WO2013168780A1 - 光学活性２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルの製造法 - Google Patents

光学活性２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルの製造法 Download PDF

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麻美 斎藤
俊也 瀧澤
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積水メディカル株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a process for producing optically active 2-vinylcyclopropane-1,1-dicarboxylic acid and 1-amino-2-vinylcyclopropane-1-carboxylic acid ester useful as intermediates or raw materials for production of pharmaceuticals and the like. .
  • Optically active 1-amino-2-vinylcyclopropane-1-carboxylic acid ester and 2-vinylcyclopropane-1,1-dicarboxylic acid ester are important as intermediates for the manufacture of pharmaceuticals such as a therapeutic agent for hepatitis C.
  • Patent Document 1 Non-Patent Documents 1 to 3.
  • An optically active 1-amino-2-vinylcyclopropane-1-carboxylic acid ester is prepared by reacting malonic acid diester with 1,4-dibromo-2-butene in the presence of a base.
  • a method is known in which a propane-1,1-dicarboxylic acid ester is obtained and this is subjected to Curtius rearrangement (Non-patent Documents 1 and 3).
  • Non-Patent Documents 1 and 2 since there are a plurality of asymmetric carbon atoms, it is difficult to selectively obtain the target optically active substance, and the yield is greatly reduced.
  • an object of the present invention is to provide an optically active 1-amino-2-vinylcyclopropane-1-carboxylic acid ester that uses an optically active raw material that is inexpensive and easily available as a starting material and that does not undergo isomerization during the reaction. And a process for producing 2-vinylcyclopropane-1,1-dicarboxylic acid ester.
  • the present inventor has studied a process for producing optically active 1-amino-2-vinylcyclopropane-1-carboxylic acid ester from readily available optically active raw materials.
  • isopropylidene easily obtained from D-tartaric acid has been studied.
  • an aralkyl ether of D-threitol is used as a raw material, optically active 2-vinylcyclopropane-1,1-carboxylic acid ester and 1-amino-2-vinylcyclopropane are produced without isomerization during the reaction.
  • the inventors have found that a -1-carboxylic acid ester can be obtained efficiently and completed the present invention.
  • a compound represented by formula (4) is obtained by reacting the compound with a sulfonyl compound.
  • a compound represented by formula (5) is obtained by reacting the compound with a base.
  • R a represents a hydrogen atom, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, and R 2 represents an alkyl group
  • an optically active 2-vinylcyclohexane is produced without using any isomerization in the reaction process using an aralkyl ether of isopropylidene-D-threitol obtained from D-tartaric acid which is readily available.
  • Propane-1,1-dicarboxylic acid ester and 1-amino-2-vinylcyclopropane-1-carboxylic acid ester can be obtained efficiently.
  • the optically active substance of the formula (A) is a compound of the formula (2), the formula (3) and the formula (4), which is a novel compound and useful as an intermediate of the method of the present invention.
  • the method of the present invention can be illustrated as a reaction formula from D-tartaric acid to 1-amino-2-vinylcyclopropane-1-carboxylic acid ester as follows.
  • R 1 represents a halogen atom
  • R 2 and R 5 each represents an alkyl group
  • R 3 , R 4 and R 6 represent Each represents an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent
  • the method of the present invention is a method for producing a compound of formula (8) from a compound of formula (1) and a method of producing a compound of formula (10) from a compound of formula (1).
  • the compound of Formula (2), Formula (3), and Formula (4) is a novel compound, and this invention provides these compounds.
  • D-tartaric acid (B) is reacted with thionyl chloride in an alcohol such as methanol to form an alkyl ester, and then an aryl aldehyde such as benzaldehyde is allowed to act under an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid.
  • an aryl aldehyde such as benzaldehyde is allowed to act under an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid.
  • the alkyl group represented by R 5 in the formula (C) is preferably a C 1 -C 6 alkyl group.
  • the C 1 -C 6 alkyl group may be linear or branched.
  • Compound (D) is obtained by reacting compound (C) with a reducing agent such as LiAlH 4 in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, or with diisobutylaluminum hydride.
  • a reducing agent such as LiAlH 4
  • a Lewis acid such as aluminum chloride
  • diisobutylaluminum hydride This reaction can be carried out in an ether solvent such as tetrahydrofuran and dichloromethane, a halogenated hydrocarbon solvent, or a mixed solvent thereof under ice-cooling to 100 ° C. conditions.
  • Compound (E) can be obtained by reacting compound (D) with an acetone unit. This reaction can be performed, for example, by reacting 2,2-dimethoxypropane as an acetone unit in the presence of a dehydrating agent such as Molecular Sieves 4A. At this time, an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid may be added.
  • a dehydrating agent such as Molecular Sieves 4A.
  • the compound (E) When the compound (E) is reacted with a sulfonyl compound, the compound of the formula (F) is obtained.
  • a sulfonyl compound As the sulfonyl compound to be used, alkylsulfonyl halide or arylsulfonyl halide which may be substituted with halogen is used.
  • Specific examples include methanesulfonyl chloride, methanesulfonyl bromide, trifluoromethanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl bromide, toluenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl bromide, nitrobenzenesulfonyl chloride, nitrobenzenesulfonyl bromide, and the like.
