること、又は５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸アルキルエステル誘導体の骨格の化合物からエステル部分を除去することを含む方法。
【選択図】なし

Description

発明の詳細な説明

発明の背景
発明の分野
本発明は、キラルケトンを製造するための物質と方法に関し、より詳しくは、光学活性３，４−二置換シクロペンタノンの立体選択的合成に関する。当該置換シクロペンタノンは、疼痛と多様な精神医学障害及び睡眠障害の治療に有用である、種々の光学活性環状アミノ酸の製造に用いることができる。

考察
Bryans et al.への米国特許No.US 6,635,673 B1（’673 特許）は、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸を含めた、いくつかの光学活性環状アミノ酸とそれらの薬学的に受容される塩を記載している。これらの化合物は、カルシウム・チャンネルのアルファ−２−デルタ（α２δ）サブユニットに結合する。これらの化合物は、とりわけ、不眠症、癲癇、気絶発作、運動低下症、うつ病、不安、パニック、疼痛、過敏性腸症候群及び関節炎を含めた、多くの疾患の治療に有用である。

’673特許は、幾つかの光学活性環状アミノ酸の製造方法を記載している。これらの方法の多くは、化学中間体として、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロメンタノンを含めた、光学活性３，４−二置換シクロペンタノンを用いる。シクロペンタノンの製造方法は幾つか存在するが、これらの方法の多くは、効率と費用の問題のために、又はこれらの方法が非商業的な出発物質を用いるために、パイロット規模若しくは完全規模での生産に関して問題がありうる。例えば、Blakemore et al.への米国特許No.6,872,856を参照のこと。したがって、３，４−二置換シクロペンタノンの改良された製造方法が望まれている。

発明の概要
本発明は、商業的に入手可能な出発物質からの光学活性３，４−二置換シクロペンタノン（下記式１）を製造するための、比較的効率がよく、費用効果的な方法を提供する。例えば、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステルから５工程で、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンを製造することができる。３，４−二置換シクロペンタノンを用いて、疼痛、並びに種々の精神医学障害と睡眠障害の治療に有用であると考えられる（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸のような光学活性環状アミノ酸（下記式１４）を製造することができる。

本発明の１態様は、式Ｉ：

［式中、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ、独立的にＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、又はアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、ここで、アリールは、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びニトロから選択される１〜３個の置換基によって置換されうる］
で示される化合物又はその反対エナンチオマーの製造方法であって、
１種類以上の、式１３：

［式１３中のＲ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりであり、Ｒ^５とＲ^６は、Ｒ^５とＲ^６が異なるものであるという条件で、それぞれ、独立的に水素、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、オキシスルホニルアニオン、ヒドロキシであるか又は不存在である］
で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又はこれらの塩を加水分解することを含む方法を提供する。

本発明の他の態様は、上記式１で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーの製造方法を提供するが、この態様は、式１８：

［式１８中のＲ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりであり、Ｒ^７は、式１中のＲ^１とＲ^２を定義する置換基から独立的に選択される］
で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーからエステル部分を除去する工程を含む。

本発明の他の態様は、式１４：

［式１４中のＲ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりである］
で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又は該式１４で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーの薬学的に受容される塩の製造方法を提供する。この方法は、（ａ）１種類以上の上記式１３で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又はこれらの塩を加水分解して、式１の化合物若しくはその反対エナンチオマーを得る工程；及び（ｂ）式１の化合物若しくはその反対エナンチオマーを、式１４の化合物若しくはその反対エナンチオマーに、又は該式１４の化合物若しくはその反対エナンチオマーの薬学的に受容される塩に変換する工程を含む。

本発明の他の態様は、上記式１４化合物若しくはその反対エナンチオマー、又は該式１４化合物若しくはその反対エナンチオマーの薬学的に受容される塩の製造方法を提供する。該方法は、（ａ）上記式１８の化合物若しくはその反対エナンチオマーからエステル部分を除去して、上記式１化合物若しくはその反対エナンチオマーを得る工程；及び（ｂ）該式１化合物若しくはその反対エナンチオマーを、式１４の化合物若しくはその反対エナンチオマーに、又は該式１４化合物若しくはその反対エナンチオマーの薬学的に受容される塩に変換する工程を含む。

本発明の他の態様は、例えば、（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルフィニル−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンタン、（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンテン及び（３Ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−シクロペンタンスルホン酸ナトリウム塩のような上記式１３の化合物を、上記化合物の反対エナンチオマーを含めて、提供する。

本発明の別の態様は、式１９：

［式中、Ｒ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりであり、Ｒ^１０は、水素原子と、Ｒ^１及びＲ^２を定義する基とから、独立的に選択される］
で示される化合物を、その反対エナンチオマー及び塩を含めて、提供する。

式１９の化合物には、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルが含まれ、上記化合物の反対エナンチオマーも含まれる。式１９の他の化合物には、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸、上記化合物の反対エナンチオマー及び上記化合物の塩が含まれる。

本発明の他の態様は、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−ヘキサン二酸、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジエチル−ヘキサン二酸、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジプロピル−ヘキサン二酸、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジイソプロピル−ヘキサン二酸、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジベンジル−ヘキサン二酸、上記化合物の反対エナンチオマー、及び上記化合物の塩から選択される化合物を提供する。

本発明は、可能であれば、上記化合物の全ての塩（薬学的に受容されるか否かに拘らず）、複合体、溶媒和物、水和物、及び多形を包含する。
詳しい説明
定義と略号

他に指定しない限り、本開示は、以下に提供する定義を用いる。該定義及び式の幾つかは、原子間の結合、又は指定された若しくは指定されない原子若しくは原子群への結合点を表示するためにダッシュ（“−”）を含みうる。他の定義及び式は、二重結合又は三重結合を表示するために、それぞれ、等号（“＝”）又は同一性記号(identity symbol)（“≡”）を含むことができる。他の式は、１つ以上の波形結合：

を含むことができる。波形結合は、立体中心(stereogenic center)に付着する場合に、個別の又は混合物としての、両方の立体異性体を意味する。同様に、波形結合は、二重結合に付着する場合に、Ｚ−異性体、Ｅ−異性体、又はＺ−異性体とＥ−異性体との混合物を意味する。幾つかの式は、一重結合又は二重結合を表示するために破線付き結合：

を含むことができる。

「置換された」基は、１つ以上の水素原子が１つ以上の非水素原子又は基によって置き換えられている基である（但し、原子価の必要条件が満たされることと、その置換から化学的に安定な化合物が得られることを条件とする）。

「約又はほぼ」又は「およそ」とは、測定可能な数値的変数に関係して用いる場合に、当該変数の表示値と、当該表示値の実験的誤差範囲内（例えば、平均値の９５％信頼区間内）又は当該表示値の±１０％内のいずれが大きい方である変数の全ての値とを意味する。

「アルキル」は、一般に特定数の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する（即ち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルは、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する）。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンタ−１−イル、ペンタ−２−イル、ペンタ−３−イル、３−メチルブタ−１−イル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２，２−トリメチルエタ−１−イル、及びｎ−ヘキシルを包含する。

「アルケニル」は、１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有し、一般に特定数の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペン−１−イル、１−プロペン−２−イル、２−プロペン−１−イル、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イル、３−ブテン−１−イル、３−ブテン−２−イル、２−ブテン−１−イル、２−ブテン−２−イル、２−メチル−１−プロペン−１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、１，３−ブタジエン−１−イル、及び１，３−ブタジエン−２−イルを包含する。

「アルキニル」は、１つ以上の三重炭素−炭素結合を有し、一般に特定数の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピン−１−イル、２−プロピン−１−イル、１−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、３−ブチン−２−イル、及び２−ブチン−１−イルを包含する。

「アルカノイル」は、アルキルが上記で定義したとおりであるアルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味し、一般に、カルボニルの炭素を含めた特定数の炭素原子を含む。アルカノイル基の例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル及びヘキサノイルを包含する。

「アルコキシ」及び「アルコキシカルボニル」は、それぞれ、アルキル−Ｏ−及びアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、アルキルは上記で定義したとおりである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、及びｓ−ペントキシを包含する。アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニル、及びｓ−ペントキシカルボニルを包含する。

「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲノ」は、互変的に用いることができ、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。

「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味し、ここで、アルキルは上記で定義したとおりである。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチルを包含する。

「シクロアルキル」は、一般に、環を構成する特定数の炭素原子を有する、飽和単環状及び二環状炭化水素環を意味する（即ち、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、環員として３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する）。シクロアルキルは、任意の環原子において、親基又は基質(substrate)に付着することができる。但し、このような付着が原子価必要条件に違反しない限りである。同様に、シクロアルキル基は、１つ以上の非水素置換基を含むことができる。但し、このような置換が原子価必要条件に違反しない限りである。有用な置換基は、上記で定義したような、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル及びハロと、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ及びアミノを包含する。

単環状シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。二環状シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．０］ブチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［４．１．１］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．２．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［３．３．３］ウンデシル、ビシクロ［４．３．２］ウンデシル、及びビシクロ［４．３．３］ドデシルを包含する。

「シクロアルケニル」は、１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有し、一般に、環を構成する特定数の炭素原子を有する、単環状及び二環状炭化水素環を意味する（即ち、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルケニルは、環員として３、４、５、６又は７個の炭素原子を有するシクロアルケニル基を意味する）。シクロアルケニルは、任意の環原子において、親基又は基質に付着することができる。但し、このような付着が原子価必要条件に違反しない限りである。同様に、シクロアルケニル基は、１つ以上の非水素置換基を含むことができる。但し、このような置換が原子価必要条件に違反しない限りである。有用な置換基は、上記で定義したような、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル及びハロと、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ及びアミノを包含する。

「シクロアルカノイル」及び「シクロアルケノイル」は、それぞれ、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−及びシクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、シクロアルキル及びシクロアルケニルは上記で定義したとおりである。シクロアルカノイル及びシクロアルケノイルへの言及は、一般に、カルボニル炭素を除いた特定数の炭素原子を含む。シクロアルカノイル基の例は、シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタノイル、シクロヘキサノイル、シクロヘプタノイル、１−シクロブテノイル、２−シクロブテノイル、１−シクロペンテノイル、２−シクロペンテノイル、３−シクロペンテノイル、１−シクロヘキセノイル、２−シクロヘキセノイル、及び３−シクロヘキセノイルを包含する。

「シクロアルコキシ」及び「シクロアルコキシカルボニル」は、それぞれ、シクロアルキル−Ｏ−とシクロアルケニル−Ｏ−、及びシクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−とシクロアルケニル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、シクロアルキルとシクロアルケニルは、上記で定義したとおりである。シクロアルコキシ及びシクロアルコキシカルボニルへの言及は、一般に、カルボニル炭素を除いた特定数の炭素原子を含む。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、１−シクロブテノキシ、２−シクロブテノキシ、１−シクロペンテノキシ、２−シクロペンテノキシ、３−シクロペンテノキシ、１−シクロヘキセノキシ、２−シクロヘキセノキシ、及び３−シクロヘキセノキシを包含する。シクロアルコキシカルボニル基の例は、シクロプロポキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、シクロペントキシカルボニル、シクロヘキソキシカルボニル、１−シクロブテノキシカルボニル、２−シクロブテノキシカルボニル、１−シクロペンテノキシカルボニル、２−シクロペンテノキシカルボニル、３−シクロペンテノキシカルボニル、１−シクロヘキセノキシカルボニル、２−シクロヘキセノキシカルボニル、及び３−シクロヘキセノキシカルボニルを包含する。

「アリール」及び「アリーレン」は、一価及び二価芳香族基をそれぞれ意味し、それには、窒素、酸素及び硫黄から独立的に選択された０〜４個のヘテロ原子を含有する５員〜６員単環状芳香族基が含まれる。単環状アリール基の例は、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェネイル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、及びピリミジニルを包含する。アリール基及びアリーレン基はさらに、縮合した上記５員環及び６員環を含めた、二環状基及び三環状基を包含する。多環状アリール基の例は、ナフチル、ビフェニル、アントラセニル、ピレニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェネイル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフラニル、プリニル及びインドリジニルを包含する。該アリール基及びアリーレン基は、任意の環原子において、他の基に付着することができる。但し、このような付着が原子価必要条件に違反しない限りである。該アリール基及びアリーレン基は、１つ以上の非水素置換基を、該置換が原子価必要条件に違反しない限り含むことができる。有用な置換基は、上記で定義したような、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル及びハロと、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノ及びアルキルアミノを包含する。

「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリーレン」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、上記で定義したような、一価及び二価のアリール及びアリーレン基をそれぞれ意味する。

「複素環」及び「ヘテロサイクリル」は、それぞれ、５〜７環員又は７〜１１環員を有する、飽和、部分的不飽和又は不飽和単環状又は二環状環を意味する。該単環状又は二環状基は、炭素原子と、独立的に窒素、酸素又は硫黄である１〜４個又は１〜６個のヘテロ原子とから構成された環員をそれぞれ有し、それには、上記で定義した単環状複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している、任意の二環状基が含まれ得る。窒素及び硫黄のヘテロ原子は、場合により、酸化されることが可能である。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子において他の基に付着することができる。但し、このような付着が原子価必要条件に違反しないことを条件とする。該炭素又は窒素の環員のいずれかは、非水素置換基を、該置換が原子価必要条件に違反しない限り含むことができる。有用な置換基は、上記で定義したような、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルカノイル、シクロアルカノイル、シクロアルケノイル、アルコキシカルボニル、シクロアルコキシカルボニル及びハロと、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、アミノ及びアルキルアミノを包含する。

複素環の例は、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル(phenoxathiinyl)、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル(thianthrenyl)、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルを包含する。

「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」は、アリール、ヘテロアリール及びアルキルが上記で定義したとおりである、アリール−アルキル及びヘテロアリール−アルキルをそれぞれ意味する。例は、ベンジル、フルオレニルメチル、及びイミダゾル−２−イル−メチルを包含する。

「脱離基」は、置換反応、脱離反応及び付加−脱離反応を含めた、開裂プロセス(fragmentation process)中に分子から離れる、任意の基を意味する。脱離基は、それまでは該脱離基と分子との間の結合として役立っていた電子対と共に該基が離脱する離核性であってもよく、又は該基が電子対を伴わずに離脱する離電子性(electrofugal)であってもよい。離核性脱離基が離脱することができるか否かは、その塩基強度に依存し、最も強い塩基は最も弱い脱離基である。一般的な離核性脱離基は、窒素（例えば、ジアゾニウム塩から）；並びにアルキルスルホネート（例えば、メシレート）、フルオロアルキルスルホネート（例えば、トリフレート、フキサフレート、ノナフレート、及びトレシレート）とアリールスルホネート（例えば、トシレート、ブロシレート、クロシレート、及びノシレート）を含めたスルホネートを包含する。他の脱離基は、カルボネート、ハライドイオン、カルボキシレートアニオン、フェノレートイオン及びアルコキシドを包含する。例えばＮＨ_２ ⁻及びＯＨ⁻のような、一部の強い塩基は、酸による処理によって、より良好な脱離基になることができる。一般的な離電子性脱離基は、プロトン、ＣＯ_２及び金属を包含する。

「エナンチオマー過剰率」若しくは「ｅｅ」は、所定のサンプルに関する、キラル化合物のラセミサンプルに比べた、１種類のエナンチオマーの過剰さの尺度であり、百分率として表される。エナンチオマー過剰率は、１００ｘ（ｅｒ−１）／（ｅｒ＋１）［式中、「ｅｒ」は高富化(more abundant)エナンチオマーの低富化(less abundant)エナンチオマーに対する比率である］として定義される。

「ジアステレオマー過剰率」又は「ｄｅ」は、所定のサンプルに関する、等量のジアステレオマーを有するサンプルに比べた、１種類のジアステレオマーの過剰さの尺度であり、百分率として表現される。ジアステレオマー過剰率は、１００ｘ（ｄｒ−１）／（ｄｒ＋１）［式中、「ｄｒ」は高富化ジアステレオマーの低富化ジアステレオマーに対する比率である］として定義される。

