JP2001048850A - ノルスタチン誘導体の製造法 - Google Patents

ノルスタチン誘導体の製造法

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JP2001048850A
JP2001048850A JP2000001706A JP2000001706A JP2001048850A JP 2001048850 A JP2001048850 A JP 2001048850A JP 2000001706 A JP2000001706 A JP 2000001706A JP 2000001706 A JP2000001706 A JP 2000001706A JP 2001048850 A JP2001048850 A JP 2001048850A
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Akio Fujii
章雄 藤井
Masanobu Sugawara
昌信 菅原
Kenji Inoue
健二 井上
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Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 β−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体、特に
光学活性なスレオフェニルノルスタチン誘導体の、工業
的実施に適した製造法を開発する。 【解決手段】 γ−アミノ−β−ケトスルホキシド誘導
体をハロゲン化剤で処理することによりγ−アミノ−α
−ハロ−β−ケトスルホキシド誘導体とし、これを酸と
アルコールで処理することによりβ−アミノ−α−ケト
エステル誘導体又はβ−アミノ−α−ケト酸誘導体を
得、これを還元してβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導
体を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品や農薬の中
間体として有用なβ−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導
体、特には光学活性なスレオフェニルノルスタチン誘導
体の製法、及び、その中間体として有用なβ−アミノ−
α−ケトエステル誘導体あるいはγ−アミノ−α−ハロ
−β−ケトスルホキシド誘導体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来、光学活性なスレオフェニルノルス
タチン誘導体の製造法としては、 （一）フェニルアラニンから誘導されるＮ−保護アルデ
ヒド誘導体をシリルシアニドとの反応によりシリルシア
ノ化した後、加水分解する方法（特開平２−２８１４４
号公報） （二）フェニルアラニンから誘導されるＮ−保護アルデ
ヒド誘導体を相間移動触媒と無水酢酸の存在下、シアノ
化する方法（特開平２−５６５４７号公報） （三）フェニルアラニンから誘導されるＮ−保護アルデ
ヒド誘導体をシアノ化することによりシアノヒドリン誘
導体に変換した後、アミンの存在下で異性化晶析する方
法（特開平９−２７８３４号公報） （四）Ｎフタル保護フェニルアラニンを酸クロライドと
した後、シリルシアニドとの反応によりシアノケトンと
し、更にケトエステルに変換後、水素化ホウ素亜鉛等で
還元する方法（ＥＰ−５５３３４３） （五）光学活性３，４−ブテンジオールを利用し、アジ
リジン誘導体、オキサゾリドン誘導体を経由して多段階
でフェニルノルスタチン誘導体に変換する方法［Ｂｉｏ
ｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ（１９９５）、５
（２４）、２９５９］ （六）Ｎ−保護α−アミノアセトフェノン誘導体をグリ
オキシル酸と反応させた後、分割、晶析、接触還元する
方法（特開昭５５−７９３５３号公報）等が挙げられ
る。
【０００３】しかしながら（一）から（四）の方法は、
いずれも毒性が高く、取り扱いに注意を要するシアノ化
剤を用いる必要が有り、また（五）の方法は、多段階の
工程と高価な試薬を必要とし、更に（六）の方法は、４
種の異性体混合物から必要な光学活性なスレオ型異性体
を取得するのに煩雑な工程を必要とする。以上の様に、
いずれの方法も光学活性なスレオノルスタチン誘導体の
工業的製法としては解決すべき課題を有している。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記現状に
鑑み、毒性の強いシアノ化剤や高価な試薬及び煩雑な操
作を必要としない、工業的に実施可能な、光学活性スレ
オフェニルノルスタチン誘導体の製造法を提供すること
を目的とするものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記に鑑
み、容易に入手可能な光学活性アミノ酸エステル誘導
体、特には光学活性フェニルアラニン誘導体を原料に用
いて、効率的に光学活性スレオノルスタチン誘導体、特
には光学活性スレオフェニルノルスタチン誘導体を製造
する方法について鋭意検討した結果、アミノ酸エステル
誘導体、特には光学活性フェニルアラニンエステルを用
いて、β−アミノ−α−ヒドロキシ酸誘導体、特には光
学活性スレオフェニルノルスタチン誘導体及びその中間
体を効率的に製造する方法を見出した。すなわち、本発
明は、下記式（１）
【０００６】
【化２６】
【０００７】（式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若
しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若し
くは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換
若しくは無置換のアリール基を表し、Ｒ2 は、炭素数１
〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜
２０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数
６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ
1 、Ｐ2 は、同一又は異なって、置換又は無置換のベン
ジル基を表す。）で表されるγ−アミノ−β−ケトスル
ホキシド誘導体、または下記式（６）
【０００８】
【化２７】
【０００９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｐ1 、Ｐ2 は上記に
同じ。Ｍはアルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金
属を表す。）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキ
シド誘導体金属塩をハロゲン化剤で処理することによ
り、下記式（２）
【００１０】
【化２８】
【００１１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｐ1 、Ｐ2 は上記に
同じ。Ｘはハロゲン原子を表す。）で表されるγ−アミ
ノ−α−ハロ−β−ケトスルホキシド誘導体を製造し、
これを酸及び下記式（３） Ｒ3 ＯＨ （３） （式中、Ｒ3 は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換
のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置換若しくは無置
換のアラルキル基を表す。）で表されるアルコールで処
理することにより、下記式（４）
【００１２】
【化２９】
【００１３】（式中、Ｒ1 、Ｐ1 、Ｐ2 は上記に同じ。
Ｒ4 は、上記式（３）のＲ3 に対応する、炭素数１〜１
０の置換若しくは無置換のアルキル基、又は炭素数７〜
２０の置換若しくは無置換のアラルキル基を表すか、あ
るいは、水素原子を表す。）で表されるβ−アミノ−α
−ケトエステル誘導体又はβ−アミノ−α−ケト酸誘導
体を製造し、これを還元した後、必要により、エステル
分解及び／又はアミノ基の脱保護を行うことからなる、
下記式（５）
【００１４】
【化３０】
【００１５】（式中、Ｒ1 、Ｒ4 は上記に同じ。Ｑ1
は、上記式（１）のＰ1 に対応する置換若しくは無置換
のベンジル基、又は水素原子を表す。Ｑ2 は、上記式
（１）のＰ 2 に対応する置換若しくは無置換のベンジル
基、又は水素原子を表す。）で表されるβ−アミノ−α
−ヒドロキシ酸誘導体の製造法である。
【００１６】また、本発明は、上記式（１）で表される
γ−アミノ−β−ケトスルホキシド誘導体又は上記式
（６）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキシド誘
導体金属塩をハロゲン化剤で処理することにより、上記
式（２）で表されるγ−アミノ−α−ハロ−β−ケトス
ルホキシド誘導体を製造し、これを酸及び上記式（３）
で表されるアルコールで処理することからなる、上記式
（４）で表されるβ−アミノ−α−ケトエステル誘導体
又はβ−アミノ−α−ケト酸誘導体の製造法でもある。
【００１７】また、本発明は、上記式（１）で表される
γ−アミノ−β−ケトスルホキシド誘導体又は上記式
（６）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキシド誘
導体金属塩をハロゲン化剤で処理することからなる、上
記式（２）で表されるγ−アミノ−α−ハロ−β−ケト
