KR101294432B1 - 레닌 억제제 합성의 중간체로서의3-알킬-5-(4-알킬-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일)피롤리딘-2-온 유도체 - Google Patents

레닌 억제제 합성의 중간체로서의3-알킬-5-(4-알킬-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일)피롤리딘-2-온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 제약상 활성 화합물, 특히 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌)의 합성에 있어서 유용한 신규 방법, 신규 방법 단계 및 신규 중간체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 및 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure 112008027048654-pct00165
<화학식 VI>
Figure 112008027048654-pct00166
상기 식에서,
R3, R4 및 Act는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
부가적으로, 금속 유기 화합물 (VII)에 의해 화합물 (VI)을 변환시켜 알리스키렌 제조를 위한 직접 전구 물질인 새로운 화합물 (VIII)를 수득한다.
레닌 억제제, 알리스키렌

Description

레닌 억제제 합성의 중간체로서의 3-알킬-5-(4-알킬-5-옥소-테트라히드로푸란-2-일)피롤리딘-2-온 유도체 {3-ALKYL-5-(4-ALKYL-5-OXO-TETRAHYDROFURAN-2-YL)PYRROLIDIN-2-ONE DERIVATIVES AS INTERMEDIATES IN THE SYNTHESIS OF RENIN INHIBITORS}
본 발명은 신규 C-8 락탐 락톤 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 C-8 락탐 락톤 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
이러한 C-8 락탐 락톤 화합물은 보다 구체적으로, 하기 나타낸 바와 같은 화학식 II에 따른 5-(5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)피롤리딘-2-온 화합물이다. 이러한 화합물은 레닌(renin) 억제제, 특히 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-디알킬-4-히드록시-5-아미노-8-아릴-옥타노일 아미드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조에 있어서 핵심 중간체이다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 레닌 억제제의 제조에 있어서 유용한 중간체, 및 상기 레닌 억제제와 그의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
레닌은 신장으로부터 혈액을 통과하면서 안지오텐시노겐의 절단을 수행하고, 이로써 데카펩티드인 안지오텐신 I이 방출된 후에 폐, 신장 및 여타 기관에서 절단되어 옥타펩티드인 안지오텐신 II를 형성한다. 상기 옥타펩티드는 동맥 혈관 수축 에 의해 직접적으로 혈압을 증가시키고, 나트륨-이온-저류 호르몬인 알도스테론을 부신으로부터 방출시킴과 동시에 세포외액 부피의 증가 (안지오텐신 II의 작용이 원인이 될 수 있음)를 초래함으로써 간접적으로 혈압을 증가시킨다. 레닌의 효소적 활성 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시키고, 이에 따라 안지오텐신 II가 보다 적은 양으로 생성된다. 활성 펩티드 호르몬의 감소된 농도는 레닌 억제제의 혈압강하 효과의 직접적인 원인이다.
알리스키렌 (aliskiren; (2S,4S,5S,7S)-5-아미노-N-(2-카르바모일-2-메틸프로필)-4-히드록시-2-이소프로필-7-[4-메톡시-3-(3-메톡시프로폭시)벤질]-8-메틸-노난아미드) (INN 명칭임)과 같은 화합물로부터, 안지오텐신 II 생합성의 초반부에 레닌-안지오텐신 시스템을 방해하는 새로운 항고혈압제가 개발되었다.
상기 화합물은 4개의 키랄 탄소 원자를 포함하기 때문에, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 합성이 대단히 요구되고 있다. 따라서, 이러한 복잡한 유형의 분자를 보다 편리하게 합성할 수 있는 개선된 합성 경로가 필요하다.
이러한 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-디알킬-4-히드록시-5-아미노-8-아릴-옥타노일 아미드 유도체는 레닌 억제 활성을 가지므로 제약 유용성을 갖는 것들 중 어느 하나이며, 상기 유도체에는, 예를 들어 미국 특허 제5,559,111호에 개시된 것들이 포함된다. 지금까지 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-디알킬-4-히드록시-5-아미노-8-아릴-옥타노일 아미드 유도체를 제조하는 다양한 방법이 문헌에 기술되어 있다.
EP-A-0678 503에는, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸카르복스아미드가 기재되어 있고, 이는 레닌-억제 특성을 나타내고, 제약 제조에 있어서 항고혈압제 로 사용될 수 있다.
WO 02/02508에는, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸카르복스아미드를 수득하기 위한 다단계 제조 방법이 기재되어 있고, 여기서 중추적인 중간체는 2,7-디알킬-8-아릴-4-옥텐산 또는 2,7-디알킬-8-아릴-4-옥텐산 에스테르이다. 이 중간체의 이중결합은 4/5 위치에서 동시에 할로겐화되고, 할로-락톤화 조건을 통해 (상기 조건 하에) 4-위치에서 수산화된다. 할로락톤은 히드록시 락톤으로 전환된 다음, 히드록시 기는 이탈기로 전환되며, 이탈기는 아지드로 치환되고, 락톤은 아미드화된 다음, 아지드는 아민 기로 전환된다.
δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸카르복스아미드 제조를 위한 중간체의 추가 제조 방법은 WO 02/092828 (2-알킬-5-할로겐펜트-4-엔 카르복실산 에스테르의 제조에 관함), WO 2001/009079 (2-알킬-5-할로겐펜트-4-엔 카르복실산의 제조에 관함), WO 02/08172 (2,7-디알킬-4-히드록시-5-아미노-8-아릴옥타노일 아미드의 제조에 관함), WO 02/02500 (2-알킬-3-페닐프로피온산에 관함) 및 WO 02/024878 (2-알킬-3-페닐프로판올에 관함)에 기재되어 있다.
EP-A-1215201에는, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸카르복스아미드를 수득하기 위한 별도의 경로가 개시되어 있다. GB-A-0511686.8에는, δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸카르복스아미드를 수득하기 위한 또다른 별도의 경로 (피롤리딘 중간체를 사용함)가 개시되어 있다.
기존의 방법들로 원하는 레닌 억제제, 특히 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-디알킬-4-히드록시-5-아미노-8-아릴-옥타노일 아미드 유도체를 수득할 수 있으나, 이러한 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-디알킬-4-히드록시-5-아미노-8-아릴-옥타노일 아미드 유도체에 대한 간단하고 효율적인 방식의 제조를 보장하는 별도의 합성 경로를 제공할 필요가 존재한다.
<발명의 요약>
놀랍게도, 본 발명에 이르러 레닌 억제제, 특히 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-디알킬-4-히드록시-5-아미노-8-아릴-옥타노일 아미드 유도체가, 신규 C-8 락탐 락톤 화합물, 특히 5-(5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)피롤리딘-2-온 화합물을 출발 물질로 사용하여, 부분입체이성질체적 및 거울상이성질체적으로 높은 순도로, 그리고 경제적인 방식으로 수득가능함을 발견하였다. 특히, C-8 락탐 락톤 화합물, 특히 5-(5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)피롤리딘-2-온 화합물을 키랄 구성 성분으로 사용하고, 유기 방향족 잔기를 합성단계 마지막에 도입함으로써, 합성 순서의 초기 단계에서 골격에 유기 방향족 잔기를 도입하는 선행 기술에 비해 공정이 보다 경제적이다. 또한, C-8 락탐 락톤 화합물을 이용하는 것은 입체화학을 편리하게 고정시키고 유지시켜, 이러한 복잡한 유형의 분자를 제조하는 방법을 간단하게 한다.
따라서, 제1 국면에서 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
Figure 112008027048654-pct00001
상기 식에서,
R3은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬, OH, C1 - 4알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2 - 7알케닐, C3 - 8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1 - 4알킬이다.
바람직한 실시양태에서는, R3이 C1 - 7알킬이고, 바람직하게는 분지쇄 C3 - 6알킬이고, 가장 바람직하게는 이소프로필이다.
바람직한 실시양태에서는, R4가 C1 - 7알킬이고, 바람직하게는 분지쇄 C3 - 6알킬이고, 가장 바람직하게는 이소프로필이다.
바람직하게는, 화학식 II에 따른 화합물은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00002
가장 바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00003
화학식 II의 화합물은, 특히 제약상 활성 물질, 바람직하게는 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌)를, 특히 하기 기재된 대로 합성하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명자들은 하기에 상세하게 설명할 화학식 II의 핵심 중간체를 제조하는 편리한 방법을 발견하였다. 임의의 반응 단계는 단독으로 또는 적합한 조합으로 화학식 II의 화합물을 수득하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 하기 임의의 반응 단계는 단독으로 또는 적합한 조합으로 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌)를 합성하는데 사용될 수 있다.
따라서, 한 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 수소화시켜 아지드 잔기를 아민으로 전환하고, 락탐 폐환 반응(ring closure)을 수행하는 것을 포함하는, 상기된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 방법 단계는 그 자체로 본 발명의 실시양태를 형성한다.
Figure 112008027048654-pct00004
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
R3 및 R4에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 II의 화합물에 대한 정의로부 터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 I에 따른 화합물은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00005
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 특히 EP-A-0 678 514 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)의 화합물 III을 제조하는 절차에 따라, 특히 실시예 (특히, 실시예 2)에 개시된 방법에 따라, 특히 2.c1의 전환을 이용하여 수득될 수 있다.
별법으로, 화학식 II의 화합물은 화학식 I의 화합물에 사용된 것과는 다른 보조제(auxiliary)를 사용하여 제조될 수 있다.
따라서, 한 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염을 수소화시켜 아지드 잔기를 아민으로 전환하고, 락탐 폐환 반응을 수행하는 것을 포함하는, 상기된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 방법 단계는 그 자체로 본 발명의 실시양태를 형성한다.
<화학식 I'>
Figure 112008027048654-pct00006
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Aux*는 카르보닐 관능기와 함께 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있는 보조제이다.
Aux*의 바람직한 예로는 에페드린 화합물, 옥사졸리디논 유사체, 메틸피롤리돈 유사체, 탄수화물 유사체, 및 시클릭 알코올 또는 아민이 포함된다. 전형적인 예로는 하기 기재된 것들과 그들의 유사체, 특히 옥사졸리돈 유사체 (예컨대, 에반스 보조제(Evans auxiliary) 또는 보다 일반적인 용어로는 키랄 α-치환된 옥사졸리디논 유사체라고도 함)가 포함된다. 이러한 보조제 제조에 대한 문헌이 보다 상세한 설명을 위해 하기 언급되어 있다. 화학식 I의 화합물에 사용되는 에반스 보조제 이외에, 에페드린 유형의 보조제 및 시클릭 알코올 유형의 보조제 (예컨대, (+)-펜콜)가 바람직하다.
Figure 112008027048654-pct00007
화학식 I'의 화합물은, 에반스 보조제에 대해 EP-A-0 678 514에 개요된 바와 같은 실험적 절차에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 적합한 염기의 존재 하에, 하기 화학식 I'i로 나타낸 적합한 산 클로라이드 (예컨대, 3-메틸-부티릴 클로라이드) 또는 그의 염을 각각 Aux*-H (Aux*는 화학식 I'의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)와 반응시켜 하기 화학식 I'ii의 화합물을 수득한다.
<화학식 I'i>
Figure 112008027048654-pct00008
상기 식에서,
R3은 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
<화학식 I'ii>
Figure 112008027048654-pct00009
유사하게, 적합한 염기의 존재 하에, 하기 화학식 I'iii의 산 클로라이드 또는 그의 염과 각각 Aux*-H (Aux*는 화학식 I'의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)와의 반응을 수행하여 하기 화학식 I'iv의 화합물을 수득할 수 있다.
<화학식 I'iii>
Figure 112008027048654-pct00010
상기 식에서,
R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
<화학식 I'iv>
Figure 112008027048654-pct00011
강 염기의 존재 하에, 화학식 I'ii 및 I'iv의 화합물을 차례로 하기 화학식 I'v의 (E)-1,4-디브로모-부트-2-엔과 반응시켜 하기 화학식 I'vi의 화합물 또는 그의 염을 수득할 수 있다.
<화학식 I'v>
Figure 112008027048654-pct00012
<화학식 I'vi>
Figure 112008027048654-pct00013
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Aux*는 화학식 Ia의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
R3과 R4가 동일하면 (즉 R3 = R4), 2 당량 이상의 화학식 I'ii의 화합물을 화학식 I'v의 (E)-1,4-디브로모-부트-2-엔과 반응시키는 것으로 이해한다.
따라서, 하기 화학식 I'vi의 화합물 또는 그의 염은 효율적인 방식으로 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌)를 제조하는 방법의 가치 있는 중간체이다.
<화학식 I'vi>
Figure 112008027048654-pct00014
상기 식에서,
R3은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬, OH, C1 - 4알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C3 - 8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1 - 4알킬이고;
Aux*는 카르보닐 관능기와 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있는 보조제이다.
따라서, 상기 화합물, 및 상기 중간체 (I'vi)를 이용하여 화합물 (II)를 수득하는 방법은 또한 본 발명의 실시양태를 형성한다.
화학식 I'vi의 화합물을 할로락톤화 반응 조건을 이용하여, 추가로 할로겐화제 (예컨대, NCS, NBS, NIS (모든 N-할로숙신이미드), Br2 또는 브로모히단토인)와 반응시켜 하기 화학식 I'vii의 화합물 또는 그의 염을 형성한다.
<화학식 I'vii>
Figure 112008027048654-pct00015
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Aux*는 화학식 I'의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Hal은 할로겐이다.
이어서, 화학식 I'vii의 화합물의 할로겐 관능기는 N3 - 공급원을 이용하는 전이에 의해 아지드로 전환되어 화학식 I'의 화합물을 수득한다. N3 - 공급원의 예에는 LiN3, NaN3, KN3, MeN3, (알킬)4NN3 또는 (알킬)3NHN3 유형의 알킬 암모늄 아지드 (예를 들어, 테트라알킬구아니디늄 아지드) 또는 유기 금속 아지드와 같은 표준 시약이 포함된다. 반응은, 균질한 용매 혼합물 또는 2상 용매 혼합물 중에서, 또는 이온성 액체 또는 이온성 액체의 혼합물 중에서와 같은 당업계에 공지된 조건 하에 진행된다. 바람직하게는, 반응은 0 내지 120℃ (예컨대, 20 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃)의 온도에서 일어난다.
화학식 I 또는 I'의 화합물의 아지드 잔기를 아민으로 전환하고, 락탐 폐환 반응을 실시하기 위한 반응은, 분자 상의 여타 관능기를 그대로 유지시키는 조건 하에 일어나는 것이 바람직하다. 전형적으로, 수소화는 불균질 촉매 또는 균질 촉매 (예컨대, 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst))로부터 선택된 촉매, 바람직하게는 불균질 촉매의 존재 하에 일어난다. 촉매의 예에는 레이니 니켈(Raney nickel), 팔라듐/C, Pd(OH)2 (펄만 촉매(Perlman's catalyst)), 붕소화니켈, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물, 로듐, 루테늄 및 아연 산화물이 포함되며, 보다 바람직하게는 팔라듐/C, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물, 가장 바람직하게는 팔라듐/C이다. 촉매는, 바람직하게는 1 내지 20％의 양으로, 보다 바람직하게는 5 내지 10％의 양으로 사용된다. 반응은 대기 압력 또는 상승된 압력, 예컨대 2 내지 10 바 (예를 들어, 5 바)의 압력에서 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 대기 압력에서 반응이 수행된다. 수소화는, 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 보다 바람직하 게는 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서 일어난다. 또한, 양성자성 용매, 예컨대 알코올 (예를 들어, 에탄올 또는 메탄올) 또는 에틸 아세테이트가 적합하다. 이러한 용매는 물의 존재 하에 사용될 수 있다. 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 0 내지 60℃ (예컨대, 0 내지 40℃)에서, 보다 바람직하게는 15 내지 30℃ (예컨대, 실온)에서, 10분 내지 12시간 동안, 바람직하게는 20분 내지 6시간 동안, 가장 바람직하게는 30분 내지 4시간 (예컨대, 1 내지 3시간) 동안 또는 6 내지 12시간 동안 수행될 수 있다.