「立体選択的」、「エナンチオ選択的」、「ジアステレオ選択的」及びこれらの変形は、それぞれ、１種類の立体異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーを他の種類よりも多く産生する特定のプロセス（例えば、水素化）を意味する。

「高レベルの立体選択性」、「高レベルのエナンチオ選択性」、「高レベルのジアステレオ選択性」及びこれらの変形は、生成物の少なくとも約９０％を占める、過剰な、１種類の立体異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーを有する生成物を産生する特定のプロセスを意味する。１対のエナンチオマー又はジアステレオマーに関して、高レベルのエナンチオ選択性又はジアステレオ選択性は、少なくとも約８０％のｅｅ又はｄｅに相当する。

「立体異性体的富化」、「エナンチオマー的富化」、「ジアステレオマー的富化」及びこれらの変形は、それぞれ、１種類の立体異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーを他の種類よりも多く有する化合物のサンプルを意味する。富化の度合いは、総生成物の％により測定してもよいし、又は１対のエナンチオマー若しくはジアステレオマーに関してｅｅ若しくはｄｅによって測定してもよい。

「実質的に純粋な立体異性体」、「実質的に純粋なエナンチオマー」、「実質的に純粋なジアステレオマー」及びこれらの変形は、それぞれ、サンプルの少なくとも約９５％を占める立体異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーを含有するサンプルを意味する。１対のエナンチオマー及びジアステレオマーに関して、実質的に純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーは、約９０％以上のｅｅ又はｄｅを有するサンプルに相当する。

「純粋な立体異性体」、「純粋なエナンチオマー」、「純粋なジアステレオマー」及びこれらの変形は、それぞれ、サンプルの少なくとも約９９．５％を占める立体異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーを含有するサンプルを意味する。１対のエナンチオマー及びジアステレオマーに関して、純粋なエナンチオマー又は純粋なジアステレオマーは、約９９％以上のｅｅ又はｄｅを有するサンプルに相当する。

「反対エナンチオマー」は、基準分子の重ね合わせ不能な鏡像である分子を意味し、これは、該基準分子の立体中心の全てを反転することによって得ることができる。例えば、基準分子がＳ絶対立体化学配置を有する場合には、反対エナンチオマーはＲ絶対立体化学配置を有する。同様に、基準分子がＳ，Ｓ絶対立体化学配置を有する場合には、反対エナンチオマーはＲ，Ｒ絶対立体化学配置を有する、等々である。

特定化合物の「立体異性体」は、該化合物の反対エナンチオマーと、該化合物の任意のジアステレオマー又は幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を意味する。例えば、特定化合物がＳ，Ｒ，Ｚ立体化学配置を有するならば、その立体異性体は、Ｒ，Ｓ，Ｚ配置を有するその反対エナンチオマーと、Ｓ，Ｓ，Ｚ配置及びＲ，Ｒ，Ｚ配置を有するそのジアステレオマーと、Ｓ，Ｒ，Ｅ配置、Ｒ，Ｓ，Ｅ配置、Ｓ，Ｓ，Ｅ配置及びＲ，Ｒ，Ｅ配置を有するその幾何異性体とを包含する。

「溶媒和物」は、開示された若しくは特許請求された化合物と、化学量論量又は非化学量論量の１つ以上の溶媒分子（例えば、ＥｔＯＨ、アセトン、水）とを含む分子複合体(molecular complex)を意味する。

「水和物」は、開示された若しくは特許請求された化合物と、化学量論量又は非化学量論量の水とを含む溶媒和物を意味する。

「薬学的に受容される複合体、塩、溶媒和物又は水和物」は、信頼できる医学的判断の範囲内にあり、不当な毒性、刺激及びアレルギー反応なしに、患者の組織と接触した使用に適し、妥当な損益比率に釣り合い、そしてそれらの意図された用途に効果的な、特許請求された及び開示された化合物の複合体、酸若しくは塩基付加塩、溶媒和物又は水和物を意味する。

「治療する」は、そのような用語が適用される障害若しくは状態の進行を逆転する、緩和する、阻害することか、又はその障害若しくは状態を予防することか、又はそのような障害若しくは状態の１つ以上の症状を予防することを意味する。

「治療」は、直前で定義したような「治療する」行為を意味する。

表１は、本明細書を通して用いられる略号を列挙する。

以下のスキーム及び実施例の一部は、有機化学の分野で通常に熟練した人に知られている、酸化及び還元を含めた、一般的な反応の詳細を省略する可能性がある。このような反応の詳細は、Richard Larock, Comprehensive Organic Transformations (1999)及びMichael B. Smith 等によって編集された多重巻シリーズCompendium of Organic Synthetic Methods (1974 以下参照)を含めた、多くの論文に見い出すことができる。出発物質と試薬は、商業的供給源から得ることができるか、又は文献方法を用いて製造することができる。例えば、以下に挙げる出発物質の１つ、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステルは、対応するジエステルのエステラーゼ媒介加水分解を介して、又は適当な不飽和モノエステルの不斉水素化によって得ることができる。S.G.Cohen & A.J.Milovanovic, J. Am. Chem. Soc. 90:3495 (1968)；及びM. Ostermeier 等，Eur.J. Org. Chem. 17:3453 (2003)を参照のこと。

以下の反応スキーム及び実施例の一部では、ある種の化合物は、保護されない反応性部位における好ましくない化学反応を防止する保護基を用いて製造することができる。化合物の溶解性を強化するため、或いは、化合物の物理的性質を修飾するためにも、保護基を用いることができる。保護基方策の検討、保護基の取り付けと除去のための物質と方法の記載、及びアミン、カルボン酸、アルコール、ケトン及びアルデヒドを含めた一般的官能基のために有用な保護基のまとめに関しては、T. W. Greene とP. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999) 及び P. Kocienski, Protective Groups (2000)を参照のこと。

一般に、本明細書を通して記載する化学的変換は、ある一定の反応は過剰の１種類以上の反応物の使用から利益を得ることができるとしても、実質的に化学量論量の反応物を用いて行なうことができる。さらに、反応の多くは、ほぼＲＴにおいて行なうことができるが、特定の反応は、反応速度論、収量及びその他の考慮すべき事柄に依存して、室温よりも高い（例えば、還流まで）又は低い（例えば、０℃以下）温度の使用を必要とすることがありうる。化学的変換の多くは、１種類以上の相容性溶媒を用いることもでき、溶媒は反応速度及び収量に影響を与えることができ、また反応の性質に依存して、極性プロトン性溶媒（例えば、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、蟻酸、ＨＯＡｃ、ホルムアミド）；極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、ＴＨＦ、ＭＥＫ、ＥｔＯＡｃ、ＡＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ）；非極性溶媒（例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ＭｅＣｌ_２、ＭｅＣｌ_３、ＣＣｌ_４）；又はこれらの何らかの組み合わせであることができる。濃度範囲、温度範囲及びｐＨ範囲を含めた、本開示における範囲への言及は、表示した終点を包含する。

本開示は、光学活性３，４−二置換シクロペンタノン（式１）とそれらの反対エナンチオマーを製造するための物質及び方法に関する。上述したように、式１中のＲ^１とＲ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、例えば、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｓ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、並びにアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、例えば、Ｂｎを包含しうる。したがって、代表的な３，４−二置換シクロペンタノンは、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノン、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジエチル−シクロペンタノン、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジプロピル−シクロペンタノン、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジイソプロピル−シクロペンタノン及び（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジベンジル−シクロペンタノンを包含し、これらの反対エナンチオマー、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノン、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジエチル−シクロペンタノン、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジプロピル−シクロペンタノン、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジイソプロピル−シクロペンタノン及び（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジベンジル−シクロペンタノンをも包含する。

スキーム１は、キラルシクロペンタノン（式１）とそれらの反対エナンチオマーの製造方法を示す。この方法は、光学活性な２−置換コハク酸モノエステル若しくはスクシンアミド酸（式２）をアルキル化剤（式３）と反応させて、２，３−二置換コハク酸モノエステル若しくはスクシンアミド酸（式４）を得ることを含む。該二置換モノエステルを還元して、ジオール（式５）を得て、次に、これを例えばスルホニル化剤（式８）との反応によって活性化する。得られた活性化ジオール（式９）をＦＡＭＳＯによるビスアルキル化によって環化する。得られたチオケタールＳ−オキシド（式１０）を加水分解して、目的のシクロペンタノン（式１）を得る。式２〜５、９及び１０中の置換基Ｒ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりであり；式２と４中のＲ^３は、Ｒ^１−Ｏ若しくはアミノであり；
式８と９中のＲ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル（例えば、メシル）、フルオロＣ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル（例えば、トリフリル）又はアリールスルホニル（例えば、トシル、ブロシル、クロシル及びノシル）であり；式３中のＸ^１と式８中のＸ^２は、脱離基（例えば、ハロゲノ、Ｒ^４Ｏ−）である。

式２〜５、９及び１０中の代表的なＲ^１とＲ^２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルを包含し；式２中の代表的なＲ^３は、アミノ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ及びｔ−ブトキシ）及びアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ（例えば、ベンゾキシ）を包含する。したがって、有用な出発物質（式２）は、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−プロピルエステル、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−イソプロピルエステル、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、（Ｒ）−２−メチル−スクシンアミド酸、（Ｒ）−２−エチル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ）−２−エチル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ）−２−エチル−コハク酸４−プロピルエステル、（Ｒ）−２−エチル−コハク酸４−イソプロピルエステル、（Ｒ）−２−エチル−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び（Ｒ）−２−エチル−スクシンアミド酸を、これらの反対エナンチオマーを含めて、包含する。

したがって、代表的な２，３−二置換コハク酸モノエステル若しくはスクシンアミド酸（式４）は、同様に、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジプロピル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−コハク酸４−メチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジプロピル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−コハク酸４−エチルエステル、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−スクシンアミド酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−スクシンアミド酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジプロピル−スクシンアミド酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−スクシンアミド酸、及び（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−スクシンアミド酸を、これらの反対エナンチオマーを含めて、包含する。

一置換コハク酸モノエステル若しくはスクシンアミド酸（式２）のアルキル化は、相容性溶媒中で適当な塩基を用いて行われる。適当な塩基は、エステル又はアミド部分（式２）に隣接する（α）メチレン基を脱プロトン化することができる溶媒を包含する。これらの溶媒は、非求核性若しくはヒンダード(hindered)塩基を包含し、リチウムアミド塩基、例えばＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、ＬＩＣＡ、ＬＴＭＰ、ＬｉＮＥｔ_２、リチウムジシクロヘキシルアミド；及び対応するマグネシウムアミド塩基、例えば（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＭｇＣｌとＥｔ_２ＮＭｇＣｌを包含する。リチウムとマグネシウムのアミド塩基は、それぞれ、ＬｉＮＲ^１Ｒ^２とＲ^１Ｒ^２ＮＭｇＸ^３によって代表されることができ、ここで、Ｒ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりであり、Ｘ^３はハロゲノである。相容性溶媒は、その共役酸が９以下、典型的には４以下、しばしば１以下のｐＫａを有する溶媒を包含する。このような溶媒は、例えば、ＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ、ＤＭＳＯ、ＡＣＮ、ＤＭＦ及びアセトンを包含するが、アンモニアは包含しない。

これらのクラスの塩基及び溶媒の使用は、過剰な、所望のアンチ−ジアステレオマー（式４に示すような）を生じる。典型的に、アンチ−ジアステレオマーのシン−ジアステレオマーに対する比率は、約８５／１５、９０／１０又は９２／８以上である。したがって、以下の実施例に示すように、ＴＨＦ中でのＬＨＭＤＳを用いた、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステルのアルキル化によって、アンチ−ジアステレオマー、約８０％以上のｄｅを有する（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルが得られる。これに対して、ＮＨ_３とＥｔ_２Ｏ中でのＬｉＮＨ_２を用いた、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステルのアルキル化によっては、過剰な、好ましくないシン−ジアステレオマーが得られる。W.G.Kofron & L.G.Wideman, J. Org. Chem. 37:555 (1972)を参照のこと。

上述したように、アルキル化剤（式３）は脱離基（Ｘ^１）を含み、それには、ハロ置換基、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩと、トルエン−ｐ−スルホネート、メチルスルホネート、ｐ−ブロモ−ベンゼン−スルホネート及びトリフレートのようなスルホネート置換基が含まれ得る。したがって、代表的なアルキル化剤（式３）は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルハライド、例えば、ＭｅＣｌ、ＭｅＢｒ、ＭｅＩ、ＥｔＣｌ、ＥｔＢｒ、ＥｔＩ、ｎ−ＰｒＢｒ、ｎ−ＰｒＣｌ、ｎ−ＰｒＩ、ｉ−ＰｒＣｌ、ｉ−ＰｒＢｒ及びｉ−ＰｒＩと、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホネートエステル、例えば、ＭｅＯＴｓ、ＭｅＯＭｓ、ＭｅＯＢｓ、ＭｅＯＴｆ、ＥｔＯＴｓ、ＥｔＯＭｓ、ＥｔＯＢｓ、ＥｔＯＴｆ、ｎ−ＰｒＯＴｓ、ｎ−ＰｒＯＭｓ、ｎ−ＰｒＯＢｓ、ｎ−ＰｒＯＴｆ、ｉ−ＰｒＴｓ、ｉ−ＰｒＭｓ、ｉ−ＰｒＢｓ及びｉ−ＰｒＴｆを包含する。アルキル化剤は、商業的供給源から入手するか、又は既知方法を用いて製造することができる。

アルキル化反応は、化学量論量の反応物（即ち、２-置換コハク酸モノエステル若しくはスクシンアミド酸のアルキル化剤に対するモル比率、１：１）を用いることができるが、変換率を改良する、副生成物を最少にする、等々のためには、該アルキル化工程は、反応物の１種類の過剰量（例えば、１：１．１〜１．１：１、１：１．５〜１．５：１、２：１〜１：２、３：１〜１：３のモル比率）を用いることができる。同様に、アルキル化反応は、化学量論量の塩基（即ち、塩基の、基質に対するモル比率、２：１）を用いることができるが、過剰量の塩基（例えば、２．１：１、２．５：１、３：１のモル比率）を用いることもできる。

アルキル化は、約−３０℃〜還流温度の温度で行うことができる。該反応は典型的に室温で行われるが、室温よりも高い又は低い温度から利益を受けることもありうる。例えば、実施例に記載するように、塩基に出発物質（式２）を添加し、次にアルキル化剤（式３）を添加する間に、反応混合物を約−３０℃〜約−２５℃の温度に冷却することができる。生じた混合物を次に室温において、完結するまで反応させることができる。

接触スキームは、収量に影響を与えることができる。実施例に記載するように、出発物質（式２）及びアルキル化剤（式３）の表面下添加は、反応物の表面上添加に比べて、アンチ−ジアステレオマー（式３）のｄｅを高めることができる。

スキームＩに示すように、二置換コハク酸モノエステル（式４）を、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ及びＥｔ_２Ｏのような１種類以上のエーテル性（無水）溶媒中でのＬＡＨとの反応によって還元して、ジオール（式５）にする。他の有用な還元剤と溶媒は、ジグリム中でのＮａＢＨ_４とＡｌＣｌ_３；ＴＨＦ中でのＢ_２Ｈ_６；ＴＨＦ中での９−ＢＢＮ；ＴＨＦ中でのＬｉＡｌＨ（ＯＭｅ）_３；ＴＨＦ中でのＡｌＨ_３；ＴＨＦ中でのＤＩＢＡＬ−Ｈ；及びトルエン若しくはＴＨＦ中でのＲｅｄ−Ａｌを包含する。該反応は、通常は、モル過剰な還元剤（例えば、４当量を超えるＬＡＨ）を用いて、ほぼ室温から還流温度までの範囲の温度において行われる。