スルホキシド誘導体の製造法でもある。更に本発明は、
上記式（２）で表される化合物でもある。以下に本発明
を詳述する。
【００１８】
【発明の実施の形態】上記式（１）で表されるγ−アミ
ノ−β−ケトスルホキシド誘導体において、Ｒ 1 は、炭
素数１〜２０の置換若しくは無置換のアルキル基、炭素
数７〜３０の置換若しくは無置換のアラルキル基、又は
炭素数６〜３０の置換若しくは無置換のアリール基を表
す。
【００１９】上記炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
のアルキル基としては特に限定されず、例えば、メチル
基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル
基、メルカプトメチル基、メチルチオメチル基等を挙げ
ることができる。
【００２０】上記炭素数７〜３０の置換若しくは無置換
のアラルキル基としては特に限定されず、例えば、ベン
ジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、ｐ−メトキシベン
ジル基、ｐ−クロロベンジル基、フェニルチオメチル
基、α−フェネチル基等を挙げることができる。
【００２１】上記炭素数６〜３０の置換若しくは無置換
のアリール基としては特に限定されず、例えば、フェニ
ル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−メトキシフェニ
ル基等を挙げることができる。
【００２２】上記Ｒ1 は、一般的なα−アミノ酸の側
鎖、又は、一般的なα−アミノ酸を加工して得られたα
−アミノ酸誘導体の側鎖であり、炭素数１〜２０の置換
若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若
しくは無置換のアラルキル基又は炭素数６〜３０の置換
若しくは無置換のアリール基であれば特に限定されるも
のではないが、好ましくはベンジル基である。
【００２３】上記式（１）で表されるγ−アミノ−β−
ケトスルホキシド誘導体において、Ｒ 2 は、メチル基、
エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基等
の炭素数１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、
ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、β−フェネチル
基等の炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のアラルキ
ル基、又は、フェニル基、ｐ−メトキシフェニル基等の
炭素数６〜２０の置換若しくは無置換のアリール基を表
す。好ましくはメチル基である。
【００２４】Ｐ1 、Ｐ2 は、アミノ基を保護する置換基
であり、同一又は異なって、ベンジル基、ｐ−メトキシ
ベンジル基等の置換又は無置換のベンジル基を表す。好
ましくはベンジル基である。
【００２５】上記式（６）で表されるγ−アミノ−β−
ケトスルホキシド誘導体金属塩において、Ｒ1 、Ｒ2 、
Ｐ1 、Ｐ2 は上記式（１）で定義したものと同様であ
る。Ｍは、アルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金
属を表し、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、
カリウム、クロロマグネシウム、ブロモマグネシウム等
が挙げられる。
【００２６】上記式（２）で表されるγ−アミノ−α−
ハロ−β−ケトスルホキシド誘導体において、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｐ1 、Ｐ2 は、上記式（１）で定義したものと同様
である。Ｘは、塩素、臭素、よう素、フッ素等のハロゲ
ン原子を表す。好ましくは、塩素原子又は臭素原子であ
り、より好ましくは、塩素原子である。
【００２７】上記式（３）で表されるアルコールにおい
て、Ｒ3 は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基等の炭素数
１〜１０の置換若しくは無置換のアルキル基、又は、ベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等の炭素数７〜２０
の置換若しくは無置換のアラルキル基を表す。好ましく
はメチル基又はエチル基である。
【００２８】上記式（３）で表されるアルコールとし
て、具体的には、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール、ベ
ンジルアルコール等が挙げられる。好ましくは、メチル
アルコール、エチルアルコールである。
【００２９】上記式（４）で表されるβ−アミノ−α−
ケトエステル誘導体において、Ｒ1 、Ｐ1 、Ｐ2 は上記
式（２）において定義したものと同様である。Ｒ4 は、
上記式（３）において定義されたＲ3 と同一の基を表す
か又は水素原子を表す。好ましくはＲ3 である。
【００３０】上記式（５）で表されるβ−アミノ−α−
ヒドロキシ酸誘導体において、Ｒ1 、Ｒ4 は上記式
（２）及び（４）において定義したものと同様である。
Ｑ1 は、上記式（１）において定義されたＰ1 と同一の
基を表すか又は水素原子を表す。Ｑ 2 は、上記式（１）
において定義されたＰ2 と同一の基を表すか又は水素原
子を表す。
【００３１】本発明は、式（１）で表されるγ−アミノ
−β−ケトスルホキシド誘導体又は式（６）で表される
γ−アミノ−β−ケトスルホキシド誘導体金属塩を出発
化合物として用いる。式（１）で表される化合物の製造
について説明する。上記式（１）で表されるγ−アミノ
−β−ケトスルホキシド誘導体は、例えば、下記式
（７）
【００３２】
【化３１】
【００３３】（式中、Ｒ1 、Ｐ1 、Ｐ2 は上記式（１）
と同じ。Ｒ5 は炭素数１〜１０の置換若しくは無置換の
アルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のア
ラルキル基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換
のアリール基を表す。）で表されるα−アミノ酸エステ
ル誘導体を、下記式（８） Ｒ2 Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2 - Ｍ+ （８） （式中、Ｒ2 は、上記式（２）と同じ。Ｍは、アルカリ
金属又はハロゲン化アルカリ土類金属を表す。）で表さ
れるスルホキシド金属塩と、例えば、特開平８−２５９
５１９号公報に記載の方法や、特開平８−２５９５１９
号公報記載の方法に準じた方法等によって反応させるこ
とにより製造できる。
【００３４】上記式（７）で表されるα−アミノ酸エス
テル誘導体において、Ｒ1 は、式（１）におけるＲ1 と
同様である。Ｒ5 としては、例えばメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基、ベンジル基等が挙げられる。好ましくは
ベンジル基、メチル基、エチル基である。
【００３５】上記式（８）で表されるスルホキシド金属
塩において、Ｍは、アルカリ金属又はハロゲン化アルカ
リ土類金属を表し、例えば、ナトリウム、カリウム、リ
チウム、カリウム、クロロマグネシウム、ブロモマグネ
シウム等が挙げられる。
【００３６】上記式（８）で表されるスルホキシド金属
塩は、例えば、ジメチルスルホキシド、メチルフェニル
スルホキシド等のスルホキシド化合物と、塩基の反応に
より調製する。これは、予め調製して反応に用いても良
いし、反応系中で発生させながら反応に用いて良い。塩
基としては、ナトリウムハイドライド、ナトリムアミ
ド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリムエトキシド、
ナトリウムメトキシド、カリウムハイドライド、カリウ
ムアミド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムハイドラ
イド、リチウムアミド、ｎ−ブチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミド、ブロモマグネシウムジイソプロ
ピルアミド、クロロマグネシウムジイソプロピルアミ
ド、ｔ−ブチルマグネシウムクロライド、ｔ−ブチルマ
グネシウムブロマイド、マグネシウムエトキシド等を挙
げることができる。
【００３７】スルホキシド金属塩の調製に用いる溶媒と
しては、例えば、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエ
タン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、１，３−ジメチルイミダゾリジノン、トルエ
ン、ベンゼン等を挙げることができ、ジメチルスルホキ
シド等のスルホキシドを溶媒として用いてもよいし、上
記溶媒と混合して用いてもよい。
【００３８】スルホキシド金属塩の調製、及び上記式
（７）で表されるアミノ酸エステル誘導体との反応条件
は、塩基の種類によっても異なるが、例えば上記溶媒
中、例えば−５０℃〜９０℃で、スルホキシドを上記塩
基で処理し、例えば３０分〜５時間程度攪拌してスルホ
キシド金属塩を調製した後、式（７）で表されるＮ−保
護α−アミノ酸エステル誘導体を反応させることができ
る。
【００３９】反応後の後処理は、例えば、上記反応溶液
中に希塩酸、塩化アンモニウム等の酸性水溶液を加える
