DE69612933T2 - Alpha-Acyloxy-beta-aminothiolcarbonsäureester sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung - Google Patents

Alpha-Acyloxy-beta-aminothiolcarbonsäureester sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung

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DE69612933T2
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Kunisuke Izawa
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Description

    Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft α-Hydroxy-β- aminocarbonsäurederivate, die zum Teil wichtige Inhibitoren für Enzyme, wie HIV-Protease und Renin, oder Karzinostatika darstellen. Besonders zu erwähnen sind der HIV-Protease-Inhibitor KNI-272 (vergl. Chem. Pharm. Bull., Bd. 40 (1992), S. 2251), der Renin-Inhibitor KRI-1314 (vergl. J. Med. Chem., Bd. 33 (1990), S. 2707), karzinostatisches Bestatin (vergl. Biochem. Pharmacol., Bd. 32 (1983), S. 1051), und karzinostatisches Taxol (vergl. Bull. Cancer, Bd. 80 (1993), S. 326, die als konstitutive Bestandteile (2S,3S)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure, (2R,3S)-3- Amino-2-hydroxy-4-cyclohexylbuttersäure, (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4- phenylbuttersäure und (2R,3S)-Phenylisoserin umfassen.
    • Hintergrund
  • Es sind herkömmliche Verfahren zur Herstellung der vorerwähnten Verbindungen bekannt, die von den entsprechenden α-Aminosäuren ausgehen. Die Verfähren umfassen die Herstellung von N-geschützten α-Aminoaldehyden aus den Ausgangssäuren, die Umsetzung der Aldehyde mit Cyanwasserstoffsäurederivaten unter Bildung von Cyanhydrin- Zwischenprodukten und die Hydrolyse der Produkte an der Cyanogruppe unter Bildung der angestrebten Verbindungen (vergl. JP-A-62-33141; Iizuka et al., J. Med. Chem., Bd. 33 (1990), S. 2707; M. T. Reets et al., Tetrahedron Lett., Bd. 29 (1988), S. 3295). Da jedoch diese Verfahren insofern nachteilig sind, als sie eine Oxidations-Reduktions-Stufe erfordern, als sie sich toxischer Cyanoderivate bedienen und als sie als Zwischenprodukte N-geschützte α-Aminoaldehyde bilden, die bei der Massenherstellung instabil sind, eignen sie sich nicht zur Herstellung von großen Mengen dieser Verbindungen.
  • Auf der anderen Seite ist ein weiteres Verfahren bekannt, das die Umsetzung eines N-geschützten α-Aminoaldehyds mit Nitromethan über die Aldolreaktion in Gegenwart eines asymmetrischen Katalysators umfasst, wonach sich die Hydrolyse der erhaltenen Verbindung mit einer Säure unter Bildung des angestrebten Produkts anschließt (vergl. EP-657415). Jedoch ist dieses Verfahren ebenfalls für die Massenherstellung des Produkts ungeeignet, da der als Zwischenprodukt gebildete α-Aminoaldehyd instabil ist und der einzusetzende asymmetrische Katalysator teuer ist.
  • Ein weiteres Verfahren, das nicht die Herstellung eines derartigen α-Aminoaldehyd-Zwischenprodukts beinhaltet, umfasst die Umsetzung eines N-geschützten α-Aminocarbonsäurechlorids, das sich von der entsprechenden α-Aminosäure ableitet, mit Trimethylsilylcyanid unter Bildung eines α- Oxonitrils, die anschließende Umwandlung dieser Verbindung in ein α- Ketocarboxylat und sodann die Reduktion des Produkts unter Bildung eines angestrebten Produkts (vergl. JP-A-6-184069). Jedoch ist dieses Verfahren ebenfalls zur Massenherstellung des Produkts ungeeignet, da es sich einer teuren und toxischen Cyanoverbindung bedient.
  • Es ist somit wünschenswert, ein großtechnisches Verfahren zur Herstellung von α-Hydroxy-β-aminocarbonsäuren und deren Estern bereitzustellen.
  • J. Org. Chem., Bd. 41, S. 1118-1124 beschreibt eine säurekatalysierte Cyclisierung von β-Ketosulfoxiden, die beispielsweise eine Indol- oder Thiophengruppe enthalten.
    • Zusammenfassende Darstellung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird ein Verfahren zur stereoselektiven Herstellung von α-Hydroxy-β-aminocarbonsäuren und deren Estern bereitgestellt, das die Umlagerung eines β-Ketosulfoxids, das aus einem N-geschützten α- Aminocarboxylat erhältlich ist, unter Verwendung einer wässrigen Säure zur Bildung eines α-Ketohämimercaptals, die anschließende Acylierung dieses Produkts unter Bildung eines α-Ketohämimercaptalcarboxylats und sodann die Umlagerung dieses Produkts in Gegenwart einer Base umfasst.
  • Speziell stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von α-Acyloxythioestern der allgemeinen Formel (II) bereit
  • in der
  • R¹ einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkanoylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyloxycarbonylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet oder zusammen mit R² einen Rest einer dibasischen Säure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet;
  • R² ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet oder zusammen mit R¹ einen Rest einer dibasischen Säure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet;
  • R³ einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet;
  • R&sup4; einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkanoylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Arylcarbonylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
  • R&sup5; einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Verfahren die Umlagerung eines α- Ketohämimercaptalcarboxylats der allgemeinen Formel (I) in Gegenwart einer Base umfasst
  • worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
  • Verbindungen der Formel (I) lassen sich erhalten durch Umsetzung eines N-geschützten α-Aminocarboxylats der allgemeinen Formel (III)
  • worin
  • R¹, R² und R³ die vorstehend definierten Bedeutungen haben; und
  • R&sup6; einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einem Carbonion der allgemeinen Formel (IV)
  • worin R&sup5; die vorstehend definierte Bedeutung hat, wodurch der Ester in ein β-Ketosulfoxid der allgemeinen Formel (V) umgewandelt wird
  • worin R¹, R², R³ und R&sup5; die vorstehend definierten Bedeutungen haben,
  • anschließende Umlagerung des Sulfoxids in Gegenwart einer wässrigen Lösung einer Säure unter Bildung eines α-Ketohämimercaptals der allgemeinen Formel (VI)
  • worin R¹, R², R³ und R&sup5; die vorstehend definierten Bedeutungen haben,
  • und anschließende Acylierung des Hämimercaptals.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • N-geschützte α-Aminocarboxylate (III), die erfindungsgemäß verwendet werden, lassen sich von α-Aminocarbonsäuren durch in der üblichen Peptidsynthese anwendbare Maßnahmen ableiten. Bei den α-Aminocarbonsäuren kann es sich um natürlich vorkommende Aminosäuren und um synthetische Aminosäuren handeln. Ihre Ester werden durch die folgende Strukturformel wiedergegeben:
  • worin R³ einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wozu beispielsweise Benzyl-, Cyclohexylmethyl-, Phenyl-, Isopropyl-, Isobutyl- und sec.-Butylreste gehören; und wobei der Aminosäurerest beispielsweise Phenylalanin, Cyclohexylalanin, Phenylglycin, Valin, Leucin und Isoleucin umfasst.
