TWI429620B - 還原α－醯氧基硫化物衍生物之方法 - Google Patents

還原α－醯氧基硫化物衍生物之方法 Download PDF

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Description

還原 α -醯氧基硫化物衍生物之方法
本發明係關於一種有效率及可規模化的方法，其透過還原相對應的α -醯氧基硫化物以製備(2S ,3S )-1-O -醯基-3-胺基烷-1,2-二醇。
先前技術的交互參照
本申請案主張2011年2月28日所申請之美國臨時專利申請號61/447,391之優先權利益，該美國臨時專利申請號61/447,391之全部內容併入此處作為參考。
利用對掌性胺基酸及其衍生物為起始材料來合成對掌性胺基環氧化物(aminoepoxide)(例如：式6 或8 之化合物，如第二及三圖所示)的傳統方法是為人所熟知的(Chem.Rev. 2006 ,106,2811-2827)。經報導有數種一般性製備α-胺基環氧化物的合成策略，其包含：赤蘚型(erythro)選擇性氯甲基化苯丙胺酸衍生物；赤蘚型選擇性還原鹵甲基(halomethyl)酮類(參見美國專利No.6,683,214及歐洲專利1050532)；透過鋶內鎓鹽(sulfonium ylides)直接還原α-胺基醛類；丙烯胺的環氧化反應；以及酮環氧化物的還原胺化反應。然而，這些案例中的大部分，僅可獲得非鏡像異構物(赤蘚型或蘇型)的其中之一。
因此，對於可從易於獲得的起始材料輕易轉換成赤蘚型及蘇型的對掌性胺基環氧化之關鍵前驅物供應方法仍有未竟之需求。本發明即著重於此及其他需求。
於一態樣中，本發明提供一種用以製備式4之化合物之方法：
此方法包含將式3之化合物與還原劑接觸： 以產生式4之化合物，其中：R1 為選自由氫、分支或未分支的C1 -C6 烷基及C7 -C18 芳烷基所組成之群組；R2 為胺保護基；以及R3 為選自由分支或未分支的C1 -C6 烷基及C7 -C18 芳烷基所組成之群組，或R3 及R1 一起形成具有3至6個碳原子的4至7員環狀基。
於第二態樣中，本發明提供為本發明過程中的中間物或產物之新穎化合物。
 I.總則
本發明提供一種製備式4 之(2S ,3S )-1-O -醯基-3-胺基烷-1,2-二醇之方法：
此化合物為有價值的構建單元(building blocks)，可用以合成包含蛋白酶抑制劑、醣原鞘脂質及聚羥基化氮雜環的各種不同生物活性分子。(2S ,3S )-1-O -醯基-3-胺基烷-1,2-二醇4 可透過具效率及可規模化的方法還原易於獲得的相對應起始材料α -醯氧基硫化物3 (第一圖)而製得。
II.定義
如本文所使用，術語「接觸」指的是造成至少兩種不同物種接觸致使它們可反應的方法。然而，應知悉的是，最終的反應產物可從添加劑之間的反應，或從由一種或多種可於反應混合物中所產生的添加劑的中間物直接產生。
如本文所使用，術語「還原劑」指的是可以還原其它化合物的試劑。還原劑可以為金屬、有機化合物或金屬及有機化合物的複合物。還原劑的實例包含但不限於：鹼金屬、金屬氫化物、硫醇系及膦系還原劑、抗壞血酸等。
術語「烷基」，其本身或為其它取代基、手段的一部分，除非另外敘述，否則係指直鏈或支鏈烴基。烷基取代基，以及其它烴取代基可含有指示取代基中碳原子數目(即C1 -C8 係為1-8個碳的意思)的數字指標，儘管可忽略此指標。除非另外闡明，否則本發明的烷基群含有1至12個碳原子。舉例來說，烷基群可含有1~2、1~3、1~4、1~5、1~6、1~7、1~8、1~9、1~10、1~11、1~12、2~3、2~4、2~5、2~6、3~4、3~5、3~6、4~5、4~6或5~6個碳原子。烷基群的實例包含：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、第二丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
如本文所使用，術語「芳香基」及「芳香環」，其本身或其它取代基的一部分，係指單環或多環(達到三環)的多元不飽和性、烴基群，該多環係融合在一起或共價地連接。芳香基團非限制性的實例包含：苯基、萘基及聯苯基。
術語「芳烷基(arylalkyl)」及「芳烷基(aralkyl)」，係可交替地使用，指的是具有烷基成分及芳香基成分的基，其中烷基成分係將芳香基成分連接至一分子。該烷基成分，除了為了將芳香基成分連接至分子的剩餘部分而為至少二價之外，該烷基成分係由上述所定義。芳香基成分係由上述所定義。芳烷基的實例包含但不限於：苄基及苯乙基。
如本文所使用，術語「保護基」指的是使官能基不反應的部分，而亦為可移除的，以使官能基恢復為其原本的狀態。保護基可為「胺保護基」，其中所保護的官能基為胺。胺保護基的實例包含但不限於：9-茀基甲基胺甲醯基、第三丁基胺甲醯基、苄基胺甲醯基、乙醯基、酞醯亞胺基、苄基、三苯基甲基及對甲苯磺醯基。包含胺保護基的各種不同保護基對於本領域之技術人士是熟知的，且包含揭露於Protective Groups in Organic Synthesis ,4th edition,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,John Wiley & Sons,New York,2006的化合物，其全文併入本文中以供參考。
III.本發明的實施樣態：
本發明揭露一種有效率及可規模化的方法，其透過還原相對應的α -醯氧基硫化物3 來合成(2S ,3S )-1-O -醯基-3-胺基烷-1,2-二醇4 ，其中α -醯氧基硫化物3 可經由已知的方法輕易地製備(參見，例如：Tetrahedron Letters ,2005 ,46,5811-5814；美國專利No.5,705,671)。
據此，本發明提供一種製備式4 化合物之方法：
此方法包含： 於足以形成式4 之化合物之情況下將式3 之化合物與還原劑接觸： 其中於各化合物3 及4 中，R1 為選自由氫、分支或未分支的C1 -C6 烷基及C7 -C18 芳烷基所組成之群組；R2 為胺保護基；以及R3 為選自由分支或未分支的C1 -C6 烷基及C7 -C18 芳烷基所組成之群組，或R3 及R1 一起形成具有3至6個碳原子的4至7員環狀基。
於一些實施樣態中，R2 為選自由第三丁氧基羰基(t-butoxycarbonyl)(Boc)、苄氧基羰基(benzyloxycarbonyl)(Cbz)、甲氧基羰基(methoxycarbonyl)(Moc)以及苄基(Bn)所組成之群組。
如上所述的反應可於質子溶劑的存在下進行，例如：酒精(甲醇、乙醇、丙醇等)、水或四氫呋喃水溶液以及該等溶劑的組合。於一些實施樣態中，反應係於乙醇及水的存在下進行。
較佳地，還原劑為氫化鋁鋰(LAH)或硼氫化鈉(NaBH4 )。於一些實施樣態中，使用於本發明的還原劑為硼氫化鈉。
當於本發明中使用還原劑及質子溶劑水溶液時，本發明能夠輕易且安全的操作。此方法可於自約-40℃至約室溫的任何地方進行操作，且於實驗室規模及工業規模的情況下皆可輕易且有效率的進行。有利的是，相對於先前揭露依靠昂貴的層析步驟的純化方法，式4 之化合物可透過簡單的結晶手段經濟地純化(Tetrahedron Letters ,2005 ,46, 5811-5814)。
該具創造性的方法特別地有用是因為式4 之化合物可輕易地同時轉化為赤蘚型及蘇型的環氧化物，其可依次提供藥物各種不同生物活性分子及構建單元。於一些實施樣態中，舉例來說，式4a 之化合物係皆為鏡像胺環氧化物6 及8 的前驅物(分別參見第二圖及第三圖)。本發明的另一特性為在還原之前保護1-羥基，與Tetrahedron Letters ,2005 ,46,5811-5814所提供的方法較之下，其可減少生產鏡像胺環氧化物所需的所有步驟數目。