か、上記反応溶液を酸性溶液に加えた後、通常の抽出、
洗浄、濃縮等の操作によって行うことができる。生成し
てくるジアステレオマー混合物は、カラムクロマトグラ
フィー等により分離、精製してもよいし、そのまま本発
明に用いることもできる。
【００４０】次に、上記式（１）で表されるγ−アミノ
−β−ケトスルホキシド誘導体を、ハロゲン化剤と反応
させて上記式（２）で表されるγ−アミノ−α−ハロ−
β−ケトスルホキシド誘導体を製造する工程について説
明する。
【００４１】ハロゲン化剤としては、ハロゲン化能力が
有るものであれば特に限定されないが、例えば、スルフ
リルクロライド（塩化スルフリル）、Ｎ−クロロコハク
酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢ
Ｓ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイ
ン、臭素、塩素、ヘキサクロロアセトン、塩化鉄等が挙
げられる。経済性、反応性等の観点から、好ましくはス
ルフリルクロライド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢ
Ｓ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイ
ン、臭素である。更に好ましくはＮ−ブロモコハク酸イ
ミド（ＮＢＳ）、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル
ヒダントインである。
【００４２】ハロゲン化剤の当量は、ハロゲン化剤の種
類、及びハロゲン化剤１モルあたりのハロゲン化能力等
によって決定される。例えばスルフリルクロライド、Ｎ
−ブロモコハク酸イミドの場合、上記式（１）で表され
る化合物に対して、好ましくは０．５〜２０モル当量、
更に好ましくは０．５〜５モル当量用いることができ
る。
【００４３】反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ｔ−ブチルジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、メチルエチ
ルケトン、メチルアルコール、エチルアルコール等が挙
げられる。
【００４４】ハロゲン化反応は、例えば上記溶媒中、上
記式（１）で表される化合物を、好ましくは−７８〜８
０℃で、ハロゲン化剤で処理し、好ましくは５分〜２０
時間程度、攪拌することにより行うことができる。
【００４５】次に、式（６）で表されるγ−アミノ−β
−ケトスルホキシド誘導体金属塩の製造について説明す
る。該化合物は、式（１）で表されるγ−アミノ−β−
ケトスルホキシド誘導体を予め塩基で処理することによ
り、調製することができる。塩基としては、ナトリウム
ハイドライド、ナトリムアミド、ナトリウムｔ−ブトキ
シド、ナトリムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カ
リウムハイドライド、カリウムアミド、カリウムｔ−ブ
トキシド、リチウムハイドライド、リチウムアミド、ｎ
−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ブ
ロモマグネシウムジイソプロピルアミド、クロロマグネ
シウムジイソプロピルアミド、ｔ−ブチルマグネシウム
クロライド、ｔ−ブチルマグネシウムブロマイド、マグ
ネシウムエトキシド等を挙げることができる。調製され
た式（６）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキシ
ド誘導体金属塩は、反応液のままハロゲン化反応に用い
られるのが好ましい。
【００４６】また、式（６）で表されるγ−アミノ−β
−ケトスルホキシド誘導体金属塩は、式（７）で表され
るα−アミノ酸エステル誘導体を、式（８）で表される
スルホキシド金属塩と、上記に示した様な方法で反応さ
せることによって調製できる。式（１）で表されるγ−
アミノ−β−ケトスルホキシド誘導体を取得するために
は、式（７）の化合物と式（８）の化合物の反応液に酸
水溶液等を加えて加水分解を行うが、それを行わずに、
式（６）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキシド
誘導体金属塩として、次の工程であるハロゲン化反応に
用いることができる。
【００４７】式（６）で表されるγ−アミノ−β−ケト
スルホキシド誘導体金属塩を、ハロゲン化剤と反応させ
て上記式（２）で表されるγ−アミノ−α−ハロ−β−
ケトスルホキシド誘導体を製造する工程の方法について
は、式（１）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキ
シド誘導体と同様であるが、ハロゲン化剤として好まし
くはＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、１，３−ジ
ブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素、更に好
ましくはＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）を用いる
ことにより、高い選択性でγ−アミノ−α−モノハロ−
β−ケトスルホキシド誘導体を製造できる。
【００４８】ハロゲン化反応の後処理は、例えば炭酸水
素ナトリウム水溶液等を反応液に加えて中和した後、通
常の抽出、洗浄、濃縮等の操作により行うことができ、
カラムクロマトグラフィー等の一般的な分離精製法で、
上記式（２）で表されるγ−アミノ−α−ハロ−β−ケ
トスルホキシド誘導体を分離することができるが、この
段階で分離、精製を行わずに粗生成物を次の工程に使用
することや、ハロゲン化反応の反応液をそのまま次の工
程に使用することも可能である。
【００４９】なお、この反応で得られる上記式（２）の
γ−アミノ−α−ハロ−β−ケトスルホキシド誘導体
は、新規の化合物である。この反応では、上記式（１）
の化合物として光学活性なものを用いた場合、光学純度
を低下させずに、光学活性な上記式（２）の化合物を好
適に得ることができる。
【００５０】次に、上記式（２）で表されるγ−アミノ
−α−ハロ−β−ケトスルホキシド誘導体を酸及び上記
式（３）で表されるアルコールで処理することにより、
上記式（４）で表されるβ−アミノ−α−ケトエステル
誘導体又はβ−アミノ−α−ケト酸誘導体を製造する工
程について説明する。
【００５１】本反応は、例えば、上記式（２）で表され
るγ−アミノ−α−ハロ−β−ケトスルホキシド誘導体
を、上記式（３）で表されるアルコール中、酸で処理す
るか、若しくは上記式（３）で表されるアルコールの存
在下、溶媒中で酸処理することによって行うことができ
る。
【００５２】酸としては、例えば、塩酸、硫酸、ｐ−ト
ルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、メタンスル
ホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタン
スルホン酸等を挙げることができ、また、Ｎａｆｉｏｎ
−Ｈ等の酸性イオン交換樹脂を使うこともできる。
【００５３】溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、
クロロホルム、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−
ブチルジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、メチルエチルケ
トン等を挙げることができる。
【００５４】反応は、例えば、上記式（２）で表される
γ−アミノ−α−ハロ−β−ケトスルホキシド誘導体
を、上記式（３）で表されるアルコール及び酸、並び
に、必要に応じてアルコール以外の溶媒の存在下で、好
ましくは−７０〜１００℃で、好ましくは１０分〜２０
時間、更に好ましくは３０分〜１０時間処理することに
より行うことができる。本反応では主としてβ−アミノ
−α−ケトエステル誘導体が得られる。
【００５５】前工程の反応液を、そのまま本工程に使用
する場合、例えば、ハロゲン化反応液を、上記方法に準
じて処理することにより、反応を行うことができる。な
お、上記式（１）の化合物として光学活性なものを用い
た場合、光学純度を低下させることなく、光学活性な上
記式（４）の化合物を好適に得ることができる。
【００５６】次に、上記式（４）で表されるβ−アミノ
−α−ケトエステル誘導体を還元することにより、上記
式（５）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシエステ
ル誘導体においてＱ1 ＝Ｐ1 、Ｑ2 ＝Ｐ2 、Ｒ4 ＝Ｒ3
である化合物を製造する工程について説明する。
【００５７】還元方法としては、特に限定されないが、
例えば、水素化ほう素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化
ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物を用いた還
元方法、ジフェニルシラン、ジエチルシラン、トリメト
キシシラン、トリクロロシラン等のシラン還元剤を用い
た還元方法、アルミニウムトリイソプロポキシド、アル
ミニウムセカンダリーブトキシド等を用いたＭＰＶ型還
元、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ｒｕ等の金属触媒を用いた接触
