JPWO2013168780A1 - 光学活性2−ビニルシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸エステルの製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
従って、本発明の課題は、安価で容易に入手可能な光学活性原料を出発原料とし、反応の途中で異性化することのない光学活性1−アミノ−2−ビニルシクロプロパン−1−カルボン酸エステル及び2−ビニルシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸エステルの製造法を提供することにある。
〔1〕式(1)
で表される化合物にマロン酸ジエステルを反応させて式(2)
で表される化合物を得、当該化合物を還元して式(3)
で表される化合物を得、当該化合物にスルホニル化合物を反応させて式(4)
で表される化合物を得、当該化合物に塩基を反応させて式(5)
で表される化合物を得、当該化合物を加水分解して式(6)
で表される化合物を得、これにスルホニル化合物を反応させて式(7)
で表される化合物を得、次いでこれに金属ハロゲン化物を反応させることを特徴とする、式(8)
で表される光学活性2−ビニルシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸エステルの製造法。
〔2〕〔1〕記載の方法により式(8)の光学活性2−ビニルシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸エステルを得、当該化合物を加水分解して式(9)
で表される化合物を得、次いで当該化合物をクルチウス転位反応に付すことを特徴とする、式(10)
で表される光学活性1−アミノ−2−ビニルシクロプロパン−1−カルボン酸エステルの製造法。
〔3〕式(A)
で表される光学活性化合物。
また、反応終了後化合物(F)を単離せず次工程に用いてもよい。
式(1)中、X1で示されるハロゲン原子としては、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
なお何らかの理由により、出発原料の光学純度が低くこのため最終化合物の光学純度が希望する値に満たない場合は、適切な工程において、優先晶析法、酵素的手法、化学的光学分割法等の手段により製造中間体あるいは最終化合物の光学純度を向上させる方法をとることもできる。
D−酒石酸(B)(5.00g,33.3mmol)、メタノール(33mL)の混合物に塩化チオニル(8.72g,73.3mmol)を滴下した。終夜攪拌した後、減圧濃縮により溶媒を除去し、濃縮残渣にベンズアルデヒド(3.53g,33.3mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(190mg,0.999mmol)、シクロヘキサン(33mL)を加え、加熱還流下ディーンスターク管を用いて水を留去した。2時間後、室温に冷却し減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をジクロロメタン(35mL)に溶解させ、飽和炭酸水素カリウム水溶液、水で洗浄した。分離した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、黄色油状化合物として目的物を得た。収量5.02g、収率57%。
200mLナス型フラスコにテトラヒドロフラン(14.3mL)を加え、氷冷した。そこに水素化アルミニウムリチウム(1.43g,37.8mmol)、テトラヒドロフラン(11.6mL)を加えた。次いで塩化アルミニウム(5.01g,37.6mmol)を少しずつ加えた後、ジクロロメタン(11.6mL)を加えた。ジクロロメタン(11.6mL)に溶解させた2,3−O−ベンジリデン−D−酒石酸ジメチル(C)(5.00g,18.8mmol)を滴下し室温で1時間攪拌後、2時間加熱還流させた。反応終了後0℃に冷却し、水(1.5mL)、水酸化カリウム水溶液(水酸化カリウム:3.2g,47.9mmol,水:5mL)を順次加えた。室温に昇温させ、灰色が消失するまで攪拌した。セライトろ過を行い、ジクロロメタン(50mL)を用いて抽出した。合わせたろ液を減圧濃縮し、白色固体として目的物を得た。収量3.78g、収率95%。
2−O−ベンジル−D−スレイトール(D)(1.06g,5mmol)に2,2−ジメトキシプロパン(0.78g,7.5mmol)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(50mg,0.26mmol)、モレキュラーシブス4Aを加え室温で終夜攪拌した。トリエチルアミン(1mL)を加えてシリカゲルカラムにより精製し、目的物を無色油状化合物として得た。収量1.26g、収率98%。
2−O−ベンジル−3,4−O−イソプロピリデン−D−スレイトール(E)(1.37g,5.43mmol)をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.987mL,7.06mmol)を加えた。次いで氷冷下メタンスルホニルクロライド(0.464mL,5.97mmol)を滴下した。室温で1時間攪拌後、反応液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、黄色油状化合物として目的物を得た。収量1.76g、収率98%。
1−メタンスルホニルオキシ−2−O−ベンジル−3,4−O−イソプロピリデン−D−スレイトール(F)(419mg,1.27mmol)をアセトン(6mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム(640mg,7.62mmol)、ヨウ化ナトリウム(952mg,6.35mmol)を加えた。還流下7時間反応させた後に室温に冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、無色油状化合物として目的物を得た。収量411mg、収率89%。