アルキル化におけるように、還元仕上げ処理(reduction workup)の接触スキームは、収量に影響しうる。ＬＡＨを用いた還元後の慣用的な(Fieser)仕上げ処理−反応混合物へのＨ_２Ｏ、１５％ＮａＯＨ水溶液及びＨ_２Ｏの逐次的添加−は、大規模（ｋｇ規模）で行う場合に、処理上の困難をもたらす可能性がある。例えば、最初の水クエンチは、多量の水素ガスの急激な放出を生じ、さらに、かなりの割合の生成物（式５）を固体副生成物中に閉じ込める。閉じ込められた生成物の一部は、該固体を洗浄し、濾過することによって回収することができるが、洗浄液の大部分はフィルターケーキを通ってではなくフィルターケーキの周囲を流れるので、この方法は非効率的であり、時間がかかる。その上、該フィルターケーキがひと度液体を枯渇するならば、該フィルターケーキはしばしば不可逆的に割れる。これらの亀裂路は、洗浄液をフィルターケーキの内部から流し出し、このことが回収プロセスの効果をさらに減ずることになる。

実施例に示すように、慣用的な接触スキームを、該反応混合物が大過剰量の塩基水溶液に供給されるように修飾すると、水素発生速度が弱まり、該ジオール（式５）の収量及び回収率が向上するようである。反応混合物を塩基水溶液に加えると、アルミニウムアルコキシド中間体は塩基触媒加水分解を受けて、所望のジオール(式５)の他に水酸化アルミニウムを生じて、これは溶液から沈殿する。該ジオールは溶解状態のままであるので、該ジオールは、液体相をデカントすることによって該沈殿から分離することができる。さらに、水相への反応混合物の添加速度を注意深く調節すると、水素ガス発生速度を厳密に制御することができる。

スキームＩに示すように、該方法は、場合により、該エステル若しくはアミド部分の酸若しくは塩基加水分解によって、二酸（式６）若しくはその塩への二置換コハク酸モノエステル若しくはスクシンアミド酸（式４）の変換を生じさせる。例えば、該エステル又はアミドをＨＣｌ又はＨ_２ＳＯ_４及び過剰なＨ_２Ｏによって処理すると、二酸が生じる。同様に、コハク酸モノエステル若しくはスクシンアミド酸を、任意の極性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、アセトン又はＡＣＮ）中で、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３又はＣｓ_２ＣＯ_３のような無機塩基の水溶液によって処理すると、該二酸の塩基付加塩が得られ、これを酸によって処理すると、遊離の二酸を得ることができる。一般に、過剰な酸又は塩基が用いられ、エステル及びアミドの加水分解が室温又は還流温度までの温度において行われる。

二置換コハク酸モノエステル若しくはスクシンアミド酸（式４）の加水分解後に、得られた二酸（式６）若しくはその塩を、無水酢酸で処理すると、環状無水物（式７）が得られる。この反応は、ＴＨＦのような非プロトン性極性溶媒中で、約５０℃〜約７５℃の範囲の反応温度が使用可能であるとしても、ほぼ室温から還流温度までの範囲の温度において、通常、行われる。該ジエステルの完全な変換を保障するために、過剰な無水酢酸（例えば、１．５当量以上）を用いることができる。

代表的な反応基質（式６）は、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−コハク酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジプロピル−コハク酸、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−コハク酸、及び（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−コハク酸を、これらの塩を含めて、包含する。代表的な環状無水物（式７）は、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジエチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジプロピル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジイソプロピル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン、及び（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジベンジル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンを、これらの反対エナンチオマーを含めて、包含する。

環状無水物（式７）の製造は、モノエステル若しくはアミド（式４）の直接還元を凌駕する利益をもたらしうる。例えば、モノエステルとは対照的に、環状無水物は容易に再結晶され、還元の前に単離することができる。環状無水物の再結晶は、モノアルキル化副生成物と好ましくないジアステレオマーの形成を抑制することによって、活性化ジオール（式９）の後続の単離の効率を向上するようである。さらに、高純度の結晶質環状無水物は、還元剤（例えば、ＬＡＨ）が不純物又はカルボン酸部分によって消耗されないので、還元工程のスループットの向上をもたらす筈である。比較的高純度のジオール（式５）はまた、再結晶による単離をも可能にする。

スキームＩに示すように、該ジオール（式５）は、式８で示される化合物との反応によって活性化される。有用なジオールは、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオール、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−ブタン−１，４−ジオール、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジプロピル−ブタン−１，４−ジオール、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−ブタン−１，４−ジオール、及び（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−ブタン−１，４−ジオールを、これらの反対エナンチオマーを含めて、包含する。有用な式８の化合物は、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ、ＢｓＣｌ、ＮｓＣｌ及びＴｆＣｌと、これらに対応する無水物（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸無水物）のようなスルホニル化剤を包含する。

式５の化合物を、ピリジン又はＥｔ_２Ｏと、酢酸エチル、ＭｅＣｌ_２、ＡＣＮ又はＴＨＦのような非プロトン性溶媒との存在下で、ＴｓＣｌ又はＭｓＣｌと反応させて、例えば、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジプロピル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ビス−（メタンスルホニルオキシ）−２，３−ジメチル−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジエチル−１，４−ビス−（メタンスルホニルオキシ）−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−１，４−ビス−（メタンスルホニルオキシ）−２，３−ジプロピル−ブタン、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−１，４−ビス−（メタンスルホニルオキシ）−ブタン、又は（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジベンジル−１，４−ビス−（メタンスルホニルオキシ）−ブタンを、これらの反対エナンチオマーを含めて、得ることができる。典型的に、この反応は、過剰の（例えば、２．５当量以上）のスルホニル化剤（式８）と過剰の塩基（例えば、３．５当量以上）とを用いて、約室温以下の温度（例えば、約０℃）で行われる。

スキームＩに示すように、得られた活性化中間体（式９）を、ＦＡＭＳＯと、該メチレン部分を脱プロトン化するのに充分に強い塩基とを用いるビスアルキル化によって環化し（ＦＡＭＳＯのｐＫａは、ＤＭＳＯ中で２９である）；得られたチオケタールＳ−オキシド（式１０）の、酸水溶液による加水分解によって、所望のシクロペンタノン（式１）が得られる。この反応は、典型的に、過剰の塩基（即ち、２モル当量を超える塩基）中で行われる。活性化中間体（式９）とチオケタールＳ−オキシド（式１０）は、塩基誘導分解を受け易く、この塩基誘導分解は所望のシクロペンタノンの収量を減ずる可能性があるので、塩基との接触を最小にすることが、しばしば望ましい。例えば、該チオケタールＳ−オキシドは、塩基誘導分解を受けて、スキームＩに示すビニルスルフィド（式１１）になる可能性がある。このような接触は、塩基が該基質（式９）の添加前に消耗されるように、該塩基（例えば、２．０〜２．５当量）を実質的に当量のＦＡＭＳＯと予め混合することによって、最小にすることができる。しかし、これは、１モル当量のＦＡＭＳＯを浪費する。

この問題(difficulty)に対処するための１つの方法は、該基質（式９）とわずかに過剰のＦＡＭＳＯ（例えば、１．１〜１．４当量）との混合物に、該塩基（例えば、２．０〜２．５当量）を、長時間にわたって充分な高温で加えて、該塩基を加えながら実質的に消耗させることである。有用な塩基は、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中）のようなリチウムアミドを包含し、これは、例えば、１ｈ、２ｈ、３ｈ、４ｈ、５ｈ又はそれ以上の時間にわたって加えられて、約１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃又はそれ以上の温度において反応する。実施例に記載するように、約１２℃からＲＴまでの温度におけるＬＨＭＤＳの長期の添加（３時間以上に渡る）を用いた、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタンとＦＡＭＳＯとの反応によって、９４〜９６％の範囲の（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンの収率が得られる。これに比べて、同じ反応を−３℃〜−１℃の温度において該塩基のバッチ式添加によって行うと、４７〜７４％の範囲の収率になった。

ビニルスルフィド（式１１）に関連した収率損失に対処するための他の方法は、該チオケタールＳ−オキシド（式１０）を、最初に単離することなしに、シクロペンタノン（式１）に変換することである。ビニルスルフィドは揮発性であるので、これは、該チオケタールＳ−オキシドの仕上げ処理及び単離中に、明らかに失われ、それによって、シクロペンタノンの収率を低下させる。ＦＡＭＳＯビスアルキル化の粗生成物を用いることによって、環化中に形成されたいずれのビニルスルフィドも、その後の該チオケタールＳ−オキシドの酸加水分解中に該シクロペンタノンに変換される。

該チオケタールＳ−オキシド（式１０）及び該ビニルスルフィド（式１１）の加水分解は、ほぼＲＴ以上において、酸水溶液の存在下で行われる。この反応は、ＴＨＦのような、水溶性溶媒を用いることができ、１，１−ビス−メチルスルファニル−３，４−置換シクロペンタン不純物の形成を最小にするようである。代表的なチオケタールＳ−オキシドは、（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルフィニル−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンタン、（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルフィニル−３，４−ジエチル−１−メチルスルファニル−シクロペンタン、（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルフィニル−３，４−ジプロピル−１−メチルスルファニル−シクロペンタン、（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルフィニル−３，４−ジイソプロピル−１−メチルスルファニル−シクロペンタン、及び（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルフィニル−３，４−ジベンジル−１−メチルスルファニル−シクロペンタンを、これらの反対エナンチオマーを含めて、包含する。代表的なビニルスルフィドは、(３Ｒ，４Ｓ)−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンテン、(３Ｒ，４Ｓ)−３，４−ジエチル−１−メチルスルファニル−シクロペンテン、(３Ｒ，４Ｓ)−３，４−ジプロピル−１−メチルスルファニル−シクロペンテン、(３Ｒ，４Ｓ)−３，４−ジイソプロピル−１−メチルスルファニル−シクロペンテン、及び(３Ｒ，４Ｓ)−３，４−ジベンジル−１−メチルスルファニル−シクロペンテンを、これらの反対エナンチオマーを含めて、包含する。

スキームＩに示すように、該方法は、場合により、該シクロペンタノン（式１）からビスルフィト付加体（式１２）への変換を含む。多くの場合に、所望のシクロペンタノン（式１）は液体であり、これは、同じような沸点を有する不純物の存在のために、蒸留によって精製することが困難である。約０℃〜約ＲＴの温度における、シクロペンタノン（式１）とＮａＨＳＯ_３供給源との反応は、結晶質固体としてのビスルフィト（式１２）付加化合物を生じる。該ビスルフィト付加体を酸又は塩基の水溶液によって加水分解すると、高純度で該シクロペンタノンが再生される（例えば、ＨＰＬＣエリアに基づいて約０．１％未満の不純物を有する（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノン）。代表的なビスルフィト付加体は、(Ｓ，Ｓ)−１−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−シクロペンタンスルホネート、(Ｓ，Ｓ)−１−ヒドロキシ−３，４−ジエチル−シクロペンタンスルホネート、(Ｓ，Ｓ)−１−ヒドロキシ−３，４−ジプロピル−シクロペンタンスルホネート、(Ｓ，Ｓ)−１−ヒドロキシ−３，４−ジイソプロピル−シクロペンタンスルホネート及び(Ｓ，Ｓ)−１−ヒドロキシ−３，４−ジベンジル−シクロペンタンスルホネートのナトリウム塩を、これらの反対エナンチオマーを含めて、包含する。

スキームＩＩは、キラルシクロペンタノン類（式１）と、それらの反対エナンチオマーの追加の製造方法を示す。この方法は、キラル４，５−二置換シクロヘキセン（式１５）を酸化して、光学活性アジピン酸誘導体（式１６）を得ることを含む。当該二酸（式１６）若しくはその塩を、酸の存在下で、アルコール（Ｒ^７ＯＨ）と反応させて、光学活性ジエステル（式１７）を得て、次に、これを塩基で処理して、シクロペンタノンカルボン酸エステル（式１８）を得る。該エステル部分を除去すると、所望のキラルシクロペンタノン（式１）が得られ、これは、スキームＩに示すように、場合により、ビスルフィト付加体（式１２）に変換することができ、該ビスルフィト付加体を続いて加水分解すると、所望のシクロペンタノンが高純度で得られる。

スキームＩＩに示すように、該キラルシクロヘキセン（式１５）は、約５０℃〜約９５℃又は約７５℃〜約９０℃の範囲の温度における触媒の存在下でのＨ_２Ｏ_２水溶液による処理によって、酸化することができる。Ｈ_２Ｏ_２水溶液の過酸化水素濃度は、重量基準で、約３０％〜約６０％の範囲であることができ、過酸化水素の、キラルシクロへキセンに対するモル比率は約４：１以上でありうる。有用な触媒は、Ｍｅ（ｎ−オクチル）_３Ｎ^＋ＨＳＯ_３ ⁻のような、相転移触媒と一緒のタングステン酸ナトリウム（Ｎａ_２ＷＯ_４）を包含し、これらは約１：１のモル比率で存在しうる。他の有用な触媒は、例えば、ＴＡＰＯ−５に基づくもののようなモレキュラーシーブを包含する。該キラルシクロヘキセンの、各触媒に対するモル比率は、一般に、約１０：１から約１０００：１までの範囲（例えば、約１００：１）である。酸化触媒についての考察に関しては、K.Sato et al., Science 281: 1646 (1998)とこれに挙げられた参考文献を参照のこと；さらに、S.Lee, Angew. Chem. Int. Ed. 42:1520 (2003) とこれに挙げられた参考文献も参照のこと。

代表的な式１５化合物は、（Ｓ，Ｓ）−４，５−ジメチル−シクロヘキセン、（Ｓ，Ｓ）−４，５−ジエチル−シクロヘキセン、（Ｓ，Ｓ）−４，５−ジプロピル−シクロヘキセン、（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジイソプロピル−シクロヘキセン、（Ｒ，Ｒ）−４，５−ジベンジル−シクロヘキセン、及びこれらの反対エナンチオマーを包含する。したがって、代表的な式１６化合物は、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−ヘキサン二酸、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジエチル−ヘキサン二酸、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジプロピル−ヘキサン二酸、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジイソプロピル−ヘキサン二酸、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジベンジル−ヘキサン二酸及びこれらの反対エナンチオマーを包含する。

キラルシクロヘキセン（式１５）の酸化後に、得られた二酸（式１６）は、ほぼＲＴから還流までの範囲の温度において酸触媒エステル化を受ける。この反応は、一般に、過剰なアルコール（Ｒ^７ＯＨ）を用いる。この理由は、該アルコールが溶媒としても用いられうるからである。この反応は、該基質（式１６）の量に基づいて、触媒量（例えば、約０．０５〜約０．５当量）の該酸をも用いる。有用な酸触媒は、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＮＯ_３のような無機酸と、ＴＦＡ及びＴＣＡのような有機酸を含めた、約１以下のｐＫａを有する強酸を包含する。

該アルコール、該ジエステル（式１７）及び該シクロペンタノンカルボン酸エステル（式１８）の置換基Ｒ^７は、式１のＲ^１とＲ^２を定義する置換基から独立的に選択される。代表的なアルコールは、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＰｒＯＨ及びＢｎＯＨを包含する。したがって、代表的な式１７化合物は、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−ヘキサン二酸ジメチルエステル、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジエチル−ヘキサン二酸、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジプロピル−ヘキサン二酸、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジイソプロピル−ヘキサン二酸、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジベンジル−ヘキサン二酸及びこれらの反対エナンチオマーのＣ_１−Ｃ_６アルキル又はアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルジエステル（例えば、ジメチル、ジエチル、ジプロピル及びジベンジルエステル）を包含する。

上述したように、該ジエステル（式１７）は、強塩基による処理によって環化されて、シクロペンタノンカルボン酸エステル（式１８）になる。この反応は、典型的に、ＴＨＦのような極性非プロトン性溶媒中で、モル過剰の塩基（例えば、約１．１〜約１．５当量）を用いて、約ＲＴから還流までの範囲であることができる温度において行われる。適当な塩基は、エステル部分（式１７）の１つに隣接して(α)位置するメチレン基を脱プロトン化するほど充分に強い塩基を包含し、それには、ｔ−ＢｕＯＫ及びｔ−ＢｕＯＮａが含まれる。代表的な式１８化合物は、（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸、（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジエチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸、（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジプロピル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸、（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジイソプロピル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸、（１Ｒ／Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジベンジル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸及びこれらの反対エナンチオマーのＣ_１−Ｃ_６アルキル又はアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、プロピル及びベンジルエステル）を包含し、ここで、Ｒ／Ｓは、指定された化合物がエピマーの混合物であり、それらエピマーの各々が指示された炭素に関して逆の立体配置を有することを意味する。