  • the reaction is carried out by using compound (E) in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, benzene or acetone, an ether solvent, an aromatic hydrocarbon solvent or a ketone solvent, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or the like. It is preferable to react by reacting a sulfonyl compound in the presence of an organic base or an inorganic base such as potassium carbonate. The reaction may be performed under ice-cooling to room temperature for 1 to 10 hours. Further, after completion of the reaction, the compound (F) may be used in the next step without isolation.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, benzene or acetone, an ether solvent, an aromatic hydrocarbon solvent or a ketone solvent, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or the like. It is preferable to react by reacting a sulf
  • R 6 in the formula (F) is an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, and specifically includes a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, and a substituent.
  • a good benzenesulfonyl group may be mentioned.
  • the substituent include a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, and a nitro group. More specifically, it is a group derived from the sulfonyl compound.
  • the compound of the formula (1) is obtained.
  • the halogenating reagent used include metal halides such as LiBr, LiI, NaBr, NaI, KBr, and KI.
  • the reaction is carried out in solvents such as ketone solvents such as acetone, diethyl ether, dichloromethane, benzene, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, triethylamine.
  • solvents such as ketone solvents such as acetone, diethyl ether, dichloromethane, benzene, ether solvents, halogenated hydrocarbon solvents, aromatic hydrocarbon solvents, sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, triethylamine.
  • a base such as pyridine
  • the reaction may be performed at 15 ° C. to reflux temperature for 1 to 20 hours. It is preferable to use 1 to 10 equivalents of the halogenating
  • the aralkyl group which may have a substituent represented by R 1 is a C 6 -C 14 arylmethyl group which may be substituted by a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group or the like.
  • a halogen atom an alkyl group, an alkoxy group or the like.
  • Specific examples include benzyl group, halogenobenzyl group, alkylbenzyl group, alkoxybenzyl group, benzhydryl group, naphthylmethyl group and the like.
  • the alkyl group is preferably a C 1 -C 6 alkyl group
  • the alkoxy group is preferably a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • R 1 is particularly preferably a benzyl group.
  • examples of the halogen atom represented by X 1 include a bromine atom and an iodine atom.
  • Compound (2) is obtained by reacting compound (1) with malonic acid diester in the presence of a base.
  • the base used include alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides, alkali metal amides, alkali metal bis (trialkylsilyl) amides, alkali metal dialkylamides and the like, or amine compounds, specifically sodium hydride, hydrogen Potassium iodide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, sodium amide, potassium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide, potassium bis (trimethylsilyl) amide, lithium diisopropylamide, DBU, N, N-dimethyl-4-aminopyridine and the like can be mentioned.
  • malonic acid diesters examples include malonic acid di (C 1 -C 6 alkyl), and specific examples include diethyl malonate and diisopropyl malonate.
  • compound (1) and malonic acid diester are ice-cooled to reflux in the presence of a base in an ether solvent such as tetrahydrofuran, a polar amide solvent such as dimethylformamide, or an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene.
  • the reaction may be performed at a temperature for 1 hour to 2 days.
  • Malonic acid diester is preferably used in an amount of 1 to 3 equivalents and 1 to 4 equivalents of a base relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the compound (2) may be used in the next step without isolation.
  • R 2 in the formula (2) is preferably a C 1 -C 6 alkyl group, more preferably an ethyl group or an isopropyl group, and particularly preferably an isopropyl group.
  • Compound (3) can be obtained by reducing compound (2) to remove the aralkyl group.
  • This reduction reaction can be performed by a method of hydrogenation (catalytic reduction) in the presence of a catalyst such as palladium, palladium hydroxide, platinum, or nickel.
  • a catalyst such as palladium, palladium hydroxide, platinum, or nickel.
  • hydrogen may be introduced in an alcohol solvent such as isopropanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran, an ester solvent such as ethyl acetate, or a solvent obtained by mixing two or three of them.
  • the reaction may be performed at 100 ° C. for 1 hour to 20 hours under ice cooling.
  • Compound (3) can be obtained by reacting compound (3) with a sulfonyl compound.
  • a sulfonyl compound As the sulfonyl compound to be used, alkylsulfonyl halide or arylsulfonyl halide is used. Specific examples include methanesulfonyl chloride, methanesulfonyl bromide, toluenesulfonyl chloride, toluenesulfonyl bromide, nitrobenzenesulfonyl chloride, nitrobenzenesulfonyl bromide, trifluoromethanesulfonyl chloride, trifluoromethanesulfonyl bromide and the like.
  • the reaction is carried out by reacting compound (3) with a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, benzene or acetone, an ether solvent, an aromatic hydrocarbon solvent or a ketone solvent, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or the like. It is preferable to react by reacting a sulfonyl compound in the presence of an organic base or an inorganic base such as potassium carbonate. The reaction may be performed under ice-cooling to room temperature for 1 to 10 hours. It is preferable to use 1 to 3 equivalents of the sulfonyl compound and 1 to 5 equivalents of the base with respect to 1 equivalent of the compound (3). Further, after completion of the reaction, the compound (4) may be used in the next step without isolation.
  • a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, tetrahydrofuran, benzene or acetone, an ether solvent, an aromatic hydrocarbon solvent or a
  • R 3 in the formula (4) is an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, and a C 1 -C 6 alkylsulfonyl group, a halogeno C 1 -C 6 alkylsulfonyl group or an optionally substituted benzenesulfonyl group Is mentioned.
  • the substituent include a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, and a nitro group. More specifically, it is a group derived from the sulfonyl compound.
  • Compound (5) can be obtained by reacting compound (4) with a base.
  • the base used include alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides, alkali metal amides, alkali metal bis (trialkylsilyl) amides, alkali metal dialkylamides, and amine compounds, such as sodium hydride and hydrogenation.