式4a 轉化至化合物6 及8 可由熟知的方法進行(參見美國專利No.6,278,002；Bioorg.Med.Chem.Lett. 1995 ,5,2959-2962；Tetrahedron Asym ,2009 ,20,2006-2229)。
第四圖顯示自起始材料至標的(2S ,3S )-1-O -醯基-3-胺基烷-1,2-二醇4 的合成方法。據此，本發明亦提供一或多種的下列化合物：
IV.實例：
下列實例提供的目的係僅更進一步說明，而非意欲限制所揭露之發明。
實例1-7說明如第四圖所示之化合物2a 至2g 的製備。
實例1 1,1-二甲基乙基N -[(1S )-3-(甲基亞磺醯基)-2-氧代-1-(苯甲基)丙基]胺甲酸酯2a的製備
將四氫呋喃(7.8升)及氨基鈉(0.77公斤，4.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將白色漿料加熱至60-70℃。於60-70℃添加於四氫呋喃(7.8升)溶液中的二甲亞碸(5.8升，17.7當量)，且混合物於此溫度下攪拌2小時。將此混合物冷卻至-5至5℃。於-5至5℃添加於甲苯溶液中的酯1a (1.00公斤，1.00當量)，且混合物於此溫度攪拌1小時。該反應係藉由HPLC來決定為已完成。於20-30℃添加10%檸檬酸水溶液(15.6升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機層以20%氯化鈉水溶液(13升)清洗。分離的有機部分在減壓下於35-45℃濃縮直至體積達到約6升。於20-30℃加入正庚烷(12升)超過1小時，且混合物於此溫度攪拌3小時。過濾混合物，經過濾的濾餅(filtered cake)以正庚烷(5升)清洗。於減壓下以40-50℃乾燥後，獲得含有純度大於98%的非鏡像異構物混合物2a (1.2公斤，80%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.23-7.11(m,5H),[5.90(寬的，次要的異構物)，5.72(m，主要的異構物)，總計1H],4.34-4.31(m,1H),3.94(d,J=15 Hz,1H),3.73(d,J=15 Hz,1H),3.11-3.04(m,1H),2.87-2.81(m,1H),[2.57(s，主要的異構物)，2.55(s，次要的異構物)，總計3H],1.32(s,9H)。
實例2 苯甲基N -[(1S )-3-(甲基亞磺醯基)-2-氧代-1-(苯甲基)丙基]胺甲酸酯2b的製備
將四氫呋喃(52毫升)及氫化鈉(60%，7.66克，3.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將白色漿料加熱至60-70℃。於60-70℃加入二甲亞碸(52毫升，11.4當量)，且混合物於此溫度下攪拌2小時。將此混合物冷卻至-5至5℃。於-5至5℃添加於四氫呋喃(52毫升)溶液中的酯1b (20克，1.00當量)，且混合物於此溫度攪拌1小時。該反應係藉由HPLC來決定為已完成。將10%檸檬酸水溶液(160毫升)及乙酸乙酯(400毫升)於20-30℃連續地加入。混合物於20-30℃攪拌30分鐘。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(13升)清洗。分離的有機部分在減壓下於35-45℃濃縮。於20-30℃加入乙酸乙酯(350毫升)。混合物加熱至60-65℃溶解，且於此溫度加入正庚烷(175毫升)。混合物冷卻至0-5℃之前於60-65℃攪拌3小時。過濾此混合物，經過濾的濾餅以正庚烷(126毫升)清洗。於減壓下以40-50℃乾燥後，獲得黃色固體2b (12.46克，54%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.38-7.17(m,10H),5.63(d,J=7.2 Hz,1H),5.10(s,2H),4.59(dd,J=13.6,7.6 Hz,1H),4.07(d,J=14.0 Hz,1H),3.59(d,J=14.0 Hz,1H),3.20(dd,J=14.0,6.0 Hz,1H),3.01(dd,J=14.0,8.0 Hz,1H),2.68(s,3H)。
實例3 (3S )-3-[二(苯甲基)胺]-1-(甲基亞磺醯基)-4-苯基丁-2-酮2c的製備
將四氫呋喃(94毫升)及氫化鈉(60%，2.76克，3.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將白色漿料加熱至60-70℃。於60-70℃加入二甲亞碸(19毫升，11.6當量)，且混合物於此溫度下攪拌2小時。將此混合物冷卻至-5至5℃。於-5至5℃添加於甲苯(95毫升)溶液中的酯1c (10 克，1.00當量)，且混合物於此溫度攪拌1小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。將10%檸檬酸水溶液(110毫升)及乙酸乙酯(135毫升)於20-30℃連續地加入。混合物於20-30℃攪拌30分鐘。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(30毫升)清洗。分離的有機部分在減壓下於35-45℃濃縮。最終的粗產物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=2/1)以產生白色固體狀的非鏡像異構物混合物2c (6.06克，65%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.42-7.15(m,15H),[4.09(d,J=14.4 Hz，次要的異構物)，4.03(d,J=14.4 Hz，主要的異構物)，總計1H],3.88(d,J=13.6 Hz,2H),3.67-3.59(m,2H),3.59(d,J=13.6 Hz,2 H),3.19(dd,J=3.4,13.2 Hz,1H),3.01(dd,J=3.6,13.6 Hz,1H),[2.38(s，次要的異構物)，2.30(s，主要的異構物)，總計3H]。
實例4 1,1-二甲基乙基N -[(1S )-1-甲基-3-(甲基亞磺醯基)-2-氧代丙基]胺甲酸酯2d的製備
將四氫呋喃(94毫升)及氫化鈉(60%，18克，3.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將白色漿料加熱至60-70℃。於60-70℃添加於四氫呋喃(250毫升)溶液中的二甲亞碸(190毫升，17.7當量)，且混合物於此溫度下攪拌2.5小時。將此混合物冷卻至-5至5℃。於四氫呋喃(95毫升)溶液中的酯1d (30.6克，1.00當量)於-5至5℃添加至上述混和物，且混合物於此溫度攪拌1小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。將10%檸檬酸水溶液(720毫升)及乙酸乙酯(1.6升)於20-30℃連續地加入。混合物於20-30℃攪拌30分鐘。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(180 毫升)清洗。分離的有機部分在減壓下於35-45℃濃縮。最終的粗產物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=2/1)以產生黃色油狀的非鏡像異構物混合物2d (23.69克，63%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ[5.48(m，主要的異構物)，5.38(m，次要的異構物)，總計1H],4.32-4.15(m,1H),4.14-4.02(m,1H),[3.86(d,J=14.0 Hz，主要的異構物)，3.81(d,J=14.0 Hz,次要的異構物)，總計1H],[2.72(s，次要的異構物)，2.71(s，主要的異構物)，總計3H],1.43(s,9H),1.34(d,J=7.2 Hz,3 H)。