上述したように、シクロペンタノンカルボン酸エステル（式１８）のエステル部分を除去して、所望のキラルシクロペンタノン（式１）が得られる。スキームＩＩに示すように、該エステル部分は、塩基又は酸の水溶液による処理によって初めに加水分解されて対応する酸（上記式１９）が得られ、次に酸性条件下で加熱（例えば、４５℃〜還流温度）によって脱炭酸されて、式１化合物が得られる。コハク酸モノエステル（式４）から二酸（式６）への変換に関連した上述の条件を用いて、加水分解を行うことができる。或いは、該エステル部分をKrapcho脱アルコキシカルボニル化によって除去することができる。Krapcho脱アルコキシカルボニル化は、二極性非プロトン性溶媒中、約９０℃〜約２００℃又は約１２０℃〜約１６０℃の温度において水又は塩又は両方の存在下でシクロペンタノンカルボン酸エステル（式１８）を加熱することを含む。有用な二極性非プロトン性溶媒は、ＤＭＳＯ及びＤＭＦを包含する；有用な塩は、ＬｉＣｌ、ＮａＣｌ、ＬｉＩ、ＮａＣＮ及びＫＣＮを包含する。Krapcho脱アルコキシカルボニル化のレビューに関しては、A.P.Krapcho, Synthesis 805-822, 893-914 (1982)を参照のこと。

スキームＩＩＩは、キラルシクロペンタノン(式１)を式１４化合物に変換する方法を示す。この方法は、シクロペンタノン（式１）をホスホノ酢酸エステル(式２０)と反応させて、エノエートエステル（式２１）を得ることを含む。ニトロメタンの添加はニトロエステル（式２２）を生じ、該ニトロエステルは、還元すると、環化して、ラクタム（式２３）を生じる。該ラクタムを加水分解すると、所望の環状アミノ酸（式１４）が得られる。式１４と２１〜２３における置換基Ｒ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりであり；式２０中の置換基Ｒ^８と、式２０〜２２中の置換基Ｒ^９は、それぞれ、独立的に、式１中の置換基Ｒ^１とＲ^２と同じ基から、及びＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルから選択される。

スキームＩＩＩに示したHorner-Emmons反応は、ホスホノ酢酸エステル（式２０）を塩基と、約−１０℃〜約２５℃又は約１０℃〜約２２℃の温度において反応させることによって行なうことができる。得られたエノレートアニオンを次に、該キラルシクロヘキサノン（式１４）と、約−２０℃〜約２０℃又は約０℃〜約１５℃の温度において接触させ、この反応混合物を約１０℃〜約３０℃又は約１０℃〜約２０℃の温度において撹拌する。有用な塩基は、アルコキシド（例えば、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＬｉ、ｔ−ＢｕＯＮａ）、ＮａＨ及びＬＤＡを包含する。

式２０〜２２における代表的なＲ^８とＲ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルとＣ_１−Ｃ_６ハロアルキルを包含する。したがって、有用なホスホノ酢酸エステル（式２０）は、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルホスホノ酢酸Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステル、例えばトリメチルホスホノアセテート及びトリエチルホスホノアセテートと、ジ−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキルホスホノ酢酸Ｃ_１−Ｃ_６アルキルエステル、例えばビス（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチルエステルを包含する。同様に、代表的なエノエートエステル（式２１）は、（Ｓ，Ｓ）−（３，４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸メチルエステル、（Ｓ，Ｓ）−（３，４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル、（Ｓ，Ｓ）−（３，４−ジエチル−シクロペンチリデン）−酢酸メチルエステル、（Ｓ，Ｓ）−（３，４−ジエチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル、（Ｓ，Ｓ）−（３，４−ジプロピル−シクロペンチリデン）−酢酸メチルエステル、及び（Ｓ，Ｓ）−（３，４−ジベンジル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステルを、これらの反対エナンチオマーを含めて、包含する。

スキームＩＩＩに示すように、該エノエートエステル（式２１）は、共役付加によって、該ニトロエステル（式２２）に変換する。Michael付加は、典型的に、約ＲＴから還流までの範囲でありうる温度において行なわれる。この反応は、一般に、基質（式２１）の量に基づいて、過剰なニトロメタンと、触媒量の塩基（例えば、約０．０５〜０．５当量）を用いる。有用な触媒は、ニトロメタンのメチル基を脱プロトン化させるほど強い塩基を包含し、このような塩基は、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３及びＮａ_２ＣＯ_３のような無機塩基と、例えば、ＤＢＵ及びテトラメチルグアニジンのような有機塩基を包含しうる。

代表的なニトロエステル(式２２)は、(３Ｓ，４Ｓ)−（３，４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）酢酸メチルエステル、(３Ｓ，４Ｓ)−（３，４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）酢酸エチルエステル、(３Ｓ，４Ｓ)−（３，４−ジエチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）酢酸メチルエステル、(３Ｓ，４Ｓ)−（３，４−ジエチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）酢酸エチルエステル、(３Ｓ，４Ｓ)−（３，４−ジプロピル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）酢酸エチルエステル、及び(３Ｓ，４Ｓ)−（３，４−ジベンジル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）酢酸エチルエステルを、これらの反対エナンチオマーを含めて、包含する。

スキームＩＩＩによると、該ニトロエステル（式２２）は、還元剤による処理によって還元されて、その場で環化して、ラクタム（式２３）になる。この反応は、典型的に、ＭｅＯＨ若しくはｉ−ＰｒＯＨのようなアルコール溶媒中、大気圧〜２５０ｐｓｉｇ（約１，７２４ｋＰａ）の範囲の圧力及び約ＲＴから還流までの範囲の温度において水素ガスの存在下、金属触媒を用いて行われる。有用な金属触媒は、スポンジニッケルを包含する。該反応は、触媒と、実質的に全ての基質（式２２）とを最初に反応器に装入し、水素ガスは後で加えて、変換を行なう、慣用的な「バッチ式」で行うことができる。或いは、該反応は、副生成物を還元して収率を高める「半バッチ式」で行うことができる。半バッチ式では、触媒と水素が反応の開始時に反応器中に存在して、ニトロエステル（式２２）は、後から、還元速度に匹敵する速度で反応器に加えられる。水素ガスも、バッチ式と同様に、ニトロ基の還元中に反応器に加えられる。以下の実施例５３と５４を参照のこと。

スキームＩＩＩに示したラクタム（式２３）を、約ＲＴ〜約還流温度又は約８０℃〜約９５℃の範囲の温度における酸による処理によって加水分解して、所望のアミノ酸（式１４）又はその塩を得ることができる。酸濃度は約１％〜約５０％の範囲であることができ、モル比率は約１：１から約１０：１まで変化することができる。有用な酸は、例えば、ＨＣｌ、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＢｒ、ＨＩ及びＨＮＯ_３のような無機酸と、例えば、ＴＦＡ及びＴＣＡのような有機酸を包含する。

代表的なラクタム（式２３）は、（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン、（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジエチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン、（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジプロピル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン、及び（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジベンジル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オンを、これらの反対エナンチオマーを含めて、包含する。同様に、代表的なアミノ酸（式１４）は、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジエチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジプロピル−シクロペンチル）−酢酸、及び（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジベンジル−シクロペンチル）−酢酸を、これらの反対エナンチオマーを含めて、包含する。

式２，４〜６、１３、１４、１６及び１９で示される化合物を含めて、本開示に記載する化合物の一部は、薬学的に受容される塩を形成することができる。これらの塩は、酸付加塩（二酸を包含する）及び塩基塩を包含する。薬学的に受容される酸付加塩は、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸及びリン酸のような無機酸に由来する非毒性塩並びに、例えば脂肪族モノ−及びジ−カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸のような有機酸に由来する非毒性塩を包含する。したがって、このような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバチン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩を包含する。

薬学的に受容される塩基塩は、例えば、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属カチオンのような金属カチオン並びにアミンを含めた塩基に由来する非毒性塩を包含する。適当な金属カチオンの例は、ナトリウムカチオン（Ｎａ^＋）、カリウムカチオン（Ｋ^＋）、マグネシウムカチオン（Ｍｇ^２＋）、及びカルシウムカチオン（Ｃａ^２＋）を包含する。適当なアミンの例は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン及びプロカインを包含する。有用な酸付加塩と塩基塩の考察に関しては、S. M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts,” 66 J.of Pharm. Sci., 1-19 (1977); see also Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection,and Use (2002)を参照のこと。

化合物の遊離塩基（又は遊離酸）を、非毒性塩を製造するために充分な量の所望の酸（又は塩基）と接触させることによって、酸付加塩（又は塩基塩）を得ることができる。次に、該塩を溶液から沈殿させる場合には濾過によって、又は蒸発させて該塩を回収することによって、該塩を単離することができる。酸付加塩を塩基と（又は塩基塩を酸と）接触させることによって、遊離塩基（又は遊離酸）を再生することもできる。化合物の遊離塩基、遊離酸又は両性イオンの幾つかの物理的性質（例えば、溶解性、結晶構造、吸湿性）は、その酸又は塩基付加塩とは異なる可能性がある。しかし、一般に、化合物の遊離酸、遊離塩基又は両性イオンへの言及は、その酸及び塩基付加塩をも包含すると考えられる。

開示し、特許請求する化合物は、非溶媒和形と溶媒和形の両方で、及び塩以外の種類の複合体として存在しうる。有用な複合体はクラスレート又は、化合物とホストとが化学量論量若しくは非化学量論量で存在する化合物−ホスト包接複合体を包含する。有用な複合体はさらに、２種類以上の有機成分、無機成分、又は有機成分と無機成分とを化学量論量で又は非化学量論量で含有することもできる。生じる複合体は、イオン化されることも、部分的イオン化されることも、イオン化されないことも可能である。このような複合体のレビューに関しては、J.K.Haleblian, J. Pharm. Sci. 64(8):1269-88 (1975)を参照のこと。薬学的に受容される溶媒和物はさらに、水和物および溶媒和物を包含し、その結晶化溶媒は同位体置換されていてもよく、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６−アセトン、ｄ_６−ＤＭＳＯである。一般に、この開示のために、化合物の非溶媒和形への言及はまた、該化合物の対応する溶媒和形若しくは水和形をも包含する。

本明細書に開示した化合物類の一部は、不斉炭素、硫黄又はリン原子（立体中心）を含有することができ、従って、光学活性な立体異性体（即ち、１対のエナンチオマーの一方のエナンチオマー）として存在することができる。該化合物類の一部はまた、シス／トランス（又はＺ／Ｅ）立体異性体（ジアステレオマー）が可能であるように、アルケニル基又は環状基を含有することができる。さらに他の化合物類は、各々が光学活性でありうる（即ち、１対のエナンチオマーの一方を含みうる）ジアステレオマーが可能であるように、２つ以上の立体中心を含有することができる。最後に、該化合物類の一部は、互変異性が生じうるように、ケト又はオキシム基を含有することができる。このような場合に、本開示の範囲は、全ての互変異生体及び全ての立体異性体を、エナンチオマー、ジアステレオマー及びＺ／Ｅ異性体を含めて、これらが純粋であろうと、実質的に純粋であろうと、又は混合物であろうと、包含する。

本明細書に開示した化合物のいずれの所望エナンチオマーも、古典的な分割、キラルクロマトグラフィー又は再結晶によって、さらに富化させることができる。例えば、エナンチオマーの混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物（例えば、酸又は塩基）と反応させて、各々が単一エナンチオマーから構成される１対のジアステレオマーを得て、これを、例えば分別再結晶又はクロマトグラフィーによって分離する。その後に、所望のエナンチオマーを適当なジアステレオマーから再生する。さらに、所望のエナンチオマーが充分な量で入手可能である場合には、該エナンチオマーを適当な溶媒中での再結晶によってさらに富化させることができる（例えば、典型的には、約８５％ｅｅを大幅に下回らない程度、場合により、約９０％ｅｅを大幅に下回らない程度）。

開示した化合物はさらに、少なくとも１つの原子が、天然に通常見出される原子量とは同じ原子番号を有するが、原子量が異なる原子によって置換されている、薬学的に受容される同位体変形体の全てを包含する。開示された化合物に含めるために適した同位体の例は、水素の同位体、例えば^２Ｈと^３Ｈ；炭素の同位体、例えば^１３Ｃと^１４Ｃ；窒素の同位体、例えば^１５Ｎ；酸素の同位体、例えば^１７Ｏと^１８Ｏ；リンの同位体、例えば^３１Ｐ及び^３２Ｐ；硫黄の同位体、例えば^３５Ｓ；フッ素の同位体、例えば^１８Ｆ；及び塩素の同位体、例えば^３６Ｃｌを包含する。同位体変形(例えば、ジューテリウム、^２Ｈ)の使用は、大きな代謝安定性、例えば、in vivo半減期の延長又は必要投与量の減少に起因する、一定の治療利益を生じることができる。さらに、開示した化合物のある一定の同位体変形は、薬物又は基質の組織分布研究に有用でありうる放射性同位体（例えば、トリチウム、^３Ｈ又は^１４Ｃ）を組み入れることができる。
実施例

下記実施例は、例示及び非限定的として意図したものであって、本発明の特定の実施態様を表す。
実施例１ （Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルの製造

ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の（Ｒ）−２−メチル−コハク酸モノメチルエステル（２４．５１０５ｇ，０．１６７７ｍｏｌ）の溶液を濾過して、白色固体（２６．３ｍｇ；水に溶解性、ＣＨ_２Ｃｌ_２に不溶性）を取り出して、ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ(１．０Ｍ；３６０ｍｌ，０．３６０ｍｏｌ，２．１５当量)の−３０℃溶液に、温度が−２５℃未満に維持されるような速度で加えた（１．５時間）。混合物を−１０℃に温度上昇させ、１時間撹拌し、再び−３０℃に冷却し、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中ヨウ化メチル（２５．１２ｇ，０．１７７０ｍｏｌ，１．０６当量）の溶液によって、温度が−２５℃を超えないような速度で処理した（１．５時間）。この混合物を−２５℃において２時間撹拌し、次に、ＲＴに温度上昇させて、１５．５時間撹拌して、０℃に冷却し、Ｈ_２Ｏ（７５ｍｌ）中ＮＨ_４ＯＨ(２５ｇ，０．４６７ｍｏｌ，２．７９当量)の溶液によって、温度が約０℃を超えないような速度で注意深くクエンチした（１４℃までの短時間の工程を除く；最初の２ｍｌは３０分間にわたって加え、残りは１時間にわたって加えた）。この混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈して、固体を溶解して、層を分離した。残留ヨウ化メチルをクエンチするために、有機層をＥｔ_３Ｎ（２．４ｍｌ）で処理して、廃棄した。水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ１．９２まで酸性化して、ＭＴＢＥ（４ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。水層（約ｐＨ３）を廃棄した。有機抽出物を一緒にし、真空濃縮して、^１３Ｃ−ＮＭＲと^１Ｈ−ＮＭＲによって上記標題化合物と同定された暗琥珀色油状物を得た。ａｎｔｉ／ｓｙｎ／モノメチルの比率は、ＧＣによって８８．５：７．８：３．７であると決定された。重量：２８．０１ｇ；¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃)：δ 180.97 (s); 175.67 (s); 51.80 (q); 41.36 (d); 41.23 (d); 13.50 (q); 13.40 (q); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 8.53 (1H, br s); 3.69 (3H, s); 2.84 (2H, 重複 mult); 1.20 (3H, d, J = 4.3 Hz); 1.18 (3H, d, J = 4.4 Hz)。
実施例２ （Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオールの製造