  • the reaction is preferably carried out in a polar amide solvent such as dimethylformamide, an ether solvent such as tetrahydrofuran, or an aromatic hydrocarbon solvent such as toluene at room temperature to reflux temperature for 1 hour to 20 hours.
  • the base is preferably used in an amount of 1 to 3 equivalents relative to 1 equivalent of compound (4). The base may be divided and added depending on the progress of the reaction.
  • Compound (6) can be obtained by hydrolyzing compound (5).
  • This hydrolysis reaction is preferably carried out using an acid such as a cation exchange resin, hydrochloric acid or p-toluenesulfonic acid in order to decompose only the isopropylidene group.
  • the reaction is preferably carried out under ice cooling to room temperature for 1 to 20 hours.
  • Compound (7) is obtained by reacting compound (6) with a sulfonyl compound. This reaction can be carried out in the same manner as the reaction for obtaining compound (4) from compound (3). Moreover, the sulfonyl compound to be used is the same, and R 4 in the formula (7) is the same as R 3 in the formula (4). In addition, the sulfonyl compound may be divided and added depending on the degree of progress of the reaction.
  • Compound (8) can be obtained by reacting compound (7) with metal halide or zinc.
  • the metal halide used is preferably sodium iodide, and this reaction is preferably carried out in the presence of a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium iodide.
  • the reaction is preferably carried out in a polar amide solvent such as dimethylformamide, an ether solvent such as tetrahydrofuran, or a ketone solvent such as 2-butanone at room temperature to reflux temperature for 1 hour to 20 hours.
  • the metal halide is preferably used in an amount of 1 to 10 equivalents relative to 1 equivalent of the compound (7), and the quaternary ammonium salt is preferably used in an amount of 0.1 to 1 equivalent.
  • the reaction from compound (8) to compound (10) can be carried out according to, for example, the description of Org. Process Res. Dev.,, 2011, 15 (5), p1207-1211. If the compound (8) is hydrolyzed, the compound (9) is obtained. This hydrolysis is carried out in the presence of a base such as tetramethylammonium hydroxide. When this is reacted with dibenzylamine, the dibenzylamine salt of compound (9) is obtained.
  • the reaction of the compound (9) to the compound (10) is a Curtius rearrangement in which conversion from a carboxy group to an amine is performed at once.
  • an acid such as phosphoric acid or hydrochloric acid is reacted, and then a halogenogi such as an alkyl chloroformate in an alcohol.
  • An acid addition salt of compound (10) can be obtained by reacting an acid ester and sodium azide or diphenylphosphoric acid azide and then reacting an acid such as p-toluenesulfonic acid.
  • the process of the present invention is industrially advantageous because most of the process proceeds under mild conditions, and isomerization does not occur. Moreover, since reaction advances on mild conditions, there are few side reactions and a highly purified compound (10) can be obtained efficiently. If for some reason the optical purity of the starting material is low, and the optical purity of the final compound is less than the desired value, in a suitable process, such as preferential crystallization, enzymatic method, chemical optical resolution method, etc. A method for improving the optical purity of the production intermediate or the final compound can also be taken by means.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and dried over sodium sulfate. After removing the desiccant by filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (5% ethyl acetate / hexane) to obtain the desired product as a colorless oily compound. Yield 411 mg, 89% yield.
  • the separated organic layer was concentrated under reduced pressure, and then the concentrated residue was dissolved in acetone (56 mL) and cooled to ⁇ 5 ° C.
  • Triethylamine (3.89 mL, 27.8 mmol) was added thereto, and ethyl chloroformate (2.65 mL, 27.8 mmol) was further added dropwise.
  • sodium azide (3.29 g, 50.6 mmol) dissolved in water (33 mL) was added dropwise to the cooled to ⁇ 5 ° C. again. The mixture was further stirred at ⁇ 5 to 0 ° C. for 10 minutes, diluted with water, and extracted with toluene.