  • R¹ und R² bedeuten in N-geschützten α-Aminocarboxylaten (III) Aminoschutzgruppen oder bedeuten den geschützten Zustand der Ester. Die Schutzgruppen werden nicht speziell definiert, es kann sich vielmehr um beliebige, in der üblichen Peptidsynthese verwendete Schutzgruppen handeln. Beispielsweise kann es sich bei R¹ um einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkanoylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyloxycarbonylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest handeln oder R¹ kann zusammen mit R² einen Rest einer dibasischen Säure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten; und bei R² kann es sich um ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest handeln oder R² kann zusammen mit R¹ einen Rest einer dibasischen Säure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten. Somit bedeuten R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe oder sie bilden in Kombination eine bifunktionelle Aminoschutzgruppe. Die Aminoschutzgruppe umfasst beispielsweise sogenannte Schutzgruppen vom Urethantyp, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe und eine tert.- Butyloxycarbonylgruppe; Schutzgruppen vom Acyltyp, wie eine Acetylgruppe und eine Benzoylgruppe; und Schutzgruppen vom Benzyltyp, wie eine Benzylgruppe und eine Dibenzylgruppe. Ein Beispiel für die bifunktionelle Aminoschutzgruppe ist die Phthaloylgruppe.
  • R&sup6; in N-geschützten α-Aminocarboxylaten (III) bedeutet einen Esterrest einer Aminosäure. Bei R&sup6; kann es sich um einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen handeln. Der Ausdruck umfasst beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl- und Benzylreste.
  • Die Umsetzung eines N-geschützten α-Aminocarboxylats (III) mit einem Carbonion (IV) unter Bildung eines β-Ketosulfoxids (V) kann durch Lösen des N-geschützten α-Aminocarboxylats in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methyl-tert.-butylether, und anschließende tropfenweise Zugabe der erhaltenen Lösung zu einer Lösung eines Carbonions von Methylsulfoxid, das auf die nachstehend beschriebene Weise hergestellt worden ist, erfolgen. Die Temperatur, bei der die erstgenannte Lösung tropfenweise zur letztgenannten Lösung gegeben wird, kann im Bereich von -70 bis 20ºC und vorzugsweise von -20ºC bis 10ºC liegen. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -70ºC bis 20ºC und vorzugsweise von -20ºC bis 10ºC liegen.
  • Das Carbonion lässt sich durch Umsetzung eines Methylsulfoxids der folgenden allgemeinen Formel (III')
  • mit einer Base herstellen. R&sup5; im Methylsulfoxid der Formel (III') bedeutet einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen. Zu speziellen Beispielen für das Methylsulfoxid gehören Dimethylsulfoxid, Methylethylsulfoxid, Methylphenylsulfoxid und Methyl-p-tolylsulfoxid. Darunter wird Dimethylsulfoxid im Hinblick auf wirtschaftliche Gesichtspunkte und die leichte Verfügbarkeit bevorzugt.
  • Zur Herstellung des Anions können beliebige Basen, die zu dessen Bildung befähigt sind, verwendet werden. Bevorzugt werden jedoch Natriumamid, Natriumhydrid, Kalium-tert.-butoxid und Lithiumdiisopropylamid. Zur Herstellung des Anions kann man ein inertes Lösungsmittel verwenden, wie Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Diethylether oder Methyl-tert.-butylether oder Gemische davon.
  • Die Temperatur, bei der das Anion hergestellt wird, liegt im Bereich von -70ºC bis 80ºC und vorzugsweise von -20ºC bis 70ºC. Die Zeitspanne für die Herstellung kann etwa 30 Minuten bis 2 Stunden betragen. Die Konzentration des auf diese Weise hergestellten Anions kann etwa 0,5 Mol/Liter bis 5 Mol/Liter betragen.
  • Zur Nachbehandlung des Reaktionsgemisches wird es in eine wässrige saure Lösung gegossen oder alternativ wird die wässrige saure Lösung in das Reaktionsgemisch gegossen. Bei der wässrigen sauren Lösung kann es sich beispielsweise um eine wässrige Lösung von Citronensäure, Essigsäure oder Salzsäure handeln.
  • Die Umsetzung ergibt ein zweites asymmetrisches Zentrum am Schwefelatom im Produkt, das daher in Abhängigkeit von der Ausgangsverbindung aus zwei Diastereomeren oder aus zwei Paaren von Diastereomeren besteht, wobei es sich entweder um ein razemisches Aminosäurederivat oder um ein optisch aktives Aminosäurederivat handelt. Diese Diastereomeren können bei der nächsten Umsetzung verwendet werden, ohne dass sie speziell isoliert werden. Bei Verwendung zur Herstellung des α-Ketohämimercaptals (VI) bei der nächsten Umsetzung muss das β- Ketosulfoxid nicht immer gereinigt werden, sondern es kann ein rohes Produkt oder ein unverarbeitetes Reaktionsgemisch, das dieses Produkt enthält, direkt in der nächsten Umsetzung verwendet werden. Bei den auf diese Weise nach der Umsetzung gebildeten β-Ketosulfoxiden (V) handelt es sich um neue Verbindungen.
  • Zur Herstellung von α-Ketohämimercaptalen (VI) durch Umsetzung des auf die vorstehende Weise erhaltenen β-Ketosulfoxids (V) mit einer Säure wird beispielsweise das β-Ketosulfoxid in einem wasserlöslichen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder einem Alkohol (wie Methanol und Ethanol), gelöst, wonach eine wässrige Lösung einer Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die Umsetzung bei -20ºC bis 50ºC durchgeführt wird. Beim Reaktionslösungsmittel handelt es sich vorzugsweise um Dimethylsulfoxid. Bei der Säure handelt es sich vorzugsweise um Salzsäure, da wenige Nebenreaktionen auftreten. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 0ºC bis 30ºC.
  • α-Ketohämimercaptale lassen sich auch durch Umsetzung des β- Ketosulfoxids mit einem Säureanhydrid unter nachfolgender Hydrolyse des Produkts erhalten. Zu den für die Umsetzung verwendbaren Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin, Toluol und Essigsäureethylester. Das Säureanhydrid umfasst beispielsweise Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhydrid und Trichloressigsäureanhydrid. Um die Umsetzung glatt durchzuführen, kann das Reaktionssystem mit einer Base, wie Pyridin, 2-Picolin, 2,6-Lutidin, 2,4,6-Collidin oder Triethylamin, versetzt werden.
  • Bei der nächsten Umsetzung zur Acylierung der Hydroxylgruppe des α- Ketohämimercaptals (VI) unter Bildung eines α- Ketohämimercaptalcarboxylats (I) wird das α-Ketohämimercaptal in einem Lösungsmittel, das im allgemeinen bei einer üblichen Acylierung verwendet wird, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin, Toluol oder Essigsäureethylester, gelöst und sodann mit einem Acylierungsmittel behandelt. Das Acylierungsmittel kann unter Säurechloriden, Säurebromiden und Säureanhydriden ausgewählt werden. Es umfasst beispielsweise Acetylchlorid, Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid und Benzoylbromid. Um die Umsetzung glatt durchzuführen, kann das Reaktionssystem mit einer Base, wie Pyridin, 2-Picolin, 2,6-Lutidin, 2,4,6-Collidin oder Triethylamin, versetzt werden. Die Umsetzungstemperatur kann im Bereich von -50ºC bis 50ºC liegen, liegt aber vorzugsweise im Bereich von -20ºC bis 30ºC.