화합물 (I) 또는 (I')의 수소화 동안, 화학량론적 양의 양성자화된 보조제 Aux*-H (예컨대, 옥사졸리디논, 즉 키랄 보조제 (예를 들어, (S)-에반스 시약))이 분리된다. 화합물 (II)와 보조제 (예컨대, 에반스 보조제) 둘 모두 결정성이고, 유사한 특성을 가지므로, 두 화합물을 분리하고, 동시에 간단한 분리 기술 (결정화 또는 추출)로 고가의 보조제를 재사용하는 것이 바람직하다. 락탐 락톤 (II)의 락톤 고리의 비누화에 의해, 락탐 락톤 (II)의 수상으로의 이동이 락톤 개환 반응(ring opening)으로 인해 가능한 한편, 옥사졸리디논 (또는 일반적으로 보조제)은 유기상에 머무른다는 것을 발견하였다. 간단한 상 분리에 이어 수상의 산성화에 의해 재-락톤화가 가능하고, 이로써 순수한 화합물 (II)가 단리된다. 바람직하게는, 비누화가 유기 염기 또는 무기 염기와 같은 염기로, 바람직하게는 무기 염기로 처리하여 달성된다. 이러한 염기의 예로는 LiOH 또는 NaOH가 있다. 전형적으 로, 비누화는 적합한 용매 중에서 수행된다. 이러한 용매의 예로는 수성 시스템 또는 수성/유기 용매 혼합물이 포함되고, 심지어 유기 용매 (예컨대, 알코올 또는 톨루엔)가 포함되며, 여기서 알코올/물 혼합물 (예컨대, 에탄올성/수성 용액)이 바람직하다. 전형적으로, 상 분리 후에 수상을 산성화하여 γ-히드록시산 염을 양성자화하고, 유리 형태의 γ-히드록시산을 수득한다. 산성화에 적합한 전형적인 산은, γ-히드록시산보다 강산이나, 분자 상의 여타 관능기를 그대로 유지시키는 것으로 선택된다. 적합한 산에는 유기산 (예컨대, 시트르산, 타르타르산 또는 유사한 산), 또는 묽은 무기산 (예컨대, 묽은 HCl)이 포함된다. 유리 산은, 바람직하게는 예를 들어, 30 내지 80℃, 보다 바람직하게는 40 내지 60℃ (예컨대, 50℃)로 혼합물을 가열함으로써 락톤 (II)를 재형성할 것이다.
따라서, 하기 화학식 II'의 화합물 또는 그의 염은 효율적인 방식으로 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌)를 제조하는 방법의 가치 있는 중간체이다.
<화학식 II'>
Figure 112008027048654-pct00016
상기 식에서,
R3은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬, OH, C1 - 4알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 할로겐 및/ 또는 트리플루오로메틸에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2 - 7알케닐, C3 - 8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1 - 4알킬이다.
따라서, 상기 화합물, 및 상기 중간체 (II')를 이용하여 화합물 (II)를 수득하는 방법은 본 발명의 실시양태를 형성한다.
또한, 화합물 (II)의 바람직한 실시양태는 화합물 (II')에 대한 것이 바람직하다. 특히, 하기 입체 화학이 바람직하다.
Figure 112008027048654-pct00017
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00018
화학식 II의 화합물을 수득하기 위한 다른 접근 방법으로써, 또다른 국면에서 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 IV의 무수물 또는 그의 염으로 전환하여, 산 잔기를 활성화시킨 다음, 수소화시켜 아지드 잔기를 아민으로 전환하고, 락탐 폐환 반응을 수행하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 방법 단계 그 자체 및 하기 화학식 IV의 화합물은 본 발명의 실시양태를 형성한다.
Figure 112008027048654-pct00019
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Figure 112008027048654-pct00020
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R6은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이다.
R3 및 R4에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 II의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, R6이 C1 - 7알킬, 보다 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 4알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸이다.
바람직하게는, 화학식 IV에 따른 화합물은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00021
화학식 III의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해, 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물로부터, 특히 EP-A-0 678 514 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)의 상기 화합물을 제조하는 절차에 따라, 특히 실시예 (특히, 실시예 3)에 개시된 방법에 따라 수득될 수 있다. 유사하게, 화학식 I'의 화합물은 이러한 절차에 따라 화학식 II의 화합물로 전환될 수 있다.
두 전환 반응 모두 화학식 IV의 무수물을 단리하거나, 이들을 단리하지 않고 동일계에서 합성을 수행하는 별도의 단계로 수행될 수 있다. 화학식 IV의 무수물을 형성한 후 수득된 반응 혼합물을 직접 수소화하는 것이 바람직하다.
화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 혼합 무수물을 형성함으로써 산 잔기를 활성화시키는 반응은, 분자 상의 여타 관능기를 그대로 유지시키는 조건 하에 일어나는 것이 바람직하다. 전형적으로, 무수물은 활성화된 산 (예컨대, 산 클로라이드 R6-CO-Cl)을 사용하여 도입된다. 활성화된 산을 특정 시간에 걸쳐 첨가하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 반응이 염기성 또는 산성 조건 하에, 보다 바람직하게는 염기성 조건 하에 수행된다. 적합한 염기에는 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 유기 염기, 보다 바람직하게는 질소 염기, 보다 더 바람직하게는 3급 질소 염기가 포함된다. 3급 질소 염기의 예에는 트리메틸아민, DBU, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 포함된다. 반응은 임의의 적합한 용매 중에서, 바람직하게는 에테르와 같은 비양성자성 용매 (특히, THF 및 TBME), 방향족 용매 또는 할로겐화 용매, 보다 바람직하게는 THF 또는 톨루엔 중에서 수행될 수 있다. 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 -20℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 -10 내지 40℃, 보다 바람직하게는 0 내지 30℃ (예컨대, 0 내지 10℃)에서, 1분 내지 12시간 동안, 바람직하게는 10분 내지 4시간 동안, 가장 바람직하게는 15분 내지 2시간 동안 (예컨대, 30분 내지 1시간 동안) 수행될 수 있다. 당업자에 공지된 표준 절차 및 예를 들어, 문헌 [Houben-Weyl, Vol. E5/2 (1985), p. 934-1183], [Houben-Weyl, Vol. E5/1 (1985), p. 193-773] 및 [Houben-Weyl, Vol. 8 (1952), p. 359-680] (상기 문헌들은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 것을 참고한다.
화학식 IV의 화합물을 반응시켜 아지드 잔기를 아민으로 전환하고, 락탐 폐환 반응을 실시하기 위한 반응은, 분자 상의 여타 관능기를 그대로 유지시키는 조건 하에 일어나는 것이 바람직하다. 전형적으로, 수소화는 불균질 촉매 또는 균질 촉매 (예컨대, 윌킨슨 촉매)로부터 선택된 촉매, 바람직하게는 불균질 촉매의 존재 하에 일어난다. 촉매의 예에는 레이니 니켈, 팔라듐/C, Pd(OH)2 (펄만 촉매), 붕소화니켈, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물, 로듐, 루테늄 및 아연 산화물이 포함되 며, 보다 바람직하게는 팔라듐/C, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물, 가장 바람직하게는 팔라듐/C이다. 촉매는, 바람직하게는 1 내지 20％의 양으로, 보다 바람직하게는 5 내지 10％의 양으로 사용된다. 반응은 대기 압력 또는 상승된 압력, 예컨대 2 내지 10 바 (예를 들어, 5 바)의 압력에서 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 대기 압력에서 반응이 수행된다. 수소화는, 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서 일어난다. 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 0 내지 40℃, 보다 바람직하게는 15 내지 30℃ (예컨대, 실온)에서, 30분 내지 48시간 동안, 바람직하게는 2시간 내지 36시간 동안, 가장 바람직하게는 12분 내지 24시간 (예컨대, 17 내지 23시간) 동안 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물을 수득하기 위한 다른 접근 방법으로써, 또다른 국면에서 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 V의 에스테르 또는 그의 염으로 전환시킨 다음, 수소화시켜 아지드 잔기를 아민으로 전환하고, 락탐 폐환 반응을 수행하는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 이러한 방법 단계 그 자체 및 하기 화학식 V의 화합물은 본 발명의 실시양태를 형성한다.
<화학식 III>
Figure 112008027048654-pct00022
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
Figure 112008027048654-pct00023
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R7은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이다.
R3 및 R4에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 II의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, R7이 C1 - 7알킬이고, 보다 바람직하게는 직쇄 또는 분지쇄 C1 - 4알킬, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 또는 이소부틸이다.
바람직하게는, 화학식 V에 따른 화합물은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00024
이러한 전환을 위한 출발 물질로 사용된 화학식 III의 화합물은 상기된 바와 같이 수득될 수 있다.
두 전환 반응 모두 화학식 V의 에스테르를 단리하거나, 이들을 단리하지 않고 동일계에서 합성을 수행하는 별도의 단계로 수행될 수 있다. 화학식 V의 에스테르를 형성한 후 수득된 반응 혼합물을 직접 수소화하는 것이 바람직하다.
화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 V의 에스테르를 형성하는 반응은, 분자 상의 여타 관능기를 그대로 유지시키는 조건 하에 일어나는 것이 바람직하다. 전형적으로, 에스테르는 SOCl2와 같은 적합한 시약으로 산 (III)을 활성화된 산 (예컨대, 산 클로라이드)으로 전환시킴으로써 도입된다. 별법으로, 에스테르는 질소의 발생을 동반하는 알킬 공여체로서 적합한 R7-트리아젠을 사용하여, 빠르고 효율적인 방식으로 도입될 수 있다. 트리아젠의 예에는 아릴 트리아젠 (예컨대, 3-메틸-1-(p-톨릴)-트리아젠이 포함된다. 바람직하게는, 반응이 중성 조건 하에 수행될 수 있다. 반응은 임의의 적합한 용매, 바람직하게는 에테르와 같은 비양성자성 용매 (예컨대, THF 또는 TBME), 방향족 용매 또는 할로겐화 용매, 보다 바람직하게 는 THF, 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔 중에서 수행될 수 있다. 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 10 내지 40℃에서, 보다 바람직하게는 15 내지 30℃ (예컨대, 실온)에서, 1분 내지 12시간 동안, 바람직하게는 10분 내지 6시간 동안, 가장 바람직하게는 30분 내지 4시간 (예컨대, 2 내지 3시간) 동안 또는 모든 질소 발생이 종료될 때까지 수행될 수 있다. 카르복실산으로부터 에스테르를 제조하는 다른 몇몇 절차가, 예를 들어 문헌 [Organicum, Wiley-VCH, Ed. 20, (1999) p. 442] (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
화학식 V의 화합물을 반응시켜 아지드 잔기를 아민으로 전환하고, 락탐 폐환 반응을 수행하기 위한 반응은, 분자 상의 여타 관능기를 그대로 유지시키는 조건 하에 일어나는 것이 바람직하다. 전형적으로, 수소화는 불균질 촉매 또는 균질 촉매 (예컨대, 윌킨슨 촉매)로부터 선택된 촉매, 바람직하게는 불균질 촉매의 존재 하에 일어난다. 촉매의 예에는 레이니 니켈, 팔라듐/C, Pd(OH)2 (펄만 촉매), 붕소화니켈, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물, 로듐, 루테늄 및 아연 산화물이 포함되며, 보다 바람직하게는 팔라듐/C, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물, 가장 바람직하게는 팔라듐/C이다. 촉매는, 바람직하게는 1 내지 20％의 양으로, 보다 바람직하게는 5 내지 10％의 양으로 사용된다. 반응은 대기 압력 또는 상승된 압력, 예컨대 2 내지 10 바 (예를 들어, 5 바)의 압력에서 수행될 수 있고, 보다 바람직하 게는 대기 압력에서 반응이 수행된다. 수소화는, 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 톨루엔 중에서 일어난다. 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 0 내지 40℃에서, 보다 바람직하게는 15 내지 30℃ (예컨대, 실온)에서, 30분 내지 48시간 동안, 바람직하게는 2시간 내지 36시간 동안, 가장 바람직하게는 12시간 내지 24시간 (예컨대, 17시간 내지 23시간) 동안 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물을 수득하기 위한 다른 접근 방법이 하기 반응식 1에 요약되어 있다.
Figure 112008027048654-pct00025
반응식 1에서 보조제로 에반스 보조제를 예시하였으나, 화합물 (I')에 대해 개요된 바와 같이 다른 보조제 또한 가능하다. 따라서, 반응식 1에 나타낸 바와 같은, 화학식 II의 C-8 락탐 락톤에 대한 동일한 경로는, 출발 물질로 화학식 I'의 화합물을 사용하는 데도 적용된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 합성은 추가 단계 또는 개별 합성으로서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 질소에 활성화기를 도입하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 제법을 포함한다. 또한, 이러한 방법 단계 그 자체 및 하기 화학식 VI의 화합물은 본 발명의 실시양태를 형성한 다.
Figure 112008027048654-pct00026
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이다.
이러한 전환은 표준 조건 하에, 및 예를 들어, 표준 문헌, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides 및 Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974] (이 거 명에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같이 진행된다.
특히, Act가 알콕시 카르보닐 기인 경우, 카르바메이트를 형성하도록, 반응이 염기성 조건 하에 수행되는 것이 바람직하다. 염기는 화학량론적으로 또는 촉매적으로 사용될 수 있다. 적합한 염기에는 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 유기 염기, 보다 바람직하게는 질소 염기, 보다 더 바람직하게는 3급 질소 염기가 포함된다. 3급 질소 염기의 예에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DBU, TMEDA 및 트리메틸아민이 포함된다. DMAP는 촉매로 사용될 수 있다. 반응은 임의의 적합한 용매 중에서, 바람직하게는 극성 용매 (예컨대, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트), 에테르 (예컨대, THF 또는 TBME) 또는 할로겐화 용매, 보다 바람직하게는 THF, 메틸렌 클로라이드 또는 이소프로필 아세테이트 중에서 수행될 수 있다. 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 0 내지 60℃에서, 보다 바람직하게는 15 내지 50℃ (예컨대, 20 내지 45℃)에서, 10분 내지 36시간 동안, 바람직하게는 3시간 내지 24시간 동안, 가장 바람직하게는 6시간 내지 24시간 (예컨대, 12시간 내지 17시간) 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또다른 중요한 실시양태는 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 VI>
Figure 112008027048654-pct00027
상기 식에서,
R3은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬, OH, C1 - 4알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C3 - 8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1 - 4알킬이고;
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, Act는 아실 또는 치환된 술포닐기이다.
바람직한 실시양태에서는, R3이 C1 - 7알킬, 바람직하게는 분지쇄 C3 - 6알킬, 가장 바람직하게는 이소프로필이다.
바람직한 실시양태에서는, R4가 C1 - 7알킬, 바람직하게는 분지쇄 C3 - 6알킬, 가장 바람직하게는 이소프로필이다.
바람직한 실시양태에서는, Act가 펩티드 화학 (문헌 ["Protective groups in Organic Synthesis", 5th. Ed. T. W. Greene ＆ P. G. M. Wuts] (이 거명에 의해 본원에 포함됨) 참조), 특히 피롤리딘 보호 화학에서 통상적으로 사용되는 N-보호 기, 예를 들어 아미노 보호기이다. 하기에서, 용어 "Act"는 합성 순서에 걸쳐 일관성있게 유지된다. "Act"는 락탐 질소 상에 존재하는 경우, 활성화기를 지칭하고, 락탐 개환 반응 후의 Act 기는 보호기임을 이해한다.