Abstract

　安価で容易に入手可能な光学活性原料を出発原料とし、反応の途中で異性化することのない光学活性１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステル及び２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルの製造法の提供。　次の反応式による光学活性２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルの製造法。

Description

光学活性２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルの製造法
　本発明は、医薬等の製造中間体又は製造原料として有用な光学活性２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸及び１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステルの製造法に関する。
　光学活性な１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステル及び２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルは、Ｃ型肝炎治療薬等の医薬の製造中間体として重要である（特許文献１、非特許文献１～３）。
　光学活性な１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステルの製造法としては、マロン酸ジエステルと１，４－ジブロモ－２－ブテンを塩基の存在下に反応させて２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルを得、これをクルチウス転位させる方法が知られている（非特許文献１、３）。
特表２００９－５０２９２０号公報
J. Org. Chem., 2011, 76(1), p277-280 J. Org. Chem.,2005, 70(15), p5869-5879 Org. Process Res. Dev., 2011, 15, p1207-1211
　しかしながら、前述した従来の方法では、用いる出発原料が光学活性体でないため、例えば製造中間体である１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステルの段階で光学分割をする必要がある（非特許文献１、２）。光学分割法によれば、不斉炭素原子が複数あるため目的とする光学活性体を選択的に得ることは困難であり、またその収率も大きく低下するという問題がある。
　従って、本発明の課題は、安価で容易に入手可能な光学活性原料を出発原料とし、反応の途中で異性化することのない光学活性１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステル及び２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルの製造法を提供することにある。
　そこで本発明者は、容易に入手可能な光学活性原料から光学活性１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステルの製造法を検討した結果、Ｄ－酒石酸から容易に得られるイソプロピリデン－Ｄ－スレイトールのアラルキルエーテル体を原料として用いれば、反応の途中で異性化が生じずに光学活性な２－ビニルシクロプロパン－１，１－カルボン酸エステル及び１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステルが効率良く得られることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の発明に関する。
〔１〕式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す）
で表される化合物にマロン酸ジエステルを反応させて式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｒ2はアルキル基を示し、Ｒ1は前記と同じ）
で表される化合物を得、当該化合物を還元して式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ2は前記と同じ）
で表される化合物を得、当該化合物にスルホニル化合物を反応させて式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ3はアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示し、Ｒ2は前記と同じ）
で表される化合物を得、当該化合物に塩基を反応させて式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ2は前記と同じ）
で表される化合物を得、当該化合物を加水分解して式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｒ2は前記と同じ）
で表される化合物を得、これにスルホニル化合物を反応させて式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ4はアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示し、Ｒ2は前記と同じ）
で表される化合物を得、次いでこれに金属ハロゲン化物を反応させることを特徴とする、式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、Ｒ2は前記と同じ）
で表される光学活性２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルの製造法。
〔２〕〔１〕記載の方法により式（８）の光学活性２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルを得、当該化合物を加水分解して式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
で表される化合物を得、次いで当該化合物をクルチウス転位反応に付すことを特徴とする、式（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｒ2は前記と同じ）
で表される光学活性１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステルの製造法。
〔３〕式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒaは水素原子、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示し、Ｒ2はアルキル基を示す）
で表される光学活性化合物。
　本発明方法によれば、容易に入手可能なＤ－酒石酸から得られるイソプロピリデン－Ｄ－スレイトールのアラルキルエーテル体を原料とし、反応工程中で異性化が起こることなく、光学活性な２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステル及び１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステルが効率良く得られる。また、式（Ａ）の光学活性体は、式（２）、式（３）及び式（４）の化合物であり、新規化合物であって、本発明方法の中間体として有用である。
　本発明方法を、Ｄ－酒石酸から１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステルまでの反応式として示せば、次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｘ1はハロゲン原子を示し、Ｒ1は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ2及びＲ5はそれぞれアルキル基を示し、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6はそれぞれアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す）
　本発明方法は、式（１）の化合物から式（８）の化合物を製造する方法、及び式（１）の化合物から式（１０）の化合物を製造する方法である。また、式（２）、式（３）及び、式（４）の化合物は、新規化合物であり、本発明はこれらの化合物を提供する。
　以下、各反応工程について説明する。
　Ｄ－酒石酸（Ｂ）から２－Ｏ－ベンジル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－Ｄ－スレイトール（Ｅ）までの反応は、J. Org. Chem. 2004, 69(16), p5433-5438に記載の方法に従って実施することができる。Ｄ－酒石酸（Ｂ）をエステル化した後、ベンズアルデヒドを反応させれば、化合物（Ｃ）が得られる。この反応は、例えばＤ－酒石酸（Ｂ）にメタノール等のアルコール中、塩化チオニルを作用させてアルキルエステルとした後、ｐ－トルエンスルホン酸等の酸触媒下、ベンズアルデヒド等のアリールアルデヒドを作用させることで行うことができる。式（Ｃ）中のＲ5で示されるアルキル基としては、Ｃ1－Ｃ6アルキル基が好ましい。Ｃ1－Ｃ6アルキル基は直鎖状あるいは分岐状のどちらでもよい。
　化合物（Ｃ）に塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下にＬｉＡｌＨ4等の還元剤を反応させるか、又は水素化ジイソブチルアルミニウムを反応させれば、化合物（Ｄ）が得られる。この反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン等のエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒又はこれらの混合溶媒中、氷冷下～１００℃の条件で行うことができる。