  • α-Ketohämimercaptalcarboxylate (I) lasen sich auch durch Umsetzung eines β-Ketosulfoxids (V) mit einem Säureanhydrid erhalten. Zu den für die Umsetzung geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Pyridin, Toluol und Essigsäureethylester. Das Säureanhydrid umfasst beispielsweise Essigsäureanhydrid und Trichloressigsäureanhydrid. Um die Umsetzung glatt durchzuführen, kann das Reaktionssystem mit einer Base, wie Pyridin, 2- Picolin, 2,6-Lutidin, 2,4,6-Collidin oder Triethylamin, versetzt werden.
  • Das auf diese Weise erhaltene α-Ketohämimercaptalcarboxylat wird in Gegenwart einer Base zu einem β-Amino-α-acyloxythioester (II) umgelagert. Zu Basen gehören beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 4-Dimethylaminopyridin, Pyridin, 2-Picolin, 2,6-Lutidin, 2,4,6-Collidin, Triethylamin und Diisopropylethylamin. Darunter werden 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non.-5-en bevorzugt. Zu den für die Umsetzung geeigneten Lösungsmitteln gehören beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin, Toluol, Essigsäureethylester, Methanol, Ethanol, Isopropanol und tert.-Butanol. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -80ºC bis 50ºC liegen, wobei aber im allgemeinen die Diastereoselektivität bei der Umsetzung höher ist, wenn niedrigere Reaktionstemperaturen gegeben sind.
  • Die Umsetzung ergibt ferner ein zweites asymmetrisches Zentrum im Produkt, das im allgemeinen je nach der Ausgangsverbindung aus zwei Diastereomeren oder zwei Paaren von Diastereomeren besteht, wobei ein razemisches Aminosäurederivat oder ein optisch aktives Aminosäurederivat vorliegt. Das Verhältnis der gebildeten Diastereomeren, d. h. die Diastereoselektivität, variiert je nach dem verwendeten Lösungsmittel und je nach der Reaktionstemperatur. Die nach der Umsetzung gebildeten Diastereomeren lassen sich beispielsweise durch Säulenchromatographie oder Kristallisation isolieren.
  • Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung weist zwei Asymmetriezentren auf (wenn R¹ und R² keine zusätzlichen asymmetrischen Zentren aufweisen) und umfasst daher vier Stereoisomere. Nur eines der beiden Asymmetriezentren entsteht durch Umsetzung des erfindungsgemäßen Verfahrens, während die Stereokonfiguration in bezug auf die übrigen Asymmetriezentren während des gesamten Verfahrens beibehalten wird. Wenn somit ein optisch aktives α-Aminosäurederivat als Ausgangsverbindung im erfindungsgemäßen Verfahren verwendet wird, ergibt sich immer ein Gemisch von zwei Diastereomeren. Diese beiden Diastereomeren können aufgrund ihrer unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften voneinander getrennt werden. Demgemäß ist die vorliegende Erfindung besonders vorteilhaft zur Herstellung von α-Hydroxy-β- aminosäuren mit der gleichen Stereokonfiguration.
  • Die nach der vorstehenden Umsetzung erhaltenen α-Carboxythioester (II) lassen sich durch Hydrolyse oder Alkoholyse in die N-geschützten β- Amino-α-hydroxycarbonsäuren oder deren Ester der folgenden allgemeinen Formel (VII) überführen
  • worin R¹, R² und R³ die vorstehend definierten Bedeutungen haben und R&sup7; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.
  • Zu Lösungsmitteln, die für die Hydrolyse verwendet werden können, gehören beispielsweise alkoholische Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol und 2-Propanol, und Lösungsmittelgemische mit einem Gehalt an Tetrahydrofuran oder Dioxan und Wasser. Bei dem für die Umsetzung verwendeten Reagenz handelt es sich geeigneterweise um ein Metallhydroxid, vorzugsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von -20ºC bis 80ºC liegen, beträgt aber vorzugsweise 0ºC bis 40ºC.
  • Bei dem für die Alkoholyse verwendeten Lösungsmittel kann es sich um einen Alkohol, der dem vorgesehenen Ester entspricht, handeln, vorzugsweise um Methanol oder Ethanol. Zu Basen, die für die Umsetzung verwendet werden können, gehören beispielsweise Metallalkoxide, vorzugsweise Natriummethoxid und Natriumethoxid, Metallhydroxide, vorzugsweise Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Metallcarbonate, vorzugsweise Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat.
  • Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert, die jedoch den Schutzumfang der Erfindung nicht beschränken sollen.
    • Beispiel 1 Herstellung von N,N-Dibenzyl-(L)-phenylalanin-benzylester
  • 25,0 g (151,3 mMol) (L)-Phenylalanin und 66,67 g (482,4 mMol) Kaliumcarbonat wurden in 100 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 57,51 g (454,3 mMol) Benzylchlorid wurde das Gemisch 19 Stunden unter Erwärmen auf 95ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde eine Phasentrennung unter Zugabe von 67 ml n-Heptan und 50 ml Wasser durchgeführt. Die auf diese Weise abgetrennte organische Phase wurde 2 mal mit 50 ml einer Lösung von Methanol/Wasser (1 : 2) gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen erhielt man 61,64 g (90,5 Gew.-%, 121,8 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 84,7%.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,00 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H), 3,53 (d, 2H), 3,71 (t, 1H), 3,92 (d, 28), 5,12 (d, 1H), 5,23 (d, 1H), 6,99-7,40 (m, 20H).
  • Massenspektrum (FAB): 436 (MH&spplus;)
    • Beispiel 2 Herstellung von (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-methylsulfinyl-2-oxo- 4-phenylbutan
  • 3,76 g (96,39 mMol) Natriumamid wurden in 40 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und 30 Minuten auf 74 bis 75ºC erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde mit 40 ml Tetrahydrofuran versetzt und auf 0ºC gekühlt. Sodann wurde tropfenweise eine Lösung von 15,47 g (90,5 Gew.-%, 32,14 mMol) N,N- Dibenzyl-(L)-phenylalaninbenzylester in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben, wobei die Temperatur auf 0ºC gehalten wurde. Nach 30-minütiger Umsetzung bei 0ºC wurden 120 ml einer wässrigen Lösung von 10% Citronensäure und 100 ml Essigsäureethylester zum Reaktionsgemisch gegeben, wonach eine Phasentrennung durchgeführt wurde. Die auf diese Weise abgetrennte wässrige Phase wurde 1 mal mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Der erhaltene Extrakt wurde mit der vorher abgetrennten organischen Phase vereinigt und sodann mit 60 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan/Essigsäureethylester 2 : 1 bis 1 : 3) gereinigt und sodann aus Toluol/Hexan kristallisiert. Man erhielt 11,16 g der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 85,6%. Das Integralverhältnis der Verbindung im ¹H-NMR-Spektrum bestätigte ein Diastereomerenverhältnis von etwa 1 : 1.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,27 (s, 3/2H), 2,35 (s, 3/2H), 2,97 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1/2H), 3,19 (dd, 1/2H), 3,55-3,65 (m, 7/2H), 3,75 (d, 1/2H), 3,85 (d, 2H), 4,01 (d, 1/2H), 4,07 (d, 1/2H), 7,10-7,40 (m, 15H). Massenspektrum (FAB): 406 (MH&spplus;)
    • Beispiel 3 Herstellung von (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-hydroxy-1-methylthio- 2-oxo-4-phenylbutan
  • 309,6 mg (0,763 mMol) (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-methylsulfinyl- 2-oxo-4-phenylbutan wurden in 6 ml Dimethylsulfoxid gelöst. 1,5 ml 2 N Salzsäure wurde zugegeben. Sodann wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlung in einem Eisbad wurde das Gemisch mit 5 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und sodann nach Zugabe von 20 ml Essigsäureethylester und 10 ml Wasser der Phasentrennung unterworfen. Die erhaltene wässrige Phase wurde 2 mal mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, sodann mit 20 ml Wasser und 20 ml einer gesättigten Kochsalzlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und hierauf mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen erhielt man 371,5 mg der vorstehenden Verbindung in Form eines Rohprodukts.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,13 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,52 (d, 2H), 3,82 (d, 2H), 4,24 (dd, 1H), 5,44 (d, 1H), 7,12-7,38 (m, 15H).