実施例１からの暗琥珀色油状物（２７．８２ｇ）をＴＨＦ（１３７ｍｌ、濾過して、不溶物５７．１ｍｇを除去した）によって希釈して、ＴＨＦ（４３４ｍｌ）中のＬＡＨ(１６．４８ｇ，０．４３４３ｍｏｌ，２．６１当量)の０℃懸濁液に４０分間にわたって加えた。混合物を、５℃において１時間、次に３０℃において１７．５時間撹拌してから、０℃に冷却した。この混合物を、７０分間にわたるＨ_２Ｏ(１６．５ｇ，０．９１６ｍｏｌ，５．５０当量)の添加、続いて、１０分間にわたる１５％ＮａＯＨ水溶液（１６．５ｍｌ）の添加、続いて、１０分間にわたるＨ_２Ｏ（５０ｍｌ）の添加によって、注意深くクエンチした。３溶液全ての添加は、内部温度が５℃〜１５℃の範囲内に留まるような速度で行なった。乳白色スラリーを濾過し（粗フリット、緩徐濾過）、ＴＨＦ（１６５ｍｌ）でリンスした。濾液を濃縮して、油状物を得た。共沸蒸留によって水分を除去するために、該油状物をトルエン（１３５ｍｌ）で希釈し、蒸留して、^１３Ｃ−ＮＭＲと^１Ｈ−ＮＭＲによって上記標題化合物と同定された淡黄褐色油状物を得た。ｄｌ：ｍｅｓｏ：モノメチルの比率は、ＧＣによって９２．６５：５．９１：１．４３であると決定された。重量：１７．１６ｇ（０．１４５２ｍｏｌ，（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステルから通しで、８７．２％）；¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃)：δ65.56 (t); 37.18 (d); 13.13 (q); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 0.85 (6H, d, J = 6.6 Hz); 1.72 (2H, mult); 3.45 (2H, dd, J = 10.9, 6.5 Hz); 3.55 (2H, dd, J = 10.9, 4.4 Hz); 4.10 (2H, d, J = 7.4 Hz)。
実施例３ （Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタンの製造

ＡＣＮ（１６９ｍｌ）中の（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオール（１５．７５ｇ，０．１３３３ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホニルクロリド(６３．５３ｇ，０．３３３２ｍｏｌ，２．５０当量)との溶液を、０℃に冷却して、ニートのＥｔ_３Ｎ（５６ｍｌ，４０．６６ｇ，０．４０１８ｍｏｌ，３．０１当量）によって、温度が５℃を超えないような速度で処理した（３５分間）。混合物を０℃で２時間、次いで室温で１９時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１０７ｍｌ）とＨ_２Ｏ（１０３ｍｌ）で希釈した。相を分離して、水性画分をＥｔＯＡｃ（２ｘ９２ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして、Ｈ_２Ｏ（１１５ｍｌ）で洗浄し、続いて、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０３ｍｌ）によって、及び２５％ＮａＣｌ水溶液（８０ｍｌ）によって洗浄し、濃縮して、乳白／黄色固体を得た。この固体を、６０℃においてＭＴＢＥ（３４５ｍｌ）とＥｔＯＨ（２７ｇ）中に溶解し、０℃に７時間かけて冷却し、０℃において１６時間撹拌して、濾過した。濾過ケーキを０℃のＭＴＢＥ（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄して、Ｎ_２流によって乾燥させて、^１３Ｃ−ＮＭＲと^１Ｈ−ＮＭＲによって上記標題化合物と同定された白色固体を得た。ｄｌ：ｍｅｓｏ：モノメチルの比率は、ＨＰＬＣによって９６．７２：１．７９：１．４９であると決定された。重量：３８．２０ｇ（０．８９５６ｍｏｌ，６７．２％）；¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃)：δ144.91 (s); 132.71 (s); 129.90 (d); 127.82 (d); 72.59 (t); 32.97 (d); 21.62 (q); 11.20 (q); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃：δ0.75 (6H, d, J = 6.7 Hz); 1.97 (2H, mult); 2.47 (6H, s); 3.84 (4H, d, J = 5.5 Hz); 7.36 (4H, d, J = 8.1 Hz); 7.77 (4H, d, J = 8.2 Hz)。
実施例４ （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンの製造

１Ｌの三口フラスコに、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン（９８．６重量％純度物質５０．０ｇ，４９．３ｇ，０．１１５６ｍｏｌ）と、ＴＨＦ（９０ｍｌ，ＢＨＴによって安定化したもの）と、ＦＡＭＳＯ（１４．０ｍｌ，１７．１ｇ，０．１３７５ｍｏｌ，１．１９当量）とを装入して、ＴＨＦ（１２ｍｌ）でリンスした。この混合物を１８℃に冷却した。生じた薄いスラリーを、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ溶液（Chemetall Foote Corp.;１．２８Ｍ溶液２０５ｍｌ，０．２６２４ｍｏｌ，２．２７当量）によって３．５時間にわたって滴加処理した。ＨＰＬＣ分析は、チオケタールモノオキシドの、ジトシレートに対する比率が６９．２：３０．８（標準化重量％）であることを明らかにした。撹拌をさらに１８時間続けた、この時点で該比率は９７．７：２．３であった。この反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチした。得られた緑がかった溶液をメスシリンダに移した。量は３５８ｍｌであった。チオケタールモノオキシドの収率は、ＨＰＬＣによって７９．１chem％であると決定された。該緑がかった溶液を飽和ブライン（１１０ｍｌ）と水（５６ｍｌ）によって希釈した。下部水層を分離した。上部有機層を飽和ブライン（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と共に振とうした。下部水層を分離した。２つの水層を一緒にして、水（１００ｍｌ）で希釈し、ＭｅＣｌ_２（１２５ｍｌ）で抽出した。水溶液の量は３６８ｍｌであった。有機相を一緒にし、約１００ｍｌの最終量になるまで濃縮し（２００Ｔｏｒｒ（約２６．７ｋＰａ）；最終ポット温度５０℃）、その後、水（２５ｍｌ）で希釈した。この反応混合物（４０℃）を約１５分間にわたって、３７％ＨＣｌ（３５ｍｌ，４２ｇ，１５．５４ｇ若しくは３．６９当量のＨＣｌを含有する）で処理した。添加の過程にわたって、温度は５６℃に上昇した。この反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、真空水蒸気蒸留して（ポット温度７４℃〜１０４℃／２００Ｔｏｒｒ）、二相留出物を得た。共沸混合物(azeotrope)が完全に凝縮されることを保障するために、凝縮装置上に−１０℃ＥｔＯＨを置いた。下部水相（８５ｍｌ）をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で抽出し、抽出物を上部有機相（９５ｍｌ）と一緒にした。一緒にした有機層（１１１ｍｌ）をＧＣによって分析して、一緒にした有機層が、上記標題ケトン（０．８７６Ｍ，０．０９７２４ｍｏｌ，８４．１chem％）、ＭｅＣｌ_２（１．４４area％）、Ｍｅ_３ＳｉＯＨ（１２．７０area％）、ＴＨＦ（２８．９６area％）、（Ｍｅ_３Ｓｉ）_２Ｏ（３４．２３area％）、ＭｅＳＳＭｅ（４．５８area％）、チオケタール（０．１２area％以下）、及び水（１．１８５重量％ＫＦ）を含有することが判明した。
実施例５ ビスルフィト付加体を介した（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンの精製

粗（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノン（９０．２０重量％純度物質２４．０ｇ，２１．６５ｇ，０．１９３０ｍｏｌ；不純物は、０．４６area％のデス−メチルと、同定されない後溶出不純物(later-eluting impurities)、０．１５、０．３１、１．５６、０．３６、０．３０及び０．７１area％を包含する）を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ）中のメタ亜硫酸水素ナトリウム、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５（２９．４５ｇ，０．３０９８ｍｏｌ亜硫酸水素塩として、１．６１当量）の溶液に加えた。該二相混合物をＲＴにおいて撹拌した。５分間後に、固体が沈殿し始めた。３０分間後に、該スラリーは撹拌不能になったので、さらにＨ_２Ｏ（３５ｍｌ）を加えた。２時間撹拌した後に、該スラリーを濾過して、^１Ｈ−ＮＭＲと^１３Ｃ−ＮＭＲによって、ケトンビスルフィト付加体、（Ｓ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−シクロペンタンスルホネートとして同定された白色固体を得た。重量：２１．９５ｇ（０．１０１５ｍｏｌ，５２．６chem％収率）；¹³C-NMR (100 MHz, 1:1 CD₃OD:D₂O)：δ93.71 (s); 45.53 (t); 40.77 (d); 17.39 (q) (ケトンのシグナルは、溶解時の解離に帰因して、亜硫酸水素塩のシグナル高さの２５％にも存在する); ¹H-NMR (400 MHz, 1:1 CD₃OD:D₂O)：δ0.98 (3H, br s); 1.09 (3H, d, J = 5.6 Hz); 1.39 (1H, dd, J = 14.4, 10.0 Hz); 1.4-1.9 (3H, mults); 2.44 (1H, dd, J = 〜18, 4.8 Hz); 2.62 (1H, dd, J = 14.4, 8.4 Hz); 4.74 (1H, br s)。

ビスルフィト付加体(２１．９５ｇ，０．１０１５ｍｏｌ)をＨ_２Ｏ（９０ｍｌ）中に溶解し、ペンタン（１００ｍｌ）で覆って、６Ｎ ＨＣｌ(７０ｍｌ，０．４２ｍｏｌ，４．１４当量)で処理した。この二相混合物をＲＴにおいて２時間撹拌した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、Rotovap上で濃縮して、油状物を得て、これを蒸留して（ｂｐ．１１６℃／５００Ｔｏｒｒ）、^１３Ｃ−ＮＭＲ、^１Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳ及びＧＣによって、純粋形の上記標題化合物として同定された無色油状物（０．１area％未満のデス−メチル又はその他の不純物を含有する）を得た。重量：１１．６１ｇ（０．１０３５ｍｏｌ，１０２．０chem％収率）；¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃)：δ18.10 (2C, s); 39.16 (2C, d); 47.48 (2C, t); 218.70 (q); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ1.09 (6H, br d); 1.73-1.84 (4H, mults); 2.40 (2H, d, 12.4 Hz); MS (CI, NH₃): m/e 141 (100%, P +HCO₂H -OH)。
実施例６ （Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンの製造

−２２℃のＴＨＦ（１２５ｋｇ）中の（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステル(１３３．５ｋｇ，９１２ｍｏｌ)の溶液を、−３４℃のＴＨＦ（１１９０Ｌ）中のＬＨＭＤＳ（３２２．６ｋｇ，１９２８ｍｏｌ，２．１１当量）に、反応混合物を−３４℃〜−２６℃に維持しながら、１．５時間にわたって加えた。該基質をＴＨＦ（１０ｋｇ）でリンスした。この溶液を−２６℃〜−３０℃において１時間撹拌してから、−１２℃に１．５時間かけて温度上昇させた。この混合物を−１２℃〜−１０℃において５分間撹拌してから、−３４℃に７．８時間かけて冷却した。−２１℃のＴＨＦ（１５３Ｌ）中のＭｅＩ（１４０ｋｇ，９８６ｍｏｌ，１．０８当量）の溶液を、該ジアニオン溶液に、−３４℃〜−２７℃を維持しながら、５時間にわたって加えて、ＴＨＦ（４５Ｌ）でリンスした。この混合物を−２７℃〜−２９℃において４時間撹拌し、２０℃に１．５時間かけて温度上昇させ、２０℃〜２１℃において１２時間撹拌して、５℃に冷却した。水（４００Ｌ）中のＮＨ_４Ｃｌ(１３６ｋｇ，２５４３ｍｏｌ，２．７９当量)の溶液を、混合物の温度を５℃〜２５℃に維持しながら、７．３時間にわたって加えた。水（５４０Ｌ）を加えて、上部相を廃棄した。下部水相に、水（２４０Ｌ）を加え、続いて、ＨＣｌ（３００ｋｇ，３５重量％，２８８０ｍｏｌ，３．１６当量）によって、反応混合物の温度を４℃〜１１℃に維持しながら、ｐＨ１にｐＨ調節した。水リンス（１０Ｌ）後に、生成物をＭＴＢＥ（４ｘ３０４ｋｇ）によって抽出し、濃縮して、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルを油状物（１６７ｋｇ，内部標準ＧＣによって７８．６重量％，８９．７％収率，６．４area％シス、０．４％デス−メチル、３．３％トリメチル）として得た。

粗（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルのサンプル（３５０．８１ｇ、７８．６重量％，１．７２ｍｏｌ）に、水（５００ｍｌ）を混合して、二相混合物を得た。この混合物に、ＮａＯＨ（５０重量％，３５１．４５ｇ，４．３９ｍｏｌ，２．５５当量）を、混合物の温度を４５℃以下に維持しながら、加えた。該混合物を４５℃において１０分間撹拌してから、ＨＣｌ（４３８ｇ，３７．５重量％，４．５０ｍｏｌ，２．６２当量）によって、該混合物の温度を３０℃以下に維持しながら、ｐＨを１０．４から０．５に調節した。該溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１Ｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、濃厚なスラリー（４１２ｇ正味重量）を得た。無水酢酸(２５０ｍｌ，２．６４５ｍｏｌ，１．５４当量)を加えて、混合物を１０９℃に温度上昇させた。ＮＭＲは、環状無水物への完全な変換を示した；その後の実験は、環化反応が７５℃において迅速であったことを示した。該溶液を、５０℃に冷却し、接種して、スラリーを得た。ｔｅｒｔ−アミルアルコール（１Ｌ）を加えて、該スラリーを−８℃に冷却した。沈殿を真空濾過によって回収して、分枝オクタンによって洗浄し、窒素流中で乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンを白色固体（１９６．９１ｇ，８９．４％，（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステルから８０．２％）ｍｐ．１０３．５〜１０５．４℃として得た；[a]²⁵ _D = 103.07°(ジオキサン, c = 1.00); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 1.23 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.98 (８重線, J = 4 Hz, 2 H);¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 12.73, 42.12, 174.57; MS (EICI) m/z (相対強度) 127 [(M-H)^-,100]; 分析. C₆H₈O₃としての計算値： C, 56.25; H, 6.29; N, 0.00; 実測値: C, 56.24; H, 6.25; N, <0.05;（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルへのメタノリシスは、ＧＣによって、１．３％シス異性体と、＜０．１％のその他の関連不純物を示した。
実施例７ （Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオールの製造

４５℃のＭＴＢＥ（４４０ｍｌ）とＴＨＦ（５８ｍｌ）中の（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン（４０．０４ｇ，３１２．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＬＡＨの溶液（１７５ｍｌ，２．４Ｍ，４２０ｍｍｏｌ）を滴下ロートから０．５時間にわたって滴加し、反応混合物を４５℃〜５４℃（還流）の温度に維持し、続いて、ＴＨＦリンス（１０ｍｌ）した。ＬＡＨ添加の最初の１５０ｍｌに関しては、混合物は撹拌可能なスラリーであり、これは添加の終了時に溶液になった。添加の最初の１５０ｍｌに関しては、やや遅延した、強い発熱が存在し、最後の２５ｍｌに関しては、非常に弱い吸熱が存在した。得られた溶液を、ＮａＯＨ（５０％，１．３８ｇ，１７．２５ｍｍｏｌ，０．５５当量）とＴＨＦ（２７５ｍｌ）との−７℃の二相混合物中に、反応混合物を１３℃以下の温度に維持しながら、４０分間にわたって、カニューレで加えた。残留溶液をＴＨＦ（４０ｍｌ）でリンスし、得られたスラリーを５５℃に１時間にわたって温度上昇させ、５５℃において２時間撹拌した。沈殿を、５５℃における真空濾過（濾過時間４分間）によって取り出し、ＭＴＢＥ（３３０ｍｌ）とＭｅＯＨ（２８ｍｌ）との５５℃混合物によって２回洗浄した（各洗浄に対して１５分間濾過）。一緒にした濾液をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、清澄化させ(clarified)、真空中で濃縮して、軽油状物（４７．４３ｇ）を得た。分枝オクタン（１００ｇ）を加え、二相混合物を２０℃において接種して、５分間の撹拌後にスラリーを得た。分枝オクタン（２００ｇ）を加えて、混合物を３℃に冷却させた。沈殿を真空濾過によって回収して、分枝オクタンによって洗浄し、窒素流中で乾燥させて、上記標題化合物を白色固体（３４．２４ｇ，９２．７％）、ｍｐ．４２．５〜４４．５℃として得た；[a]²⁵ _D = 103.07° (ジエチルエーテル、c = 1.00); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.84 (d, J = 7 Hz, 6 H), 1.71 (m, 2 H), 3.44 (dd, J = 6.5 Hz, J = 11 Hz, 2 H), 3.54 (dd, J = 6.5 Hz, J = 11 Hz, 2 H);¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) d 13.21, 37.25, 65.53; MS (EICI) m/z (相対強度) 117 [(M-H)^-, 100]; 分析：C₆H₁₄O₂としての計算値：C, 60.98; H, 11.94; N, 0.00; 実測値:C, 60.91; H, 12.27; N, <0.05。
実施例８ （Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタンの製造