　化合物（Ｄ）にアセトンユニットを反応させれば、化合物（Ｅ）が得られる。この反応は、例えばモレキュラーシーブス４Ａ等の脱水剤の存在下、アセトンユニットとして２，２－ジメトキシプロパンを作用させ、行うことができる。また、このときｐ－トルエンスルホン酸等の酸性触媒を添加することもできる。
　化合物（Ｅ）にスルホニル化合物を反応させれば、式（Ｆ）の化合物が得られる。用いられるスルホニル化合物としては、ハロゲン置換していてもよいアルキルスルホニルハライド又はアリールスルホニルハライドが用いられる。具体的にはメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルブロミド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルブロミド、トルエンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルブロミド、ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ニトロベンゼンスルホニルブロミド等が挙げられる。反応は、化合物（Ｅ）にジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、アセトン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒等の溶媒中、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム等の無機塩基存在下、スルホニル化合物を反応させることにより行うのが好ましい。反応は、氷冷下～室温で、１～１０時間行えばよい。
　また、反応終了後化合物（Ｆ）を単離せず次工程に用いてもよい。
　式（Ｆ）中のＲ6はアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であるが、具体的にはＣ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいベンゼンスルホニル基が挙げられる。前述の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ニトロ基等が挙げられる。より具体的には、前記スルホニル化合物に由来する基である。
　化合物（Ｆ）にハロゲン化試薬を反応させれば、式（１）の化合物が得られる。用いられるハロゲン化試薬としては、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＢｒ、ＫＩ等の金属ハロゲン化物が挙げられる。反応は、アセトン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ベンゼン等のケトン系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒等の溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下に１５℃～還流温度で、１～２０時間行えばよい。ハロゲン化試薬は化合物（Ｆ）１当量に対して１～１０当量、塩基は1～１２当量用いるのが好ましい。
　式（１）中、Ｒ1で示される置換基を有していてもよいアラルキル基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等が置換していてもよい、Ｃ6－Ｃ14アリールメチル基が挙げられ、具体的にはベンジル基、ハロゲノベンジル基、アルキルベンジル基、アルコキシベンジル基、ベンズヒドリル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。ここでアルキル基としてはＣ1－Ｃ6アルキル基が好ましく、アルコキシ基としてはＣ1－Ｃ6アルコキシ基が好ましい。Ｒ1としては、ベンジル基が特に好ましい。
　式（１）中、Ｘ1で示されるハロゲン原子としては、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
　化合物（１）に、塩基の存在下にマロン酸ジエステルを反応させれば化合物（２）が得られる。用いられる塩基としては水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド、及びアルカリ金属ジアルキルアミド等またはアミン化合物が挙げられ、具体的には水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ＤＢＵ、Ｎ、Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン等が挙げられる。マロン酸ジエステルとしては、マロン酸ジ（Ｃ1－Ｃ6アルキル）が挙げられ、具体的にはマロン酸ジエチル、マロン酸ジイソプロピルが挙げられる。反応は、化合物（１）とマロン酸ジエステルとを塩基の存在下、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の極性アミド系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中、氷冷～還流温度で１時間～２日間反応させればよい。マロン酸ジエステルは、化合物（１）１当量に対して１～３当量、塩基は１～４当量用いるのが好ましい。また、反応終了後化合物（２）を単離せず次工程に用いてもよい。
　式（２）中のＲ2としてはＣ1－Ｃ6アルキル基が好ましく、エチル基、イソプロピル基がより好ましく、特にイソプロピル基が好ましい。
　化合物（２）を還元してアラルキル基を脱離させれば、化合物（３）が得られる。この還元反応は、例えばパラジウム、水酸化パラジウム、白金、ニッケル等の触媒の存在下に水素化する（接触還元）方法により行うことができる。反応は、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、またはこれらのうち２種類あるいは３種類を混合した溶媒中で、水素を導入すればよい。反応は、氷冷下から１００℃で１時間～２０時間行えばよい。
　化合物（３）にスルホニル化合物を反応させれば、式（４）の化合物が得られる。用いられるスルホニル化合物としては、アルキルスルホニルハライド又はアリールスルホニルハライドが用いられる。具体的にはメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルブロミド、トルエンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルブロミド、ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ニトロベンゼンスルホニルブロミド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルブロミド等が挙げられる。反応は、化合物（３）にジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、アセトン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、ケトン系溶媒等の溶媒中、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン等の有機塩基、あるいは炭酸カリウム等の無機塩基存在下、スルホニル化合物を反応させることにより行うのが好ましい。反応は、氷冷下～室温で、１～１０時間行えばよい。スルホニル化合物は、化合物（３）１当量に対して１～３当量、塩基は１～５当量用いるのが好ましい。また、反応終了後化合物（４）を単離せず次工程に用いてもよい。
　式（４）中のＲ3はアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基であり、Ｃ1－Ｃ6アルキルスルホニル基、ハロゲノＣ1－Ｃ6アルキルスルホニル基又は置換基を有していてもよいベンゼンスルホニル基が挙げられる。前述の置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1－Ｃ6アルキル基、ニトロ基等が挙げられる。より具体的には、前記スルホニル化合物に由来する基である。
　化合物（４）に塩基を反応させれば化合物（５）が得られる。用いられる塩基としては水素化アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド、アルカリ金属ジアルキルアミド等またはアミン化合物が挙げられ、具体的には水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ＤＢＵ、Ｎ,Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン等が挙げられる。反応は、ジメチルホルムアミド等の極性アミド系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒中で、室温～還流温度で、１時間～２０時間行うのが好ましい。塩基は、化合物（４）１当量に対して１～３当量用いるのが好ましい。また塩基は、反応の進行度合い等に応じ分割して加えてもよい。
　化合物（５）を加水分解すれば、化合物（６）が得られる。この加水分解反応は、イソプロピリデン基のみを分解するため、例えば陽イオン交換樹脂、塩酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の酸を用いて行うのが好ましい。反応は、氷冷下から室温で、１時間～２０時間行うのが好ましい。
　化合物（６）にスルホニル化合物を反応させれば、化合物（７）が得られる。この反応は、前記の化合物（３）から化合物（４）を得る反応と同様にして行うことができる。また、用いるスルホニル化合物も同様であり、式（７）中のＲ4は式（４）中のＲ3と同様のものが挙げられる。またスルホニル化合物は、反応の進行度合い等に応じ分割して加えてもよい。
　化合物（７）に金属ハロゲン化物あるいは亜鉛を反応させれば化合物（８）が得られる。用いられる金属ハロゲン化物としてはヨウ化ナトリウムが好ましく、この反応はテトラブチルアンモニウムヨージド等の第４級アンモニウム塩の存在下に行うのが好ましい。反応は、ジメチルホルムアミド等の極性アミド系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、２－ブタノン等のケトン系溶媒中で、室温～還流温度で、１時間～２０時間行うのが好ましい。金属ハロゲン化物は、化合物（７）１当量に対して１～１０当量、第４級アンモニウム塩は０．１～１当量用いるのが好ましい。