    • Beispiel 4 Herstellung von (3S)-1-Acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino-1-methylthio- 2-oxo-4-phenylbutan
  • 173,0 mg des in Beispiel 3 erhaltenen Rohprodukts (0,763 mMol) (3S)- 3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-hydroxy-1-methylthio-2-oxo-4-phenylbutan wurden in 4 ml Dichlormethan und 0,1 ml Pyridin gelöst. 0,05 ml (0,703 mMol) Acetylchlorid wurden unter Kühlung in einem Eisbad zugegeben. Nach 30- minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml 0,2 N Salzsäure extrahiert und mit 10 ml Dichlormethan versetzt. Die erhaltene organische Phase wurde mit 5 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und 8 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Dünnschichtchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhielt 144,8 mg (0,324 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 91,1% (zwei Stufen). Das Integralverhältnis im ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung bestätigte, dass es sich bei der Verbindung um ein Gemisch von Diastereomeren im Verhältnis von etwa 20 : 1 handelte. Die Daten des Hauptdiastereomeren sind nachstehend aufgeführt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,18 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,03 (dd, 1H), 3,17 (dd, 1H), 3,54 (d, 2H), 3,87 (d, 2H), 4,22 (dd, 1H), 6,41 (s, 1H), 7,10-7,40 (m, 15H).
  • Massenspektrum (FAB): 448 (MH&spplus;)
    • Beispiel 5 Herstellung von Methylthio-(3S)-(2R,S)-2-acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)- amino-4-phenylbutyrat
  • 89,5 mg (0,200 mMol) (3S)-1-Acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino-1- methylthio-2-oxo-4-phenylbutan wurden in 2 ml Toluol gelöst und auf -30ºC gekühlt. Sodann wurden 0,03 ml (0,201 mMol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en zugegeben. Nach 23-stündigem Rühren bei -30ºC wurde eine Extraktion mit 7 ml Toluol durchgeführt. 6 ml 0,2 N Salzsäure wurden zugegeben. Die erhaltene organische Phase wurde mit 5 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 5 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt 95,6 mg (0,214 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 106,8%. Das Integralverhältnis im ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung ergab, dass das Verhältnis der Diastereomeren (2S,3S):(2R,3S) etwa 58 : 42 betrug.
  • (2S,3S)-Diastereomer:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,80 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,39 (d, 2H), 3,65 (ddd, 1H), 3,88 (d, 2H), 5,83 (d, 1H), 6,96-7,30 (m, 15H).
  • Massenspektrum (FAB): 448 (MH&spplus;)
  • (2R,3S)-Diastereomer:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,23 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,81 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,56 (d, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,04 (d, 2H), 5,07 (d, 1H), 6,96-7,30 (m, 15H).
  • Massenspektrum (FAB): 448 (MH&spplus;)
    • Beispiel 6 Herstellung von Methylthio-(3S)-(2R,S)-2-acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)- amino-4-phenylbutyrat
  • 50,6 mq (0,113 mMol) (3S)-1-Acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino-1- methylthio-2-oxo-4-phenylbutan wurden in 1,1 ml Dimethylformamid gelöst und auf -30ºC gekühlt. Sodann wurden 0,02 ml (0,134 mMol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en zugegeben. Nach einer Rührzeit von 1 Stunde und 15 Minuten bei -30ºC wurde eine Extraktion mit 10 ml Essigsäureethylester durchgeführt und sodann 6 ml 0,2 N Salzsäure zugegeben. Die erhaltene organische Phase wurde mit 6 ml Wasser und 8 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt 44,6 mg (0,100 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 88,2%. Das Integralverhältnis im ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung ergab, dass das Verhältnis der Diastereomeren (2S,3S):(2R,3S) etwa 92 : 8 betrug.
    • Beispiel 7 Herstellung von (3S)-1-Benzoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino-1-methylthio- 2-oxo-4-phenylbutan
  • 671,2 mg (1,655 mMol) (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-methylsulfinyl- 2-oxo-4-phenylbutan wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid und 7 mil Tetrahydrofuran gelöst. 5 ml 2 N Salzsäure wurden zugegeben. Sodann wurde 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlung in einem Eisbad wurde das Gemisch durch Zugabe von 15 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Anschließend wurde eine Phasentrennung unter Zugabe von 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml Wasser vorgenommen. Die erhaltene wässrige Phase wurde 2-mal mit 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen erhielt man 371,5 mg eines Rohprodukts.
  • Das Rohprodukt wurde in 17 ml Dichlormethan und 0,67 ml Pyridin gelöst. Sodann wurden 0,23 mg (1,95 mMol) Benzoylbromid unter Kühlung in einem Eisbad zugegeben. Nach 35-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml 5 N Salzsäure extrahiert und mit 20 ml Dichlormethan versetzt. Die erhaltene organische Phase wurde mit 15 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie (Hexan/Essigsäureethylester 15 : 1 bis 10 : 1) gereinigt. Man erhielt 774,3 mg (1,519 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 91,8% (zwei Stufen). Das Integralverhältnis im ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung ergab, dass es sich bei der Verbindung um ein Gemisch von Diastereomeren von etwa 13 : 1 handelte. Die Daten des Hauptdiastereomeren sind nachstehend aufgeführt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,31 (s, 3H), 3,05 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 3,57 (d, 2H), 3,91 (d, 2H), 4,27 (dd, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,12-7,60 (m, 18H), 8,06-8,10 (m, 2H).
  • Massenspektrum (FAB): 510 (MH&spplus;)
    • Beispiel 8 Herstellung von Methylthio-(3S)-(2R,S)-2-benzoxy-3-(N,N-dibenzyl)- amino-4-phenylbutyrat
  • 54,2 mg (0,106 mMol) (3S)-1-Benzoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino-1- methylthio-2-oxo-4-phenylbutan wurden in 1,1 ml Toluol gelöst und auf 0ºC gekühlt. Sodann wurden 0,03 ml (0,201 mMol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en zugegeben. Nach einer Rührzeit von 2 Stunden und 20 Minuten bei 0ºC wurde das Gemisch mit 10 ml Toluol extrahiert und mit 6 ml 0,2 N Salzsäure versetzt. Die erhaltene organische Phase wurde mit 5 ml Wasser, 5 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 5 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt 45,0 mg (0,088 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 83,3%. Das Integralverhältnis im ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung ergab, dass das Verhältnis der Diastereomeren (2S,3S) : (2R,3S) etwa 50 : 50 betrug. (2S,3S)-Diastereomer:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,23 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 3,43 (d, 2H), 3,78 (m, 1H), 3,93 (d, 2H), 6,11 (d, 1H), 7,01-7,26 (m, 15H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,63-7,68 (m, 1H), 8,17-8,19 (m, 2H).