바람직한 보호기에는, 예를 들어 (i) 페닐에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 C1-C2-알킬 (예컨대, 벤질, (또는) 벤즈히드릴 또는 트리틸) (여기서, 페닐 고리는 C1-C7-알킬, 히드록시, C1-C7-알콕시, C2-C8-알카노일-옥시, 할로겐, 니트로, 시아노 및 CF3로 구성된 군으로부터 선택된, 1개 이상 (예를 들어, 2개 또는 3개)의 잔기에 의해 치환되거나 치환되지 않음); 페닐-C1-C2-알콕시카르보닐; 및 알릴 또는 신나밀이 포함된다. 특히, 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시메틸 (BOM), 피발로일-옥시-메틸 (POM), 트리클로로에톡시카르보닐 (Troc), 1-아다만틸옥시카르보닐 (Adoc)이 바람직하나, 또한 벤질, 쿠밀, 벤즈히드릴, 트리틸, 알릴, C1 -10 알케닐옥시 카르보닐 (예컨대, alloc (알릴옥시카르보닐))도 가능하다. 또한, 보호기는 실릴, 예컨대 트리알킬실릴, 특히 트리메틸실릴, tert-부틸-디메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴에톡시메틸 (SEM)일 수 있고, 또한 치환된 술포닐 [예를 들어, C1-C7-알킬, 아릴 (예컨대, 페닐), 치환된 아릴 (예컨대, C1-C7-알킬, 할로, 히드록실 또는 C1-C7-알콕시로 치환된 페닐)로 치환된 것, 특히 토실 (4-메틸-페닐 술포닐), 또는 캄포술포닐] 또는 치환된 술페닐 (치환된 아릴술페닐)일 수 있다. 술포닐 및 아실 기를 사용하기 위해 문헌 [D. Savoia, et al., J. Org. Chem., 54, 228 (1989)] 및 거기에 인용된 문헌을 참조한다.
Act의 예로는 C1 - 10알케닐옥시 카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알킬-술포닐 또는 C6 - 10아릴-술포닐 (예컨대, C1 - 10알케닐옥시 카르보닐, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, 및 C1 - 6알킬-카르보닐, C6 - 10아릴-카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐, 및 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐)이 포함된다. 바람직한 실시양태에서는, Act가 C6 - 10아릴-C1 - 6알콕시카르보닐, C1 - 6알콕시-카르보닐, 알릴옥시카르보닐 또는 C6 - 10아릴-C1 - 6알킬 (예컨대, 벤질, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐)이다. 바람직한 실시양태에서는, Act가 t-부톡시- 또는 벤질옥시카르보닐이다.
바람직하게는, 화학식 VI에 따른 화합물은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00028
보다 바람직하게는, 화학식 VI의 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00029
가장 바람직하게는, 화학식 VI의 화합물은 하기 구조식을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00030
화학식 VI의 화합물은, 특히 제약상 활성 물질, 바람직하게는 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌)를, 특히 하기 기재된 대로 합성하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 합성은 추가 단계 또는 개별 합성으로서, 하기 화학식 VII의 화합물에 의한 상기 정의된 화학식 VI의 N-활성화된 락탐 락톤 또는 그의 염의 락탐 개환 반응 단계를 포함하는, 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제법을 포함한다.
Figure 112008027048654-pct00031
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕 시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이다.
Figure 112008027048654-pct00032
상기 식에서,
Y는 -Li, -MgX, -마그네세이트, 아릴 마그네슘 종 [예컨대,
Figure 112008027048654-pct00033
(여기서, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같음)], 알킬 마그네슘 종 (예컨대, 분지쇄 C1-7알킬-Mg-), -MnX, (알킬)3MnLi- 또는 -CeX2 (여기서, X는 할로겐, 예컨대 Cl, I 또는 Br이고, 보다 바람직하게는 Br임)와 같은 금속 함유 기이고;
R1 및 R2는 상기 화학식 VIII의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 이러한 방법 단계 그 자체 및 화합물 (VIII)와 (VII)은 본 발명의 실시양태를 형성한다. 이러한 전환을 위해 문헌 [D. Savoia, et al., J. Org. Chem., 54, 228 (1989)] 및 거기에 인용된 문헌을 참조한다.
화학식 VIII의 화합물의 R3, R4 및 Act에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VI의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있다.
바람직한 실시양태에서는, R1이 히드록실, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6 알콕시-C1 - 6알킬, 보다 바람직하게는 C1 - 4알콕시-C1 - 4알킬옥시, 가장 바람직하게는 메톡시프로폭시이다.
바람직한 실시양태에서는, R2가 히드록실 또는 C1 - 4알콕시, 보다 바람직하게는 분지쇄 C1 - 4알콕시, 가장 바람직하게는 메톡시이다.
바람직하게는, 화학식 VIII에 따른 화합물은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00034
화학식 VIII에 따른 화합물의 바람직한 예는 하기 화학식을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00035
화학식 VII의 화합물은 하기 화학식 VII'의 화합물로부터, 바람직하게는 동일계에서 수득가능하다.
<화학식 VII'>
Figure 112008027048654-pct00036
상기 식에서,
X는 할로겐 (예컨대, Cl, I 또는 Br), 보다 바람직하게는 Br이고;
R1 및 R2는 상기 화학식 VIII의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 VII의 화합물은 당업자에 공지된 방법, 특히 할로겐 금속 교환 절차 (예를 들어, 몇몇 다른 접근 방법을 기술한 하기 참고 문헌에 기재된 바와 같음)에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112008027048654-pct00037
이들 모두 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
전형적으로, 유기금속 종 (VII)은 상기 언급된 여러 문헌에 따라 화합물 (VII')로부터 제조된다. 보통, 반응은 불활성 용매 중에서, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 다른 에테르 또는 톨루엔, 또는 에테르 (예컨대, THF)와 알칸 (예컨대, 헥산, 헵탄 또는 시클로헥산)의 혼합물과 같은 용매 혼합물 중에서 일어난다. 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 낮은 온도 또는 실온 (예컨대, 0 내지 30℃)에서, 보다 바람직하게는 0 내지 20℃에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에서는, 반응이 0℃ 이하에서, 바람직하게는 -80 내지 -20℃에서, 보다 바람직하게는 -80 내지 -40℃ (예컨대, -78 내지 -50℃)에서, 30분 내지 10시간 동안, 바람직하게는 1시간 내지 5시간 동안, 가장 바람직하게는 1.5시간 내지 4시간 (예컨대, 2 내지 3시간) 동안 수행될 수 있다.
화합물 (VIII)을 화합물 (VII')와 같은 금속 유기 종과 반응시키는 경우에, 락탐 잔기 대 락톤 잔기에서의 반응 사이의 화학 선택성 차등화에 있어서 특별한 어려움이 있다. 놀랍게도, 본 발명자들은 락탐 질소에 활성화기 Act를 도입함으로써, 락탐 고리만 개환되고, 락톤은 그대로 유지된다는 것을 발견하였다.
화학식 VII의 화합물은 상기 전환에서 중요한 시약이므로 레닌 억제제의 합성에서 중요한 시약임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 국면은 또한 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 VII>
Figure 112008027048654-pct00038
상기 식에서,
Y는 -Li, -MgX, -마그네세이트, 아릴 마그네슘 종 [예컨대,
Figure 112008027048654-pct00039
(여기서, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같음)], 알킬 마그네슘 종 (예컨대, 분지쇄 C1-7알킬-Mg-), -MnX, (알킬)3MnLi- 또는 -CeX2 (여기서, X는 할로겐, 예컨대 Cl, I 또는 Br, 보다 바람직하게는 Br임)와 같은 금속 함유 기이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이다.
이러한 화합물은 레닌 억제제의 방향족 잔기가 효율적인 방식으로 탄소쇄에 연결될 수 있게 한다.
바람직하게는, Y가 Li, 마그네세이트 또는 MgBr, 보다 바람직하게는 Li 또는 MgBr, 보다 더 바람직하게는 MgBr이다. 바람직하게는, 화학식 VII의 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00040
한 실시양태에서는, 하기 구조를 갖는 화합물이 바람직하다.
Figure 112008027048654-pct00041
바람직하게는, 화학식 VII'의 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00042
화합물 (VI)에서 화합물 (VIII)로의 전환 후, 여러 정제 기술을 사용하지 않고 간단하고 편리한 방식으로 화합물 (VIII)을 분리하는 것이 바람직하다. 화합물 (II)의 후처리에서와 유사하게, 화합물 (VIII)의 락톤 고리의 비누화에 의해, 화합물 (VIII)이 락톤 개환 반응으로 인해 수상으로 이동하게 하고, 부산물은 유기상에 머무르게 하는 것이 가능함을 발견하였다. 간단한 상 분리에 이어 수상의 산성화에 의해 재-락톤화가 가능하며, 이로써 순수한 화합물 (VIII)이 단리된다. 바람직하게는, 비누화가 유기 염기 또는 무기 염기와 같은 염기로, 바람직하게는 무기 염기로 처리하여 달성된다. 이러한 염기의 예로는 LiOH, NaOH, K2CO3 또는 Na2CO3가 포함되며, 바람직하게는 LiOH 또는 NaOH이다. 전형적으로, 비누화는 적합한 용매 중에서 수행된다. 이러한 용매의 예로는 수성 시스템 또는 수성/유기 용매 혼합물이 포함되고, 심지어 유기 용매 (예컨대, 알코올 또는 톨루엔)가 포함되며, 여기서 알코올/물 혼합물 (예컨대, 에탄올성/수성 용액)이 바람직하다. 전형적으로, 상 분리 후에 수상을 산성화하여 γ-히드록시산 염을 양성자화함으로써 유리 형태의 γ-히드록시산을 수득한다. 산성화에 적합한 전형적인 산은 γ-히드록시산보다 강산이나, 분자 상의 여타 관능기 (특히, Act 기)를 그대로 유지시키는 것으로 선택된다. 적합한 산에는 유기산 (예컨대, 시트르산, 타르타르산, 옥살산 또는 유사한 산), 또는 묽은 무기산 (예컨대, 묽은 HCl)이 포함된다. 유리 산은, 바람직하게는 예를 들어 30 내지 80℃, 보다 바람직하게는 40 내지 60℃ (예컨대, 50℃)로 혼합물을 가열함으로써 화합물 (VIII)의 락톤 잔기를 재형성할 것이다.
따라서, 하기 화학식 VIII'의 화합물 또는 그의 염은 효율적인 방식으로 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌)를 제조하는 방법의 가치 있는 중간체이다.
<화학식 VIII'>
Figure 112008027048654-pct00043
상기 식에서,
R3은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬, OH, C1 - 4알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C3 - 8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1 - 4알킬이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고;
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이다.
따라서, 상기 화합물, 및 상기 중간체 (VIII')를 이용하여 화합물 (VIII)을 수득하는 방법은 본 발명의 실시양태를 형성한다.
특히, 화학식 (VIII')의 화합물의 예로는 염, 즉 카르복실레이트 염이 바람직하다. 바람직한 예로는 무기염, 예컨대 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염 (예컨대, Li, Na, K, Mg, Ca 염), 또는 유기 염 (예컨대 1급, 2급 또는 3급 아민 염)이 포함된다. 1급 아민의 예로는 C3 - 8시클로알킬아민 (예컨대, 시클로헥실아민), 1급 방향족 아민 (예컨대, 아닐린), 아릴 알킬 아민 (예컨대, 벤질아민) 및 아릴 분지쇄 알킬 아민 (예컨대, 페닐- 또는 나프틸에틸아민)이 포함된다. 2급 아민에는 N 이-치환된 (C1 - 7알킬, C3 - 8시클로알킬, 페닐 및/또는 페닐-C1 - 4알킬) 아민 [예컨대, 디(C1 - 7알킬) 아민 또는 디시클로헥실아민]이 포함된다. 3급 아민에는 N 삼-치환된 (C1-7알킬, C3 - 8시클로알킬, 페닐 및/또는 페닐-C1 - 4알킬) 아민이 포함된다. 특히, Li 염이 바람직하다.
염 형태의 화학식 (VIII)의 화합물을 사용하는 것의 이점은, 제조 공정 도중에 다루기 쉬운 고체 물질, 바람직하게는 결정 물질을 수득하기 위한 기회가 있다는 것이다. 또다른 이점은, C1 카르보닐이 카르복실산의 염이고, 락톤의 부분이 아닌 경우, 넓은 범위의 환원제가 C8 카르보닐의 환원에 사용될 수 있다는 것이다.
이러한 염은 당업계에 공지된 표준 방법에 의해, 그리고 실시예에 기재된 대로 수득될 수 있다. 한 방법으로써, 염은 상기된 각 염기로 화학식 (VIII)의 화합물의 개환 반응 이후 비누화로부터 직접 수득될 수 있다. 별법으로, 화학식 (VIII')의 유리 산은 염기성화되어 γ-히드록시산 염을 탈양성자화시킴으로써 유리 형태의 γ-히드록시산을 수득할 수 있다. 염 형성에 적합한 전형적인 염기는 산을 염으로 전환시키나, 분자 상의 여타 관능기 (특히, Act 기)를 그대로 유지시키는 것으로 선택된다. 적합한 염기에는 무기 염기 (예컨대, LiOH, NaOH, Ca(OH)2, K2CO3, Na2CO3, Mg(OH)2, MgCO3) 또는 유기 염기 (예컨대, 아민 염기, 특히 1급, 2급 또는 3급 아민 염기, 특히 상기 언급된 것들)가 포함된다.
또한, 화합물 (VIII)의 바람직한 실시양태로는 화합물 (VIII')에 대한 것이 바람직하다. 특히 하기 입체 화학을 갖는 것 또는 그의 염 (특히, 본원에 기재된 바와 같은 염)이 바람직하다.
Figure 112008027048654-pct00044
바람직하게는, 상기 화합물은 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 염 (특히, 본원에 기재된 바와 같은 염)이다.
Figure 112008027048654-pct00045
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 합성은 추가 단계 또는 개별 합성으로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물의 벤질계 카르보닐을 메틸렌 잔기로 환원시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제법을 포함한다. 또한, 이러한 방법 단계는 그 자체로 본 발명의 실시양태를 형성한다.
Figure 112008027048654-pct00046
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R1 및 R2는 화학식 VIII의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이다.
유사하게, 이러한 반응은 출발 물질로 화학식 VIII'의 화합물 또는 그의 염을 사용하여 수행될 수 있다.
R3 , R4 및 Act에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VI의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있고, R1 및 R2에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VIII의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 IX에 따른 화합물은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00047
C8 메틸렌 잔기로의 환원은 여러 수단에 의해 달성될 수 있다. 전형적으로, 수소화물에 의한 수소화 및/또는 환원이 사용될 수 있으며, 본 명세서에서 용어 "환원"이 일반적인 용어로 사용되는 모든 경우, 수소화물에 의한 수소화 및 환원 둘 모두를 포함한다. 가능한 전환 및 중간체가 하기 반응식 2에 나타나 있다. 또한, 방법 단계 그 자체 및 각각의 중간체는 또한 본 발명의 실시양태를 형성한다.
Figure 112008027048654-pct00048
화합물 (IX)로의 환원은 단일 단계로 진행되거나, 중간체로서 상응하는 하기 알코올 (X) 또는 그의 염을 거치는 두 단계로 진행될 수 있다.
Figure 112008027048654-pct00049
상기 식에서,
R3은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬, OH, C1 - 4알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C3 - 8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1 - 4알킬이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고;
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이다.