−１０℃のＡＣＮ（７５ｍｌ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０．２５５ｇ，１０６．２４ｍｍｏｌ，２．５２当量）のスラリーに、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオール(４．９８２ｇ，４２．１６ｍｍｏｌ)を加えた。Ｅｔ_３Ｎ（１７．７ｍｌ，１２７．０ｍｍｏｌ，３．０１当量）を１分間にわたって、反応混合物を０℃以下の温度に維持しながら、加えた。該スラリーを０℃〜５℃において３．５時間撹拌して、２０℃に温度上昇させた。水（４０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）とを逐次的に加えて、２９℃において相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、一緒にした有機層を水（４０ｍｌ）、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍｌ）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍｌ）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、油状物２２．５６ｇを得た。トルエン（１００ｍｌ）を加えて、溶液を得た。分枝オクタン（５０ｍｌ）を添加した後に、生成物を１０分間にわたって結晶化させた。分枝オクタン（１５０ｍｌ）を加えて、沈殿を真空濾過によって回収した。固体を分枝オクタンによって洗浄し、窒素流中で乾燥させて、上記標題化合物を白色固体（１５．５６３ｇ，８６．５％）として得た；mp 83.1-83.6℃; [a]²⁵ _D = -5.55 (酢酸エチル、c = 1.00); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.75 (d, J = 6 Hz, 6 H), 1.97 (m, 2 H), 2.47 (s, 6 H), 3.85 (d, J = 6 Hz, 4 H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 4 H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 4 H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) d 11.20, 21.64, 32.96, 72.51, 127.84, 129.90, 132.70, 144.90; MS (TSP) m/z (相対強度) 427 [(M+H)⁺, 20], 444 [(M+H₂O)⁺, 100]; 分析：Calc’d for C₂₀H₂₆O₆S₂としての計算値： C, 56.32; H, 6.14; N, 0.00;実測値： C, 56.25; H, 6.00; N, 0.05; HPLC: （Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−１，４−スルホニルオキシ）−ブタン，９９．６area％; （Ｒ，Ｓ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン，０．０８area％;（Ｒ）−２−メチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン，０．０８area％。
実施例９ （Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンの製造

−３０℃のＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ溶液（２４．４重量％，５１８．５ｇ，７５６．１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（５２ｍｌ）中の（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステル(５２．１２７ｇ，３５６．６９ｍｍｏｌ)を０．５時間にわたって、反応混合物の温度を−２９℃に維持しながら、加えた。該基質をＴＨＦ（６ｍｌ）でリンスした。該混合物を−２９℃において２５分間撹拌して、次に、ＴＨＦ（１０５ｍｌ）中のＭｅＩ（５３．３２ｇ，３７５．６５ｍｍｏｌ，１．０５当量）の溶液を０．５時間にわたって、反応混合物を−３０℃に維持しながら、加えた。ＭｅＩをＴＨＦ（１５ｍｌ）でリンスした。該混合物を−３０℃において２時間撹拌して、０℃に温度上昇させ、１時間撹拌した。ＧＣは、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステル７８．８area％と、（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステル１５．０area％と、メソ体である（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジメチル−コハク酸６．２area％との混合物を示した。

ＮａＯＨ（５０．０％，５７．０ｇ，７１３ｍｍｏｌ，２．００当量）と水（２００ｍｌ）との混合物を１０分間にわたって、反応混合物の温度を０℃に維持しながら、加えた。この混合物を２０℃において１６時間撹拌して、亜硫酸水素ナトリウム（６６．６％ＳＯ_２，１．６８ｇ，１７．５ｍｍｏｌ、０．０４９当量）を加えた。反応混合物の温度を２５℃以下に維持しながら、ｐＨをＨＣｌ（３７．５重量％，２０８．６ｇ，２．１４５ｍｏｌ，３．０１当量）で１０．６７から０．１１に調節した。相を分離し、有機層にトルエン（２００ｍｌ）を加え、続いて、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍｌ）を加えた。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）で抽出した。一緒にした有機画分をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、物質９０．９１ｇを得た。トルエン（１５０ｍｌ）を加え、該スラリーを７５℃に温度上昇させて、溶液を得た。無水酢酸(４４．６７ｇ，４３７．６ｍｍｏｌ，１．２３当量)を５分間にわたって加えて、混合物を７５℃において０．５時間撹拌した、この時点でＮＭＲは、完全な変換を示した。該溶液を３０℃に冷却して、分枝オクタン（２００ｍｌ）とｔ−アミルアルコール（２００ｍｌ）とを加えた。シーディング(seeding)後に、生成物を結晶化させて、分枝オクタン（２００ｍｌ）を加えた。該スラリーを−８℃に冷却し、沈殿を真空濃縮によって回収し、分枝オクタンによって洗浄し、窒素流中で乾燥させて、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸をベージュ色固体（２９．３８ｇ，６４．３％）として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d 1.23 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.98 (８重線, J = 4 Hz, 2 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) d 12.73, 42.12, 174.58; ¹³C NMR は、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸９３．７％、メソ異性体２．９％ (10.75, 38.14 ppm) 及びデス−メチル３．５％ (14.74, 35.33, 35.74 ppm)を示した。
実施例１０ （Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルの製造

ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中の（Ｒ，Ｒ）−３，４−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオン(４０．０６ｇ，３１２．６ｍｍｏｌ)の溶液を６５℃において６時間還流させた。得られた溶液を真空中で濃縮して、上記標題化合物を淡ベージュ色油状物（４９．８０ｇ，９９．４％）として得た；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.19 (t, J = 7 Hz, 6 H), 2.82 (q, J = 7 Hz, 1 H), 2.88 (q, J = 7 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 10.61 (bs, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) d 13.41, 13.52, 41.20, 41.38, 51.92, 175.59, 181.43; MS (EICI) m/z (相対強度) 159 [(M-H)^-, 100]; 分析：C₇H₁₂O₄としての計算値： C, 52.49; H, 7.55; N, 0.00; 実測値： C, 52.20; H, 7.76; N, <0.05。
実施例１１ （Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸の製造

粗（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステル(３．２１７７ｇ，２０．０９ｍｍｏｌ、ＧＣ：８５．９area％、シス異性体６．１％、デス−メチル不純物１．８％、トリメチル不純物３．３％)と水（１１ｍｌ）との二相混合物に、５０重量％ＮａＯＨ水溶液(４．０８ｇ，５０．９４ｍｍｏｌ，２．５４当量)を、反応混合物の温度を２５℃以下に維持しながら、加えた。得られた溶液を２０℃において３９分間撹拌してから、ＨＣｌ（３７．５重量％，５．３６ｇ，５５．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＭｅＣｌ_２（５ｍｌ，次に、２ｘ１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３ｘ３５ｍｌ）によって抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。該粗固体をｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解し、分枝オクタン（３０ｍｌ）を加えた。この溶液を真空中で、総量２０ｍｌになるまで濃縮し、冷却して、スラリーを得た。分枝オクタン（１０ｍｌ）を加えて、混合物を０℃に冷却した。沈殿を真空濾過によって回収し、分枝オクタンで洗浄し、窒素流中で乾燥させて、上記標題化合物を白色固体（１．４５９２ｇ，４９．７％）として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.02 (d, J = 7 Hz, 6 H), 2.58 (m, 2 H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) d 13.40, 40.96, 176.38; ¹³C-NMR は、メソ異性体(14.77 ppm, 41.87 ppm)１．６％を示す。
実施例１２ 表面下添加による（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルの製造

ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ（１３００ｋｇ，２４．９重量％，１．９３ｋｇ−ｍｏｌ，２．１当量）の溶液をタンクに装入して、−３０℃に冷却する。（Ｒ）−２−メチル−コハク酸４−メチルエステル（１３３ｋｇ，０．９１ｋｇ−ｍｏｌ，１当量）に等量のＴＨＦを混合して、浸漬管(dip tube)を、その出口が反応器アジテーターの先端から約０．３ｍになるように反応器に装着して用いて、リチウム試薬に表面下供給する。該基質の添加中に、反応混合物の温度は、−２５℃以下に維持する。得られた混合物を撹拌し、−１０℃に温度上昇させてから、−３０℃に冷却する。ＭｅＩ（１３６ｋｇ，０．９６ｋｇ−ｍｏｌ，１．０５当量）に、２倍量のＴＨＦを混合して、該反応混合物に、該反応混合物の温度を−２５℃以下に維持しながら、表面下供給する。温度を８時間かけてＲＴに調節する。ＮＨ_４Ｃｌ（１３６ｋｇ）を水（４００Ｌ）中に溶解して、反応器に徐々に供給して、反応をクエンチする。さらなる水（５５０Ｌ）を撹拌しながら加えて、アジテーターを停止して、相を分離させる。有機相を廃棄する。水相を３７％ＨＣｌ（３００ｋｇ）と水（２５０Ｌ）との混合物によって酸性化して、ＭＴＢＥ（４ｘ４００Ｌ）で抽出する。ＭＴＢＥ相を一緒にし、蒸留して、上記標題化合物を油状物として得る。

表２は、表面下反応物添加を用いた、所望のアンチ−ジアステレオマー、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルと、好ましくないシン−ジアステレオマーである（Ｒ，Ｓ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルとの収率を示す。比較のために、表２はさらに、反応物を表面上添加によって加えること以外は、前パラグラフに記載した方法と同様な方法を用いた、該２種類のジアステレオマーの収率も示す。
表２．反応物の表面下添加（実施例１２〜２０）及び表面上添加（実施例２１〜２３）を用いた、アンチ−ジアステレオマー及びシン−ジアステレオマーの収率

実施例２４〜３０ （Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオールの製造

（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステル(１５０ｋｇ，０．９１ｋｇ−ｍｏｌ)をＴＨＦ（２６０Ｌ）とＭＴＢＥ（１５００Ｌ）とによって希釈して、６０℃に加熱する。この溶液に、１０％ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中５３０ｋｇ，１．３３ｋｇ−ｍｏｌ）を供給すると、軽質アルミニウムアルコキシド中間体を含有するスラリーが生じる。反応によって発生する熱は、溶媒の沸騰と凝縮によって除去される。第２タンクにＴＨＦ（約９７０Ｌ）と、水（２２０Ｌ）と、５０％ＮａＯＨ水溶液（５ｋｇ）とを装入して、約５０℃に加熱する。ＴＨＦ、水及びＮａＯＨを含有するタンクに、アルミニウムアルコキシドスラリーを制御した形式で供給する。次に、アジテーターを停止させて、水酸化アルミニウムを１０〜１５分間沈降させて、生成物をデカンティング(decanting)によって取り出す。固体をＭＴＢＥ（３ｘ６００Ｌ）によって洗浄して、追加の生成物を抽出する。有機液体を回収し、蒸留して、上記標題化合物を得る。

表３は、前のパラグラフに記載した仕上げ処理（即ち、過剰な塩基に添加、実施例２４〜２８）を用いた、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−コハク酸モノメチルエステルのＬＡＨ還元による（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオールの収率を示す。比較のために、表３はさらに、Fieser仕上げ処理――ＬＡＨ還元後に、Ｈ_２Ｏ、１５％ＮａＯＨ水溶液及びＨ_２Ｏの逐次的添加――を用いた、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオールの収率を示す。
表３．ＬＡＨ還元と、過剰な塩基への添加(実施例２４〜２８)又はFieser仕上げ処理（実施例２９と３０）とによる、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオールの収率

実施例３１ （Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタンの製造

反応器に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４００ｋｇ，２．１４ｋｇ−ｍｏｌ，２．５当量）を乾式装入する（dry-charged）。続いて、アセトニトリル（１０００Ｌ）を加えて、得られたスラリーを０℃に冷却する。該反応器に、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−ブタン−１，４−ジオール(１００ｋｇ，０．８５ｋｇ−ｍｏｌ，１当量)を加える。続いて、Ｅｔ_３Ｎ（２６０ｋｇ，２．５ｋｇ−ｍｏｌ，３当量）を該反応器に、反応器の温度を５℃以下に維持するような速度で供給する。ＥｔＯＡｃ（６６０Ｌ）と水（６４０Ｌ）とを、撹拌しながら加えて、反応をクエンチする。撹拌を停止して、有機相と水相とを分離させる。水相をＥｔＯＡｃ（５６０Ｌ）で洗浄し、得られた有機相を該反応クエンチからの有機相と一緒にする。一緒にした有機相を１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液（７２０ｋｇ）と２５％ＮａＣｌ水溶液（６７０ｋｇ）とによって逐次的に洗浄する。ＥｔＯＡｃを大気圧において留去して、約４００Ｌの液体量を得て、これに、ＭＴＢＥ（１１００Ｌ）とＥｔＯＨ（１０７ｋｇ）を加える。該混合物を還流するまで加熱して、その後、約２０℃に冷却して、粗生成物を結晶化させ、これを濾過によって回収する。該粗生成物をＭＴＢＥ（２２００Ｌ）中に分散させて、該混合物を還流するまで加熱して、固体を溶解する。溶解後に、水（２００Ｌ）を、撹拌しながら加えて、相を分離させる。水相を廃棄する。該有機相に、ＥｔＯＨ（１５０ｋｇ）を加えて、混合物を２０℃に冷却して、上記標題化合物を結晶化させ、これを濾過によって回収する。
実施例３２ ＬＨＭＤＳによる（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタンの分解

ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン(２６９ｍｇ，０．６３１ｍｍｏｌ)の溶液を、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ溶液（１．３５Ｍ溶液１．０ｍｌ，１．３５ｍｍｏｌ，２．１４当量）で処理し、１７℃において６．５時間撹拌し、この時点で、定量ＨＰＬＣ分析で、元のジトシレートの５５．５％が残留していた。
実施例３３ ＬＨＭＤＳによる、チオケタールＳ−オキシドである（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルフィニル−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンタンの、ビニルスルフィドである（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンテンへの分解

ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルフィニル−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンタン(３１８ｍｇ，１．５４１ｍｍｏｌ)の溶液を、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ溶液（１．３５Ｍ溶液２．０ｍｌ，２．７０ｍｍｏｌ，１．７５当量）で処理して、１７℃において６．５時間撹拌し、この時点で、ＨＰＬＣ分析は、元のチオケタールＳ−オキシドの３２．３％が（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンテンに変換していることを実証した。同様な方法で行なった別の実験は、標準的な仕上げ処理及びシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：線状ペンタン）後に、純粋形での該ビニルスルフィドを生じた。（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンテンのスペクトル：¹³C-NMR (100 MHz, CDCl₃)：δ136.75 (s); 125.90 (s); 47.92 (d); 43.92 (t); 42.16 (d); 19.76 (q); 19.29 (q); 14.89 (q); ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) ：δ1.03 (3H, s); 1.08 (3H, s); 1.87 (1H, ７重線, J = 7.2 Hz); 2.06 (1H, mult); 2.27 (3H, s); 2.3 (1H, 一部不明瞭なmult); 2.57 (1H, dd, J = 15.3,dd 8.2 Hz); 5.13 (1H, s); UV：λ_max = 226 nm.
実施例３４ ビニルスルフィドである（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンテンの、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンへの加水分解