　化合物（８）から化合物（１０）までの反応は、例えばOrg. Process Res. Dev., 2011,15(5), p1207-1211の記載に準じて行うことができる。化合物（８）を加水分解すれば、化合物（９）が得られる。この加水分解は例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシド等の塩基の存在下に行なわれる。これにジベンジルアミンを反応させれば、化合物（９）のジベンジルアミン塩が得られる。化合物（９）から化合物（１０）の反応は、カルボキシ基からアミンまでの変換を一気に行うクルチウス転位であり、例えばリン酸、塩酸等の酸を反応させ、次いでアルコール中でクロロギ酸アルキル等のハロゲノギ酸エステル及びアジ化ナトリウムあるいはジフェニルリン酸アジドを反応させ、さらにｐ－トルエンスルホン酸等の酸を反応させれば、化合物（１０）の酸付加塩が得られる。
　本発明方法は、そのほとんどが穏和な条件で進行するため工業的に有利であり、かつ異性化が起きない。また、穏和な条件で反応が進行することにより、副反応も少なく、高純度の化合物（１０）が効率良く得られる。
　なお何らかの理由により、出発原料の光学純度が低くこのため最終化合物の光学純度が希望する値に満たない場合は、適切な工程において、優先晶析法、酵素的手法、化学的光学分割法等の手段により製造中間体あるいは最終化合物の光学純度を向上させる方法をとることもできる。
　次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
［参考例１］　２，３－Ｏ－ベンジリデン－Ｄ－酒石酸ジメチル（Ｃ）の合成
　Ｄ－酒石酸（Ｂ）（５．００ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、メタノール（３３ｍＬ）の混合物に塩化チオニル（８．７２ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。終夜攪拌した後、減圧濃縮により溶媒を除去し、濃縮残渣にベンズアルデヒド（３．５３ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（１９０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン（３３ｍＬ）を加え、加熱還流下ディーンスターク管を用いて水を留去した。２時間後、室温に冷却し減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素カリウム水溶液、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、黄色油状化合物として目的物を得た。収量５．０２ｇ、収率５７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，３Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
［参考例２］　２－Ｏ－ベンジル－Ｄ－スレイトール（Ｄ）の合成
　２００ｍＬナス型フラスコにテトラヒドロフラン（１４．３ｍＬ）を加え、氷冷した。そこに水素化アルミニウムリチウム（１．４３ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１１．６ｍＬ）を加えた。次いで塩化アルミニウム（５．０１ｇ，３７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた後、ジクロロメタン（１１．６ｍＬ）を加えた。ジクロロメタン（１１．６ｍＬ）に溶解させた２，３－Ｏ－ベンジリデン－Ｄ－酒石酸ジメチル（Ｃ）（５．００ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を滴下し室温で１時間攪拌後、２時間加熱還流させた。反応終了後０℃に冷却し、水（１．５ｍＬ）、水酸化カリウム水溶液（水酸化カリウム：３．２ｇ，４７．９ｍｍｏｌ，水：５ｍＬ）を順次加えた。室温に昇温させ、灰色が消失するまで攪拌した。セライトろ過を行い、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせたろ液を減圧濃縮し、白色固体として目的物を得た。収量３．７８ｇ、収率９５％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　７．３５（ｍ，５Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．８８（ｍ，６Ｈ），２．２４（ｍ，３Ｈ）．
［参考例３］　２－Ｏ－ベンジル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－Ｄ－スレイトール（Ｅ）の合成
　２－Ｏ－ベンジル－Ｄ－スレイトール（Ｄ）（１．０６ｇ，５ｍｍｏｌ）に２，２－ジメトキシプロパン（０．７８ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシブス４Ａを加え室温で終夜攪拌した。トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えてシリカゲルカラムにより精製し、目的物を無色油状化合物として得た。収量１．２６ｇ、収率９８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　７．５０－７．１８（ｍ，５Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ）．
［参考例４］　１－メタンスルホニルオキシ－２－Ｏ－ベンジル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－Ｄ－スレイトール（Ｆ）の合成
　２－Ｏ－ベンジル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－Ｄ－スレイトール（Ｅ）（１．３７ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．９８７ｍＬ，７．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで氷冷下メタンスルホニルクロライド（０．４６４ｍＬ，５．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、黄色油状化合物として目的物を得た。収量１．７６ｇ、収率９８％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　７．３７－７．２７（ｍ，５Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
［参考例５］　１－ヨード－２－Ｏ－ベンジル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－Ｄ－スレイトール（１）の合成
　１－メタンスルホニルオキシ－２－Ｏ－ベンジル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－Ｄ－スレイトール（Ｆ）（４１９ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）をアセトン（６ｍＬ）に溶解させ、炭酸水素ナトリウム（６４０ｍｇ，７．６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９５２ｍｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を加えた。還流下７時間反応させた後に室温に冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状化合物として目的物を得た。収量４１１ｍｇ、収率８９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　７．４２（ｍ，５Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，５．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
［実施例１］（４Ｒ，５Ｓ）－４－ベンジルオキシ－２－イソプロポキシカルボニル－５，６－イソプロピリデンジオキシヘキサン酸イソプロピル（２）の合成
　窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％，流動パラフィンに分散，４５ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下マロン酸ジイソプロピル（０．２０３ｍＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させた１－ヨード－２－Ｏ－ベンジル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－Ｄ－スレイトール （３５２ｍｇ，０．９７２ｍｍｏｌ）を滴下し、９５℃で反応させた。３時間後、室温に冷却し水を加えた。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、分離した有機層を飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％→１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状化合物として目的物を得た。収量３５９ｍｇ、収率８７％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　７．４５－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．０８－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．１７（ｍ，１２Ｈ）．