화학식 X의 화합물은 상기 전환에서 중요한 반응물이므로 레닌 억제제의 합성에서 중요한 반응물임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 국면은 또한 화학식 X의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태는 화합물 (VIII)에 대한 것과 동일하다. 전형적으로, 알코올 관능기는 에피머성이며, 두 에피머 모두 단리될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 X에 따른 화합물은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00050
가장 바람직하게는, 화학식 X의 화합물은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00051
단일 단계 방법을 사용하는 경우, 반응은 또한 단리될 수 있는 알코올 (X)를 거쳐 진행된다. 카르보닐 잔기를 8번 위치의 메틸렌 관능기로 전환시키는 반응은 분자 상의 여타 관능기 (특히, Act 기)를 그대로 유지시키는 조건 하에 일어나는 것이 바람직하다. 메틸렌 잔기로의 전환은 전형적으로 수소화에 의해 일어난다. 전형적으로, 수소화는 불균질 촉매 또는 균질 촉매 (예컨대, 윌킨슨 촉매)로부터 선택된 촉매, 바람직하게는 불균질 촉매의 존재 하에 일어난다. 촉매의 예로는 레이니 니켈, 팔라듐/C, Pd(OH)2 (펄만 촉매), 붕소화니켈, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물, 로듐 착체, 루테늄 착체 및 산화아연이 포함되며, 보다 바람직하게는 팔라듐/C, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물, 또는 레이니 니켈, 가장 바람직하게는 팔라듐/C이다. 촉매는, 바람직하게는 1 내지 20％의 양으로, 보다 바람직하게는 5 내지 10％의 양으로 사용된다. 반응은 대기 압력 또는 상승된 압력, 예컨대 2 내지 10 바 (예를 들어, 5 바)의 압력에서 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 상승된 압력에서 반응이 수행된다. 수소화는, 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 톨루엔, 메탄올, 에탄올 중에서 일어나며, 이들 용매와 물의 혼합물 또한 가능하다. 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 0 내지 100℃, 보다 바람직하게는 15 내지 70℃ (예컨대, 30 내지 60℃)에서, 60분 내지 12시간 (예컨대, 2시간 내지 6시간) 동안 수행될 수 있다. 또한, 보다 긴 반응 시간 (예컨대, 8 내지 24시간)이 완전한 전환을 보장하기 위해 적합할 수 있다.
별법으로, 처음에 카르보닐 잔기를 복합 수소화물로 환원시켜 알코올 (X)로 전환환 다음 추가로 환원 (가수소분해)시켜 화학식 IX의 화합물을 수득할 수 있다.
알코올로의 환원은 분자 상의 여타 관능기 (특히, Act 기 및 락톤 잔기)를 그대로 유지시키는 조건 하에 일어나는 것이 바람직하다 (문헌 [M. Larcheveque, et al., J.C.S. Chem. Commun., 83 (1985)] 참조). 이러한 반응은 당업자에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume IV/c, Reduction I ＆ II. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, pp. 1-486] (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재되어 있다.
a) R. L. Augustine, "Reduktion", Marcel Dekker, Inc., New York, 1968, 1 - 94
b) F. Zymalkowski, "Katalytische Hydrierungen", Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, 1965, pp. 103-114, 121-125, 126-144
c) O.H. Wheeler, in "Chemistry of the carbonyl group", Ed. S. Patai, Interscience, New York, 1966, Chapt. 11
d) R. H. Mitchell et al., Tetrahedron Lett., 21, 2637 (1980)
e) R. T. Blickenstaff et al., Tetrahedron, 24, 2495 (1968)
전형적으로, 환원은 L-셀렉트리드(L-Selectride), 리튬 트리알콕시알루미늄 수소화물 (예를 들어, 리튬 트리-tert-부틸옥시 알루미늄 수소화물, 리튬 트리에틸붕소수소화물 (수퍼 하이드리드(super hydride)(등록상표)), 리튬 트리-sec-부틸 붕소수소화물) 또는 리튬 트리 n-부틸 붕소수소화물 (문헌 [A.-M. Faucher et al., Tetrahedr. Let., 39, 8425 (1998)] 및 [M. Larcheveque et al., J.C.S. Chem. Commun., 83 (1985)]), 또는 리튬 트리-tert-부톡시 알루미늄 수소화물, 테트라알킬-암모늄붕소수소화물, Zn(BH4)2 및 NaBH4로부터 선택된 적합한 환원제의 존재 하에, 또는 CeCl3과 같은 루이스 산(Lewis acid)을 NaBH4에 첨가함으로써 일어난다. 환원은, 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 톨루엔 중에서, 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 또는 THF/물 또는 에탄올/물 (수용성 기질을 NaBH4 또는 테트라알킬암모늄 붕소수소화물로 환원시키는 경우) 중에서 일어난다 (문헌 [Fieser ＆ Fieser, Vol. XII, page 441] 및 기타 서적). 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 10 내지 100℃에서, 보다 바람직하게는 20 내지 80℃ (예컨대, 30 내지 60℃)에서, 1 내지 48시간 동안, 바람직하게는 2시간 내지 12시간 동안, 가장 바람직하게는 3시간 내지 6시간 동안 수행될 수 있다.
다음 단계로서, 알코올 (X)는 추가로 환원되어 화학식 IX의 화합물이 된다. 메틸렌 잔기로의 이러한 전환은 전형적으로 수소화에 의해 일어난다. 전형적으로, 수소화는 불균질 촉매 또는 균질 촉매 (예컨대, 윌킨슨 촉매)로부터 선택된 촉매, 바람직하게는 불균질 촉매의 존재 하에 일어난다. 촉매의 예로는 레이니 니켈, 팔라듐/C, Pd(OH)2 (펄만 촉매), 붕소화니켈, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물, 로듐, 루테늄 및 아연 산화물이 포함되며, 보다 바람직하게는 팔라듐/C, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물, 가장 바람직하게는 팔라듐/C이다. 촉매는, 바람직하게는 1 내지 20％의 양으로, 보다 바람직하게는 5 내지 10％의 양으로 사용된다. 반응은 대기 압력 또는 상승된 압력, 예컨대 2 내지 10 바 (예를 들어, 5 바)의 압력에서 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 상승된 압력에서 반응이 수행된다. 수소화는, 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 중에서 일어나며, 이들 용매와 물과의 혼합물 또한 가능하다. 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 0 내지 100℃에서, 보다 바람직하게는 15 내지 70℃ (예컨대, 30 내지 60℃)에서, 6시간 내지 48시간 동안, 바람직하게는 10시간 내지 36시간 동안, 가장 바람직하게는 12시간 내지 24시간 (예컨대, 20 내지 24시간) 동안 수행될 수 있다.
또한, 화합물 (IX)로의 환원은 출발 물질로 상기된 바와 같은 상응하는 화합물 (VIII'), 특히 염 (예컨대, Li 염) 형태의 화합물 (VIII')을 사용하여 진행될 수 있다. 바람직한 실시양태는 상기된 바와 같다. 상기된 바와 유사한 방식으로, 상기 반응은 단일 단계로 진행되거나, 중간체로서 상응하는 하기 알코올 (X') 또는 그의 염을 거쳐 진행될 수 있다.
<화학식 X'>
Figure 112008027048654-pct00052
상기 식에서,
R3은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬, OH, C1 - 4알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C3 - 8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1 - 4알킬이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고;
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이다.
화학식 VIII'의 화합물의 화학식 X'의 화합물로의 전환은, 출발 물질로서 상기 화학식 VIII의 화합물에 대해 개시된 바와 같은 방법과 조건에 따라 진행될 수 있다. 환원은 표준 조건 하에 수소화물 공급원과 함께 수행되는 것이 바람직하다. 수소화물 공급원의 예로는 NaBH4, LiAlH4, LiBH4, Ca(BH4)2가 포함된다. 상기 인용된 문헌을 참고한다. 특히, 복합 수소화물이 바람직하다. 이들은 전형적으로 수소화물 시약 (예컨대, 상기 언급된 것들), 특히 NaBH4 또는 LiAlH4와, 키랄 리간드 (예컨대, BINOL, 아미노산, 키랄 아미노 알코올) 및 상기 수소화물 시약 중 어느 것과도 복합체를 형성할 수 있는 여타 키랄 리간드와의 복합체이다. 바람직한 절차 및 조건에 대해 하기 문헌을 참고한다.
1) Org. Proc. Res.＆ Dev., 4, (2), 107 (2000)
2) Heteroatom Chemistry, 14, (7), 603 (2003)
3) Synth. Commun., 34, 1359, (2004)
4) J. Org. Chem., 61 (24), 8586, (1996)
5) J. Org. Chem., 67, (26), 9186, (2002)
6) Synthesis, (2), 217 (2004) 및 거기에 인용된 문헌
(이들 모두 이 거명에 의해 본원에 포함됨).
두 에피머 (OH 기 및 R3에 대해 신(syn) 및 안티(anti))는 다른 반응성을 나타낼 수 있다. 특히, 안티-에피머가, 벤질계 OH 결합을 수소와 촉매 (예컨대, Pd/C)로 원하는 가수소분해성 절단을 하는데 있어서, 훨씬 반응성임을 발견하였다.
화학식 X'의 화합물이 상기 전환 반응에 있어서 중요한 반응물이므로 레닌 억제제의 합성에 있어서 중요한 반응물임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 국면은 또한 화학식 X'의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태는 화합물 (VIII')에 대한 것과 동일하다. 특히, 화학식 X'의 화합물이 화학식 VIII'의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 염 형태인 것이 바람직하다. 전형적으로, 알코올 관능기는 에피머성이며, 두 에피머 모두 단리될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 X'에 따른 화합물 또는 그의 염 (특히, 화학식 VIII'의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같은 염)은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00053
가장 바람직하게는, 화학식 X'의 화합물 또는 그의 염 (특히, 화학식 VIII'의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같은 염)은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00054
화학식 X'의 화합물에서 화학식 IX의 화합물로의 전환은, 출발 물질로서 상기 화학식 X의 화합물에 대해 개시된 바와 같은 방법 및 조건에 따라 진행될 수 있 다.
화학식 X의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 직접 추가 환원시키는 대신, 화학 X의 화합물은 별법으로 반응식 2에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 XI의 피롤리딘 화합물 또는 그의 염으로 고리화될 수 있다.
Figure 112008027048654-pct00055
상기 식에서,
R3은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬, OH, C1 - 4알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C3 - 8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1 - 4알킬이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고;
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이다.
바람직한 실시양태는 화합물 (VIII)에 대한 것과 동일하다.
따라서, 본 발명의 바람직한 추가 실시양태에서, 상기 합성은 추가 단계 또는 개별 합성으로서, 상기 정의된 화학식 X의 화합물의 벤질계 알코올 잔기 및 아민 잔기를 피롤리딘 잔기로 고리화하는 것을 포함하는, 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염의 제법을 포함한다. 또한, 이러한 방법 단계는 그 자체로 본 발명의 실시양태를 형성한다.
<화학식 XI>
Figure 112008027048654-pct00056
상기 식에서,
R3, R4, R1, R2 및 Act는 상기 정의된 바와 같다.
R3, R4 및 Act에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VI의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있고, R1 및 R2에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VIII의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있다.
화학식 X의 화합물이 화학식 XI의 피롤리딘을 형성하도록 하는 반응은, 분자 상의 여타 관능기를 그대로 유지시키는 조건 하에 일어나는 것이 바람직하다. 반응 동안에, 벤질계 알코올의 양성자화가 일어난 다음, 물을 제거하여 벤질계 탄소양이온(carbocation)을 수득하며, 이는 이러한 조건 하에 안정한 Act 기 (예컨대, Boc-기 또는 Cbz-기)에 연결된 질소 원자에 의해 분자 내로 포획되는 것으로 여겨진다. 전형적으로, 고리화는 산성 조건 하에 실시된다. 적합한 산으로는 강한 유기산 또는 강한 무기산, 또는 산성 이온 교환 수지가 포함된다. 바람직하게는, 적합한 강산은 4.75 미만의 pKa를 갖는다. 유기산 (예컨대, 타르타르산 및 옥살산, 또는 아릴 또는 알킬 술폰산), 무기산 (예컨대, 인산 또는 포스폰산), 또는 산성 이온 교환 수지 [예컨대, 앰버리스트(Amberlyst) 또는 다우엑스(Dowex) (예컨대, 다우엑스 50WX2-100, 50WX2-200, 50WX2-400)]가 바람직하며, 반응이 산성 이온 교환 수지와 함께 수행되는 것이 보다 바람직하다. 유기산 또는 무기산을 사용하는 경우, 반응이 무수 조건 하에 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 임의의 적합한 용매 중에서, 바람직하게는 불활성 용매 (예컨대, 방향족 용매 또는 할로겐화 용매) 중에서, 보다 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔 중에서 수행될 수 있다. 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 10 내지 40℃에서, 보다 바람직하게는 15 내지 30℃ (예컨대, 실온)에서, 1분 내지 12시간 동안, 바람직하게는 10분 내지 6시간 동안, 가장 바람직하게는 30분 내지 4시간 (예컨대, 2 내지 3시간) 동안 수행될 수 있다.
이어서, 본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 XI의 피롤리딘은 환원 또는 수소화에 의해 화학식 IX의 화합물로 전환된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 추가 실시양태에서, 상기 합성은 추가 단계 또는 개별 합성으로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 XI의 화합물의 피롤리딘 잔기를 수소화시키거나 환원시켜 개환시킴으로써 8번 위치에 메틸렌 잔기를 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제법을 포함한다. 또한, 이러한 방법 단계는 그 자체로 본 발명의 실시양태를 형성한다.
<화학식 IX>
Figure 112008027048654-pct00057
상기 식에서,
R3, R4, R1, R2 및 Act는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (XI)로부터 화합물 (IX)로의 전환은 단일 단계로 진행되거나, 중간체로 상응하는 피롤리딘 염 (XI') 또는 피롤리딘 유리 염기 (XI'')를 거치는 둘 이상의 단계로 진행될 수 있다 (반응식 2 참고).
단일 단계로 전환을 수행하는 경우, 반응은 금속 개시 환원 반응을 이용하는 것이 바람직하다. 전형적으로 사용되는 금속은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 바람직하게는 Li, Na 또는 Ca이다. 전형적으로, 이러한 환원 반응은 액체 암모니아 중에서 수행되거나, 또는 당업자에 공지되고, 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Vol. XI/1, page 968-975], [Houben-Weyl, Vol. 4/1c, pp. 645 - 657] 및 [R. L. Augustine, "Reduktion", Marcel Dekker, Inc., New York, 1968, "dissolving metal reduction"] (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같은 저급 알킬 알코올 또는 저급 알킬 아민과 같은 유사한 반응 조건 하에 수행된다.