  • Massenspektrum (FAB): 510 (MH&spplus;)
  • (2R,3S) -Diastereomer:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,24 (s, 3H), 2,90 (dd, 1H), 3,15 (dd, 1H), 3,65 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 4,15 (d, 2H), 5,37 (d, 1H), 7,02-7,05 (m, 2H), 7,19-7,37 (m, 13H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,58-8,63 (m, 1H), 8,09- 8,12 (m, 2H).
  • Massenspektrum (FAB): 510 (MH&spplus;)
  • Das Gemisch der in Beispiel 8 erhaltenen Diastereomeren wurde in Essigsäureethylester/Hexan kristallisiert. Man erhielt nur Kristalle des (2R,3S)-Diastereomeren.
    • Beispiel 9 Herstellung von Methylthio-(3S)-(2R,S)-2-benzoxy-3-(N,N-dibenzyl)- amino-4-phenylbutyrat
  • 54,2 mg (0,106 mMol) (3S)-1-Benzoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino-1- methylthio-2-oxo-4-phenylbutan wurden in 1,1 ml Dimethylformamid gelöst und auf -30ºC gekühlt. Sodann wurden 0,02 ml (0,134 mMol) 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei -30ºC wurde mit 15 ml Ethylacetat extrahiert. 10 ml 0,2 N Salzsäure wurden zugegeben. Die erhaltene organische Phase wurde mit 10 ml Wasser und 8 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt 50,1 mg (0,098 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 83,3%. Das Integralverhältnis im ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung bestätigte, dass das Verhältnis der Diastereomeren (2S,3S) : (2R,3S) etwa 87 : 13 betrug.
    • Beispiel 10 Herstellung von (3S)-(2R,S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-2-hydroxy-4- phenylbuttersäure
  • 87,1 mg (0,171 mMol) Methylthio-(3S)-(2R,S)-2-benzoxy-3-N,N- dibenzylamino-4-phenylbutyrat wurden in 1,7 ml Tetrahydrofuran gelöst. 0,68 ml einer wässrigen 1 N Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben. Sodann wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen und Zugabe von 2 ml Wasser, 7 ml Dichlormethan und 0,68 ml 1 N Salzsäure wurde eine Phasentrennung durchgeführt. Die erhaltene wässrige Phase wurde 2-mal mit 4 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt 44,9 mg der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 69,9%. Massenspektrum (FAB): 376 (MH&spplus;).
    • Beispiel 11 Herstellung von Methyl-(3S)-(2R,S)-3-N,N-dibenzylamino-2-hydroxy-4- phenylbutyrat
  • 53,6 mg (0,105 mMol) Methylthio-(3S)-(2R,S)-2-benzoxy-3-N,N- dibenzylamino-4-phenylbutyrat wurden in 2 ml Methanol und 0,5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Sodann wurden 0,04 ml Natriummethoxid (28%ige Methanollösung) zugegeben und ein Rührvorgang von 3 Stunden und 20 Minuten durchgeführt. Nach Einengen und Zugabe von 20 ml Essigsäureethylester, 5 ml Wasser und 0,5 ml 1 N Salzsäure wurde eine Phasentrennung vorgenommen. Die erhaltene organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt 9,8 mg (0,0252 mMol; Ausbeute 24,0%) des (2S,3S)-Diastereomeren der vorstehenden Verbindung und 4,5 mg (0,0116 mMol; Ausbeute 11,0%) des (2R,3S)-Diastereomeren davon.
  • (2S,3S)-Diastereomer:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,81 (dd, 1H), 3,03 (dd, 1H), 3,10 (br d, 1H, -OH), 3,42 (dt, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,66 (d, 2H), 3,81 (d, 2H), 4,48 (m, 1H), 7,05-7,29 (m, 15H).
  • Massenspektrum (FAB): 390 (MH&spplus;)
  • (2R,3S)-Diastereomer:
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,05-3,24 (m, 4H), 3,41 (s, 3H), 3,46 (d, 2H), 4,00 (br t, 1H), 4,12 (d, 2H), 7,19-7,35 (m, 15H).
  • Massenspektrum (FAB): 390 (MH&spplus;)
    • Beispiel 12 Herstellung von N-Benzyloxycarbonyl-(L)-phenylalanin-methylester
  • 20,0 g (92,73 mMol) (L)-Phenylalanin-methylester-hydrochlorid wurden in 93 ml Toluol suspendiert. Sodann wurden 15,82 g (92,73 mMol) Benzylchlorformiat zugegeben. Anschließend wurden 130 ml einer wässrigen 1 M Natriumcarbonatlösung tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur auf 7ºC oder darunter gehalten wurde. Nach 3-stündigem Rühren wurde das Produkt der Phasentrennung unterworfen. Die erhaltene organische Phase wurde mit 60 ml 0,1 N Salzsäure und 60 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen erhielt man 28,75 g (96,8 Gew.-%, 88,81 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 95,8%.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 3,11 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,66 (m, 1H,), 5,09 (s, 2H), 5,21 (br d, 1H, -NH), 7,08-7,39 (m, 108).
  • Massenspektrum (FAB): 314 (MH&spplus;)
    • Beispiel 13 Herstellung von (3S)-3-(N-Benzyloxycarbonyl)-amino-1-methylsulfinyl- 2-oxo-4-phenylbutan
  • 4,98 g (127,7 mMol) Natriumamid wurden in 40 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und 50 Minuten auf 72 bis 76ºC erwärmt. Sodann wurden 50 ml Tetrahydrofuran zugegeben und eine Kühlung auf 0ºC vorgenommen. Das Gemisch wurde tropfenweise mit einer Lösung von 10,33 g (96,8 Gew.-%, 31,91 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-(L)-phenylalanin-methylester in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt, wobei die Temperatur auf 0ºC gehalten wurde. Nach 1-stündiger Umsetzung bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch mit 120 ml einer wässrigen 10%igen Citronensäurelösung extrahiert. 100 ml Dichlormethan wurden zugegeben. Die erhaltene wässrige Phase wurde 1-mal mit 60 ml Dichlormethan extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen wurden vereinigt und mit 80 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert. Man erhielt 8,14 g (22,65 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 71,0%. Das Integralverhältnis im ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung ergab, dass es sich bei der Verbindung um ein Gemisch der Diastereomeren im Verhältnis von etwa 3 : 1 handelte.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,63 (s, 3/4H), 2,66 (s, 9/4H), 2,94-3,01 (m, 1H), 3,12-3,21 (m, 1H), 3,57 (d, 3/4H), 3; 69 (d, 1/4H), 3,89 (d, 1/4H), 4,04 (d, 3/4H), 4,45-4,59 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 5,44 (br d, 1/4H), 5,64 (br s, 3/4H), 7,14-7,39 (m, 10H).