［実施例２］（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－イソプロポキシカルボニル－５，６－イソプロピリデンジオキシヘキサン酸イソプロピル（３）の合成
　（４Ｒ，５Ｓ）－４－ベンジルオキシ－２－イソプロポキシカルボニル－５，６－イソプロピリデンジオキシヘキサン酸イソプロピル（２）（３２７ｍｇ，０．７７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、イソプロパノール（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、２０％水酸化パラジウム－活性炭素（Ｐｄ２０％，約５０％含水，６５ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。触媒をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、無色油状化合物として目的物を得た。収量２５６ｍｇ、収率９９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　５．１２－５．００（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０２－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，１２Ｈ）．
［実施例３］（４Ｒ，５Ｒ）－４－メタンスルホニルオキシ－２－イソプロポキシカルボニル－５，６－イソプロピリデンジオキシヘキサン酸イソプロピル（４）の合成
　（４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－イソプロポキシカルボニル－５，６－イソプロピリデンジオキシヘキサン酸イソプロピル（３）（２５２ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．１３８ｍＬ，０．９８５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで氷冷下メタンスルホニルクロライド（０．０６５ｍＬ，０．８３４ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で１時間攪拌後、反応液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、白色固体として目的物を得た。収量３０８ｍｇ、収率９９％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　５．１２－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．２２（ｍ，１２Ｈ）．
［実施例４］（２Ｒ）－２－（［４Ｓ］－２，２－ジメチル－［１，３］ジオキソラン－４－イル）－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（５）の合成
　（４Ｒ，５Ｒ）－４－メタンスルホニルオキシ－２－イソプロポキシカルボニル－５，６－イソプロピリデンジオキシヘキサン酸イソプロピル（４）（４９４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解させた。氷冷下、水素化ナトリウム（６０％，流動パラフィンに分散，４８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え室温で反応させた。終夜攪拌後、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％，流動パラフィンに分散，１０ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間反応させた。反応液を酢酸エチルにより希釈した後、水、飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、無色油状化合物として目的物を得た。収量３６１ｍｇ、収率９６％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　５．１２－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ．１２Ｈ）．
［実施例５］（２Ｒ）－２－（［４Ｓ］－２，２－ジメチル－［１，３］ジオキソラン－４－イル）－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（５）の合成
　（４Ｒ，５Ｒ）－４－メタンスルホニルオキシ－２－イソプロポキシカルボニル－５，６－イソプロピリデンジオキシヘキサン酸イソプロピル（４）（１６３ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させた。氷冷下、水素化ナトリウム（６０％，流動パラフィンに分散，１６ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間反応させた。その後、７０℃に昇温しさらに４時間反応させた。室温に冷却し、反応液を酢酸エチルにより希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％→１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状化合物として目的物を得た。収量１０１ｍｇ、収率８２％。
[実施例６]（２Ｒ）－２－（［１Ｓ］－１，２－ビス－メタンスルホニルオキシ－エチル）－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（７）の合成
　（２Ｒ）－２－（［４Ｓ］－２，２－ジメチル－［１，３］ジオキソラン－４－イル）－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（５）（５３０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）をメタノール（７ｍＬ）に溶解した後、Ｄｏｗｅｘ　５０ＷＸ（３．５５ｇ）を加えた。室温で終夜攪拌した後、ろ過を行いそのろ液を減圧濃縮し、粗２－（１，２－ビス－ヒドロキシ－エチル）－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（６）（４７０ｍｇ）を得た。この残渣をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．５９ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下メタンスルホニルクロライド（０．２９ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２．５時間攪拌後、ＴＬＣにより反応を確認したところ、原料が残存していたため氷冷下トリエチルアミン（０．５９ｍＬ，４．２３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロライド（０．２９ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を追加した。室温で終夜攪拌後、反応液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状化合物として目的物を得た。収量３６５ｍｇ、収率５０％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　５．１６－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３６―１．１６（ｍ，１２Ｈ）．
[実施例７]（Ｓ）－２－ビニル－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（８）の合成
　（２Ｒ）－２－（［１Ｓ］－１，２－ビス－メタンスルホニルオキシ－エチル）－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（７）（３６５ｍｇ，０．８４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解した後、ヨウ化ナトリウム（５０８ｍｇ，３．３９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１２５ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加え８０℃で４．５時間反応させた。反応終了後、氷冷下飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を加え、室温で２０分攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状化合物として目的物を得た。収量９０．２ｍｇ、収率４４％。光学純度は＞９９％ｅｅ。
ＨＰＬＣの光学純度分析条件　カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ　ＡＳ－ＲＨ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）直列で２本、カラム温度：室温、移動層：３０％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２１５ｎｍ、保持時間：１１５．５ｍｉｎ　ｆｏｒ　Ｓ、１２１．３ｍｉｎ　ｆｏｒ　Ｒ
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　５．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０－１．１８（ｍ，１２Ｈ）．
[実施例８]（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニル－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸イソプロピルエステルジベンジルアミン塩（９）の合成