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム(60%,流動パラフィンに分散,45mg,1.12mmol)をジメチルホルムアミド(4mL)に懸濁させ、氷冷下マロン酸ジイソプロピル(0.203mL,1.07mmol)を滴下した。30分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解させた1−ヨード−2−O−ベンジル−3,4−O−イソプロピリデン−D−スレイトール (352mg,0.972mmol)を滴下し、95℃で反応させた。3時間後、室温に冷却し水を加えた。この混合物を酢酸エチルにより抽出し、分離した有機層を飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%→10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、無色油状化合物として目的物を得た。収量359mg、収率87%。
(4R,5S)−4−ベンジルオキシ−2−イソプロポキシカルボニル−5,6−イソプロピリデンジオキシヘキサン酸イソプロピル(2)(327mg,0.775mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)、イソプロパノール(2mL)の混合溶媒に溶解させ、20%水酸化パラジウム−活性炭素(Pd20%,約50%含水,65mg)を加えた。水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。触媒をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、無色油状化合物として目的物を得た。収量256mg、収率99%。
(4R,5S)−4−ヒドロキシ−2−イソプロポキシカルボニル−5,6−イソプロピリデンジオキシヘキサン酸イソプロピル(3)(252mg,0.758mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.138mL,0.985mmol)を加えた。次いで氷冷下メタンスルホニルクロライド(0.065mL,0.834mmol)を滴下した。室温で1時間攪拌後、反応液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、白色固体として目的物を得た。収量308mg、収率99%。
(4R,5R)−4−メタンスルホニルオキシ−2−イソプロポキシカルボニル−5,6−イソプロピリデンジオキシヘキサン酸イソプロピル(4)(494mg,1.20mmol)を窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解させた。氷冷下、水素化ナトリウム(60%,流動パラフィンに分散,48mg,1.20mmol)を加え室温で反応させた。終夜攪拌後、氷冷下、水素化ナトリウム(60%,流動パラフィンに分散,10mg,0.250mmol)を加え室温で1時間反応させた。反応液を酢酸エチルにより希釈した後、水、飽和食塩水により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、無色油状化合物として目的物を得た。収量361mg、収率96%。
(4R,5R)−4−メタンスルホニルオキシ−2−イソプロポキシカルボニル−5,6−イソプロピリデンジオキシヘキサン酸イソプロピル(4)(163mg,0.398mmol)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(2mL)に溶解させた。氷冷下、水素化ナトリウム(60%,流動パラフィンに分散,16mg,0.398mmol)を加え室温で2時間反応させた。その後、70℃に昇温しさらに4時間反応させた。室温に冷却し、反応液を酢酸エチルにより希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%→10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、無色油状化合物として目的物を得た。収量101mg、収率82%。
(2R)−2−([4S]−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル)−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル(5)(530mg,1.69mmol)をメタノール(7mL)に溶解した後、Dowex 50WX(3.55g)を加えた。室温で終夜攪拌した後、ろ過を行いそのろ液を減圧濃縮し、粗2−(1,2−ビス−ヒドロキシ−エチル)−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル(6)(470mg)を得た。この残渣をジクロロメタン(8mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.59mL,4.23mmol)を加えた。氷冷下メタンスルホニルクロライド(0.29mL,3.72mmol)を滴下した。室温で2.5時間攪拌後、TLCにより反応を確認したところ、原料が残存していたため氷冷下トリエチルアミン(0.59mL,4.23mmol)、メタンスルホニルクロライド(0.29mL,3.72mmol)を追加した。室温で終夜攪拌後、反応液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%→40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、淡黄色油状化合物として目的物を得た。収量365mg、収率50%。