  • Massenspektrum (FAB): 360 (MH&spplus;)
    • Beispiel 14 Herstellung von (3S)-3-(N-Benzyloxycarbonyl)-amino-1-hydroxy-1- methylthio-2-oxo-4-phenylbutan
  • 708,6 mg (1,971 mMol) (3S)-3-N-Benzyloxycarbonylamino-1- methylsulfinyl-2-oxo-4-phenylbutan wurden in 15 ml Dimethylsulfoxid und 6 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 7,5 ml 2 N Salzsäure wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter Kühlung mit einem Eisbad wurde das Gemisch durch Zugabe von 15 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und anschließend unter Zugabe von 50 ml Essigsäureethylester und 50 ml Wasser einer Phasentrennung unterworfen. Die erhaltene wässrige Phase wurde 2-mal mit 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 50 ml Wasser und 30 ml gesättigter Kochsalzlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand aus Hexan/Essigsäureethylester kristallisiert. Man erhielt 659,7 mg (1,835 mMol) der vorstehenden Verbindung in Form eines rohen Produkts. Die Ausbeute betrug 93,2%.
  • ¹H-NMR (300. MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,78 (s, 3H), 2,97 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 3,87 (dd, 1H), 4,86 (m, 1H), 5,05 (m, 2H), 5,55 (d, 1H), 7,18-7,39 (m, 10H)
  • Massenspektrum (FAB): 360 (MH&spplus;)
    • Beispiel 15 Herstellung von (3S)-1-Acetoxy-3-(N-benzylosycarbonyl)-amino-1- methylthio-2-oxo-4-phenylbutan
  • 404,5 mg (1,125 mMol) (3S)-3-N-Benzyloxycarbonylamino-1-hydroxy-1- methylthio-2-oxo-4-phenylbutan wurden in 11 ml Dichlormethan und 0,27 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0,12 ml (1,69 mMol) Acetylchlorid unter Kühlung mit einem Eisbad wurde das Gemisch 3 Stunden und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 20 ml 0,5 N Salzsäure extrahiert und mit 15 ml Dichlormethan versetzt. Die erhaltene organische Phase wurde mit 12 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 15 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Hexan/Essigsäureethylester 5 : 1 bis 4 : 1) gereinigt. Man erhielt 413,3 mg (1,029 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 91,5%. Das Integralverhältnis der Verbindung im ¹H-NMR- Spektrum ergab, dass es sich um ein Gemisch von Diastereomeren im Verhältnis von etwa 1 : 1 handelte.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1,75 (s, 3/2H), 1,98 (s, 3/2H), 2,14 (s, 3/2H), 2,17 (s, 3/2H), 2,99 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 4,97-5,29 (m, 4H), 6,01 (s, 1/2H), 6,15 (s, 1/2H), 7,17-7,37 (m, 10H).
  • Massenspektrum (FAB): 402 (MH&spplus;)
    • Beispiel 16 Herstellung von Methylthio-(3S)-(2R,S)-2-acetoxy-3-(N- benzyloxycarbonyl)-amino-4-phenylbutyrat
  • 124,5 mg (0,310 mMol) (3S)-1-Acetoxy-3-N-benzyloxycarbonylamino-1- methylthio-2-oxo-4-phenylbutan wurden in 3 ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 0,05 ml (0,334 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en und einer Rührzeit von 1 Stunde und 55 Minuten wurde das Gemisch mit 15 ml Essigsäureethylester extrahiert und mit 7 ml 1 N Salzsäure versetzt. Die erhaltene organische Phase wurde mit 7 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und 7 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Kieselgel- Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt 121,4 mg (0,302 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 97,5%. Das Integralverhältnis im ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung ergab, dass das Verhältnis der Diastereomeren etwa 6 : 4 betrug.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 6/5H), 2,31 (s, 9/5H), 2,77-2,99 (m, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,81 (br d, 2/5H, -NH), 5,04 (d, 2H), 5,11 (br d, 3/5H, -NH), 5,21 (d, 3/5H), 5,43 (d, 2/5H), 7,16-7,38 (m, 10H).
  • Massenspektrum (FAB): 402 (MH&spplus;)
    • Beispiel 17 Herstellung von (3S)-1-Acetoxy-3-(N-benzyloxycarbonyl)-amino-1- methylthio-2-oxophenylbutan (I, R¹ = Benzyloxycarbonyl, R² = H, R³ = Benzyl, R&sup4; = Acetyl, R&sup5; = Methyl)
  • 166,2 mg (0, 462 mMol) (3S)-3-(N-Benzyloxycarbonyl)-amino-1- methylsulfinyl-2-oxophenylbutan wurden in 4,6 ml Dichlormethan, 0,5 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach Zugabe von 3 mg 4- Dimethylaminopyridin und einer Rührzeit bei Raumtemperatur von 17,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit 15 ml Essigsäureethylester und 10 ml 1 N Salzsäure versetzt. Die erhaltene organische Phase wurde mit 10 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 10 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt 124,5 mg (0,310 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 67,1%.
    • Beispiel 18 Herstellung von (3S)-1-Acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino-1-methylthio- 2-oxophenylbutan (I, R¹ = R² = R³ = Benzyl, R&sup4; = Acetyl, R&sup5; = Methyl)
  • 102,4 mg (0,252 mMol) (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-methylsulfinyl- 2-oxophenylbutan wurden in 2 ml Dichlormethan, 0,2 ml Pyridin und 0,2 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach Zugabe von 3 mg 4-Dimethylaminopyridin und einer Rührzeit bei Raumtemperatur von 10 Tagen wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Essigsäureethylester und 10 ml 1 N Salzsäure versetzt. Die erhaltene organische Phase wurde mit 6 ml Wasser, 7 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 7 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Kieselgel-Dünnschichtchromatographie gereinigt. Man erhielt 86,6 mg (0,193 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 76,8%.
    • Beispiel 19 Herstellung von (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-methylsulfinyl-2-oxo- 4-phenylbutan (V, R¹ = R² = R³ = Benzyl, R&sup5; = Methyl)
  • 3,55 g (91,0 mMol) Natriumamid wurden in 53 ml Tetrahydrofuran und 10,8 ml (152 mMol) Dimethylsulfoxid suspendiert und 3 Stunden auf 47 bis 51ºC erwärmt. Die erhaltene Suspension wurde auf -12ºC gekühlt und sodann tropfenweise mit einer Lösung von 13,63 g (96,9 Gew.-%, 30,33 mMol) N,N-Dibenzyl-L-phenylalanin-methylester in 18 ml Tetrahydrofuran gelöst, wobei die Temperatur 35 Minuten lang bei -12 bis -6ºC gehalten wurde. Anschließend wurde 1 Stunde eine Umsetzung bei -12 bis -8ºC durchgeführt. Nach Zugabe von 110 ml einer wässrigen Lösung von 10% Citronensäure und 44 ml Essigsäureethylester wurde das Reaktionsgemisch der Phasentrennung unterworfen. Die organische Phase wurde mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen erhielt man die rohe, vorstehend genannte Verbindung. Die HPLC-Analyse ergab, dass 12,38 g (30,53 mMol) der vorstehend genannten Verbindung erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 100%.