實例5 1,1-二甲基乙基N -[(1S )-1-(1-甲基乙基)-3-(甲基亞磺醯基)-2-氧代丙基]胺甲酸酯2e的製備
將四氫呋喃(94毫升)及氫化鈉(60%，18克，3.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將白色漿料加熱至60-70℃。於60-70℃添加於四氫呋喃(250毫升)溶液中的二甲亞碸(190毫升，17.7當量)，且混合物於此溫度下攪拌2.5小時。將此混合物冷卻至-5至5℃。於四氫呋喃(95毫升)溶液中的酯1e (34.9克，1.00當量)於-5至5℃添加至上述混合物中，且混合物於此溫度攪拌1小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。10%檸檬酸水溶液(720毫升)及乙酸乙酯(1.6升)於20-30℃連續地加入。混合物於20-30℃攪拌30分鐘。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(180毫升)清洗。分離的有機部分在減壓下於35-45℃濃縮。最終的粗產物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=2/1)以產生黃色油狀的非鏡像異構物混合物2e (25.93克，62%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ[5.23(m，次要的異構物)，5.11(m，主要的異構物)，總計1H],4.27-4.16(m,1H),[4.12(d,J= 14.4 Hz，主要的異構物)，3.99(d,J=14.4 Hz，次要的異構物)，總計1H],[3.88(d,J=14.4 Hz，主要的異構物)，3.78(d,J=14.4 Hz，次要的異構物)，總計1H],[2.74(s，主要的異構物)，2.73(s，次要的異構物)，總計3H],2.34-2.24(m,1H),1.47(s,9H),[1.04(d,J=6.8 Hz，主要的異構物)，1.03(d,J=6.8 Hz，次要的異構物)，總計3H],[0.90(d,J=6.8 Hz，主要的異構物)，0.87(d,J=6.8 Hz，次要的異構物)，總計3H]。
實例6 1,1-二甲基乙基N -(1S )-3-甲基-1-[2-(甲基亞磺醯基)乙醯基]丁基胺甲酸酯2f的製備
將四氫呋喃(94毫升)及氫化鈉(60%，18克，3.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將白色漿料加熱至60-70℃。於20-30℃添加於四氫呋喃(189毫升)溶液中的二甲亞碸(190毫升，17.7當量)，且混合物於此溫度下攪拌2.5小時。將此混合物冷卻至-5至5℃。將於四氫呋喃(95毫升)溶液中的酯1f (37克，1.00當量)於-5至5℃添加至上述混合物中，且混合物於此溫度攪拌1小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。10%檸檬酸水溶液(720毫升)及乙酸乙酯(1.6升)於20-30℃連續地加入。混合物於20-30℃攪拌30分鐘。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(180毫升)清洗。分離的有機部分在減壓下於35-45℃濃縮。最終的粗產物透過快速管柱層析純化(100%乙酸乙酯)以產生黃色油狀的非鏡像異構物混合物2f (6.06克，65%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ[5.27(m，主要的異構物)，5.17(m，次要的異構物)，總計1H],4.28-4.15(m,1H),4.07(d,J=14 Hz,1H),3.83(d,J=14 Hz,1H),[2.74(s，次要的異構物)，2.72(s，主要的異構物)，總計3H],1.74-1.39(m,3H),1.44(s,9H),0.95(d, J=6.8 Hz,6H)。
實例7 1,1-二甲基乙基(2S )-2-[2-(甲基亞磺醯基)乙醯基]四氫-1H -1-吡咯羧酸酯2g的製備
將四氫呋喃(126毫升)及氫化鈉(60%，24.1克，3.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將白色漿料加熱至60-70℃。於60-70℃添加於四氫呋喃(253毫升)溶液中的二甲亞碸(253毫升，17.7當量)，且混合物於此溫度下攪拌2.5小時。將此混合物冷卻至-5至5℃。將於四氫呋喃(126毫升)溶液中的酯1g (46.3克，1.00當量)於-5至5℃添加至上述混和物中，且混合物於此溫度攪拌1小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。10%檸檬酸水溶液(960毫升)及乙酸乙酯(2.2升)於20-30℃被連續地加入。混合物於20-30℃攪拌30分鐘。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(240毫升)清洗。分離的有機部分在減壓下於35-45℃濃縮。最終的粗產物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/甲醇=7/1)以產生黃色油狀的非鏡像異構物混合物2g (30克，54%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.38-4.26(m,1H),4.04-3.68(m,2H),3.63-3.39(m,2H),[2.76(s，次要的異構物)，2.73(s，主要的異構物)，總計3H],2.22-1.81(m,4H),[1.44(s),1.43(s),1.41(s)，總計9H]。
實例8-14係分別說明化合物2a 至2g 轉化至化合物3a 至3g 。
實例8 (3S )-3-([1,1-(二甲基乙基)氧基]羰胺基)-1-(甲基磺醯 基)-2-氧代-4-乙酸苯基丁酯3a的製備
將二甲亞碸(234毫升，0.4M)及2a (30克，1當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。於20-30℃添加6N鹽酸水溶液(61毫升，3.9當量)，且混合物於此溫度下攪拌4小時。該反應係藉由HPLC來決定為已完成。將此混合物冷卻至0至10℃，且於此溫度加入2%氨水溶液(275毫升)。將混合物過濾，經過濾的濾餅以水清洗(150毫升)。濕的濾餅溶解於20-30℃的乙酸乙酯(315毫升)。於20-30℃添加20%的氯化鈉水溶液(90毫升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮直至體積達到約150毫升。於20-30℃加入更多的乙酸乙酯(75毫升)，且最終的溶液(約225毫升)於下一個步驟中使用。