중간체 (XI') 또는 (XI'')를 거쳐 화학식 IX의 화합물을 수득하는 경우, 피롤리딘을 수소화시키는 것이 바람직하다. 전형적으로, 수소화는 불균질 촉매로부터 선택된 촉매의 존재 하에 일어난다. 촉매의 예로는 레이니 니켈, 팔라듐/C, Pd(OH)2 (펄만 촉매), 붕소화니켈, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물, 로듐, 루테늄 및 아연 산화물이 포함되며, 보다 바람직하게는 팔라듐/C, 백금 금속 또는 백금 금속 산화물이고, 가장 바람직하게는 팔라듐/C이다. 촉매는, 바람직하게는 1 내지 20％의 양으로, 보다 바람직하게는 5 내지 10％의 양으로 사용된다. 반응은 대기 압력 또는 상승된 압력, 예컨대 2 내지 10 바 (예를 들어, 5 바)의 압력에서 수행될 수 있고, 보다 바람직하게는 대기 압력에서 반응이 수행된다. 수소화는, 바람직하게는 불활성 용매 중에서, 보다 바람직하게는 테트라히드로푸란, 톨루엔, 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올) 중에서 일어나고, 이들 용매와 물과의 혼합물 또한 가능하며, 가장 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 및 이들 용매와 물과의 혼합물이다. 반응 시간 및 반응 온도는 불필요한 부생성물이 생성되지 않으면서 최소 시간에 반응이 종료되도록 선택된다. 전형적으로, 반응은 0℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 0 내지 100℃에서, 보다 바람직하게는 15 내지 70℃ (예컨대, 30 내지 60℃) 또는 실온에서, 10분 내지 12시간 동안, 바람직하게는 20분 내지 6시간 동안, 가장 바람직하게는 30분 내지 4시간 (예컨대, 1 내지 3시간) 동안 수행될 수 있다. 보다 상세하게는 문헌 [Tetrahedron, 54, 1753 (1998)]을 참조한다. 또한, 다른 방법에 대해 문헌 [Houben-Weyl, Vol. 4/1c, Reduktion I, page 400-405] 및 [Houben-Weyl, Vol. XI/1, page 968-975] (이들 모두 이 거명에 의해 본원에 포함됨)을 참조한다.
상기 반응 동안에, Act 기가 절단되는 경우, 화학식 VI의 화합물의 제법에 기재된 바와 같이 Act 기를 재-도입할 수 있다.
화학식 XI'의 화합물은 상기 전환에서 중요한 반응물이므로 레닌 억제제의 합성에서도 중요한 반응물임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 국면은 또한 하기 화학식 XI'의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XI'>
Figure 112008027048654-pct00058
상기 식에서,
R3은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬, OH, C1 - 4알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C3 - 8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1 - 4알킬이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고;
X-는 음이온, 예컨대 할라이드, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 니트레이트, 옥살레이트, 술포네이트, 트리플레이트, 포스포네이트 또는 포스페이트이고, 바람직하게는 할라이드, 트리플루오로아세테이트, 술포네이트, 포스포네이트, 포스페이트 또는 옥살레이트이다.
R3 및 R4에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VI의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있고, R1 및 R2에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VIII의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있다.
또한, 화학식 XI''의 화합물은 상기 전환에서 중요한 반응물이므로, 레닌 억제제의 합성에 있어서도 중요한 반응물임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 국면은 또한 하기 화학식 XI''의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 XI''>
Figure 112008027048654-pct00059
상기 식에서,
R3은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬, OH, C1 - 4알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C3 - 8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1 - 4알킬이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이다.
R3 및 R4에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VI의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있고, R1 및 R2에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VIII의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있다.
화학식 X의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 직접 추가 환원시키는 대신, 화학식 X의 화합물은 별법으로 하기 화학식 X''의 활성화된 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 실시양태에서, 상기 합성은 추가 단계 또는 개별 합성으로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물의 벤질계 알코올을 활성화된 알코올 잔기로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 X''의 화합물 또는 그의 염의 제법에 관한 것이다. 또한, 이러한 방법 단계 그 자체, 및 하기 화학식 X''의 화합물은 본 발명의 실시양태를 형성한다.
<화학식 X''>
Figure 112008027048654-pct00060
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R1 및 R2는 화학식 VIII의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이고,
Act''는 전자-끄는 기(electron-withdrawing group)이다.
R3, R4 및 Act에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VI의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있고, R1 및 R2에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VIII의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있다.
활성화기 Act''는 문헌 [F. J. McQuillin, et al., J.C.S., (C), 136 (1967)] 및 [Houben-Weyl, Vol. 4/1c, pp 73, 379-383]에 따른 전자 끄는 기여야 한다 (예를 들어, 트리플루오르아세틸 또는 유사한 전자 끄는 기). -CO-CF3 또는 -CO-CnFm (Cn은 2 내지 8개의 포화된 탄소쇄를 나타내고, m은 1 내지 12임)과 같은 전자 끄는 기는 벤질계 탄소-산소 결합의 가수소분해성 절단을 비활성화된 벤질계 OH-기에 비해 30 내지 70 또는 그 이상의 인수만큼 증가시킨다. 따라서, Act''-기 는 Act'' = -(C=O)-R9 유형이어야 하며, 여기서 R9는 치환된 알킬, 알킬-옥시-R10, 아르알킬, 아릴, 치환된 아릴 (특히, EWG-치환기, 예컨대 F, CF3, NO2 또는 SO2알킬 또는 SO2아릴에 의해 치환됨), O-알킬, O-아릴, NH-R10 (여기서, R10은 알킬, 아릴, 아르알킬, 벤질, 벤조일, 치환된 술포닐일 수 있음)일 수 있다. 모든 경우에, EWG 잔기 (예컨대, 하나 이상의 F 또는 CF3)는 상기 잔기의 부분이어야 한다.
Act''와 같은 활성화기의 결합은, 비양성자성 불활성 용매 (예컨대, 톨루엔, THF, TBME, EtOAc, 디클로로메탄 등) 중에서 유형 X의 화합물을 산 할라이드 또는 상기 언급된 카르복실산의 대칭 무수물 또는 다른 산과의 혼합된 무수물, 또는 포스겐 유도체, 카르보네이트, 이소시아네이트, 벤조일이소시아네이트 또는 술포닐이소시아네이트와 반응시킴으로써 달성될 수 있다.
이어서, 화학식 X''의 화합물은 화학식 IX의 화합물로 전환될 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 추가 실시양태에서, 상기 합성은 추가 단계 또는 개별 합성으로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 X''의 화합물의 활성화된 알코올 잔기를 수소화시키거나 환원시켜 8번 위치에 메틸렌 잔기를 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제법을 포함한다. 또한, 이러한 방법 단계는 그 자체로 본 발명의 실시양태를 형성한다.
<화학식 IX>
Figure 112008027048654-pct00061
상기 식에서,
R3, R4, R1, R2 및 Act는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법 조건은 화학식 X의 화합물에서 화학식 IX의 화합물로의 전환에 대한 것과 유사한 방식으로 선택될 수 있다.
다른 추가 접근 방법으로서, 화학식 X의 화합물을 라디칼-기초 탈산소화 (환원)시켜 화학식 IX의 화합물을 수득할 수 있다. 라디칼 기초 환원은 입체 화학적 차등화 경향이 낮은데, 이는 보통 평면 상의 탄소 라디칼 중간체가 생성되고, 이것이 수소 라디칼과의 재조합에 의해 환원되기 때문이다. 이는 상기 경우에 화학식 X의 화합물의 두 에피머의 유사한 환원성을 초래한다.
따라서, 본 발명의 다른 실시양태에서 상기 합성은 추가 단계 또는 개별 합성으로서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물을 티오카르보닐 유도체로 변환시키고, 후속적으로 라디칼-기초 환원시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제법을 포함한다. 또한, 이러한 방법 단계 그 자체는 본 발명의 실시양태를 형성한다.
<화학식 IX>
Figure 112008027048654-pct00062
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이다.
상기 티오카르보닐 유도체는 라디칼-기초 탈산소화에 적합한 것으로 당업계에 공지된 임의의 알려진 티오카르보닐 유도체일 수 있다. 바람직한 예로는 티오노카르바메이트 (예컨대, 이미다졸릴 유도체), 티오카르보닐 (예컨대, 크산테이트) 또는 티오노카르보네이트가 있다. 특히, 하기 화학식 XV의 티오노카르바메이트 또는 그의 염이 바람직하다.
Figure 112008027048654-pct00063
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이다.
화학식 XV의 화합물은 상기 전환에서 중요한 반응물이므로, 레닌 억제제의 합성에서도 중요한 반응물임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 국면은 또한 화학식 XV의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태는 화합물 (VIII)에 대한 것과 동일하다. 알코올 관능기는 전형적으로 에피머성이며, 두 에피머 모두 단리될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 XV에 따른 화합물은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00064
벤질계 알코올에서 티온카르보닐 유도체로의 변환을 위해 당업계에 공지된 방법이 사용될 수 있다. 티오노카르바메이트, 특히 화학식 XV의 화합물에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Derek H. R. Barton and Stuart W. McCombie, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1975, 1574]에 기재된 방법을 참조하고, 티오카르보닐 (예컨대, 크산테이트)에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Derek H. R. Barton, Doo Ok Jang, Joseph Cs. Jaszberenyi, Tetrahedron Letters 1990, 31, 3991]을 참조하고, 티오카르보네이트에 대해서는, 예를 들어 문헌 [M.J. Robins, J. S. Wilson, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 933] 및 [M.J. Robins, J. S. Wilson, J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 4059]를 참조한다.
라디칼-기초 탈산소화는 표준 방법을 사용하여, 특히 티오카르보닐 유도체 형성에 대한 상기 참고 문헌에 기재된 바와 같은 바튼 맥콤비(Barton-McCombie) 조건을 사용하여 수행한다. 환원제로서 Bu3SnH 또는 트리스(트리메틸실릴)-실란을 사용하는 것이 바람직하다. 트리스(트리메틸실릴)실란을 환원제로 사용하는 경우, 3급 티올 (예컨대, 도데실-머캅탄)을 촉매로 첨가한다. 트리스(트리메틸실릴)-실란을 사용하는 조건에 대해서는, 예를 들어 문헌 [Dietmar Schummer, Gerhard Hoefle, Synlett. 1990, 705]을 참조한다. 별법으로, 또다른 환원제 (예를 들어, NaBH4)의 존재 하에 촉매량의 Bu3SnBH를 사용할 수 있다. 또한, 다른 실란 (예를 들어, 페닐실란, 디페닐실란 및 트리페닐실란)이 환원 단계에 유용하며, 예를 들어 문헌 [D. H. R. Barton, P. Blundell, J. Dorchak, D. O. Jang and, J. Cs. Jaszberenyi, Tetrahedron 1991, 47, 8969], [D. H. Barton, D. O. Jang, J. Cs. Jaszberenyi, Tetrahedron 1993, 49, 7193]을 참조한다. 또한, 문헌들에서 라디칼 기초 탈산소화에 사용되어 온 추가 환원제로, 예컨대 디알킬 포스파이트, 차아인산 및 그의 염 (예를 들어, 문헌 [T. Sato, H. Koga, K. Tsuzuki, Heterocycles 1996, 42, 499]를 참조), 및 디라우로일 퍼옥시드의 존재 하에 2-프로판올 (예를 들어, 문헌 [A. Liard, B. Quicklet-Sire, S. Z. Zard, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5877] 참조)이 원하는 탈산소화를 달성하는데 유용하다.
또한, 동일계 합성으로서 임의의 중간체의 단리 없이 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 X의 화합물을 직접 수득하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명의 바람직한 다른 실시양태에서, 상기 합성은 추가 단계 또는 개별 합성으로서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI의 N-활성화된 락탐 락톤 또는 그의 염을 하기 화학식 VII의 화합물로 락탐 개환 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 VIII'의 화합물 또는 그의 염을 수득한 다음, 화학식 VIII'의 화합물 또는 그의 염의 벤질계 카르보닐 기를 환원시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 X'의 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 화학식 X'의 화합물을 락톤화시켜 하기 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 제법을 포함한다.
<화학식 X>
Figure 112008027048654-pct00065
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이다.
<화학식 VII>
Figure 112008027048654-pct00066
상기 식에서,
Y는 -Li, -MgX, -마그네세이트, 아릴 마그네슘 종 [예컨대,
Figure 112008027048654-pct00067
(여기서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)], 알킬 마그네슘 종 (예컨대, 분지쇄 C1 -7알킬-Mg-), -MnX, (알킬)3MnLi- 또는 -CeX2 (여기서, X는 할로겐, 예컨대 Cl, I 또 는 Br이고, 보다 바람직하게는 Br임)와 같은 금속 함유 기이고;
R1 및 R2는 상기 화학식 X의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
또한, 상기 방법 단계는 그 자체로 본 발명의 실시양태를 형성한다. 이러한 전환에 대해서는, 또한 문헌 [D. Savoia, et al., J. Org. Chem., 54, 228 (1989)] 및 거기에 인용된 문헌을 참조한다.
화학식 VI, VII, VIII', X' 및 X의 화합물에 대한 바람직한 실시양태는 상기 정의된 바와 같은 상기 화합물 각각에 대한 정의로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 두 화합물 (VIII') 및 (X') 모두 염 형태로, 특히 Li 염 형태로 사용된다.
화학식 VIII'의 화합물에서 화학식 X의 화합물로의 전환을 위해, 각 전환에 대해 개별적으로 상기된 것 (즉, 화학식 VIII'의 화합물로의 염 형성을 포함한 화학식 VI의 화합물로부터 화학식 VIII의 화합물로의 전환, 및 화학식 X'의 화합물로의 추가 전환에 대해 기재된 것)과 동일하거나 유사한 방법이 사용될 수 있다. 상기 마지막 단계를 위해, 특히 화학식 VIII'의 화합물로부터 화학식 X'의 화합물로의 전환에 대해 개시된 바와 같은 방법, 바람직하게는 수소화물 시약 (예컨대, NaBH4 또는 LiAlH4)을 비롯하여 거기에 언급된 바와 같은 수소화물 환원 조건 및 거기에 기재된 복합 수소화물 조건이 사용되어야 한다. 유리산은, 바람직하게는, 예를 들어 30 내지 80℃, 보다 바람직하게는 40 내지 60℃ (예컨대, 50℃)로 혼합물을 가열함으로써, 화합물 (X)의 락톤 잔기를 형성할 것이다. 전형적으로, 산성 조 건, 예를 들어 유기산 (예컨대, 시트르산)을 이용하는 당업계에 공지된 바와 같은 온화한 산성 조건이 락톤화를 위해 사용된다.
본 발명의 바람직한 추가 실시양태에서, 상기 합성은 추가 단계 또는 개별 합성으로서, 상기된 바와 같은 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 XIII의 아민 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염의 제법을 포함한다. 또한, 상기 방법 단계는 그 자체로 본 발명의 실시양태를 형성한다.
<화학식 XIII>
Figure 112008027048654-pct00068
(상기 식에서, 아미도 질소는 필요한 경우 보호될 수 있고, 이어서 그 보호기는 화학식 XII의 상응하는 보호 화합물로부터 제거될 수 있음)
<화학식 XII>
Figure 112008027048654-pct00069
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R1 및 R2는 화학식 VIII의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이다.
상기 전환은 당업계에 공지된 전형적인 펩티드 커플링 반응에 따라, 예를 들어 EP-A-678 503 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 개시된 방법 (특히, 실시예 124 및 131 참조) 또는 WO 02/02508 (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 개시된 방법 (특히, 35 페이지 상의 실시예 H1 (J1의 제법) 참조)과 유사하게 진행될 수 있다.
R3, R4 및 Act에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VI의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있고, R1, R2 및 Act에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VIII의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 화학식 XII에 따른 화합물은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00070
바람직하게는, 상기 반응은 락톤으로부터 아미드를 형성하기 위한 표준 조건 하에, 예를 들어 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서, 예를 들어 에테르 (예컨대, tert-부틸메틸 에테르) 중에서, 바람직하게는 약산성기와 약염기성기를 갖는 이중기능(bifunctional) 촉매 (예를 들어, 2-히드록시피리딘 또는 프롤린)의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어 3급 질소 염기 (예컨대, 트리에틸아민)의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 (예를 들어, 0 내 지 85℃)에서 일어난다.
또한, 상기된 바와 같은 화학식 XIII의 화합물을 이용하는 화합물 (XII)로의 아미드 커플링은, 화학식 IX의 화합물의 개환 유사체를 이용하는, 상기 개시된 것과 유사한 방식으로 진행될 수 있다. 따라서, 상기 반응은 출발 물질로서 하기 화학식 IX'의 상응하는 화합물 또는 그의 염을 이용하여 진행될 수 있다. 또한, 상기 방법 단계는 그 자체로 본 발명의 실시양태를 형성한다.