(2R)−2−([1S]−1,2−ビス−メタンスルホニルオキシ−エチル)−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル(7)(365mg,0.848mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)に溶解した後、ヨウ化ナトリウム(508mg,3.39mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(125mg,0.339mmol)を加え80℃で4.5時間反応させた。反応終了後、氷冷下飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(6mL)を加え、室温で20分攪拌した。この混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し水、飽和食塩水で洗浄し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過除去後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、無色油状化合物として目的物を得た。収量90.2mg、収率44%。光学純度は>99%ee。
HPLCの光学純度分析条件 カラム:Chiralpak AS−RH(4.6mm×150mm)直列で2本、カラム温度:室温、移動層:30%CH3CN/H2O、流速:0.5mL/min、検出波長:215nm、保持時間:115.5min for S、121.3min for R
(S)−2−ビニル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸ジイソプロピルエステル(8)(4.04g,16.8mmol)をイソプロパノール(20mL)、水(4mL)に溶解させた後、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド・5水和物(3.35g,18.5mmol)を加えた。40℃で6時間加熱した後、氷冷し2NHCl(34mL)、ヘプタン(34mL)を添加し減圧濃縮により有機層を留去した。ここにヘプタン(34mL)を追加しセライトろ過後、分液操作を行い、分離した有機層を減圧濃縮し体積が約34mLになるまで濃縮した。濃縮後の溶液にジベンジルアミン(3.31g,16.8mmol)を加え、氷冷下30分攪拌した。混合物をろ過し、取り出した塩を35℃で減圧乾燥し白色固体として目的物を得た。収量5.54g、収率83%。
(1S,2S)−2−ビニル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸イソプロピルエステルジベンジルアミン塩(9)(5.31g,13.4mmol)をtert−ブチルメチルエーテル(58mL)に溶解させ、15%リン酸水溶液(90mL)を加え室温で10分攪拌した。これを分液操作により有機層を分離し、5%食塩水で洗浄した。さらに分離した有機層を減圧濃縮した後、濃縮残渣をアセトン(30mL)に溶解させ−5℃に冷却した。ここにトリエチルアミン(1.49g,14.7mmol)を加え、さらにクロロギ酸エチル(1.60g,14.7mmol)を滴下した。−5〜0℃で10分間攪拌した後、再び−5℃に冷却したところに水(18mL)に溶解させたアジ化ナトリウム(1.74g,26.8mmol)を滴下した。さらに−5〜0℃で10分間攪拌した後、水で希釈し、トルエンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後体積がおよそ15mLになるまで減圧濃縮した。この残渣を85℃に加熱したトルエン(24mL)とtert−ブチルアルコール(24mL)の混合液に20分間かけて滴下した。これをさらに3時間反応させた後、減圧濃縮を行った。濃縮残渣にイソプロパノール(6mL)、p−トルエンスルホン酸・一水和物(2.80g,14.7mmol)を加え50℃で終夜攪拌を行った。これを室温に冷却した後、酢酸イソプロピル(30mL)を加え減圧濃縮し、さらに酢酸イソプロピル(30mL)を加えて氷冷下10分攪拌した。混合物をろ過、酢酸イソプロピルで洗浄を行い、取り出した塩を減圧乾燥させ、白色固体として目的物を得た。収量2.01g、収率44%。
(1S,2S)−2−ビニル−シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸イソプロピルエステルジベンジルアミン塩(9)(10.0g,25.3mmol)をtert−ブチルメチルエーテル(110mL)に溶解させ、15%リン酸水溶液(200mL)を加え、室温で10分攪拌した。これを分液操作により有機層を分離し、5%食塩水で洗浄した。さらに分離した有機層を減圧濃縮した後、濃縮残渣をアセトン(56mL)に溶解させ−5℃に冷却した。ここにトリエチルアミン(3.89mL,27.8mmol)を加え、さらにクロロギ酸エチル(2.65mL,27.8mmol)を滴下した。−5〜0℃で10分間攪拌した後、再び−5℃に冷却したところに水(33mL)に溶解させたアジ化ナトリウム(3.29g,50.6mmol)を滴下した。さらに−5〜0℃で10分間攪拌した後、水で希釈し、トルエンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後、減圧濃縮にてトルエンを留去した。濃縮残渣をトルエン(30mL)に溶解させて得た溶液を80℃に加熱したトルエン(44mL)に30分間かけて滴下した。これをさらに3時間反応させた後、p−トルエンスルホン酸・一水和物(5.29g,27.8mmol)、アセトン(28mL)を加え室温で終夜攪拌を行った。終夜攪拌後、減圧濃縮を行い、得た残渣に酢酸イソプロピル(56mL)を加え、再び酢酸イソプロピル(56mL)を加えて、氷冷下攪拌し晶析させた。この晶析液をろ過し、取り出した塩を減圧乾燥させ、白色固体として目的物を得た。収量7.15g、収率83%。
Claims (3)
- 式(1)
で表される化合物にマロン酸ジエステルを反応させて式(2)
で表される化合物を得、当該化合物を還元して式(3)
で表される化合物を得、当該化合物にスルホニル化合物を反応させて式(4)
で表される化合物を得、当該化合物に塩基を反応させて式(5)
で表される化合物を得、当該化合物を加水分解して式(6)
で表される化合物を得、これにスルホニル化合物を反応させて式(7)
で表される化合物を得、次いでこれに金属ハロゲン化物を反応させることを特徴とする、式(8)
で表される光学活性2−ビニルシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸エステルの製造法。
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