　（Ｓ）－２－ビニル－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸ジイソプロピルエステル（８）（４．０４ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）、水（４ｍＬ）に溶解させた後、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド・５水和物（３．３５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で６時間加熱した後、氷冷し２ＮＨＣｌ（３４ｍＬ）、ヘプタン（３４ｍＬ）を添加し減圧濃縮により有機層を留去した。ここにヘプタン（３４ｍＬ）を追加しセライトろ過後、分液操作を行い、分離した有機層を減圧濃縮し体積が約３４ｍＬになるまで濃縮した。濃縮後の溶液にジベンジルアミン（３．３１ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下３０分攪拌した。混合物をろ過し、取り出した塩を３５℃で減圧乾燥し白色固体として目的物を得た。収量５．５４ｇ、収率８３％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ　７．６０－７．３８（ｍ，１０Ｈ），５．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
[実施例９]（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステルｐ－トルエンスルホン酸塩（１０）の合成
　（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニル－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸イソプロピルエステルジベンジルアミン塩（９）（５．３１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５８ｍＬ）に溶解させ、１５％リン酸水溶液（９０ｍＬ）を加え室温で１０分攪拌した。これを分液操作により有機層を分離し、５％食塩水で洗浄した。さらに分離した有機層を減圧濃縮した後、濃縮残渣をアセトン（３０ｍＬ）に溶解させ－５℃に冷却した。ここにトリエチルアミン（１．４９ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、さらにクロロギ酸エチル（１．６０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。－５～０℃で１０分間攪拌した後、再び－５℃に冷却したところに水（１８ｍＬ）に溶解させたアジ化ナトリウム（１．７４ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに－５～０℃で１０分間攪拌した後、水で希釈し、トルエンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後体積がおよそ１５ｍＬになるまで減圧濃縮した。この残渣を８５℃に加熱したトルエン（２４ｍＬ）とｔｅｒｔ－ブチルアルコール（２４ｍＬ）の混合液に２０分間かけて滴下した。これをさらに３時間反応させた後、減圧濃縮を行った。濃縮残渣にイソプロパノール（６ｍＬ）、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（２．８０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え５０℃で終夜攪拌を行った。これを室温に冷却した後、酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を加え減圧濃縮し、さらに酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）を加えて氷冷下１０分攪拌した。混合物をろ過、酢酸イソプロピルで洗浄を行い、取り出した塩を減圧乾燥させ、白色固体として目的物を得た。収量２．０１ｇ、収率４４％。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ　７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），５．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５５（ｄｄ，８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
[実施例１０]（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－ビニルシクロプロパンカルボン酸イソプロピルエステルｐ－トルエンスルホン酸塩（１０）の合成
　（１Ｓ，２Ｓ）－２－ビニル－シクロプロパン－１，１－ジカルボン酸イソプロピルエステルジベンジルアミン塩(９)（１０．０ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１１０ｍＬ）に溶解させ、１５％リン酸水溶液（２００ｍＬ）を加え、室温で１０分攪拌した。これを分液操作により有機層を分離し、５％食塩水で洗浄した。さらに分離した有機層を減圧濃縮した後、濃縮残渣をアセトン（５６ｍＬ）に溶解させ－５℃に冷却した。ここにトリエチルアミン（３．８９ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）を加え、さらにクロロギ酸エチル（２．６５ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。－５～０℃で１０分間攪拌した後、再び－５℃に冷却したところに水（３３ｍＬ）に溶解させたアジ化ナトリウム（３．２９ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに－５～０℃で１０分間攪拌した後、水で希釈し、トルエンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、減圧濃縮にてトルエンを留去した。濃縮残渣をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させて得た溶液を８０℃に加熱したトルエン（４４ｍＬ）に３０分間かけて滴下した。これをさらに３時間反応させた後、ｐ－トルエンスルホン酸・一水和物（５．２９ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）、アセトン（２８ｍＬ）を加え室温で終夜攪拌を行った。終夜攪拌後、減圧濃縮を行い、得た残渣に酢酸イソプロピル（５６ｍＬ）を加え、再び酢酸イソプロピル（５６ｍＬ）を加えて、氷冷下攪拌し晶析させた。この晶析液をろ過し、取り出した塩を減圧乾燥させ、白色固体として目的物を得た。収量７．１５ｇ、収率８３％。

Claims (3)

  1. 　式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｘ1はハロゲン原子を示す）
    で表される化合物にマロン酸ジエステルを反応させて式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ2はアルキル基を示し、Ｒ1は前記と同じ）
    で表される化合物を得、当該化合物を還元して式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ2は前記と同じ）
    で表される化合物を得、当該化合物にスルホニル化合物を反応させて式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ3はアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示し、Ｒ2は前記と同じ）
    で表される化合物を得、当該化合物に塩基を反応させて式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｒ2は前記と同じ）
    で表される化合物を得、当該化合物を加水分解して式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｒ2は前記と同じ）
    で表される化合物を得、これにスルホニル化合物を反応させて式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ4はアルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示し、Ｒ2は前記と同じ）
    で表される化合物を得、次いでこれに金属ハロゲン化物を反応させることを特徴とする、式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ2は前記と同じ）
    で表される光学活性２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルの製造法。
  2. 　請求項１記載の方法により式（８）の光学活性２－ビニルシクロプロパン－１，１－ジカルボン酸エステルを得、当該化合物を加水分解して式（９）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｒ2はアルキル基を示す）
    で表される化合物を得、次いで当該化合物をクルチウス転位反応に付すことを特徴とする、式（１０）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、Ｒ2は前記と同じ）
    で表される光学活性１－アミノ－２－ビニルシクロプロパン－１－カルボン酸エステルの製造法。
  3. 　式（Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｒaは水素原子、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を示し、Ｒ2はアルキル基を示す）
    で表される光学活性化合物。
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