ＴＨＦ（１９ｍｌ）中に（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンテン（３．９８５ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＨＣｌ水溶液で酸性化した。ＲＴにおいて２．５時間撹拌した後に、定量的ＨＰＬＣ分析は、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンへの加水分解が完了したことを実証した。定量的ＧＣ分析は、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンの収率が７３．２％であることを示した。
実施例３５ （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンの製造；１５〜１７℃における塩基添加

１５〜１７℃のＴＨＦ（９ｍｌ）中のジトシレート、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン（９１．６重量％純度物質５．０２ｇ，４．５９８ｇ，１０．７８０ｍｍｏｌ）とＦＡＭＳＯ(１．４ｍｌ，１．７０８ｇ，１３．７５０ｍｍｏｌ，１．２８当量)との溶液に、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ溶液（Chemetall Foote Corp.；１．３５Ｍ溶液２１．５ｍｌ，２９．０２ｍｏｌ，２．６９当量）を５時間にわたって加えた。この混合物を２０℃に温度上昇させて、１６時間撹拌した、この時点で、ＨＰＬＣ分析は、該ジトシレートから該チオケタールＳ−オキシド、（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルフィニル−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンタンへの変換が完了したことを実証した。反応混合物を水（７．２ｍｌ）でクエンチして、下部水相を分離して、ＭｅＣｌ_２（５ｍｌ，次に１０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、濃縮して、二相混合物を得て、これをＴＨＦ（３ｍｌ）で希釈し、６Ｎ ＨＣｌ(６ｍｌ，３６ｍｍｏｌ，３．３４当量)で処理して、ＲＴにおいて２３時間撹拌した。上記標題化合物の収率は、定量的ＧＣ分析によって８６．３％であった。
実施例３６ （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンの製造；−２℃における塩基添加

−２℃のＴＨＦ（９ｍｌ）中の（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン（９１．６重量％純度物質５．０５ｇ，４．６２６ｇ，１０．８４５ｍｍｏｌ）とＦＡＭＳＯ(１．４ｍｌ，１．７０８ｇ，１３．７５０ｍｍｏｌ，１．２７当量)との溶液に、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ溶液（Chemetall Foote Corp.；１．３５Ｍ溶液２１．５ｍｌ，２９．０２ｍｍｏｌ，２．６８当量）を３．５時間にわたって加えた。この混合物を２０℃に温度上昇させた。１時間後に、ＨＰＬＣ分析は、（３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルフィニル−３，４−ジメチル−１−メチルスルファニル−シクロペンタンの、該ジトシレートに対する比率が、５２．４：４７．６（標準化重量％）であることを明らかにした。撹拌をさらに１７時間続けた、この時点で、該比率は９８．２：１．８であった。この反応混合物を水（１１ｍｌ）でクエンチした。下部水層を分離し、上部有機層を飽和ブライン（１０ｍｌ）と共に振とうした。下部水層を分離した。該２つの水層を一緒にして、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＭｅＣｌ_２（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にし、低量になるまで濃縮して、６Ｎ ＨＣｌ(６ｍｌ，３６ｍｍｏｌ，３．３２当量)で処理して、ＲＴにおいて６６時間撹拌した。上記標題化合物の収率は、定量的ＧＣ分析によって７１．３％であった。
実施例３７ （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンの製造

反応器に、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン(３６８．８ｋｇ，０．８６４６ｋｇ−ｍｏｌ)と、ＴＨＦ（６００Ｌ）と、ＦＡＭＳＯ（１２７．８ｋｇ，１．０２８８ｋｇ−ｍｏｌ，１．１９当量）とを装入した。この混合物を−３℃に冷却し、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ溶液（Chemetall Foote Corp.；２０重量％溶液１４３２ｋｇ，２８６．４ｋｇ，１．７１２ｋｇ−ｍｏｌ，１．９８当量）によって処理した。この混合物を０℃において１時間、次に、２０℃において１０時間撹拌した。この混合物を水（４８０Ｌ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３７０ｋｇ）で抽出し、水（３４０Ｌ）で洗浄した。有機相を真空下で２００Ｌ量に蒸留して、ＴＨＦ（１００Ｌ）とＭＴＢＥ（１５０Ｌ）によって希釈し、６Ｎ ＨＣｌ(１６０Ｌ，０．９６０ｋｇ−ｍｏｌ，１．１１当量)で処理して、１０℃において１９時間撹拌して、水（１００Ｌ）で希釈した。下部水層を分離し、ＭＴＢＥ（１６０Ｌ）で抽出した。有機相を１５０Ｌ量になるまで真空濃縮し、水（２４０Ｌ）で処理して、１５０Ｌの最終量にまで水蒸気蒸留した。受器中の下部水層を分離した。上部相は、ＧＣによって、上記標題化合物（５２．３重量％純度）として同定された。重量：１０９．２ｋｇ（５７．１１ｋｇ，０．５０９２ｋｇ−ｍｏｌ，５８．９％）。
実施例３８〜４５ （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンの製造

表４は、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタンとＦＡＭＳＯとの混合物にＬＨＭＤＳを加える温度の関数としての、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンの収率（mol％）を列挙する。実施例３８〜４０は、実施例３７の一般的方法を用いて行ない；実施例４１〜４５は、実施例４の一般的方法を用いて行なった。
表４．ＬＨＭＤＳ添加温度の関数としての（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンの収率

実施例４６ （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−ヘキサン二酸の製造

反応器に、（Ｓ，Ｓ）−４，５−ジメチルシクロヘキセン(５２．２０４ｋｇ，４７３．７ｍｏｌ)と、（ｎ−オクチル）_３ＭｅＮＨ_４ ^＋ＨＳＯ_４ ⁻（２．２３１ｋｇ，４．７９０ｍｏｌ，０．０１０１当量）と、Ｎａ_２ＷＯ_４・２Ｈ_２Ｏ(１．５８６ｋｇ，４．８０８ｍｏｌ，０．０１０２当量)と、Ｈ_２Ｏ（２１．５Ｌ）とを装入した。この混合物を窒素によって脱気して、８８．５℃に加熱し、３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（２４０．３５ｋｇ，Ｈ_２Ｏ_２７２．１０５ｋｇ又は２．１２０ｋｍｏｌ含有，４．４８当量）によって約１６時間にわたって処理した。次に、この混合物を９９℃において１時間撹拌してから、ＲＴに冷却した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０６Ｌ，次に２ｘ３３Ｌ）によって抽出した。Ｈ_２Ｏ（２６２Ｌ）中の硫酸第一鉄７水和物（２３．６ｋｇ）と、ＮａＣｌ（１５．５ｋｇ）と、３７％ＨＣｌ（５．９７ｋｇ）との溶液を調製した。一緒にした有機抽出物を硫酸第一鉄溶液（３ｘ１００Ｌ）によって、続いて、ＮａＣｌ水溶液（２ｘ８０Ｌ）によって洗浄した。有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４（３３．５ｋｇ）上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を油状物として得て、これをＭｅＯＨ（１３９Ｌ）中に溶解して、赤色溶液を形成した。重量：６９．７５７ｋｇ(４００．４ｍｏｌ，８４，５％)
実施例４７ （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−ヘキサン二酸ジメチルエステルの製造

ＭｅＯＨ（４３Ｌ）中の（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−ヘキサン二酸(２４．１８ｋｇ，１３８．８ｍｏｌ)の溶液をＭｅＯＨ（１１１Ｌ）で希釈し、Ｈ_２ＳＯ_４（２．２２ｋｇ，２２．６３ｍｏｌ，０．１６当量）で処理し、４１℃において５時間加熱した。この混合物を濃縮し、水（１５６Ｌ）で希釈し、トルエン（３ｘ８７Ｌ）で抽出して、濃縮して、標題化合物を得て、これをＴＨＦ（２０Ｌ）中に溶解した。重量：２６．１１ｋｇ(１２９．１ｍｏｌ，９３．０％)
実施例４８ （１Ｓ／Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルの製造

ＴＨＦ中（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−ヘキサン二酸ジメチルエステルの溶液（４８．５ｋｇ，該エステル３８．５ｋｇ又は１９０．４ｍｏｌ含有）をＴＨＦ（３４４Ｌ）で希釈して、ｔ−ＢｕＯＫ（２８．５８ｋｇ，２５４．７ｍｏｌ，１．３４当量）とＴＨＦ（７６２Ｌ）との還流する（６７℃）混合物に、３．５時間にわたって加えた。この添加中に、該ＴＨＦの一部（１９８Ｌ）は留去した。該混合物を２時間還流させてから、１０〜１５℃に冷却した。１Ｎ ＨＣｌ（２８０Ｌ，２８０ｍｏｌ，１．４７当量）の添加によって、ｐＨを１２．５から２に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２５０Ｌ，次に１７０Ｌ）で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和ブライン（２２０Ｌ）で洗浄し、濃縮して、標題化合物を油状残渣として得た。重量：３３．２４ｋｇ(１９５．３ｍｏｌ，１０２．６％計算収率)。
実施例４９ （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノンの製造

ＤＭＳＯ（１７５Ｌ）中の（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（６３．４８ｋｇ，３７５．１ｍｏｌ）とＨ_２Ｏ（１１．５Ｌ）との溶液を、１２０〜１４０℃に加熱して、この温度に５時間維持した。この混合物を５〜１５℃に冷却して、Ｈ_２Ｏ（８００Ｌ）中のＮａＣｌ（５５．８７ｋｇ）の溶液に加えた。この混合物をＭＴＢＥ（４ｘ１９６Ｌ）で抽出した。抽出物を濃縮し、真空下で蒸留して（ｂｐ．４３〜５７℃／５〜１２ｍｍＨｇ）、標題化合物を、ＮＭＲと、真正サンプルとのＧＣ保持時間比較とによって同定された無色透明な液体として得た。重量：２７．４１ｋｇ（２４４．４ｍｏｌ，６５．１％）
実施例５０ （Ｓ，Ｓ）−（３，４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステルの製造

ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のリチウムｔ−ブトキシド(９．０２ｇ，０．１１２７ｍｏｌ，１．６１当量)の溶液を、１０℃に冷却して、ニートのトリエチルホスホノアセテート(２６．８４ｇ，０．１１９７ｍｏｌ，１．７１当量)によって、温度が２２℃を超えないような速度で処理した(２０分間)。ＴＨＦ（８６ｍｌ）中の（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノン(６８．８ｇ，０．０７０１ｍｏｌ，１．００当量)を、該ホスホネート溶液に注射器によって、温度が１５℃未満に留まるような速度で加えた（２０分間）。この反応混合物を２１℃において１６時間撹拌した。この反応混合物を５℃に冷却して、水（２００ｍｌ）によってクエンチした。水層をヘプタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、約５０ｍｌにまで濃縮し、ヘプタン（１２０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、油状物を得た。該油状物は水分を含有したので、該混合物をヘプタン（１００ｍｌ）で希釈し、蒸留して、（Ｓ，Ｓ）−（３，４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステルを、ＧＣによって同定された、透明な淡黄色油状物として得た（１２．８８ｇ，０．０６６８ｍｏｌ，９５．４％）。
実施例５１ （Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタンから直接の、（Ｓ，Ｓ）−（３，４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステルの製造

１Ｌの三口フラスコに、ジトシレートの（Ｒ，Ｒ）−２，３−ジメチル−１，４−ビス−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタン（４９．３ｇ，０．１１５６ｍｏｌ）と、ＴＨＦ（９０ｍｌ）と、ホルムアルデヒドジメチルメルカプタールＳ−オキシド（１４．０ｍｌ，１７．１ｇ，０．１３７５ｍｏｌ，１．１９当量）とを装入して、ＴＨＦ（１２ｍｌ）でリンスした。この混合物を１８℃に冷却した。生じた薄いスラリーを、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．２８Ｍ溶液２０５ｍｌ，０．２６２４ｍｏｌ，２．２７当量）によって３．５時間にわたって滴加処理した。撹拌をさらに１８時間続けた。この反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチした。緑がかった溶液をブライン（１１０ｍｌ）と水（５６ｍｌ）で希釈した。下部水層を分離した。上部有機層を飽和ブライン（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）と共に振とうした。２つの水層を一緒にして、水（１００ｍｌ）で希釈し、塩化メチレン（１２５ｍｌ）で抽出した。有機相を一緒にし、約１００ｍｌの最終量になるまで濃縮してから、水（２５ｍｌ）で希釈した。この反応混合物（４０℃）を約１５分間にわたって、３７％塩酸（３５ｍｌ，４２ｇ，０．４２６ｍｏｌ ＨＣｌ）で処理した。この反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、真空蒸留して、二相留出物を得た。下部水層（８５ｍｌ）をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で抽出し、得られた水相を上部有機相（９５ｍｌ）と一緒にした。一緒にした有機層をＥＳＴＤ ＧＣによって分析して、一緒にした有機層が、（Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−シクロペンタノン（０．８７６Ｍ，０．０９７２４ｍｏｌ，８４．１chem％）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．４４area％）、Ｍｅ_３ＳｉＯＨ（１２．７０area％）、ＴＨＦ（２８．９６area％）、（Ｍｅ_３Ｓｉ）_２Ｏ（３４．２３area％）、ＭｅＳＳＭｅ（４．５８area％）、及び水（１．１８５重量％ＫＦによる）を含有することが判明した。

該シクロペンタノン溶液を無水炭酸カリウム（か焼微細粉末、４ｇ）上で２時間撹拌した、この時点で、混合物は、ＫＦ分析によって乾燥していると判明した（０．１４当量水分）。上澄み液をデカントし（６８ｍｌ）、炭酸カリウムを濾過した。該ケーキをＴＨＦ（２ｘ３ｍｌ）で洗浄して、洗浄液を上澄み液と一緒にした。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の固体リチウムｔ−ブトキシド(９．０２４３ｇ，０．１１２７ｍｏｌ，１．６１当量)の溶液を１０℃に冷却して、ニートなトリエチルホスホノアセテート(２６．８４３１ｇ，０．１１９７ｍｏｌ，１．７１当量)によって、温度が２２℃を超えないような速度で処理した(２０分間)。該ケトン溶液を、該ホスホネート溶液に注射器によって、温度が１５℃未満に留まるような速度で加えた（２０分間）。この反応混合物を２１℃において１６時間撹拌した。この反応混合物を５℃に冷却して、水（２００ｍｌ）によってクエンチした。水層をヘプタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にし、約５０ｍｌ量にまで濃縮した。ヘプタン（１２０ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、真空下で濃縮して、微量の水分を含有する油状物を得た。この混合物をヘプタン（１００ｍｌ）で希釈し、常圧蒸留した。最初の留出物画分（約１５ｍｌ）は、微量の水分を含有した。該溶液を真空下で濃縮して、ＧＣによって（Ｓ，Ｓ）−（３，４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステルと同定された、透明な淡黄色油状物（１２．１８０２ｇ，０．０６６８２９ｍｏｌ，９５．４chem％）を得た。
実施例５２ （３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステルの製造

２５０ｍｌの丸底フラスコを窒素で排気して、該フラスコに、炭酸セシウム(６．３ｇ，０．０１９ｍｏｌ，０．２当量)と、ジメチルスルホキシド（８７ｍｌ）と、ニトロメタン(７．４ｍｌ，８．４ｇ，０．１３７ｍｏｌ，１．４当量)と、（Ｓ，Ｓ）−（３，４−ジメチル−シクロペンチリデン）−酢酸エチルエステル（１７．６ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ，１．０当量）とを装入した。この混合物を窒素で排気して、該スラリーを窒素下、８０℃において１０時間撹拌した。該反応器の内容物を１０℃未満に冷却して、該反応器に、水（１８３ｍｌ）中の酢酸（２．４３ｇ，０．０４１，０．４当量）を、温度を２５℃未満に維持しながら、徐々に装入した。ＭＴＢＥ（８８ｍｌ）を加えて、生じた水層と有機層とを分離した。水層をＭＴＢＥ（１ｘ１７５ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして、水（２ｘ２６０ｍｌ）で洗浄し、真空中で濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステルを淡褐色油状物（２４．１ｇ，９４％，ＧＣ純度に関して修正）として得た。
実施例５３ バッチ式水素化による（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザースピロ［４．４］ノナン−３−オンの製造