    • Beispiel 20 Herstellung von (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-hydroxy-1-methylthio- 2-oxophenylbutan-hydrogenchloridsalz (VI, R¹ = R² = R³ = Benzyl, R&sup5; = Methyl)
  • Die rohe Verbindung (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-methylsulfinyl-2- oxo-4-phenylbutan (12,38 g (30,53 mMol) waren enthalten), die in Beispiel 19 erhalten worden war, wurde in 68 ml Aceton und 22,8 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach Zugabe von 22,8 ml 2 N Salzsäure und einer Rührzeit von 16 Stunden bei 30ºC wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt, mit 50 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und zur Entfernung des Acetons eingeengt. Die erhaltene Lösung wurde nach Zugabe von 60 ml Essigsäureethylester der Phasentrennung unterworfen. Die organische Phase wurde mit 40 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand in 45,5 ml Essigsäureethylester und 55 ml Hexan gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise mit 9,1 ml 4 N Chlorwasserstofflösung in Essigsäureethylester versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit 45 ml Essigsäureethylester/Hexan 1 : 2 gewaschen. Nach Trocknen erhielt man 11,48 g der vorstehenden Verbindung in Form eines Rohprodukts.
    • Beispiel 21 Herstellung von (3S)-1-Acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino-1-methylthio- 2-oxophenylbutan (I, R¹ = R² = R³ = Benzyl, R&sup4; = Acetyl, R&sup5; = Methyl)
  • 11,48 g des Rohprodukts von (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-hydroxy-1- methylthio-2-oxophenylbutan-hydrogenchloridsalz, das in Beispiel 20 erhalten worden war, wurden in 52 ml Dichlormethan und 4,62 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 2,22 ml Acetylchlorid innerhalb von 5 Minuten unter Kühlung in einem Eisbad wurde das Gemisch 1 Stunde bei 10ºC gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml wässriger 10% Citronensäurelösung extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen erhielt man die rohe, vorstehend genannte Verbindung. Die HPLC-Analyse ergab, dass dieses Rohprodukt 9,395 g (20,99 mMol) der vorstehenden Verbindung enthielt. Die Ausbeute betrug 69,2% (zwei Stufen).
    • Beispiel 22 Herstellung von Methylthio-(2S,3S)-2-Acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino- 4-phenylbutyrat (II, R¹ = R² = R³ = Benzyl, R&sup4; = Acetyl, R&sup5; = Methyl)
  • Die rohe Verbindung (3S)-1-Acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino-1- methylthio-2-oxophenylbutan (9,395 g, 20,99 mMol), die in Beispiel 21 erhalten worden war, wurde in 45 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und auf -31ºC gekühlt. Innerhalb von 10 Minuten wurde eine Lösung von 641 mg (4,21 mMol) 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en in 3 ml N,N- Dimethylformamid zugegeben. Nach einer Rührzeit von 16 Stunden bei -30ºC wurde das Gemisch mit 50 ml einer wässrigen 10% Citronensäurelösung und 77 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit 50 ml Wasser + 10 ml gesättigter Kochsalzlösung, 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 30 ml gesättigter Kochsalzlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen erhielt man die vorstehende Verbindung in Form eines Rohprodukts. Die HPLC-Analyse ergab, dass das Verhältnis der Diastereomeren (2S,3S) : (2R,3S) etwa 89 : 11 betrug. Man erhielt 8,101 g (18,10 mMol) des (2S,3S)-Diastereomeren. Die Ausbeute des (2S,3S)-Diastereomeren betrug 86,2%.
    • Beispiel 23 Herstellung von (2S,3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-2-hydroxy-4- phenylbuttersäure-dicyclohexylaminsalz (VII, R¹ = R² = R³ = Benzyl, R7 = H)
  • Die rohe Verbindung Methylthio-(2S,3S)-2-acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)- amino-4-phenylbutyrat (8,101 g, 18,10 mMol), die in Beispiel 22 erhalten worden war, wurde in 90 ml Methanol gelöst und mit 36 ml einer 2 N wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt. Nach 3,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Methanols eingeengt, mit 50 ml Dichlormethan und zur Einstellung des pH-Werts auf 1,9 mit 12 ml 6 N Salzsäure versetzt. Nach Phasentrennung wurde die erhaltene organische Phase mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand in 50 ml Aceton gelöst. Nach Filtrieren zur Entfernung von unlöslichen Bestandteilen und Waschen mit 30 ml Aceton wurde das Filtrat tropfenweise mit 4,43 g (24,43 mMol) Dicyclohexylamin versetzt. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert, mit 30 ml Aceton gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Man erhielt 9,02 g (95,0 Gew.-%, 15,39 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 85,0%.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,95-1,42 (m, 5H), 1,50-1,97 (m, 5H), 2,48 (dd, 1H), 2,77 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 3,50 (ddd, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,02 (d, 2H), 4,44 (d, 1H), 6,95-7,35 (m, 15H).
  • ¹³C-NMR (75 MHz, CDCl&sub3;) δ: 24,61, 25,07, 28,96, 32,69, 52,29, 54,09, 62,06, 69,93, 125,50, 126,21, 127,68, 127,77, 128,55, 129,73, 140,63, 140,83, 178,18.
  • Massenspektrum (FAB): 557 (MH)
    • Beispiel 24 Herstellung von (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-methylsulfinyl-5- methyl-2-oxohexan (V, R¹ = R² = Benzyl, R³ = Isobutyl, R&sup5; = Methyl)
  • 1,00 g (25,63 mMol) Natriumamid wurden in 10 ml Dimethylsulfoxid suspendiert und 30 Minuten auf 50 bis 60ºC erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde mit 10 ml Tetrahydrofuran versetzt und auf -5ºC abgekühlt. Sodann wurde tropfenweise eine Lösung von 3,38 g (10,39 mMol) N,N-Dibenzyl-(L)- leucin-methylester in 6,5 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 40 Minuten bei -5ºC zugegeben. Nach einer Reaktionszeit von 1 Stunde und 20 Minuten bei -5ºC wurde das Reaktionsgemisch mit 40 ml einer wässrigen Lösung von 10% Citronensäure und 50 ml Essigsäureethylester versetzt und sodann der Phasentrennung unterworfen. Die organische Phase wurde mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Kieselgel- Säulenchromatographie (Hexan/Essigsäureethylester 1 : 1 bis 1 : 3) gereinigt. Man erhielt 3,86 g der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 100%. Das Integralverhältnis im ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung ergab, dass das Verhältnis der Diastereomeren etwa 1 : 1 betrug.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,80 (d, 3/2H), 0,86 (d, 3/2H), 0,89 (d, 3/2H), 0,90 (d, 3/2H), 1,36-1,50 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 2,57 (s, 3/2H), 2,61 (s, 3/2H), 3,34 (br d, 1H), 3,48 (dd, 2H), 3,72 (br d, 2H), 3,81- 3,96 (m, 3/2H), 4,09 (d, 1/2H), 7,24-7,39 (m, 10H).
  • Massenspektrum (ESI): 372 (MH)
    • Beispiel 25 Herstellung von (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-hydroxy-1-methylthio- 5-methyl-2-oxohexan (VI, R¹ = R² = Benzyl, R³ = Isobutyl, R&sup5; = Methyl)
  • 2,35 g (6,324 mMol) (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino-1-methylsulfinyl-5- methyl-2-oxohexan wurden in 19 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Nach Zugabe von 4,74 ml 2 N Salzsäure wurde das Gemisch 14 Stunden bei 30ºC gerührt. Unter Kühlung in einem Eisbad wurde es sodann durch Zugabe von 15 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert und anschließend nach Zugabe von 30 ml Essigsäureethylester und 20 ml Wasser der Phasentrennung unterworfen. Die organische Phase wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen erhielt man 2,16 g der vorstehenden Verbindung in Form eines Rohprodukts. Das Integralverhältnis im ¹H-NMR-Spektrum der Verbindung ergab, dass es sich um ein Gemisch von Diastereomeren im Verhältnis von etwa 10 : 1 handelte. Die Daten des Hauptdiastereomeren sind nachstehend aufgeführt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,85 (d, 3/2H), 0,94 (d, 3/2H), 1,35-1,50 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 3,41 (d, 2H), 3,68 (d, 2H), 3,82- 3,90 (m, 2H), 5,50 (br s, 1H), 7,23-7,36 (m, 10H).