<화학식 IX'>
Figure 112008027048654-pct00071
상기 식에서,
R3은 C1 - 7알킬 또는 C3 - 8시클로알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, O-C1 - 4알킬, OH, C1 - 4알킬아미노, 디-C1 - 4알킬아미노, 할로겐 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1 - 7알킬, C2 - 7알케닐, C3 - 8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1 - 4알킬이고;
R1은 할로겐, 히드록실, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고;
R2는 할로겐, 히드록실, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고;
Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기, 특히 카르바메이트이다.
화학식 IX의 화합물에서 화학식 IX'의 화합물로의 전환은, 상기 화학식 II의 화합물에서 화학식 II'의 화합물로의 락톤 개환 반응에 대해 개시된 바와 같은 방법 및 조건에 따라 진행될 수 있다. 아미드 커플링 반응 전에 화학식 IX'의 화합물의 알코올 잔기를 보호하는 것이 권장되며, 표준 알코올 보호/탈보호 화학반응이 사용될 수 있다.
화학식 IX'의 화합물은 상기 전환에서 중요한 반응물이므로, 레닌 억제제의 합성에서도 중요한 반응물임이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 한 국면은 또한 화학식 IX'의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 실시양태는 화합물 (VIII')에 대한 것과 동일하다. 특히, 화학식 IX'의 화합물이 화학식 VIII'의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 염 형태인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 화학식 X'에 따른 화합물 또는 바람직하게는 그의 염 (특히, 화학식 VIII'의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같은 염)은 하기 입체 화학을 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00072
가장 바람직하게는, 화학식 IX'의 화합물 또는 바람직하게는 그의 염 (특히, 화학식 VIII'의 화합물에 대해 본원에 기재된 바와 같은 염)은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112008027048654-pct00073
화학식 IX'의 화합물에서 화학식 XII의 화합물로의 전환은, 출발 물질로서 화학식 IX의 화합물에 대해 개시된 바와 같은 방법 및 조건에 따라 진행될 수 있다.
이어서, 화학식 XII의 화합물은 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염으로 전환될 수 있으며, 상기 전환은 활성화기 Act를 제거하고, 필요한 경우, 화학식 XIV의 수득가능한 유리 화합물을 염 (바람직함)으로 전환시키거나, 수득가능한 염을 화학식 XIV의 유리 화합물 또는 그의 다른 염으로 전환시키는 것을 포함한다.
<화학식 XIV>
Figure 112008027048654-pct00074
상기 식에서,
R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
R1 및 R2는 화학식 VIII의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
예를 들어, Act가 (바람직함) C1-C7-알콕시카르보닐 기 (예컨대, tert-부톡 시카르보닐)인 경우, 제거는 통상적인 조건 하에, 예를 들어 산 (예컨대, 할로겐화수소산)의 존재 하에, 적합한 용매 (예컨대, 디옥산) 중에서, 예를 들어 0 내지 50℃의 온도에서 (예를 들어, 실온에서) 일어날 수 있다. Act 기의 제거는 하기 언급된 문헌에 기재된 절차에 따른 표준 보호기 화학을 이용하거나 당업계에 공지된 방법을 이용하여 수행되며 [예를 들어, EP-A-0678 503 (이 거명에 의해 본원에 포함됨) (특히, 실시예 130) 참조], 임의로 염 형성은, 예를 들어 US-A-5,559,111 (이 거명에 의해 본원에 포함됨) (특히, 실시예 83 참조)에 기재된 바와 같은 반응 조건을 이용하여 수행된다.
상기 언급된 각 방법 단계는 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌)을 제조하기 위한 방법에서 개별적으로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 단계들은 레닌 억제제 (예컨대, 알리스키렌)를 제조하기 위해, 하나 이상의 조합으로, 가장 바람직하게는 모두의 조합으로 사용된다.
R3, R4 및 Act에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VI의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있고, R1, R2 및 Act에 대한 바람직한 실시양태는 화학식 VIII의 화합물에 대한 정의로부터 선택될 수 있다. 가장 바람직하게는, 화합물은 알리스키렌이다.
상기 다양한 모든 합성 단계 및 경로는 화학식 II 및 VI의 화합물로부터, 특히 알리스키렌과 같은 레닌 억제제의 합성을 위한 수많은 가능한 합성 경로에서의 중추적인 중간체로서 매우 중요한 신규 화합물이 발견되었음을 나타낸다. 따라서, 화학식 II 및 VI의 화합물 또는 이들의 염, 및 이들의 합성법은 본 발명의 매우 바람직한 실시양태를 형성한다.
본 발명의 신규한 중간체 및 합성 단계를 기술하는 데 사용되는 각종 용어의 정의가 하기 열거되어 있다. 특정 경우에서 개별적으로, 또는 보다 큰 군의 일부로서 달리 제한되지 않는다면, 본 개시에서 사용된 일반적인 표현 또는 기호들 중 하나, 둘 이상 또는 그 전부를 대체함으로써 형성된 본 발명의 바람직한 실시양태를 통해, 이들 정의가 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어들에게 적용되는 것이 바람직하다.
"저급" 또는 "C1-C7-"란 용어는 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 가지며, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된 분지쇄 (1회 이상 분지됨) 또는 직쇄 잔기를 의미한다. 저급 또는 C1-C7-알킬의 예로는 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이 있다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 할로가 언급되는 경우, 예를 들어 할로-C1-C7-알킬 (예컨대, 트리플루오로메틸, 2,2-디플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸) 중에 1개 이상 (예를 들어, 3개 이하)의 할로겐 원자가 존재함을 의미할 수 있다.
알킬은 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬이다. 알킬은 직쇄 또는 분지쇄 (1회, 또는 필요하고 가능한 경우에 수회 분지됨)이다. 메틸이 매우 바람직하다.
할로겐알킬은 직쇄이거나 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.
분지쇄 알킬은, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는i-프로필, i- 및 t-부틸, 및 펜틸 및 헥실의 분지쇄 이성질체가 있다.
시클로알킬은, 바람직하게는 3 내지 8개의 고리-탄소 원자를 포함하며, 3 또는 5개의 고리-탄소 원자가 특히 바람직하다. 몇몇 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸이 있다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 헤테로시클릴 등에 의해 임의로 치환될 수 있다.
알케닐은, 이중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소 원자 (2 내지 8개의 탄소 원자가 특히 바람직함)를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬일 수 있다. 특히, 직쇄 C2 - 4알케닐이 바람직하다. 알킬 기의 몇몇 예로는 에틸, 및 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 테트라데실, 헥사데실, 옥타실 및 에이코실의 이성질체가 있고, 이들 각각은 이중 결합을 함유 한다. 알릴이 특히 바람직하다.
알킬아미노 및 디알킬아미노는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 몇몇 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노 및 디에틸아미노가 있다.
알콕시-알킬옥시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알콕시 기는, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 4-메톡시부틸옥시, 5-메톡시펜틸옥시, 6-메톡시헥실옥시, 에톡시메틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-에톡시프로필옥시, 4-에톡시부틸옥시, 5-에톡시펜틸옥시, 6-에톡시헥실옥시, 프로필옥시메틸옥시, 부틸옥시메틸옥시, 2-프로필옥시에틸옥시 및 2-부틸옥시에틸옥시가 있다.
알콕시알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알콕시 기는, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 포함하고, 알킬 기는, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이 있다.
알콕시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n- 및 i-프로필옥시, n-, i- 및 t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있다.
보호기가 존재할 수 있으며 (또한, 하기 "일반 방법 조건" 참조), 보호기는 원하지 않는 2차 반응, 예를 들어 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응에 대항하여 관련 관능기를 보호해야 한다. 보호기의 특징은, 이들이 통상적인 가용매분해, 환원, 광분해 또는 (예를 들어, 생리학적 조건과 유사한 조건 하에) 효소적 활성에 의한 제거에 스스로 바로 반응하고 (즉, 원하지 않는 2차 반응이 없음), 최종 생성물 중에 존재하지 않는다는 점이다. 전문가는 이상 및 이하에 언급된 반응에서 어떤 보호기가 적합한지 알고 있거나, 용이하게 인지할 수 있다. 본원에 언급된 하나의 중간체에 2개 이상의 보호기가 존재하는 경우, 기들 중 하나가 제거될 필요가 있다면, 예를 들어 상이한 조건 하에 절단될 수 있는 2종 이상의 상이한 보호기를 이용함으로써 제거가 선택적으로 수행될 수 있도록, 보호기들을 선택하는 것이 바람직하다 (예를 들어, 온화한 가수분해에 의해 한 군이 제거되고, 보다 엄격한 조건 하에서 가수분해에 의해 나머지가 제거되거나, 또는 산의 존재 하에서 가수분해에 의해 한 군이 제거되고, 염기의 존재 하에서 가수분해에 의해 나머지가 제거되거나, 또는 환원적 절단 (예를 들어, 촉매적 수소화)에 의해 한 군이 제거되고, 가수분해에 의해 나머지가 제거됨).
히드록실 보호기로는 히드록실 기의 가역적 보호에 적절한 임의의 기, 예를 들어 표준 문헌의 "일반 방법 조건"편에서 언급되는 히드록실 보호기가 가능하다. 히드록실 보호기는 실릴 보호기, 특히 디아릴-저급 알킬-실릴 (예컨대, 디페닐-tert-부틸실릴), 보다 바람직하게는 트리-저급 알킬실릴 (예컨대, tert-부틸디메틸실릴 또는 트리메틸실릴); 아실 기, 예를 들어 저급 알카노일 (예컨대, 아세틸); 벤조일; 저급 알콕시카르보닐 (예컨대, tert-부톡시카르보닐 (Boc)), 또는 페닐-저 급 알콕시카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐); 테트라히드로피라닐; 비치환 또는 치환 1-페닐-저급 알킬 (예컨대, 벤질 또는 p-메톡시벤질), 및 메톡시메틸 (몇몇 예만 언급됨)을 포함하는 (특히, 이들로 구성된) 군으로부터 선택될 수 있다. Boc (가수분해에 의해 선택적으로 제거될 수 있음) 및 벤질 (수소화에 의해 선택적으로 제거될 수 있음)이 특히 바람직하다.
아미노 보호기로는 히드록시 기의 가역적 보호에 적합한 임의의 기, 예를 들어 표준 문헌의 "일반 방법 조건"편에서 언급되는 임의의 보호기가 가능하다. 아미노 보호기는 아실 (특히, 카르보닐 기를 통해 결합된 유기 탄산의 잔기, 또는 술포닐 기를 통해 결합된 유기 술폰산의 잔기), 아릴메틸, 에테르화 머캅토, 2-아실-저급 알크-1-에닐, 실릴 또는 N-저급 알킬피롤리디닐리덴 (몇몇 예만 언급됨)을 포함하는 (특히, 이들로 구성된) 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 아미노-보호기는 저급 알콕시카르보닐, 특히 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 페닐-저급 알콕시카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐), 플루오레닐-저급 알콕시카르보닐 (예컨대, 플루오레닐메톡시카르보닐), 2-저급 알카노일-저급 알크-1-엔-2-일 및 저급 알콕시카르보닐-저급 알크-1-엔-2-일이고, 가장 바람직하게는 이소부티릴, 벤조일, 페녹시아세틸, 4-tert-부틸페녹시아세틸, N,N-디메틸포름아미디닐, N-메틸피롤리딘-2-일리덴, 특히 tert-부톡시카르보닐이다.
비치환 또는 치환 아릴은 바람직하게는, 6 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭의 아릴 잔기, 특히 페닐 (매우 바람직함), 나프틸 (매우 바람직함), 인데닐, 플루오레닐, 아세나 프틸레닐, 페닐레닐 또는 페난트릴이고, 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기 [바람직하게는, C1-C7-알킬, C1-C7-알케닐, C1-C7-알키닐, 할로-C1-C7-알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸), 할로 (특히, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도), 히드록시, C1-C7-알콕시, 페닐옥시, 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬, 나프틸-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일 및/또는 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알카노일)-아미노, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 페녹시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐, 페닐-C1-C7-알킬옥시카르보닐, 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, 술포, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐 및 니트로로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨]로 치환되거나 치환되지 않는다.
특히, 염은 화학식 XIV의 화합물의 제약상 허용되는 염, 또는 일반적으로 본원에 언급된 임의의 중간체의 염이고, 이때 상기 염은 당업자가 쉽게 이해하는 화학적 이유로 인해 배제되지는 않는다. 염-형성 기 (예컨대, 염기성 또는 산성 기)가 존재하는 경우에는, 예를 들어 pH 범위 4 내지 10 (수용액 중)에서 적어도 부분 적으로 해리된 형태로 존재할 수 있는 염이 형성될 수 있거나, 또는 염은 고체 (특히, 결정) 형태로 단리될 수 있다.
예를 들어, 이러한 염은, 화학식 XIV의 화합물 또는 본원에 언급된, 염기성 질소 원자 (예를 들어, 이미노 또는 아미노)를 갖는 임의의 중간체로부터, 바람직하게는 유기 산 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산의 예로는 할로겐 산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산이 있다. 적합한 유기 산의 예로는 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 여타 유기 양성자성 산, 예를 들어 아스코르브산이 있다.
또한, (-)로 하전된 라디칼, 예를 들어 카르복시 또는 술포가 존재하는 경우, 염기와의 염, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예를 들어 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염이 형성될 수 있다.
또한, 염기성 기 및 산성 기가 동일 분자 내에 존재하는 경우, 화학식 XIV의 화합물 또는 본원에 언급된 임의의 중간체는 내부 염을 형성할 수 있다.
또한, 화학식 XIV의 화합물 또는 일반적으로 본원에 언급된 임의의 중간체의 단리 또는 정제를 목적으로, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 사용하는 것도 가능하다. 치료 용도로는, 오직 화학식 XIV의 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만 (적절한 경우, 제약 제제 중에 포함되어) 사용되고, 따라서 이들은 적어도 화학식 XIV의 화합물의 경우에 바람직하다.
예를 들어, 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 식별시, 이상 및 이하에서 "화합물", "출발 물질" 및 "중간체"에 대한 모든 언급, 특히 화학식 XIV의 화합물(들)에 대한 언급은, 유리 형태 및 염 형태 (중간체로서 사용될 수 있는 염 포함)의 화합물 및 중간체 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 그의 1종 이상의 염, 또는 상응하는 유리 화합물, 중간체 또는 출발 물질 및 그의 1종 이상의 염의 혼합물도 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, (적절하고 유리한 경우, 달리 명백하게 언급되어 있지 않다면) 이들 각각은 또한, 임의의 용매화물, 대사 전구체, 예를 들어 화학식 XIV의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 또는 이들 중 하나 이상의 염을 포함한다. 여러가지 결정 형태가 얻어질 수 있고, 따라서 이들은 또한, 본 발명에 포함된다.
화합물, 출발 물질, 중간체, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등의 표현을 위해 복수형이 사용된 경우, 이들은 하나 (바람직함) 또는 둘 이상의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하고, 이때 단수 또는 부정 관사가 사용된 경우, 복수형을 배제하고자 하는 것은 아니며, 단지 "하나"를 의미하는 것이 바람직할 뿐이다.
출발 물질은 특히, 본원에 언급된 화학식 I, III, VII 및/또는 XIII의 화합 물이고, 중간체는 특히, 화학식 II, II', IV, V, VI, VIII, VIII', IX, IX', X, X', X'', XI, XI', XI'', XII 및/또는 XV의 화합물이다.