モリブデン助成スポンジニッケル（Johnson Matthey, Type A-7000、１９．５３ｇスラリー、８．７９ｇ計算乾燥触媒量）と、（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（４２．５８ｇ，４１ｍｌ，約１７５．０ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（２６１ｍｌ）との水性スラリーを、４ブレード・セルフ−アスピレイティング・ガス分散式放射状インペラー（four-bladed self-aspirating gas-dispersing radial impeller）を装備した４５０ｍｌガラスParr撹拌反応器に装入した。該反応器を密封し、水素によって細心にパージして、水素によって約５０psig（約３４５ｋＰａ）に加圧した。該混合物を１１５０rpmで撹拌して、水素によって反応器内の約５０psigの圧力を維持しながら、約８０℃に加熱した。水素取り入れが実質的に停止した後に、反応器温度を９０℃に上昇させ、反応器の内容物をさらに５時間撹拌した。冷却し、一晩その状態を保持した後に、生成物混合物を細心に真空濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した（単離時に、６５％平均収率）。
実施例５４ 半バッチ式水素化による（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザースピロ［４．４］ノナン−３−オンの製造

モリブデン助成スポンジニッケル（Johnson Matthey, Type A-7000、６．０ｍｌを占有する９．８２ｇスラリー、４．４７ｇ計算乾燥触媒量）とＭｅＯＨ（１００ｍｌ）との水性スラリーを、４ブレード・セルフ−アスピレイティング・ガス分散式放射状インペラーを装備した４５０ｍｌガラスParr撹拌反応器に装入した。該反応器を密封し、水素によって細心にパージして、水素によって約５０psigに加圧した。該混合物をアジテーターによって約１１００rpmで撹拌しながら、約５０℃の温度に加熱した。該触媒懸濁液を含有する反応器中に、次に、ＭｅＯＨ（２１ｍｌ）中の（３Ｓ，４Ｓ）−（３，４−ジメチル−１−ニトロメチル−シクロペンチル）−酢酸エチルエステル（２１．７４ｇ，２１ｍｌ，約８９．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、５０psigの全系圧力を維持するために必要に応じて水素を供給しながら、Milton Royピストンポンプを用いて、１．８時間にわたって計り入れた。続いて、ポンピング系をＭｅＯＨ（２ｘ１０ｍｌ）で該反応器中にリンスし、反応器温度を９０℃に上昇させ、この状態を５時間保持した。冷却し、一晩その状態を保持した後に、生成物混合物を細心に真空濾過して、ＭｅＯＨで洗浄して、一緒にした濾液と洗浄液とを単離のために進めた（単離時に、８５％平均収率）。
実施例５５ （７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザースピロ［４．４］ノナン−３−オンの単離

メカニカルスターラーを装備し、８７ｍｌレベルにマークした、１Ｌの四口丸底フラスコに、（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザースピロ［４．４］ノナン−３−オン（理論量＝１７．２ｇ，１０３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を装入した。この混合物を真空蒸留によって、８７ｍｌにまで濃縮した。残渣を酢酸エチル（１７０ｍｌ）によって２回希釈し、再度蒸留して、８７ｍｌにした。得られた有機溶液を最初は１Ｎ ＨＣｌ（８７ｍｌ）によって、次は１Ｎ ＮａＯＨ（８７ｍｌ）によって抽出した。これらの水相を酢酸エチル（４５ｍｌ）によって逐次的に洗浄した。一緒にした有機相を１Ｌの四口丸底フラスコに、分枝オクタン（１７０ｍｌ）と共に装入した。該混合物を真空蒸留によって、８７ｍｌにまで濃縮した。留出物を分枝オクタン（１７０ｍｌ）で希釈して、再度、真空蒸留によって、８７ｍｌにまで濃縮した。この希釈／蒸留方法をさらに２回繰り返した。得られた８７ｍｌ溶液を１時間かけて周囲温度に冷却したところ、この時間中に、結晶が形成された。生じたスラリーを約０℃に冷却し、３０分間撹拌してから、真空濾過した。回収された結晶を冷分枝オクタン（３ｘ２５ｍｌ）で洗浄して、真空下、６５℃において１時間乾燥させて、（７Ｓ，８Ｓ）−７，８−ジメチル−２−アザースピロ［４．４］ノナン−３−オン（１１．６ｇ，６７％）を得た。
実施例５６ （３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸の製造

オーバーヘッド撹拌機と、還流冷却器と、ＰＴＦＥ塗被(PTFE coated)熱電対とを装備した、５００ｍｌの四口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、(７Ｓ，８Ｓ)−７，８−ジメチル−２−アザ−スピロ［４．４］ノナン−３−オン(２０．０ｇ，０．１２ｍｏｌ，１．０当量)と、ＨＣｌ（３７重量％，３５．０ｇ，０．３５ｍｏｌ，３．０当量）と、水（２０．０ｇ）とを、窒素ブランケット下で装入した。この混合物を９０℃に加熱し、反応が完了する（典型的に２４時間内に、ＨＰＬＣによる９７％を超える変換）まで、撹拌した。得られた溶液を５０〜６０℃の温度に冷却して、トルエン（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。トルエン洗浄液は廃棄した。水相を、５０％ＮａＯＨ（約１９ｇ，０．２３ｍｏｌ，２．０当量）によって、ｐＨ２．０に調節した。該フラスコに、活性炭（４．０ｇ）と、濾過剤(filtering agent)（４．０ｇ）と、水（１０ｇ）とを加えて、この内容物を５０℃において３０分間撹拌した。該スラリーを６０℃に加熱し、該スラリーを、５５℃を超える温度に維持しながら、粗フリット及び０．５μｍＰＴＦＥ膜に通して濾過した。該フィルターケーキを、５０℃を超える温度に加熱されてある水（２５ｍｌ）でリンスした。一緒にした水層を４０℃未満の温度に冷却して、約７０ｍｌの最終量にまで真空蒸留した。生成物を含有する濃縮溶液を５０％ＮａＯＨ（およそ８．２ｇ，０．１ｍｏｌ，０．９当量）によって、６．５〜７．５のｐＨに調節して、沈殿を形成した。この混合物を氷浴で５℃未満の温度に冷却した。生じたスラリーを５℃未満の温度において６０分間撹拌してから、濾過して、粗（固体）生成物を単離した。該ケーキをまだ湿っているうちに水（２０ｇ）でリンスして、その後、該フィルター上で２４〜４８時間乾燥させた。

オーバーヘッド撹拌機と、還流冷却器と、熱電対とを装備した、５００ｍｌの四口丸底フラスコ（ＲＢＦ）に、窒素ブランケット下で、粗（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（２０ｇ）と、イソプロパノール／水（４０重量％ｉ−Ｐｒ水溶液１２５ｍｌ）とを装入した。該スラリーを還流するまで（およそ８５℃）加熱した。この溶液を１５分間撹拌して、これを０．５μｍＰＴＦＥ膜と、か焼ガラスフリット（６０℃に加熱したもの）に通して、窒素圧を用いて濾過することによって、清澄化させた。該フラスコに、イソプロパノール／水（４０重量％ｉ−Ｐｒ水溶液２０ｍｌ）を装入し、還流するまで加熱した。該リンス液(rinse)を、窒素圧によって該膜とフリットに通して移して、生成物溶液の濾液と一緒にした。一緒にした濾液を、オーバーヘッド撹拌機と、蒸留冷却器と、熱電対とを装備し、予めマークした（１０２ｍｌのところに）５００ｍｌの四口丸底フラスコに、窒素ブランケット下で移した。該溶液を４０℃未満に冷却した。該スラリーを４０〜５０℃において、１０２ｍｌの総量にまで真空蒸留した。イソプロパノール含量を２４〜２７重量％ｉ−ＰｒＯＨに調節した。該スラリーを還流するまで(約８７℃)再加熱して、全ての固体が溶解するまで、この状態に保持した。該溶液を２０℃／ｈの速度で、５℃まで徐々に冷却して、この状態に６０分間保持して、生成物を沈殿させた。最終(固体)生成物を真空濾過によって単離して、イソプロパノール（５０ｍｌ、５℃未満に冷却したもの）によって洗浄した。該フィルターケーキを真空下、４０℃において２４時間乾燥させて、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸（２１．０ｇ，９５％）を得た。

本明細書及び特許請求の範囲で用いる限り、不定冠詞(“a”,“an”)及び定冠詞（“the”）のような単数冠詞は、前後関係が他の方法で明確に指定しない限り、単数物体も、複数物体も意味しうることを注目すべきである。したがって、例えば、化合物（“a compound”）を含有する組成物は、単一化合物を含むことも、２種類以上の化合物を含むこともありうる。

これまでの記載が、例示であり、非制限的であるように意図されていることを理解すべきである。これまでの記載を読むならば、多くの実施態様が当業者に明らかになるであろう。それ故、本発明の範囲は、特許請求の範囲を基準にして、このような請求項が権利を与える均等物の完全な範囲と共に決定されるべきである。

Claims (15)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ、独立的にＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、又はアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、ここで、アリールは、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、及びニトロから選択される１〜３個の置換基によって置換されうる］
   で示される化合物又はその反対エナンチオマーの製造方法であって、
   １種類以上の、式１３：
   

   

   ［式１３中のＲ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりであり、Ｒ^５とＲ^６は、Ｒ^５とＲ^６が異なるものであるという条件で、それぞれ、独立的に水素、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、オキシスルホニルアニオン、ヒドロキシであるか又は不存在である］
   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又は該１種類以上の式１３の化合物若しくはその反対エナンチオマーの塩を加水分解することを含む方法。
2. 前記１種類以上の式１３で示される化合物が、式１０：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又は式１１：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又は式１２：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、或いは式１０で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーと、式１１で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーとの混合物から選択され、ここで、式１０、１１及び１２中のＲ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりである、請求項１記載の方法。
3. 式９：
   

   

   で示される化合物又はその反対エナンチオマーを、塩基の存在下で、ホルムアルデヒド ジメチルメルカプタール Ｓ−オキシド（ＦＡＭＳＯ）と反応させて、式１０：
   

   

   で示される化合物又はその反対エナンチオマーを得ることをさらに含み、ここで、式９と式１０中のＲ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりであり、Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル又はアリールスルホニルである、請求項１記載の方法。
4. 式５：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを、式８：
   

   

   で示される化合物と反応させて、式９で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを得ることをさらに含み、ここで、式５中のＲ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりであり、式８中のＲ^４は、式９に関して上記で定義したとおりであり、Ｘ^２は脱離基である、請求項３記載の方法。
5. 式４：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又は式７：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを還元して、式５で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを得ることをさらに含み、ここで、式４と式７中のＲ^１とＲ^２は、式１に関して上記で定義したとおりであり、式４中のＲ^３は、Ｒ^１Ｏ−若しくはアミノである、請求項４記載の方法。
6. 式２：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを、式３：
   

   

   で示される化合物と反応させて、式４で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを得ることをさらに含み、ここで、式２中のＲ^１と式３中のＲ^２とは、式１に関して上記で定義したとおりであり、式２中のＲ^３は、式４に関して上記で定義したとおりである、請求項５記載の方法。
7. 式１：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーの製造方法であって、式１８：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーからエステル部分を除去することを含む方法（上記式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^７は、それぞれ、独立的に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、又はアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、ここで、アリールは、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されうる）。
8. 式１７：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを塩基によって処理して、式１８で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを得ることをさらに含み、ここで、該塩基は、式１７で示される化合物のエステル部分の１つに隣接して位置するメチレン基を脱プロトン化することができ、式１７中のＲ^１、Ｒ^２及びＲ^７は、式１と式１８に関して定義したとおりである、請求項７記載の方法。
9. （ａ）式１６：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを、酸触媒の存在下で、アルコール、Ｒ^７ＯＨと反応させて、式１７で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを得ること；及び
   （ｂ）場合により、式１５：
   

   

   で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを酸化して、式１６で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを得ること
   をさらに含み、ここで、式１５と式１６中のＲ^１とＲ^２は、式１に関して定義したとおりであり、該アルコール中のＲ^７は、式１８に関して定義したとおりである、請求項８記載の方法。
10. 式１４：
    

    

    ［式中、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ、独立的に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、又はアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、ここで、アリールは、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されうる］
    で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又は該式１４で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーの薬学的に受容される塩の製造方法であって、
    （ａ）式１：
    

    

    で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを、請求項１〜９のいずれか１項に従って製造すること；及び
    （ｂ）式１で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを、式１４で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーに、又は該式１４で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーの薬学的に受容される塩に変換すること
    を含み、ここで、式１中のＲ^１とＲ^２は、式１４に関して上記で定義したとおりである方法。
11. 式１で示される化合物の、式１４で示される化合物への変換が、
    （ａ）式１で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを、式２０：
    

    

    で示される化合物と反応させて、式２１：
    

    

    で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを得ること；
    （ｂ）式２１で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーをニトロメタンと反応させて、式２２：
    

    

    で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを得ること；
    （ｃ）式２２で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーのニトロ部分を還元して、式２３：
    

    

    で示される化合物若しくは反対エナンチオマーを得ること（該ニトロ部分は、場合により半バッチ式水素化によって還元される）；
    （ｄ）式２３で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーを加水分解して、式１４で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又は該式１４で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーの塩を得ること；及び
    （ｅ）場合により、式１４で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又は該式１４で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーの塩を、式１４で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーの薬学的に受容される塩に変換すること
    を含む、請求項１０に記載の方法（上記式において、式２１〜２３中のＲ^１とＲ^２は、式１４に関して定義したとおりであり；式２０中のＲ^８と、式２０〜２２中のＲ^９は、それぞれ、独立的に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、又はアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、ここで、アリールは、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されうる）。
12. Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^７が、それぞれ、独立的に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから、又はＣ_１−Ｃ_３アルキルから、又はメチルから選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 式１３：
    

    

    ［式中、Ｒ^１とＲ^２は、独立的に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、又はアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、ここで、アリールは、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されうる；並びに、Ｒ^５とＲ^６は、Ｒ^５とＲ^６が異なるものであることを条件として、独立的に、水素、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、オキシスルホニルアニオン、ヒドロキシであるか、又は不存在である］
    で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又は該式１３で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーの塩。
14. 式１９：
    

    

    ［式中、Ｒ^１とＲ^２は、それぞれ、独立的に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、又はアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^１０は、水素原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルケニル−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、又はアリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルから選択され；ここで、上記アリール−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル基中の各々のアリールは、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲノ、フルオロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びニトロから選択される１〜３個の置換基で置換されうる］で示される化合物若しくはその反対エナンチオマー、又は該式１９で示される化合物若しくはその反対エナンチオマーの塩。
15. （３Ｓ，４Ｓ）−１−メタンスルフィニル−３，４−ジメチルー１−メチルスルファニル−シクロペンタン；
    （３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジメチルー１−メチルスルファニル−シクロペンテン；
    （３Ｓ，４Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，４−ジメチル−シクロペンタンスルホン酸ナトリウム塩；
    （２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；
    （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル；
    （２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸；
    （１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸；
    （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジメチル−５−オキソ−シクロペンタンカルボン酸；
    （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジメチル−ヘキサン二酸；
    （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジエチル−ヘキサン二酸；
    （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジプロピル−ヘキサン二酸；
    （Ｒ，Ｒ）−３，４−ジイソプロピル−ヘキサン二酸；及び
    （Ｓ，Ｓ）−３，４−ジベンジル−ヘキサン二酸と；
    それら上記化合物の反対エナンチオマー；並びに
    それら上記化合物及びその反対エナンチオマーの塩
    から選択される化合物。