還元等が挙げられる。好ましくは金属水素化物を用いた
還元方法である。これらの還元方法で用いられる反応条
件としては、当業者に公知の条件を適用することができ
る。
【００５８】上記式（４）で表されるβ−アミノ−α−
ケトエステル誘導体の還元により生成する、上記式
（５）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシエステル
誘導体においてＱ1 ＝Ｐ1 、Ｑ2 ＝Ｐ2 、Ｒ4 ＝Ｒ3 で
ある化合物には、スレオ型及びエリスロ型の異性体が存
在し、上記式（４）のＲ1 や還元方法によって、これら
の異性体生成比は変化する。好ましくはこの還元反応は
立体選択的に行うものであり、式（５）で表される化合
物はスレオ異性体である。具体的には例えば、水素化ホ
ウ素ナトリウム等を還元剤として用いて還元することに
より、スレオ型異性体を高い選択性で得ることができ
る。
【００５９】上記式（５）で表されるβ−アミノ−α−
ヒドロキシエステル誘導体においてＱ 1 ＝Ｐ1 、Ｑ2 ＝
Ｐ2 、Ｒ4 ＝Ｒ3 である化合物に対して、必要により、
エステル分解及びアミノ基の脱保護を行うことにより、
上記式（５）で表される化合物においてＱ1 、Ｑ2 、Ｒ
4 がいずれも水素原子である化合物を製造することがで
きる。また、エステル分解のみを行って式（５）におい
てＱ1 ＝Ｐ1 、Ｑ2 ＝Ｐ 2 、Ｒ4 ＝Ｈである化合物を得
ることもできるし、アミノ基の脱保護のみを行ってＱ1
＝Ｈ、Ｑ2 ＝Ｈ、Ｒ4 ＝Ｒ3 である化合物を得ることも
できる。なお、式（４）で表される化合物としてβ−ア
ミノ−α−ケト酸誘導体を用いる場合には、エステル分
解を行わずとも、式（５）においてＱ1 ＝Ｐ1 、Ｑ2 ＝
Ｐ2 、Ｒ4＝Ｈである化合物を得ることができ、アミノ
基の脱保護のみを行って式（５）においてＱ1 、Ｑ2 、
Ｒ4 がいずれも水素原子である化合物を製造することが
できる。
【００６０】エステル分解とアミノ基の脱保護の両方を
行う場合には、同一の反応（例えば後に挙げる接触還元
法）によって同時に行ってもよいし、別の反応によって
別個に行ってもよい。別個に行う場合には、エステル分
解を行った後にアミノ基の脱保護を行ってもよいし、ア
ミノ基の脱保護を行った後にエステル分解を行ってもよ
い。
【００６１】上記エステル分解法としては特に限定され
ず、当業者に公知の方法を利用することができる。具体
的には、例えば、通常の酸、塩基を用いる加水分解反応
を利用することができ、ベンジルエステルを分解する場
合は、通常の接触還元反応を利用することもできる。
【００６２】上記アミノ基の脱保護法としては特に限定
されず、当業者に公知の方法を利用することができる。
具体的には、例えば、ベンジル基の水素化分解に通常用
いられる接触還元反応を利用することができる。この場
合の金属触媒としては、例えば、通常Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ル基の脱保護に用いられるパラジウム、白金、ニッケル
等を用いることができる。
【００６３】本発明の製造方法では、上記式（１）の化
合物として光学活性なものを用いた場合、光学純度を低
下させることなく、光学活性な上記式（５）の化合物を
好適に得ることができる。特に光学活性なスレオ誘導体
を得ることが好ましい。
【００６４】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説
明するが、本発明はこれら実施例にのみ限定されるもの
ではない。
【００６５】実施例１ （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルエス
テルの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン（ジア
ステレオマー比６０：４０、光学純度はそれぞれ９５％
ｅｅ、９２％ｅｅ、４０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（２ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し塩化スル
フリル（０．０８ｍＬ、１．０ｍＬ）を滴下した。３０
分間撹拌した後メタノール（２ｍＬ）と濃塩酸０．１ｍ
Ｌを加え４０℃に加熱し５時間かくはんをした。室温に
戻した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加
え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。シリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）
で精製し（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２
−オキソ−４−フェニル酪酸メチルエステルを淡黄色油
状物として１３０ｍｇ得た。収率３３％。このものの光
学純度は光学活性カラムを用いるＨＰＬＣ分析により８
３％ｅｅであった。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ ２．９
４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１
５（ｄｄ、Ｊ＝８．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５
８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３
Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．
２９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４
−７．３３（ｍ，１５Ｈ）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２
５０ｍｍ×４．６ｍｍ） 移動相：ヘキサン／２−プロパノール＝９９／１ 流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ 温度：３０℃ 保持時間：２０．８ｍｉｎ（Ｓ）、２４．１ｍｉｎ
（Ｒ）
【００６６】実施例２ （３Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルエス
テルの製造 （３Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン（ジア
ステレオマー比５５：４５、光学純度はそれぞれ９７％
ｅｅ、９８％ｅｅ、４０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（２ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し塩化スル
フリル（０．０８ｍＬ、１．０ｍＬ）を滴下した。３０
分間撹拌した後メタノール（２ｍＬ）と濃塩酸０．１ｍ
Ｌを加え４０℃に加熱し３時間かくはんをした。室温に
戻した後、炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加
え抽出した。有機層を水、飽和食塩水で抽出し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮した。シリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）
で精製し（３Ｒ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２
−オキソ−４−フェニル酪酸メチルエステルを９６ｍｇ
得た。収率２５％。このものの1 Ｈ−ＮＭＲは実施例１
で得たものと一致した。光学純度は光学活性カラムを用
いるＨＰＬＣ分析により９３％ｅｅであった。
【００６７】実施例３ （３Ｓ）−１−クロロ−３−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフィニル−
２−オキソ−４−フェニルブタンの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン（ジア
ステレオマー比６０：４０、光学純度はそれぞれ９５％
ｅｅ、９２％ｅｅ、４０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（２ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し塩化スル
フリル（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下した。
５分後炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温にした後に
酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄した後無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。シリカゲルクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製
し（３Ｓ）−１−クロロ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミ
ノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェニ
ルブタンのジアステレオマー混合物を黄色油状物として