將自前一步驟保存下來的乙酸乙酯溶液(約225毫升)以及吡啶(23.3克，3.2當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將此混合物冷卻至0至10℃，且於此溫度添加乙醯氯(17.6克，2.4當量)。將混合物升溫至20-30℃且攪拌3小時。該反應係藉由HPLC來決定為已完成。將漿料冷卻至0-10℃，且於此溫度加入鹽酸水溶液(75毫升)。混合物升溫至20-30℃並攪拌30分鐘。分離的有機部分以9%碳酸氫鈉水溶液(75毫升)及5%氯化鈉水溶液(75毫升)清洗。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮直至體積達到約75毫升。添加乙醇(78毫升)，且混合物(約153毫升)在減壓下於40-50℃濃縮直至體積達到約75毫升。添加乙醇(78毫升)以在乙醇溶液(約153毫升)中產生非鏡像異構物混合物3a 的粗產物，將於下一步驟使用。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.34-7.22(m,5H),[6.30(s，主要的異構物)，6.05(s，次要的異構物)，總計1H],4.98(m,1H),4.88(m,1H),3.20(m,1H),2.98(m,1H),2.19(s,3H),1.71(s,3H),1.43(s, 9H)。
實例9 (3S )-1-(甲基磺醯基)-2-氧代-4-苯基-3-[(苯基甲基)氧基]-羰胺基)乙酸丁酯3b的製備
將二甲亞碸(990毫升，0.4M)及2b (42.0克，1當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。於20-30℃添加2N鹽酸水溶液(252毫升，3.9當量)，且混合物於此溫度下攪拌17小時。該反應係藉由HPLC來決定為已完成。將此混合物冷卻至0至10℃，且於此溫度添加9%碳酸氫鈉水溶液(600毫升)。將最終的固體與水(840毫升)結合並過濾。
將此粗產物固體及異丙醇(120毫升)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。混合物加熱至40-50℃而溶解。於40-50℃添加水(240毫升)，且將此均質溶液冷卻至20-30℃。混合物更於20-30℃攪拌一小時。將混合物過濾，且經過濾的濾餅以異丙醇/水(150毫升，1/2(v/v))清洗。在真空下於40-50℃乾燥之後，獲得白色粉末狀粗產物，將於下一步驟使用。
將此經保存的粗產物、二氯甲烷(150毫升)及吡啶(4.9毫升，2.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。混合物冷卻至0-10℃，於此溫度添加乙醯氯(3.3毫升，1.5當量)。混合物升溫至20-30℃且攪拌3小時。該反應係藉由HPLC來決定為已完成。混合物冷卻至0-5℃，且於此溫度添加1N鹽酸水溶液(100毫升)。混合物升溫至20-30℃且攪拌3小時。分離的有機部分以9%碳酸氫鈉水溶液(100毫升)及5%氯化鈉水溶液(25毫升)清洗。分離的有機部分於40-50℃濃縮以後產生粗產物3b ，供下一步驟使用。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.38-7.24(m,10H),6.18(s,1 H), 5.16-5.01(m,4H),3.20(dd,J=7.6,13.6 Hz,1H),2.98(dd,J=7.2,13.6 Hz,1H),2.17(s,3 H),1.77(s,3H)。
實例10 (3S )-3-[二(苯甲基)胺基]-1-(甲基磺醯基)-2-氧代-4-苯乙酸丁酯3c的製備
將二甲亞碸(32.6毫升，0.13M)及2c (1.68克，1.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。於20-30℃添加2N鹽酸水溶液(8.14毫升，3.9當量)，且混合物於此溫度下攪拌18小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。將此混合物冷卻至0至10℃，且於此溫度添加9%碳酸氫鈉水溶液(30毫升)。混合物以乙酸乙酯(60毫升x 2)萃取。結合此二經分離的有機部分且以20%氯化鈉水溶液清洗(30毫升)。經分離的有機相在減壓下於40-50℃濃縮以後產生粗產物供下一步驟使用。
將此經保存的粗產物、二氯甲烷(45毫升)及吡啶(1.0毫升，3.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。混合物冷卻至0-10℃，且於此溫度添加乙醯氯(0.5毫升，1.7當量)。混合物升溫至20-30℃且攪拌3小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。於20-30℃添加水(10毫升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(10毫升)清洗。分離的有機部分於40-50℃濃縮以後產生粗產物3c 。最終的粗產物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=1/10)以產生為黃色油狀的3c (1.00克，54%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.43-7.16(m,15H),6.43(s,1 H),4.25(dd,J=10.4,3.6 Hz,1H),3.90(d,J=13.2 Hz,2H),3.57(d,J=13.2 Hz,2H),3.20(dd,J=12.8,10.4 Hz,1 H),3.06(dd,J=12.8,3.6 Hz,1H),2.17(s,3 H),1.21(s,3H)。
實例11 (3S )-3-([(1,1-二甲基乙基)氧基]羰胺基)-1-(甲基磺醯基)-2-乙酸氧代丁酯3d的製備
將二甲亞碸(150毫升，0.13M)及2d (5.7克，1.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。於20-30℃添加2N鹽酸水溶液(45毫升，3.9當量)，且混合物於此溫度下攪拌24小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。將此混合物冷卻至0至10℃，且於此溫度添加9%碳酸氫鈉水溶液(150毫升)。混合物以乙酸乙酯(300毫升x 2)萃取。將分離的有機部分結合且以20%氯化鈉水溶液清洗(150毫升)。經分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮以後產生粗產物供下一步驟使用。