또한, 본 발명은 화학식 XIV의 화합물을 유도하는 일련의 단일 단계들을 포함하는 방법, 상기 합성을 위한 둘 이상 또는 모든 단계, 및/또는 제약 활성 물질, 특히 레닌 억제제, 가장 바람직하게는 알리스키렌을 비롯하여, 그리고 화학식 XV의 화합물을 유도하는 일련의 단일 단계들을 포함하는 방법, 상기 합성을 위한 둘 이상 또는 모든 단계, 및/또는 제약 활성 물질, 및 또는 제약 활성 화합물, 예를 들어 레닌 억제제 (특히, 알리스키렌)의 합성에서의 그의 용도를 비롯하여, 상기 언급된 바와 같은 해당 전구 물질로부터 상기 언급된 화학식 II, II', IV, V, VI, VIII, VIII', IX, IX', X, X', X'', XI, XI', XI'', XII 및/또는 XV의 중간체를 합성하는 방법에 관한 것이다.
일반 방법 조건
일반적으로, 다음 기재는 단일 반응들에서의 가능한 제한들에 대한 당업자의 지식에 따라 이상 및 이하에 언급된 모든 방법에 적용되고, 상기 및 하기에 구체적으로 언급된 반응 조건이 바람직하다.
비록 구체적으로 언급되어 있지 않더라도, 이상 및 이하에 언급된 모든 반응에서, 적절하거나 원하는 경우, 주어진 반응에 참여하지 않는 관능기를 보호하는 보호기가 사용될 수 있고, 이들은 적절하거나 원하는 단계에서 도입되고/거나 제거될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 반응에서 보호 및/또는 탈보호에 대한 특정 언급이 없더라도, 보호기의 사용을 수반하는 반응이 가능한 한 본 발명에 포 함된다. 문맥상 달리 명시되어 있지 않다면, 본 개시의 범주 내에서는, 화학식 XIV의 목적하는 특정 최종 생성물의 구성요소가 아닌 쉽게 제거가능한 기만이 "보호기"로 지칭된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호 작용, 보호기 자체, 및 보호기의 도입 및 제거에 적절한 반응은 예를 들어, 표준 문헌, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], ["Protecting Groups", Philip J. Kocienski, 3rd Edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, ISBN 3-13-137003-3] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다 (이들 모두 이 거명에 의해 본원에 포함됨). 보호기의 특징은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 별법으로 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 보호기가 쉽게 제거될 수 있다는 점이다. 상이한 단계에서 선택적으로 제거될 수 있도록 (그 이외의 보호기는 그대 로 남아 있음) 여러 보호기가 선택될 수 있다. 당업자는 상기 언급된 표준 문헌에서 주어진 방법 또는 본원의 "발명의 상세한 설명" 또는 실시예로부터, 상응하는 별법을 용이하게 선택할 수 있다.
상기 언급된 모든 방법 단계는 그 자체로 공지된 반응 조건, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건 하에서, 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용된 시약에 대해 불활성이며 그를 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재 하에, 반응 및/또는 반응물의 성질에 따라 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예를 들어 양이온 교환제 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감온, 상온 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 150℃ (예를 들어, -80 내지 -60℃)의 온도 범위에서, 실온에서, -20 내지 40 ℃에서, 또는 환류 온도에서 대기압 하에 또는 밀폐 용기 중에서, 적절한 경우 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 (예를 들어, 아르곤 또는 질소 분위기) 하에 수행될 수 있다.
기재된 방법에서 달리 명시되어 있지 않다면, 임의의 특정 반응에 적합한 용매로 선택될 수 있는 용매로는 구체적으로 언급된 용매, 또는 예를 들어, 물, 에스테르, 예를 들어 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예를 들어 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예를 들어 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예 를 들어 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예를 들어 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예를 들어 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들어 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 수용액이 포함된다. 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리시에 용매 혼합물이 사용될 수 있다. 필요하거나 원하는 경우, 무수 용매가 사용될 수 있다.
필요한 경우, 특히 목적하는 화합물 또는 중간체를 단리하기 위한 반응 혼합물의 후처리는 통상적인 절차 및 단계 (예를 들어, 추출, 중화, 결정화, 크로마토그래피, 증발, 건조, 여과, 원심분리 등 (이에 제한되지는 않음)을 포함하는 군으로부터 선택됨)를 따른다.
또한, 본 발명은, 임의의 방법 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로 사용되고 나머지 방법 단계가 수행되는 방식의 방법, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 유도체의 형태 (예를 들어, 보호된 형태 또는 염 형태)로 사용되는 방식의 방법, 또는 본 발명에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 화합물이 공정 조건 하에 생성되어 동일계에서 추가로 처리되는 방식의 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서는 바람직하다고 기재된 화학식 XIV의 화합물을 생성하는 출발 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 실시예에서 언급된 것과 동일하거나 유사한 반응 조건이 특히 바람직하다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 신규 출발 화합물 및 중간체, 특히 본원에서 바람직하다고 언급된 화합물을 유도하는 신규한 출발 화합물 및 중간체에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 이상 및 이하에 기재된, 알리스키렌 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유도하는 모든 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명을 그 범주의 제한 없이 예시하려는 목적이며, 다른 한편으로 이들은 알리스키렌 또는 그의 염의 반응 단계, 중간체 및/또는 제조 방법의 바람직한 실시양태를 대표한다.
하기 실시예에서 "boc"가 언급되는 경우, tert-부톡시카르보닐을 의미한다.
< 실시예 1>
1) 무수물을 통한 화학식 II 의 락탐 락톤의 제법
[3-이소프로필-5-(4-이소프로필-5-옥소-테트라히드로-푸란-2- 일 )피롤리딘-2-온] ( IIa )
Figure 112008027048654-pct00075
26.45 g (88.9 mmol)의 화합물 (IIIa)를 톨루엔 150 ml에 용해시켰다. 10.35 g (102.3 mmol)의 트리에틸아민을 톨루엔 10 ml에 용해시키고, 실온에서 출발 물질의 용액에 첨가하였다. 이어서, 이 용액을 0 내지 5℃로 냉각하였다. 상기 온도에서 톨루엔 10 ml에 용해시킨 이소부틸-클로로포르메이트 (13.97 g)의 용액을 25분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 후, 0 내지 5℃에서 교반하면서, 상기 현탁액을 실온으로 가온하였다.
반응 용기를 수소화로(hydrogenatin station)로 옮기고, 거기서 Pd/C (5％, 엥겔하드(Engelhard) 4522) 5 g을 첨가하여 수소화시켰다. 21시간 후, 반응 현탁액을 여과하였다. 여과물을 물 150 ml로 희석하고, 유기상을 분리하였다. 물로 세척한 후, 유기층을 증발시켰다. 조 물질을 에틸 아세테이트 40 ml 및 헵탄 20 ml 중에서 투명한 용액이 수득될 때까지 환류 하에 용해시켰다. 상기 용액을 실온으로 냉각시켰다. 거의 즉시 결정화가 시작되었고, 23 내지 25℃에서 추가로 21시 간 동안 교반하여 결정화를 완료하였다. 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가로 3시간 동안 교반을 지속하였다. 여과 후, 생성물 (IIa)를 헵탄 / 에틸 아세테이트 2:1의 냉혼합물 30 ml로 세척하고, 40℃에서 진공하에 건조시켰다.
단결정 X-선 측정으로, 4개의 입체 중심 모두에서의 절대 배위가 (S,S,S,S)임을 확인하였다.
Mp: 136 내지 138℃, 무색투명함.
Figure 112008027048654-pct00076
2) 직접 수소화를 통한 화학식 II 의 락탐 락톤의 다른 제법
[3-이소프로필-5-(4-이소프로필-5-옥소-테트라히드로-푸란-2- 일 )피롤리딘-2-온] ( IIa )
Figure 112008027048654-pct00077
9.0 g (19.7 mmol)의 화합물 (Ia) 및 1.08 g의 팔라듐/C (5％)를 톨루엔 55 ml와 함께 수소화 플라스크에 넣었다. 실온 및 상압에서 수소화를 수행하였다. 24시간 후 전환을 제어하고 완료시켰다. 반응 혼합물을 한 층의 여과 보조기를 통해 여과하고, 톨루엔으로 세척하여 촉매를 제거하였다. 톨루엔을 진공 하에 증발시켜 백색 결정질 고체를 수득하였고, 이는 화합물 (IIa) 및 에반스 보조제의 혼합물로 이루어졌다.
원하는 화합물 (IIa)를 보조제로부터 분리하기 위해, 결정질 고체 (9.03 g)를 톨루엔 50 ml에 용해시켰다. 생성된 무색투명한 용액에 실온에서 2N 수산화나트륨 용액 20 ml를 첨가하였다. 생성된 에멀젼을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이로써, 원하는 생성물은 염기성 수상 중에 나트륨 염으로 존재하며, 보조제는 톨루엔 상에 존재하였다. 수상을 톨루엔 20 ml로 3회 세척하여 보조제를 완전히 추출하였다. 이어서, 수상을 10％ 시트르산 70 ml로 산성화하여 pH를 3으로 조정하였다. 산성화 동안 락탐 히드록실산 (II'a)는 침전되었다. 추가 30분 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 화합물 (II'a)를 백색 결정질 분말로 수득하였다.
m.p.: 152 내지 155℃
Figure 112008027048654-pct00078
MS: MH+ = 272
이어서, 화합물 (II'a) (3.65 g)를 톨루엔에 다시 용해시키고, 50℃에서 촉 매량의 p-톨루엔 술폰산 일수화물 (0.25 g)로 처리하였다. 5시간 후 (tlc 제어) 산을 원하는 락탐-락톤 (IIa)로 전환시켰다. 톨루엔 상을 물 50 ml로 2회 추출하고, 이어서 톨루엔 상을 진공 하에 증발시켜 건조한 후에 백색의 결정질 화합물 (IIa) (융점: 136 내지 138℃)를 수득하였다. 분광학적 데이터는 실시예 1)의 물질과 동일하였다.
3) 화학식 Va 의 " 아지도산 " 메틸에스테르의 제법
Figure 112008027048654-pct00079
3.0 g (10.1 mmol)의 화합물 (IIIa)을 실온에서 디클로로메탄 15 ml에 용해시켰다. 1.66 g (11.1 mmol)의 3-메틸-1-p-톨릴트리아젠을 실온에서 25분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 첨가 후, 반응 용액을 20 내지 25℃에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. 반응 동안, 질소 기체가 생성되었다. 후처리를 위해, 물 30 ml를 상기 용액에 첨가하였다. 유기상을 1N HCl 30 ml (2 x 15 ml) 및 8％ NaHCO3 30 ml (2 x 15 ml)로 세척하였다. 유기상을 물 45 ml (3 x 15 ml)로 중성의 pH가 되도록 세척하고, 증발시켜 화합물 (Va)를 황색의 오일로 수득하고, 이를 냉장 장치에서 결정화시켰다.
Figure 112008027048654-pct00080
3b) 화학식 Va 의 " 아지도산 " 메틸에스테르에서 화학식 IIa 의 화합물로의 수소화
<화학식 IIa>
Figure 112008027048654-pct00081
화합물 (Va) (4.8 mmol) 1.5 g을 톨루엔 15 ml에 용해시켰다. Pd/C (5％; 촉매 (엥겔하드 4522)) 0.3 g을 첨가하고, 실온 및 상압에서 24시간에 걸쳐 수소화를 수행한 후 수소 흡수를 완료하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 백색 분말을 수득하였으며, 이는 1H-NMR, IR 및 Tlc에 따르면 화합물 (IIa)와 동일하였다.
4) 화학식 VIa 의 Boc -보호 락탐-락톤의 제법
Figure 112008027048654-pct00082
락탐-락톤 (IIa) 14 g (55.3 mmol) 및 디메틸-아미노-피리딘 6.7 mg (0.055 mmol)을 이소프로필 아세테이트 100 ml 중에서 함께 용해시켰다. 상기 용액에 트 리에틸아민 5.6 g (55.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 40 내지 45℃의 내부 온도로 가온하였다. 상기 온도에서 이소프로필 아세테이트 60 ml 중 디-tert-부틸-디카르보네이트 13.3 g (60.8 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 40 내지 45℃에서 교반하였다. 이후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 헵탄 160 ml로 희석하였다. 이어서, 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 이 온도로 5시간 동안 교반을 지속하였다. 여과 후, 생성물 케이크를 헵탄/에틸 아세테이트 냉용액 50 ml로 세척하고, 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
Figure 112008027048654-pct00083
5) Boc -락탐-락톤 ( VIa )을 아릴- Li -화합물 ( VIIa )과 반응시켜 화합물 (VIIIa) 생성
Figure 112008027048654-pct00084
아릴 브로마이드 (VII'a) 8.56 g (31.12 mmol)를 제1 플라스크 중의 THF 125 ml에 용해시켰다. 용액을 -70℃의 내부 온도로 냉각시켰다. 상기 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중의 1.6 M 용액) 19.8 ml (31.69 mmol)를 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 용액이 분홍색 내지 적색이 되었다. 용액을 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. Boc-락탐-락톤 (VIa) 10.0 g (28.29 mmol)을 제2 플라스크 중의 무수 THF 125 ml에 용해시켰다. 용액을 아르곤 스트림 하에서 -50℃의 내부 온도로 냉각하였다. 상기 용액에 (제1 플라스크로부터 얻은) 아릴-리튬 화합물 (VIIa)의 용액을 -55 내지 -50℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다.
이어서, 반응 혼합물을 -50℃에서 3시간에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 -70℃의 온도로 밤새 냉각시켰다.
다음날, 상기된 바와 같은 방식으로 아릴 브로마이드 (VII'a) 1.28 g (4.65 mmol) 및 n-부틸리튬 3 ml를 사용하여 아릴-리튬 화합물의 제2 부분을 제조하고, 이것을 -50℃의 내부 온도에서 10분 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -50℃에서 4시간 동안 교반하였다.
후처리를 위해, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 20분 동안 톨루엔 125 ml와 물 중의 10％ 시트르산 용액 250 ml의 혼합물에 넣었다. 켄칭은 발열성이었다. 유기상을 물 중의 10％ 시트르산 150 ml (2 x 75 ml) 및 NaHCO3 [8％] 150 ml (2 x 75 ml)로 세척하였다. 유기상을 물 150 ml (2 x 75 ml)로 중성의 pH가 되도록 세척하고, 증발시켜 조 화합물 (VIIIa)를 거의 백색인 무정형 고체로 수득하였다.
원하는 화합물을 정제하기 위해, 일부의 고체 (6.72 g, 12.22 mmol)를 에탄올 60 ml에 용해시켰다. 생성된 무색투명한 용액에 1N 수산화리튬 용액 28 ml를 0 내지 5℃에서 20분에 걸쳐 첨가하였다 상기 혼합물을 실온 (21℃)으로 가온하고, 이 온도에서 1시간에 걸쳐 교반하였다. 이후, 물 및 에탄올을 부분적으로 증발시키고, 생성된 침전물을 물 100 ml 및 톨루엔 50 ml로 희석하여 투명한 용액을 수득하였다. 이로써, 원하는 생성물은 염기성 수상에 존재하였다. 수상을 톨루엔 150 ml (3 x 50 ml)로 세척하였다. 수상에 에틸 아세테이트 75 ml를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 시트르산 7.1 g (33.66 mmol)을 첨가하였다. 이로써, 양성자화된 생성물은 유기상에 존재하였다. 혼합물을 초기에는 실온에서 교반하고, 나중에는 50℃에서 교반하였다. 12시간 교반 후, 시트르산 3.6 g (17.1 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 24시간 동안 50℃에서 교반을 지속하였다. 이어서, 수상을 분리하고, 물 50 ml 중의 시트르산 7.1 g을 유기 용액에 첨가하였다. 이어서, 2상 용액을 50℃에서 추가 6시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수용액 중 시트르산 7.1 g을 다시 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃의 내부 온도에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, 물 50 ml를 실온에서 반응 용액에 첨가하였다. 유기상을 물 50 ml (2 x 25 ml) 및 NaHCO3 [8％] 50 ml (2 x 25 ml)로 세척하였다. 유기상을 물 50 ml (2 x 25 ml)로 중성의 pH가 되도록 세척하고, 증발시켜 화합물 (VIIIa)를 매우 점성인 오일로 수득하였다.