２９０ｍｇ得た。収率６６％。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ １．７
５ （ｓ、２．１Ｈ）、. １．８５（Ｓ，０．９Ｈ），
３．０３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６１
（ｍ，２Ｈ）３．８０−４．１０（ｍ，３Ｈ），５．６
４（ｓ，０．７Ｈ），５．８４（ｓ、０．３Ｈ），７．
１１−７．４２（ｍ，１５Ｈ）
【００６８】実施例４ （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルエス
テルの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン（ジア
ステレオマー比６０：４０、光学純度はそれぞれ９５％
ｅｅ、９２％ｅｅ、６２０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の
塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し塩化ス
ルフリル（０．１２ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を滴下し
た。５分後炭酸水素ナトリウム水溶液を加え室温にした
後に酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄した後無
水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して（３Ｓ）−１−クロ
ロ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチルスルフ
ィニル−２−オキソ−４−フェニルブタンのジアステレ
オマー混合物を得た。これを精製することなくメタノー
ル（５ｍＬ）に溶解し、濃塩酸 ０．１ｍＬを加え６時
間還流した。室温に冷却後炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え中和し、濃縮した後酢酸エチル、水を加え抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、ろ過後濃縮しシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製して
（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−オキソ
−４−フェニル酪酸メチルエステルを １６０ｍｇ得
た。収率２７％。このものの1 Ｈ−ＮＭＲスペクトルは
実施例１で得られたものと一致した。光学純度は光学活
性カラムを用いるＨＰＬＣ分析により９０％ｅｅであっ
た。
【００６９】実施例５ （２Ｒ、３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−
ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
メチルエステルの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−オキソ
−４−フェニル酪酸メチルエステル（７９ｍｇ、０．２
０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２ｍＬ）を０℃に冷却
し水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１時間後希塩酸を加えて反応を停止し
た。酢酸エチルを加え抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、
無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後濃縮し薄層クロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精
製し（２Ｒ、３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルを無
色油状物として６３ｍｇ得た。収率８２％。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ ３．０
９−３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），
３．４５（ｄ，１３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，
Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．２
Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，１５Ｈ）
【００７０】実施例６ （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルエス
テルの製造 水素化ナトリウム０．５ｇ（６０％、１２．５ｍｍｏ
ｌ）をＤＭＳＯ５．３ｍＬ（７５ｍｍｏｌ）、テトラヒ
ドロフラン５ｍＬに懸濁し２時間６０℃に加熱した。こ
の溶液を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−フェニル
アラニンベンジルエステル（２．２９ｇ、化学純度８９
％、４．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）
を滴下した。１時間後、Ｎ−ブロモコハク酸イミド１．
１ｇ（６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍ
Ｌ）を滴下しさらに１時間反応させた。反応溶液を１Ｎ
塩酸２０ｍＬに加え酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出し有
機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水、各
５０ｍＬで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、濃
縮し（３Ｓ）−１−ブロモ−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−フェ
ニルブタンの粗生成物を得た。メタノール２０ｍＬ、濃
塩酸０．１ｍＬを加え７０℃で３時間反応を行い室温に
冷却後炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し濃縮しメタノ
ールを留去した。酢酸エチル５０ｍＬ、水５０ｍＬを加
え分層した後水層を酢酸エチル５０ｍＬで抽出、有機層
を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し
１．１１ｇの（３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ
−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルエステルを得
た。収率６１％。このものの1Ｈ−ＮＭＲは実施例１で
得たものと一致した。
【００７１】実施例７ （２Ｒ、３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−
ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
メチルエステルの製造 水素化ホウ素ナトリウム（５６６ｍｇ、１４．９ｍｍｏ
ｌ）のメタノール溶液を０℃に冷却し（３Ｓ）−３−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−オキソ−４−フェニル
酪酸メチルエステル（３．８７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）
のメタノール溶液（３０ｍＬ）を３５分かけて滴下しさ
らに３時間かくはんした。１Ｎ塩酸３０ｍＬを加えて反
応を停止しメタノールを減圧留去し、酢酸エチルを加え
抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、ろ過後濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し（２
Ｒ、３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒド
ロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステルを無色油状物
として２．８ｇ得た。収率７４％。このものの1 Ｈ−Ｎ
ＭＲは実施例５で得たものと一致した。光学純度は９７
％。
【００７２】実施例８ （２Ｒ、３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−
ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸
の製造 （２Ｒ、３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸メチルエステル２．８５
ｇ（７．３ｍｍｏｌ）をメタノール７０ｍＬに溶解し、
水４０ｍＬ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１９ｍＬを加
え室温で４８時間かくはんした。１Ｎ塩酸を加え、ｐＨ
を２にした後メタノールを減圧留去した。酢酸エチル５
０ｍＬで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。得られた