將此經保存的粗產物、二氯甲烷(45毫升)及吡啶(3.15毫升，1.5當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。混合物冷卻至0-10℃，且於此溫度添加乙醯氯(2.38毫升，1.3當量)。混合物升溫至20-30℃且攪拌4小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。混合物冷卻至0-10℃，且於此溫度添加水(10毫升)。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(10毫升)清洗。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮以產生粗產物3d 。最終的粗產物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=1/1)以產生無色油狀的非鏡像異構物混合物3d (2.75克，58%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ[6.22(s，次要的異構物)，6.12(s，主要的異構物)，總計1H],5.50-5.15(m,1H),[4.85-4.75(m,次要的異構物)，4.73-4.61(m，主要的異構物)，總計1H],[2.15(s，主要的異構物)，2.14(s，次要的異構物)，總計3H],[2.05(s, 次要的異構物)，2.04(s，主要的異構物)，總計3H],1.42(s,9 H),[1.40(d,J=7.6 Hz，主要的異構物)，1.32(d,J=6.8 Hz，次要的異構物)，總計3H]。
實例12 (3S )-3-([(1,1-二甲基乙基)氧基]羰胺基)-4-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-乙酸氧代戊酯3e的製備
將二甲亞碸(100毫升，0.4M)及2e (11.26克，1.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。於20-30℃添加2N鹽酸水溶液(78毫升，3.9當量)，且混合物於此溫度下攪拌18小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。將此混合物冷卻至0至10℃，且於此溫度添加9%碳酸氫鈉水溶液(100毫升)。混合物以乙酸乙酯(240毫升x 2)萃取。將分離的有機部分結合且以20%氯化鈉水溶液清洗(100毫升)。分離的有機相在減壓下於40-50℃濃縮以後產生粗產物供下一步驟使用。
將此經保存的粗產物、二氯甲烷(45毫升)及吡啶(2.5毫升，1.5當量)於氮氣環境下20-30℃加入適當的反應器中。混合物冷卻至0-10℃，且於此溫度添加乙醯氯(1.9毫升，1.3當量)。混合物升溫至20-30℃且攪拌3小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。於20-30℃添加水(10毫升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(10毫升)清洗。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮以產生粗產物3e 。此最終粗產物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=1/10)以產生黃色油狀的非鏡像異構物混合物3e (5.75克，45%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 6.15(s,1H),5.03-4.85(m,1H),4.46(dd,J=6.8,3.2 Hz,1H),2.25-2.15(m,1H),[2.16(s，次要的異 構物)，2.15(s，主要的異構物)，總計3H],[2.08(s，主要的異構物)，2.05(s，次要的異構物)，總計3H],[1.45(s，主要的異構物)，1.44(s，次要的異構物)，總計9 H],[1.04(d,J=7.2 Hz，次要的異構物)，0.95(d,J=6.8 Hz，主要的異構物)，總計3H],[0.91(d,J=6.4 Hz，主要的異構物)，0.81(d,J=6.8 Hz，次要的異構物)，總計3H]。
實例13 (3S )-3-([(1,1-二甲基乙基)氧基]羰胺基)-5-甲基-1-(甲基磺醯基)-2-乙酸氧代己酯3f的製備
將二甲亞碸(129毫升，0.4M)及2f (15.08克，1.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。於20-30℃添加6N鹽酸水溶液(34毫升，3.9當量)，且混合物於此溫度下攪拌18小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。將此混合物冷卻至0至10℃，且於此溫度添加9%碳酸氫鈉水溶液(120毫升)。混合物以乙酸乙酯(300毫升x 2)萃取。將分離的有機部分結合且以20%氯化鈉水溶液清洗(120毫升)。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮以後產生粗產物供下一步驟使用。
將此經保存的粗產物、二氯甲烷(61毫升)及吡啶(4.5毫升，1.5當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。混合物冷卻至0-10℃，且於此溫度添加乙醯氯(3.4毫升，1.3當量)。混合物升溫至20-30℃且攪拌3小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。於20-30℃添加水(15毫升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(15毫升)清洗。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮以提供粗產物3f 。最終的粗產物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=1/20)以產生黃色油狀的非鏡像異構物混 合物3f (8.59克，50%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ[6.22(s，次要的異構物)，6.16(s，主要的異構物)，總計1H],4.91-4.49(m,2H),[2.16(s，主要的異構物)，2.15(s，次要的異構物)，總計3H],[2.064(s，次要的異構物)，2.062(s，主要的異構物)，總計3H],1.87-1.55(m,2H),1.53-1.33(m,1H),1.44(s,9H),0.99-0.86(m,6H)。
實例14 1,1-二甲基乙基(2S )-2-[2-(乙醯氧基)-2-(甲基磺醯基)乙醯基]四氫-1H -1-吡咯羧酸酯3g的製備
將二甲亞碸(250毫升)及2g (27.54克，1.0當量)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。於20-30℃添加6N鹽酸水溶液(65毫升，3.9當量)，且混合物於此溫度下攪拌18小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。將此混合物冷卻至0至10℃，且於此溫度添加9%碳酸氫鈉水溶液(200毫升)。混合物以乙酸乙酯(600毫升x 2)萃取。將分離的有機部分結合且以20%氯化鈉水溶液清洗(150毫升)。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮以後產生粗產物供下一步驟使用。