    • Beispiel 26 Herstellung von (3S)-1-Acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino-1-methylthio- 5-methyl-2-oxohexan (I, R¹ = R² = Benzyl, R³ = Isobutyl, R&sup4; = Acetyl, R&sup5; = Methyl)
  • 1,66 g (4,47 mMol) des Rohprodukts von (3S)-3-(N,N-Dibenzyl)-amino- 1-hydroxy-1-methylthio-5-methyl-2-oxohexan, das in Beispiel 25 erhalten worden war, wurden in 16 ml Dichlormethan und 0,54 ml Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0,38 ml Acetylchlorid unter Kühlung mit einem Eisbad wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 15 ml einer wässrigen Lösung von 10% Citronensäure und 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit 15 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 15 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Kieselgel-Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 1,48 g (3,58 mMol) der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 80,1%. Das Integralverhältnis im ¹H-NMR -Spektrum der Verbindung ergab, dass es sich um ein Gemisch von Diastereomeren im Verhältnis von etwa 10 : 1 handelte. Die Daten des Hauptdiastereomeren sind nachstehend aufgeführt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,83 (d, 3H), 0,91 (d, 3H), 1,38-1,47 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 3,43 (d, 2H), 3,72 (d, 2H), 3,84 (dd, 1H), 6,48 (s, 1H), 7,22-7,37 (m, 10H).
  • Massenspektrum (ESI): 414 (MH)
    • Beispiel 27 Herstellung von Methylthio-(2S,3S)-2-acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino- 5-methylhexanoat (II, R¹ = R² = Benzyl, R³ = Isobutyl, R&sup4; = Acetyl, R&sup5; = Methyl),
  • 0,61 g (1,48 mMol) (3S)-1-Acetoxy-3-(N,N-dibenzyl)-amino-1- methylthio-5-methyl-2-oxohexan wurden in 7,5 ml N,N-Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde auf -30ºC abgekühlt und mit 0,066 ml 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en versetzt. Nach einer Rührzeit von 15,5 Stunden bei -30ºC wurde das Gemisch mit 20 ml einer wässrigen Lösung von 10% Citronensäure und 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die erhaltene organische Phase wurde mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 20 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und sodann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren und Einengen wurde der erhaltene Rückstand durch Kieselgel- Säulenchromatographie gereinigt. Man erhielt 0,60 g der vorstehenden Verbindung. Die Ausbeute betrug 98%. Das Integralverhältnis im ¹H-NMR- Spektrum der Verbindung ergab, dass das Verhältnis der Diastereomeren (2S,3S) : (2R,3S) etwa 95 : 5 betrug. Die Daten des Hauptdiastereomeren (2S,3S)-Form) sind nachstehend aufgeführt.
  • ¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0,37 (d, 3H), 0,87 (d, 3H), 1,01 (m, 1H), 1,76-1,86 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,31 (d, 2H), 3,92 (d, 2H), 5,83 (d, 1H), 7,21-7,33 (m, 10H).
  • Massenspektrum (ESI): 414 (MH)

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von α-Acyloxythioestern der allgemeinen Formel (II)
in der
R¹ einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkanoylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkoxycarbonylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyloxycarbonylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet oder zusammen mit R² einen Rest einer dibasischen Säure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R² ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Benzylrest bedeutet oder zusammen mit R¹ einen Rest einer dibasischen Säure mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R³ einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R&sup4; einen gegebenenfalls substituierten, linearen, verzweigten oder cyclischen Alkanoylrest mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Arylcarbonylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet; und
R&sup5; einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei das Verfahren die Umlagerung eines α- Ketohemimercaptalcarboxylats der allgemeinen Formel (I) in Gegenwart einer Base umfasst
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die vorstehend definierten Bedeutungen haben.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) erhalten wird durch Umsetzung eines N-geschützten α-Aminocarboxylats der allgemeinen Formel (III)
in der
R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und R&sup6; einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet,
mit einem Carbonion der allgemeinen Formel (IV)
in der R&sup5; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat,
wodurch der Ester in ein β-Ketosulfoxid der allgemeinen Formel (V) verwandelt wird
in der R¹, R², R³ und R&sup5; die vorstehend definierten Bedeutungen haben,
anschließende Umlagerung des Sulfoxids in Gegenwart einer wässrigen Lösung einer Säure unter Bildung eines α-Ketohemimercaptals der allgemeinen Formel (VI)
in der R¹, R², R³ und R&sup5; die vorstehend definierten Bedeutungen haben,
und anschließendes Acylieren des Hemimercaptals.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Kohlenstoffatom, an das R³ in der Formel (I) gebunden ist, in der S-Konfiguration vorliegt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Kohlenstoffatom, an das R³ in der Formel (I) gebunden ist, in der R-Konfiguration vorliegt.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in der R¹, R², R³ und R&sup5; die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben;
mit der Maßgabe, dass dann, wenn R¹ Acetyl, R² Wasserstoff und R&sup5; Methyl bedeuten, R³ weder die Bedeutung
noch die Bedeutung
hat.
6. Verbindungen nach Anspruch 5 mit der (3S)-Konfiguration.
7. Verbindungen nach Anspruch 5 mit der (3R)-Konfiguration.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in der R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
in der R¹, R², R³ und R&sup5; die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
11. Verfahren zur Herstellung einer α-Hydroxy-β-aminocarbonsäure der allgemeinen Formel (VII)
in der
R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben und R&sup7; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Arylrest mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeutet,
umfassend
(a) Durchführen des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 4 unter Bildung eines α-Acyloxythioesters der Formel (II); und
(b) Hydrolysieren oder Alkoholisieren des α-Acyloxythioesters (II) unter Bildung einer Verbindung der Formel (VII).
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KR100473802B1 (ko) * 2001-12-21 2005-03-08 학교법인 포항공과대학교 β-아미노-α-히드록시 카르본산 및 그 유도체의 제조 방법
TWI429620B (zh) * 2011-02-28 2014-03-11 Scinopharm Taiwan Ltd 還原α－醯氧基硫化物衍生物之方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
JPH06184069A (ja) * 1991-11-19 1994-07-05 Lonza Ag α−ヒドロキシ−β−アミノカルボン酸の製造方法
DE69420524T2 (de) * 1993-06-29 2000-02-17 Kaneka Corp., Osaka Verfahren zur herstellung von derivaten von 3-amin-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure und 1-nitro-4-phenyl-2-butanol zwischenprodukte
JPH08259519A (ja) 1995-03-22 1996-10-08 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd α−アミノグリコールの製造法及びその中間体
DE69612933T2 (de) * 1995-10-04 2002-03-28 Ajinomoto Co., Inc. Alpha-Acyloxy-beta-aminothiolcarbonsäureester sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung

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