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）で精製し（２Ｒ、３Ｓ）−３−
Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル酪酸を白色固体として２．３ｇ得た。収率８２％1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ ３．０
４（ｄｄ，Ｊ＝３．４、１３．７Ｈｚ、１Ｈ），３．２
３（ｄｄ，Ｊ＝９．７、１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３
７（ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，３．４、９．７Ｈｚ，１
Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
９３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝
１３．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，１５
Ｈ）
【００７３】実施例９ （２Ｒ、３Ｓ）−３−アミノ−
２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸の製造 （２Ｒ、３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニル酪酸２．０５ｇ（５．５ｍｍ
ｏｌ）をメタノール２５ｍＬに溶解し反応容器内をアル
ゴン置換した後Ｐｄ（ＯＨ）2 −Ｃ、５００ｍｇを加え
た。反応系を水素ガスで置換し、水素雰囲気下室温で９
時間反応させた。反応後セライトを用いてろ過し、１Ｎ
塩酸で洗浄し減圧濃縮することにより（２Ｒ、３Ｓ）−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸を塩酸
塩として得た。この塩酸塩を水に溶解し、イオン交換樹
脂（５０ｗｘ４、１００ｃｃ）を充填して水で洗浄した
カラムに流した。流出液のｐＨが約５になったところで
１０％アンモニア水を流し得られたフラクションを濃縮
し（２Ｒ、３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−
フェニル酪酸を白色結晶として９８１ｍｇ得た。収率９
２％。得られた結晶を水１００ｍＬに溶解し、アセトン
を徐々に加え５℃に冷却することにより４１３ｍｇの白
色結晶を得た。母液を濃縮し上と同様の操作を繰り返す
ことにより３２８ｍｇの結晶を得た。光学純度９９％ｅ
ｅ以上、化学純度９９．６％1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ2 Ｏ）δ ２．９５
（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６
（ｄｄ、Ｊ＝６．８，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９
（ｄｄ、Ｊ＝６．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−
７．４６（ｍ，５Ｈ）。 ＨＰＬＣ条件 カラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ ５Ｃ８（４．６ｍｍ×２５
０ｍｍ） 移動相：バッファー／メタノール＝９／１ バッファー：ＫＨ2 ＰＯ4 −Ｈ3 ＰＯ4 （ｐＨ＝２．
５） 流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ ＵＶ：２１０ｎｍ 温度：３０℃ 保持時間：２５．７ｍｉｎ（２Ｒ、３Ｓ）、１６．８ｍ
ｉｎ（２Ｓ、３Ｓ） カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＲＡＷＮＰＡＫ ＣＲ（４．
６ｍｍ×１５０ｍｍ）×２ 移動相：ＨＣｌＯ4 （ｐＨ＝１）／メタノール＝９／１ 流速：０．４ｍｌ／ｍｉｎ ＵＶ：２１０ｎｍ 温度：５℃ 保持時間：５４．８ｍｉｎ（２Ｒ、３Ｓ）、６１．４ｍ
ｉｎ（２Ｓ、３Ｒ）
【００７４】実施例１０ （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ−２−オキソ−４−フェニル酪酸メチルエ
ステルの製造 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−１−メチル
スルフィニル−２−オキソ−４−フェニルブタン（８１
０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍ
Ｌ）溶液を０℃に冷却し水素化ナトリウム８０ｍｇ（６
０％、２ｍｍｏｌ）を加え１時間かくはんした後Ｎ−ブ
ロモコハク酸イミド３７０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ、１．
０５等量）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）を滴下
した。１時間後濃塩酸１ｍＬ、メタノール２０ｍＬを加
え６０℃に加熱し１０時間反応を行った。炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和し、メタノール、テトラヒドロフラ
ンを減圧下留去したのち酢酸エチル２０ｍＬで３回抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、ろ過後濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１）で精製し（３Ｓ）
−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−２−オキソ−４−フ
ェニル酪酸メチルエステルを淡黄色油状物として３１５
ｍｇ得た。収率４１％。このものの1 Ｈ−ＮＭＲは実施
例１で得たものと一致した。
【００７５】参考例 （３Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアミノ−１−メチルスルフィニル−２−オキソ−４−
フェニルブタンの製造 水素化ナトリウム６．５ｇ（６０％、１６３．２ｍｍｏ
ｌ）をジメチルスルホキシド７０ｍＬに懸濁し６０分７
０℃に加熱した。この溶液にテトラヒドロフラン７０ｍ
Ｌを加え０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（Ｌ）−
フェニルアラニンベンジルエステル（２４．０ｇ、５
５．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍ
Ｌ）を滴下した。４０分反応させた後１０％クエン酸２
００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬを加え抽出した。
有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、ろ過、濃縮した後シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：
１）で精製し淡黄色固体として１９．４ｇ得た。収率８
７％。得られた化合物のジアステレオマー比は1 Ｈ−Ｎ
ＭＲより６：４であった。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ ２．２
４（ｓ、１．８Ｈ）、２．３４（ｓ、１．２Ｈ）、２．
９６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
１２−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．７６
（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２
Ｈ），３．９８−４．０９（ｍ，１Ｈ），７．１０−
７．３８（ｍ，１５Ｈ）
【００７６】
【発明の効果】本発明は、上述の構成からなるので、フ
ェニルアラニン等のα−アミノ酸から、β−アミノ酸−
α−ヒドロキシ酸誘導体、特にスレオフェニルノルスタ
チン誘導体を工業的に有利に製造することができ、α−
アミノ酸として光学活性なものを用いた場合には、光学
活性なスレオフェニルノルスタチン誘導体を得ることが
可能である。

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ2 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキシド誘
    導体をハロゲン化剤で処理することにより、下記式
    （２） 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｐ1 、Ｐ2 は前記に同じ。Ｘはハ
    ロゲン原子を表す。）で表されるγ−アミノ−α−ハロ
    −β−ケトスルホキシド誘導体を製造し、これを酸及び
    下記式（３） Ｒ3 ＯＨ （３） （式中、Ｒ3 は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置換若しくは無置
    換のアラルキル基を表す。）で表されるアルコールで処
    理することにより、下記式（４） 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｐ1 、Ｐ2 は前記に同じ。Ｒ4 は、前記