將上述粗產物、二氯甲烷(80毫升)及吡啶(5.8毫升，1.5當量)於氮氣環境下20-30℃加入適當的反應物中。混合物冷卻至0-10℃，且於此溫度添加乙醯氯(4.4毫升，1.3當量)。混合物升溫至20-30℃且攪拌3小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。於20-30℃添加水(15毫升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(15毫升)清洗。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮以提供粗產物3g 。最終的粗產物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=1/20)以產生黃色油狀的非鏡像異構物混合物3g (13.66克，43%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ[6.41(s，次要的異構物)，6.26(s，主要的異構物)，總計1H],[4.66(m，次要的異構物)，4.54(m，主要的異構物)，總計1H],3.61-3.33(m,2H),2.29-1.82(m,4H),[2.18(s，主要的異構物)，2.17(s，次要的異構物)，總計3H],2.07(s,3H),[1.44(s，次要的異構物)，1.42(s，主要的異構物)，總計9H]。
實例15-21分別說明將化合物3a 至3g 轉化至4a 至4g 。
實例15 (3S )-3-([(1,1-二甲基乙基)氧基]羰胺基)-2-羥基-4-乙酸苯基丁酯4a的製備
將於前一步驟氮氣環境下20-30℃所保留溶於乙醇溶液(153毫升)的粗產物3a 加至適當的反應器中。將混合物冷卻至-25至-15℃，於水(60毫升)中的硼氫化鈉(2.35克)在低於-8℃下加入該混和物中。將此反應混合物升溫至-5至5℃且攪拌1小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。在低於10℃下添加1N鹽酸水溶液(60毫升)。混合物升溫至20-30℃，且於此溫度添加水(183毫升)。於20-30℃攪拌1小時後，混合物進一步冷卻至0-5℃且攪拌1小時。將混合物過濾，且經過濾之濾餅以冷的50%乙醇水溶液(30毫升)清洗。經結合之濾液及清洗液在減壓下於40-50℃濃縮以後產生白色粉末狀之粗產物4a (18.7克)。
將此粗產物4a (18.7克)及甲苯(224毫升)於氮氣環境下20-30℃加入適當的反應物中。混合物加熱至約60℃而溶解。將此均質溶液冷卻至20-30℃且攪拌1小時。混合物冷卻至0-5℃且攪拌1小時。將混合物過濾，且經過濾之濾餅以冷的甲苯(19毫升)清洗。將濕的濾餅於減壓下40-50℃乾 燥以後產生白色粉末狀之4a (13.8克、97%純度、46%產率、自2a 經三個步驟)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.34-7.22(m,5H),4.61(br d,J=6.4 Hz,1H),4.24(dd,J=11.6,3.2 Hz,1H),4.13(dd,J=12.0,6.8 Hz,1H),3.92(br d,J=5.2 Hz,1H),3.89(br s,1H),3.30(br s,1H),2.96(dd,J=14.0,4.8 Hz,1H),2.89(m,1H),2.12(s,3H),1.38(s,9H)。
實例16 (3S )-2-羥基-4-苯基-3-([(苯甲基)氧基]羰胺基)乙酸丁酯4b的製備
將溶於乙醇溶液(100毫升)中的粗產物3b 於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將混合物冷卻至-25至-15℃，且於水中(7.7毫升)的硼氫化鈉(0.77克)於低於-8℃加入該混和物中。此反應混合物升溫至-10至-5℃且攪拌2小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。在低於10℃下添加1N鹽酸水溶液(20毫升)。混合物以乙酸乙酯(100毫升x2)萃取。分離的有機部分在減壓下於40-50℃結合及濃縮以產生粗產物4b 。粗產物4b 的非鏡像異構物比例經HPLC分析測定為97/3。
將經保存的粗產物4b 及EA/正庚烷溶液(100毫升，1/3)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。混合物加熱至約60℃溶解。將此均質溶液冷卻至20-30℃且攪拌1小時。所產生之固體於減壓下過濾並於40-50℃下乾燥以後產生白色粉末狀的4b (4.62克、98%純度、52%產率、自2b 經三個步驟)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.36-7.20(m,10H),5.05(s,2H),4.86(m,1H),4.25(dd,J=11.6,3.6 Hz,1H),4.15(dd,J=11.6,6.8 Hz,1H),4.01(m,1H),3.92(m,1H),3.01-2.92(m,2H),2.12(s,3H)。
實例17 (3S )-3-[二(苯甲基)胺基]-2-羥基-4-乙酸苯基丁酯4c的製備
將3c (2.2克，1.0當量)及乙醇(11毫升)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將混合物冷卻至-25至-15℃，並將於水(4毫升)中的硼氫化鈉(304.1毫克、0.8當量)於低於-15℃下加入該混和物。將混合物升溫至-5至5℃，且攪拌1小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。在低於10℃下添加1N鹽酸水溶液(32毫升)於該混和物，並且混合物升溫至20-30℃。於20-30℃添加乙酸乙酯(200毫升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮以後產生粗產物4c 。粗產物4c 的非鏡像異構物比例經HPLC分析測定為64/36。殘留物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=1/2)以產生黃色固體狀的非鏡像異構物混合物4c (2.20克，83%產率)
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.40-7.22(m,15H),4.07-3.94(m,1H),4.05(dd,J=11.2,1.6 Hz,1H),3.99(d,J=13.2 Hz,1H),3.85-3.78(m,2H),3.46-3.43(m,2H),3.22-3.17(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.81-2.75(m,1H)。
實例18 (3S )-3-([(1,1-二甲基乙基)氧基]羰胺基)-2-乙酸羥基丁酯4d的製備
將3d (2.2克，1.0當量)及乙醇(11毫升)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將混合物冷卻至-25至-15℃，並將於水(4毫升)中的硼氫化鈉(304.1毫克、0.8當量)於低於-15℃下加入該混合物。將此反應混合物升溫至-5至 5℃並攪拌1小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。在低於10℃下添加1N鹽酸水溶液(32毫升)，並將混合物升溫至20-30℃。於20-30℃添加乙酸乙酯(200毫升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮以後產生粗產物4d 。該粗產物4d 的非鏡像異構物比例經HPLC分析測定為72/28。殘留物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=1/2)以產生黃色固體狀的非鏡像異構物混合物4d (2.20克，83%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.82-4.69(m,1H),[4.18(dd,J=7.2,4.0 Hz，主要的異構物)，4.11(dd,J=7.2,4.0 Hz，次要的異構物)，總計1H],[4.08(dd,J=7.2,6.8 Hz，主要的異構物)，4.11-4.06(m，次要的異構物)，總計1H],3.92-3.59(m,2H),[2.14(s，次要的異構物)，2.11(s，主要的異構物)，總計3H],[1.46(s,次要的異構物)，1.45(s，主要的異構物)，總計9H],[1.23(d,J=6.8 Hz，次要的異構物)，1.18(d,J=6.8 Hz，主要的異構物)，總計3H]。
實例19 (3S )-3-([(1,1-二甲基乙基)氧基]羰胺基)-2-羥基-4-乙酸甲基戊酯4e的製備
將3e (1.32克，1.0當量)及乙醇(26毫升)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將混合物冷卻至-25至-15℃，在低於-15℃下添加於水(2.6毫升)中的硼氫化鈉(117.4毫克、0.8當量)。將此反應混合物升溫至-5至5℃且攪拌1小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。在低於10℃下添加1N鹽酸水溶液(13毫升)，並將混合物升溫至20-30℃。於20-30℃添加乙酸乙酯(160毫升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮以後 產生粗產物4e 。該粗產物4e 的非鏡像異構物比例經HPLC分析測定為78/22。殘留物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=1/2)以產生為黃色油狀的非鏡像異構物混合物4e (0.92克，81%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.54-4.46(m,1H),4.27(dd,J=11.6,2.8 Hz,1H),4.10(dd,J=11.6,6.8 Hz,1H),3.89-3.81(m,1H),3.69-3.58(m,1H),2.87(m,1H),[2.14(s，次要的異構物)，2.13(s，主要的異構物)，總計3H],[1.48(s，次要的異構物)，1.47(s，主要的異構物)，總計9H],[1.01(d,J=6.4 Hz，次要的異構物)，1.00(d,J=6.4 Hz，主要的異構物)，總計3H],[0.94(d,J=6.8 Hz，主要的異構物)，0.86(d,J=6.8 Hz，次要的異構物)，總計3H]。
實例20 (3S )-3-([(1,1-二甲基乙基)氧基]羰胺基)-2-羥基-5-乙酸甲基己酯4f的製備
將3f (1.55克，1.0當量)及乙醇(30毫升)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將混合物冷卻至-25至-15℃，在低於-15℃下添加於水(3.1毫升)中的硼氫化鈉(132.1毫克、0.8當量)。將此反應混合物升溫至-5至5℃且攪拌1小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。在低於10℃下添加1N鹽酸水溶液(13毫升)，並將混合物升溫至20-30℃。於20-30℃添加乙酸乙酯(160毫升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮以後產生粗產物4f 。粗產物4f 的非鏡像異構物的比例經HPLC分析測定為58/42。殘留物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=1/2)以產生為黃色固體狀的非鏡像異構物混合物4f (1.04克，78%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.75-4.53(m,1H),4.19-4.05(m, 2H),3.85-3.55(m,2H),[2.12(s，次要的異構物)，2.10(s，主要的異構物)，總計3H],1.75-1.62(m,1H),1.55-1.31(m,2H),1.48(s，次要的異構物)，1.47(s，主要的異構物)，總計9H],0.95-0.87(m,6H)。
實例21 1,1-二甲基乙基(2S )-2-[2-(乙醯氧基)-1-羥乙基]四氫-1H -1-吡咯羧酸酯4g的製備
將3g (1.19克，1.0當量)及乙醇(6毫升)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將混合物冷卻至-25至-15℃，在低於-15℃下添加於水(2.4毫升)中的硼氫化鈉(107.1毫克、0.8當量)。將此反應混合物升溫至-5至5℃且攪拌1小時。該反應係藉由TLC來決定為已完成。在低於10℃下添加1N鹽酸水溶液(11毫升)，並將混合物升溫至20-30℃。於20-30℃添加乙酸乙酯(100毫升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機部分在減壓下濃縮以後產生粗產物4g 。粗產物4g 的非鏡像異構物的比例經HPLC分析測定為95/5。殘留物透過快速管柱層析純化(乙酸乙酯/正庚烷=1/1)以產生為黃色油狀的非鏡像異構物混合物4g (0.84克，82%產率)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.20(dd,J=11.6,2.4 Hz,1H),4.19-4.12(m,1H),4.03(dd,J=11.6,5.6 Hz,1H),3.82-3.61(m,1H),3.61-3.40(m,1H),3.37-3.21(m,1H),[2.10(s，主要的異構物)，2.09(s，次要的異構物)，總計3H],1.98-1.71(m,4H),[1.48(s，主要的異構物)，1.47(s，次要的異構物)，總計9H]。
實例22-25說明自共同前驅物4a 合成的對掌胺基環氧化物6 及8 ，如第二圖及第三圖所示。
實例22 (2S,3S)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]-2-[(甲基磺醯基)氧基]-4-乙酸苯基丁酯5的製備