    式（３）のＲ3 に対応する、炭素数１〜１０の置換若し
    くは無置換のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは、水素
    原子を表す。）で表されるβ−アミノ−α−ケトエステ
    ル誘導体又はβ−アミノ−α−ケト酸誘導体を製造し、
    これを還元した後、必要により、エステル分解及び／又
    はアミノ基の脱保護を行うことを特徴とする、下記式
    （５） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ4 は前記に同じ。Ｑ1 は、前記式
    （１）のＰ1 に対応する置換若しくは無置換のベンジル
    基、又は水素原子を表す。Ｑ2 は、前記式（１）のＰ 2
    に対応する置換若しくは無置換のベンジル基、又は水素
    原子を表す。）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ
    酸誘導体の製造法。
  2. 【請求項２】 下記式（６） 【化５】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ2 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。Ｍはアルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属
    を表す。）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキシ
    ド誘導体金属塩をハロゲン化剤で処理することにより、
    下記式（２） 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｐ1 、Ｐ2 は前記に同じ。Ｘはハ
    ロゲン原子を表す。）で表されるγ−アミノ−α−ハロ
    −β−ケトスルホキシド誘導体を製造し、これを酸及び
    下記式（３） Ｒ3 ＯＨ （３） （式中、Ｒ3 は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置換若しくは無置
    換のアラルキル基を表す。）で表されるアルコールで処
    理することにより、下記式（４） 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｐ1 、Ｐ2 は前記に同じ。Ｒ4 は、前記
    式（３）のＲ3 に対応する、炭素数１〜１０の置換若し
    くは無置換のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは、水素
    原子を表す。）で表されるβ−アミノ−α−ケトエステ
    ル誘導体又はβ−アミノ−α−ケト酸誘導体を製造し、
    これを還元した後、必要により、エステル分解及び／又
    はアミノ基の脱保護を行うことを特徴とする、下記式
    （５） 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ4 は前記に同じ。Ｑ1 は、前記式
    （１）のＰ1 に対応する置換若しくは無置換のベンジル
    基、又は水素原子を表す。Ｑ2 は、前記式（１）のＰ 2
    に対応する置換若しくは無置換のベンジル基、又は水素
    原子を表す。）で表されるβ−アミノ−α−ヒドロキシ
    酸誘導体の製造法。
  3. 【請求項３】 式（６）で表されるγ−アミノ−β−ケ
    トスルホキシド誘導体金属塩が、下記式（７） 【化９】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ5 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。）で表されるα−アミノ酸エステル誘導体と、下記
    式（８） Ｒ2 Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2 - Ｍ+ （８） （式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の置換若しくは無置換の
    アルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のア
    ラルキル基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換
    のアリール基を表す。Ｍは、アルカリ金属又はハロゲン
    化アルカリ土類金属を表す。）で表されるスルホキシド
    金属塩との反応により調製されるものである請求項２記
    載の製造法。
  4. 【請求項４】 式（６）で表される化合物は、下記式
    （１） 【化１０】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ2 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。）で表される化合物を予め塩基で処理することによ
    り得られたものである請求項２記載の製造法。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 、Ｐ1 、Ｐ2 がべンジル基である請
    求項１、２、３又は４記載の製造法。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 がメチル基である請求項１、２、
    ３、４又は５記載の製造法。
  7. 【請求項７】 ハロゲン化剤がスルフリルクロライドで
    あり、Ｘが塩素原子である請求項１、２、３、４、５又
    は６記載の製造法。
  8. 【請求項８】 ハロゲン化剤がＮ−ブロモコハク酸イミ
    ド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン
    又は臭素であり、Ｘが臭素原子である請求項１、２、
    ３、４、５又は６記載の製造法。
  9. 【請求項９】 ハロゲン化剤がＮ−ブロモコハク酸イミ
    ドである請求項８記載の製造法。
  10. 【請求項１０】 Ｒ3 がメチル基又はエチル基である請
    求項１、２、３、４、５、６、７、８又は９記載の製造
    法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ4 がＲ3 である請求項１、２、３、
    ４、５、６、７、８、９又は１０記載の製造法。
  12. 【請求項１２】 式（４）で表され、Ｒ4 がＲ3 である
    β−アミノ−α−ケトエステル誘導体の還元を金属水素
    化物を用いて行う請求項１１記載の製造法。
  13. 【請求項１３】 式（１）で表される化合物として光学
    活性なものを用い、式（５）で表される化合物として光
    学活性なものを得る請求項１、２、３、４、５、６、
    ７、８、９、１０、１１又は１２記載の製造法。
  14. 【請求項１４】 還元は、立体選択的に行うものであ
    り、式（５）で表される化合物は、スレオ異性体である
    請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１
    １、１２又は１３記載の製造法。
  15. 【請求項１５】 下記式（１） 【化１１】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ2 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキシド誘
    導体をハロゲン化剤で処理することにより、下記式
    （２） 【化１２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｐ1 、Ｐ2 は前記に同じ。Ｘはハ
    ロゲン原子を表す。）で表されるγ−アミノ−α−ハロ
    −β−ケトスルホキシド誘導体を製造し、これを酸及び
    下記式（３） Ｒ3 ＯＨ （３） （式中、Ｒ3 は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置換若しくは無置
    換のアラルキル基を表す。）で表されるアルコールで処
    理することを特徴とする、下記式（４） 【化１３】 （式中、Ｒ1 、Ｐ1 、Ｐ2 は前記に同じ。Ｒ4 は、前記
    式（３）のＲ3 に対応する、炭素数１〜１０の置換若し
    くは無置換のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは、水素
    原子を表す。）で表されるβ−アミノ−α−ケトエステ
    ル誘導体又はβ−アミノ−α−ケト酸誘導体の製造法。
  16. 【請求項１６】 下記式（６） 【化１４】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ2 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。Ｍはアルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属
    を表す。）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキシ
    ド誘導体をハロゲン化剤で処理することにより、下記式
    （２） 【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｐ1 、Ｐ2 は前記に同じ。Ｘはハ