將4a (2克，6.18毫莫耳)、二氯甲烷(20毫升)、二甲胺基吡啶(DMAP)(0.15克、1.24毫莫耳)及三乙胺(Et3 N)(1.37克、13.61毫莫耳)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。將混合物冷卻至0至5℃，於此溫度下添加於二氯甲烷(3毫升)溶液中的甲磺醯氯(MsCl)(1.4克、12.36毫莫耳)。將混合物升溫至20-30℃且攪拌1小時。於20-30℃添加水(10毫升)，且混合物於此溫度攪拌30分鐘。分離的有機部分以20%氯化鈉水溶液(10毫升)清洗。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮於定量的產量下產生為黃色固體狀的5 (2.8克)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.35-7.22(m,5H),5.03(br s,1H),4.66(br d,J=7.6 Hz,1H),4.39(d,J=12.4 Hz,1H),4.23(dd,J=12.4,7.2 Hz,1H),4.16(br s,1H),3.12(s,3H),3.03(dd,J=14.4,4.8 Hz,1H),2.76(t,J=10.8 Hz,1H),2.12(s,3H),1.36(s,9H)。
實例23 第三丁基N -{(1S)-1-[(2R)環氧乙烷-2-基]-2-苯基乙基}胺甲酸酯6的製備
將5 (2克，4.98毫莫耳)、四氫呋喃(20毫升)、甲醇(20毫升)及碳酸鉀(1.5克、10.96毫莫耳)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。混合物於20-30℃攪拌15小時。將混合物過濾，且濾液於減壓下40-50℃濃縮以後產生淡黃色油狀物。經快速管柱層析純化之後，獲得90%產率的白色固體6 。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.35-7.23(m,5H),4.51(br s,1H), 4.14(br d,J=6.8 Hz,1H),3.04-2.96(m,2H),2.90(dd,J=13.2,7.6 Hz,1H),2.71(t,J=4.4 Hz,1H),2.60(br s,1H),1.41(s,9H)。
實例24 (2S,3S)-3-(第三丁氧羰基)胺基-4-苯基-1,2-丁烷-二醇7的製備
將4a (52.3克、162毫莫耳)、甲醇(810毫升)及25%甲醇鈉/甲醇(8.1毫莫耳)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。混合物於20-30℃攪拌2小時，且於此溫度下添加1N鹽酸水溶液(16.2毫莫耳)。分離的有機部分在減壓下於40-50℃濃縮。添加甲苯(1100毫升)且混合物加熱至108-110℃而溶解。將混合物冷卻至45-50℃且攪拌30分鐘。混合物進一步冷卻至20-30℃且攪拌1小時。將混合物過濾，經過濾之濾餅以甲苯(220毫升)清洗。濕的濾餅於減壓下以40-50℃乾燥以生成灰白色至白色粉末狀的二醇7 (39.5克、87%產率)
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.37-7.25(m,5H),4.58(d,J=8.4 Hz,1H),3.90-3.83(m,1H),3.72-3.62(m,2H),3.38(br,2H),3.12(dd,J=14.0,3.6 Hz,1H),2.93(dd,J=14.2,7.8 Hz,1H),2.83(d,J=8.8 Hz,1H),1.41(s,9 H)。
實例25 (2S,3S)-3-(第三丁氧羰基)胺基-1,2-環氧基-4-甲苯丁烷8的製備
將二醇7 (10.2克、36.4毫莫耳)、氧化二丁基錫(181毫克、0.73毫莫耳)、甲苯磺醯氯(8.30克、43.5毫莫耳)及N-甲基-2-環丙醯酮(NMP)(50毫升)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。於20-30℃添加三乙胺(NEt3 )(6.1毫升、 43.9毫莫耳)，且混合物於此溫度攪拌1小時。於20-30℃添加水(100毫升)，且混合物於此溫度攪拌1小時。將混合物過濾，且經過濾之濾餅以25%甲醇水溶液清洗(60毫升)。濕的濾餅於減壓下40-50℃乾燥以產生甲苯磺醯基化合物，其為灰白色固體。
將自前一步驟所保留的甲苯磺醯酸鹽、甲醇(120毫升)及25%甲醇鈉/甲醇溶液(44毫莫耳)於氮氣環境下20-30℃加至適當的反應器中。於20-30℃攪拌1小時後，混合物冷卻至0-10℃。於0-10℃添加水(240毫升)，且混合物於此溫度攪拌10分鐘。將混合物過濾，經過濾之濾餅以25%甲醇(180毫升)水溶液清洗。濕的濾餅於減壓下以40-50℃乾燥以產生白色粉末狀的環氧化物8 (8.32克，87%產率，自7 經兩個步驟)。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.36-7.24(m,5H),4.46(br,1H),3.72(br,1H),2.99(dd,J=14.0,5.2 Hz,1H),2.95-2.86(m,2H),2.82(dd,J=4.4,4.4 Hz,1H),2.78(br,1H),1.41(s,9H)。
雖然前述發明已由說明及例示的方式敘述，但其目的為闡明理解，該領域具備通常知識者當可理解皆可實施於後附的申請專利範圍之內的某些改變及修飾。此外，文中所提供的各文獻其全文併入本文中以供參考，其併入的程度就如同個別地將各文獻併入參考一般。當本案與文中提供的文獻之間存在衝突時，應以本案為主。
第一圖顯示從對應的α -醯氧基硫化物合成(2S ,3S )-1-O -醯基-3-胺基烷-1,2-二醇之關鍵還原步驟。
第二圖顯示從(3S)-3-([(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基胺 基)-2-羥基-4-苯基丁基乙酸4a 合成環氧化物6 之流程圖。
第三圖顯示從(3S)-3-([(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基胺基)-2-羥基-4-苯基丁基乙酸4a 合成環氧化物8 之流程圖。第四圖顯示由便利的起始材料合成各種不同的(2S ,3S )-1-O -醯基-3-胺基烷-1,2-二醇之流程圖。

Claims (7)

  1. 一種用於製備式4化合物之方法： 該方法包含將式3化合物與還原劑接觸： 以產生式4化合物，其中，R1 為選自由氫、分支或未分支的C1 -C6 烷基及C7 -C18 芳烷基所組成之群組；R2 為胺保護基；以及R3 為選自由分支或未分支的C1 -C6 烷基及C7 -C18 芳烷基所組成之群組，或R3 及R1 一起形成一具有3至6個碳原子的4至7員環狀基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該還原劑為氫化鋁鋰或硼氫化鈉。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法係於一質子溶劑的存在下進行。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之方法，其中該質子溶劑為選自由甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇所組成之群組。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法係於乙醇及水之混合物的存在下進行。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中R2 為選自由第三丁氧基羰基、苄氧羰基、甲氧基羰基或苄基所組成之 群組。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該方法係於-40℃至室溫下進行。
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