    ロゲン原子を表す。）で表されるγ−アミノ−α−ハロ
    −β−ケトスルホキシド誘導体を製造し、これを酸及び
    下記式（３） Ｒ3 ＯＨ （３） （式中、Ｒ3 は、炭素数１〜１０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置換若しくは無置
    換のアラルキル基を表す。）で表されるアルコールで処
    理することを特徴とする、下記式（４） 【化１６】 （式中、Ｒ1 、Ｐ1 、Ｐ2 は前記に同じ。Ｒ4 は、前記
    式（３）のＲ3 に対応する、炭素数１〜１０の置換若し
    くは無置換のアルキル基、又は炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基を表すか、あるいは、水素
    原子を表す。）で表されるβ−アミノ−α−ケトエステ
    ル誘導体又はβ−アミノ−α−ケト酸誘導体の製造法。
  17. 【請求項１７】 式（６）で表されるγ−アミノ−β−
    ケトスルホキシド誘導体金属塩が、下記式（７） 【化１７】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ5 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。）で表されるα−アミノ酸エステル誘導体と、下記
    式（８） Ｒ2 Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2 - Ｍ+ （８） （式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の置換若しくは無置換の
    アルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のア
    ラルキル基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換
    のアリール基を表す。Ｍは、アルカリ金属又はハロゲン
    化アルカリ土類金属を表す。）で表されるスルホキシド
    金属塩との反応により調製されるものである請求項１６
    の製造法。
  18. 【請求項１８】 式（６）で表される化合物は、下記式
    （１） 【化１８】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ2 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。）で表される化合物を予め塩基で処理することによ
    り得られたものである請求項１６記載の製造法。
  19. 【請求項１９】 Ｒ1 、Ｐ1 、Ｐ2 がべンジル基である
    請求項１５、１６、１７又は１８記載の製造法。
  20. 【請求項２０】 Ｒ2 がメチル基である請求項１５、１
    ６、１７、１８又は１９記載の製造法。
  21. 【請求項２１】 ハロゲン化剤がスルフリルクロライド
    であり、Ｘが塩素原子である請求項１５、１６、１７、
    １８、１９又は２０記載の製造法。
  22. 【請求項２２】 ハロゲン化剤がＮ−ブロモコハク酸イ
    ミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイ
    ン又は臭素であり、Ｘが臭素原子である請求項１５、１
    ６、１７、１８、１９又は２０記載の製造法。
  23. 【請求項２３】 ハロゲン化剤がＮ−ブロモコハク酸イ
    ミドである請求項２２記載の製造法。
  24. 【請求項２４】 Ｒ3 がメチル基又はエチル基である請
    求項１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２
    又は２３記載の製造法。
  25. 【請求項２５】 Ｒ4 がＲ3 である請求項１５、１６、
    １７、１８、１９、２０、２１、２２、２３又は２４記
    載の製造法。
  26. 【請求項２６】 式（１）で表される化合物として光学
    活性なものを用い、式（４）で表される化合物として光
    学活性なものを得る請求項１５、１６、１７、１８、１
    ９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５記載の製造
    法。
  27. 【請求項２７】 下記式（１） 【化１９】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ2 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキシド誘
    導体をハロゲン化剤で処理することを特徴とする、下記
    式（２） 【化２０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｐ1 、Ｐ2 は前記に同じ。Ｘはハ
    ロゲン原子を表す。）で表されるγ−アミノ−α−ハロ
    −β−ケトスルホキシド誘導体の製造法。
  28. 【請求項２８】 下記式（６） 【化２１】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ2 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。Ｍはアルカリ金属又はハロゲン化アルカリ土類金属
    を表す。）で表されるγ−アミノ−β−ケトスルホキシ
    ド誘導体金属塩をハロゲン化剤で処理することを特徴と
    する、下記式（２） 【化２２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｐ1 、Ｐ2 は前記に同じ。Ｘはハ
    ロゲン原子を表す。）で表されるγ−アミノ−α−ハロ
    −β−ケトスルホキシド誘導体の製造法。
  29. 【請求項２９】 式（６）で表されるγ−アミノ−β−
    ケトスルホキシド誘導体金属塩が、下記式（７） 【化２３】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ5 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。）で表されるα−アミノ酸エステル誘導体と、下記
    式（８） Ｒ2 Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ2 - Ｍ+ （８） （式中、Ｒ2 は炭素数１〜１０の置換若しくは無置換の
    アルキル基、炭素数７〜２０の置換若しくは無置換のア
    ラルキル基、又は炭素数６〜２０の置換若しくは無置換
    のアリール基を表す。Ｍは、アルカリ金属又はハロゲン
    化アルカリ土類金属を表す。）で表されるスルホキシド
    金属塩との反応により調製されるものである請求項２８
    の製造法。
  30. 【請求項３０】 式（６）で表される化合物は、下記式
    （１） 【化２４】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ2 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。）で表される化合物を予め塩基で処理することによ
    り得られたものである請求項２８記載の製造法。
  31. 【請求項３１】 Ｒ1 、Ｐ1 、Ｐ2 がべンジル基である
    請求項２７、２８、２９又は３０記載の製造法。
  32. 【請求項３２】 Ｒ2 がメチル基である請求項２７、２
    ８、２９、３０又は３１記載の製造法。
  33. 【請求項３３】 ハロゲン化剤がスルフリルクロライド
    であり、Ｘが塩素原子である請求項２７、２８、２９、
    ３０、３１又は３２記載の製造法。
  34. 【請求項３４】 ハロゲン化剤がＮ−ブロモコハク酸イ
    ミド、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイ
    ン又は臭素であり、Ｘが臭素原子である請求項２７、２
    ８、２９、３０、３１又は３２記載の製造法。
  35. 【請求項３５】 ハロゲン化剤がＮ−ブロモコハク酸イ
    ミドである請求項３４記載の製造法。
  36. 【請求項３６】 下記式（２） 【化２５】 （式中、Ｒ1 は、炭素数１〜２０の置換若しくは無置換
    のアルキル基、炭素数７〜３０の置換若しくは無置換の
    アラルキル基、又は炭素数６〜３０の置換若しくは無置
    換のアリール基を表し、Ｒ2 は、炭素数１〜１０の置換
    若しくは無置換のアルキル基、炭素数７〜２０の置換若
    しくは無置換のアラルキル基、又は炭素数６〜２０の置
    換若しくは無置換のアリール基を表す。Ｐ1 、Ｐ2 は、
    同一又は異なって、置換又は無置換のベンジル基を表
    す。Ｘはハロゲン原子を表す。）で表される化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ1 、Ｐ1 、Ｐ2 がベンジル基であ
    り、Ｒ2 がメチル基であり、Ｘが塩素原子又は臭素原子
    である請求項３６記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 光学活性な請求項３６又は３７記載の
    化合物。
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