Figure 112008027048654-pct00085
5a) 염 형성을 통한 화합물 ( VIIIa )의 정제에 의한 결정질 Li -염 ( VIIIa' )의 생성
<화학식 VIIIa'>
Figure 112008027048654-pct00086
조 화합물 (VIIIa) 30 g (55 mmol)을 에탄올 120 ml에 용해시켜 투명 용액을 수득하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, LiOH 110 mmol (물 100 ml 중 2.65 g)을 45분 동안 교반하면서 서서히 첨가하였다. 반응은 약한 발열반응이었다. 2시간 후, HPLC 제어는 출발 물질이 히드록실산 Li 화합물 (VIIIa')로 완전히 전환되었음을 나타내었다. 약간 황색인 탁한 용액을 에탄올-물 혼합물 약 100 ml로 증류하여 부분적으로 증발시켰다. 나머지 Li-염의 농축 수용액을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 2회 추출하였다. Li 염 (XII)을 함유하게 된 합한 에틸 아세테이트상을 염화나트륨 포화 용액 50 ml로 역추출하였다. 이어서, 유기상을 진공 하에 증발시켜 발포체 33.0 g을 수득하고, 이를 디이소프로필에테르 30 ml에 용해시켰다. 상기 용액에 0℃에서 n-헵탄 (이성질체 혼합물) 60 ml를 첨가하였다. 혼합물을 시딩(seed)하고, 밤새 냉장 장치에 두었다. 형성된 결정질 물질을 여과하고, n-헵탄 냉용액으로 2회 (2 x 30 ml) 세척하고, 진공오븐에서 밤새 건조시켜 백색의 결정질 분말을 수득하였다.
Figure 112008027048654-pct00087
5b) 아릴- 알킬 - Mg -종 ( VIIb )을 통한 Boc -락탐-락톤 ( VIa )의 반응에 의한 화합물 ( VIIIa )의 생성
Figure 112008027048654-pct00088
건조 플라스크 (1번, 100 ml)에 무수 THF 15 ml를 넣고, 이어서 아르곤 하에 0℃로 냉각하였다. 온도가 0℃에 도달했을 때, 이소프로필 마그네슘 클로라이드 용액 (THF 중 2.0 M = 12.5 mmol) 6.25 ml을 첨가하였다. 이어서, n-부틸 리튬 용액 (n-헥산 중 1.6 M = 12.5 mmol) 7.5 ml를 10분 동안 주사기로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 무수 THF 7.5 ml 중의 화합물 (VIIIa) (X = Br) 2.75 g (10 mmol)의 용액을 25℃에서 15분 동안 반응 혼합물에 적가하였으며, 이 반응은 기체 발생을 동반하는 약한 발열 반응이었다. 적가 깔때기를 THF 2 ml로 세정하고, 이어서 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 이상 교반한 다음, HPLC 분석을 실시하여 화합물 (VII')의 전환을 확인하였다. 제2 플 라스크 (2번)에, 아르곤 하에 무수 THF 22.5 ml와 함께 화합물 (VIa) 3.53 g (10 mmol)을 넣었다. 이어서, 용액을 -10℃로 냉각하였다. 2번 플라스크 내 화합물 (VIa)의 현탁액에, 아르곤 압력 하에 1 내지 2시간 동안 테플론(Teflon) 튜브를 통해 아릴 알킬 종 (VIIb)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃에서 추가로 15시간 동안 교반하였다.
HPLC 분석 결과가 화합물 (VIa)의 완전한 전환을 나타낸 후, 0℃에서 30분 동안 격렬히 교반하면서 반응 혼합물을 TBME 25 ml 및 아세트산 3.2 ml를 함유하는 물 22 ml의 용매 혼합물 상에서 켄칭하였다. 이어서, 수상을 분리하고, 유기상을 물 15 ml로 3회 (총 45 ml) 추출하였다. 이어서, 유기상을 진공 하에 증발시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 다시 에탄올 35 ml에 용해시키고, 0℃에서 5시간 동안 교반 하에 물 20 ml 중 수산화리튬 0.48 g의 수용액으로 처리하여 리튬 염 (VIIIa')을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하고, 이어서 물 35 ml 및 TBME 20 ml로 희석하고, 5분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수상을 TBME 20 ml로 다시 추출하였다. 합한 유기상은 원치않는 친유성 방향족 부산물을 함유하고 있는 반면, 수상은 원하는 리튬 염 (VIIIa')을 함유하였다. 염기성 수상을 교반 하에 고체 시트르산 5.3 g을 첨가한 다음 에틸 아세테이트 40 ml를 첨가함으로써 중화시켰다. 중화된 수상을 분리하고, 물 30 ml 중에 용해시킨 시트르산 3.2 g으로 대체하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 격렬하게 교반하여 락톤화를 달성하였다. HPLC 제어 결과가 완전한 락톤화를 나타낸 후, 탄산수소나트륨 포화 용액 45 ml를 교반 하에 서 서히 첨가하였다. 교반을 정지시키고, 수상을 제거하면서, 생성물 (VIIIa)를 함유하는 유기상을 다시 물 25 ml로 2회 (총 50 ml) 세척하였다. 마지막으로, 유기상을 진공 하에 증발시켜, 매우 점착성인 점성의 잔류물 (VIIIa)를 수득하였고, 이는 HPLC 분석에 따르면 순수하였다.
5c) 화합물 ( VIIIa' )를 통한 Boc -락탐-락톤 ( VIa ) 및 아릴- Li -종 ( VIIa )의 반응에 의한, 화합물 ( VIIIa )를 거치지 않은 수소화붕소나트륨 환원에 의한 화합물 (Xa)의 생성
Figure 112008027048654-pct00089
750 ml 삼구 플라스크를 아르곤을 흐름 하에서 150℃로 가열하여 건조시켰다. 아르곤 하에 실온으로 냉각시킨 후, 플라스크에 브롬 25 g (90.8 mmol)을 넣었다. 이어서, 고체를 무수 (분자 체) 테트라히드로푸란 440 ml를 첨가하여 용해시켰다. 이어서, 상기 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 상기 온도에서, n-헥산 (57 ml) 중의 n-부틸리튬 (1.6 M)의 용액을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하여 무색투명한 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 상기 온도로 1시간 동안 유지시켰다. 이후, HPLC 제어는 약 10 내지 15％의 호모 커플링 생성물과 함께 완전한 할로겐-금속화 반응 교환을 나타내었다.
제2 플라스크 내 무수 THF (분자 체) 440 ml에 용해시킨 Boc-화합물 (VIa) 26.73 g (75.6 mmol)을 -70℃로 냉각하였다. 아르곤 압력 하에서 상기 용액에 제1 플라스크로부터의 Li-종 (VIIa)을 15분 내에 첨가하여 거의 무색투명한 용액을 수득하였다. 20분 후, HPLC 제어는 화합물 (VIa)의 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃에서 격렬한 교반 하에 시트르산 수용액 (10％) 600 ml 및 TBME 500 ml의 2상 혼합물 상에서 켄칭하였다.
수상을 TBME 250 ml로 추출하였다. 합한 유기상을 시트르산 수용액 (2 x 200 ml)으로 2회 세척하고, 이어서 탄산수소나트륨 (10％) (2 x 200 ml)으로 2회 및 최종적으로 물 (2 x 200 ml)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 고점성 오일을 수득하였다.
이어서, 상기 오일 (48.6 g)을 에탄올 500 ml에 용해시켜 무색 용액을 수득하였다. 상기 용액에 0℃에서 교반 하에 1 M 수산화리튬 용액 151 ml (0.151 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 2시간 후, 락톤 개환 반응을 완료하고 (HPLC), 리튬 염 (VIIIa')을 수득하였다.
상기 용액에 40℃에서 2시간에 걸쳐 소량의 수소화붕소나트륨 (3.8 g, 100 mmol)을 첨가하였다. HPLC 제어는 5시간 후에 출발 물질의 66％ 전환을 나타내었다. 추가로 NaBH4 756 mg (20 mmol)을 첨가하고, 40℃에서 밤새 교반을 지속하였다. HPLC 분석 결과, 화합물 (Xa')의 에피머성 혼합물로의 완전한 전환이 나타났 다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여분의 붕소수소화물을, 0℃에서 교반 하에 시트르산 수용액 (약 10％) 400 ml를 서서히 첨가하여 pH를 3으로 맞추어 소실시켰다. 강한 수소 기체 발생이 관찰되었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트 상을 시트르산 수용액 300 ml와 다시 혼합하고, 이어서 12시간 동안 50 내지 60℃로 가온하여 락톤화를 발생시켜, 상 분리 및 증발 후에, 두 에피머성 알코올 (Xa)을 고점성 오일로 수득하였으며, 이를 TBME/헵탄 혼합물로부터 결정화하여 95:5 비율의 백색 결정질 고체를 수득하였다. 분광학적 데이터는 에피머성 혼합물 (Xa)와 일치하였다.
6) 화합물 ( VIIIa )의 직접 수소화에 의한 화합물 ( IX ) (끝에서 두번째 전구물질)의 제법
Figure 112008027048654-pct00090
화합물 (VIIIa) 2.75 g (5 mmol)을 에탄올:아세트산 (2:1)의 혼합물 30 ml에 용해시키고, 촉매 Pd-C (10％; 엥겔하드 4505) 0.35 g을 첨가하였다. 50℃ 및 5 바 압력에서 수소화를 수행하였다. 10시간 후, 샘플은 불완전한 전환을 나타내었 다. 추가량의 촉매 (0.35 g)를 첨가하고, 수소화를 지속하였다. 46시간 후, 거의 모든 출발 물질이 전환되었다. 반응 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여과물을 진공 하에 증발시켜 거의 무색인 오일을 수득하였다. 생성된 조 혼합물을 톨루엔에 용해시키고, NaHCO3 포화 용액 25 ml로 3회 세척하여 아세트산을 중화시키고, 이를 수상으로 추출하였다. 톨루엔을 진공 하에 증발시킨 후, 거의 무색인 점성 오일 (2.21 g)을 수득하였다. 상기 혼합물의 tlc (SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 (1:1))는 소량의 출발 물질 (VIII, Rf = 0.45) 외에 4개의 상이한 점을 나타내었고, 이를 드라겐도르프 시약(Dragendorf's reagent)을 분무하여 시각화하였다. Rf = 0.60인 상단의 점은 원하는 화합물 (IXa)였다. Rf가 0.33 및 0.40인 두 점은 알코올 유도체 (Xa)의 2개의 상이한 에피머였다. Rf가 0.55인 점은, Rf가 0.33 및 0.40인 에피머성 화합물 (Xa)로부터 고온에서 산성 조건 (AcOH) 하에 또는 실온에서 이온 교환 수지에 의해 생성된 화합물 (XI)였다. 유사한 거동이 HPLC에서 관찰될 수 있었다.
조 혼합물 2.21 g의 분취용 컬럼 크로마토그래피 후, Rf = 0.60인 원하는 화합물 (IXa)의 20개의 순수한 분획을 수집할 수 있으며, 이를 오일로부터 직접 결정화할 수 있었다. 결정질 물질을 헵탄으로부터 재결정화하였다.
화합물 ( IXa ):
Figure 112008027048654-pct00091
또한, 다른 "점들"을 단리하고, 분광학적 데이터로 특징규명하였다.
R f = 0.55의 점은 화합물 ( XIa )에 해당한다.
Figure 112008027048654-pct00092
R f = 0.40의 점은 화합물 ( Xa )- 에피머 1 (X-선 구조 분석에 따르면 신- 에피머 )에 해당한다.
Figure 112008027048654-pct00093
7) 상압 및 실온에서 EtOH : H 2 O (9:1) 중의 화합물 ( VIIIa )을 Pd -C (10％, 습식, JM - 유형39 )를 이용한 수소화에 의한 화합물 ( IXa )의 제법
Figure 112008027048654-pct00094
화합물 (VIIIa) 5.5 g (10 mmol)을 에탄올 90 ml 및 물 10 ml의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물에 수분 함량이 약 50％인 촉매 Pd-C (10％) (존슨 매티(Johnson Matthey) 제품, 유형 39) 5 g을 첨가하였다. 혼합물을 실온 및 상압에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 화합물 (VIIIa)의 전환율은 98％였으며, 66％의 원하는 화합물이 28％의 에피머성 알코올 (Xa) 및 4％의 피롤리딘 락톤 (XIa)과 함께 형성되었다. 동일한 조건 하에 추가 촉매 없이 48시간 동안 수소화를 지속하였다. 이후, 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 오일 (5.9 g)을 수득하였으며, 이는 HPLC에 따르면 89％의 화합물 (IXa) 및 각각 5％의 화합물 (XIa) 및 출발 물질 (VIIIa)을 함유하였다. 오일을 0℃에서 n-헵탄 (이성질체 혼합물) 10 ml로 처리하고 교반하였으며, 소량의 화합물 (IXa)로 시딩하자 생성물이 결정화를 시작하였다. 플라스크를 냉장 장치에 밤새 보관하고, -18℃에서 다시 24시간 동안 보관하였다. 생성물을 여과하고, 소량의 n-헵탄 냉용액으로 세척하여, 진공 하에 건조시킨 후 원하는 생성물을 수득하였으며, 이는 HPLC, TLC 및 1H-NMR 결과, 순수하였다.
8) 6 바, 20 내지 60℃에서 포름산칼륨의 존재 하에 촉매 Pd -C (10％)를 이용한 EtOAc 중 화합물 ( VIIIa )의 수소화에 의한 화합물 ( Xa ) (신- 안티 에피머성 알코올)의 제법
Figure 112008027048654-pct00095
오일인 화합물 (VIIIa) 22.0 g (40 mmol)을 에틸 아세테이트 150 ml에 용해시켰다. Pd/C (10％; 엥겔하드 4505 유형) 10 g 및 포름산칼륨 500 mg을 촉매의 완충액 산성 성분에 첨가하였다. 수소화를 초기에는 6 바 및 실온에서 수행하였으며, 나중에는 온도를 60℃로 상승시켰다. 8일 후, 추가 촉매 (5 g)를 첨가하였으며, 9일 후, 전환율은 91％였고, 화합물 (IXa)에 대한 추가의 가수소분해 또는 화합물 (XIa)의 형성 없이, 오로지 2개의 에피머성 알코올만이 93 : 7 (신 : 안티)의 비율로 형성되었다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 진공 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이는 실온에서 정치시키는 동안 결정화되었다 (19.0 g). 상기 물질을 tert-부틸 메틸에테르 (20 ml) 및 n-헵탄 (60 ml, 이성질체 혼합물)으로 재 결정화하고, 시딩하였다. 결정화가 거의 완료된 후 (2시간), 20℃에서 2시간 동안 교반 하에 추가로 n-헵탄 40 ml를 첨가하고, 이어서 냉장 장치에서 밤새 보관하고, 여과하고, n-헵탄 냉용액으로 세척하고, 건조시킨 후 백색 결정 물질 (신/안티 비율 = 93 : 7, HPLC)을 수득하였다.
신/안티 알코올 혼합물의 m.p.: 69-71℃.
8) 화합물 ( Xa' ) (신- 안티 에피머성 알코올 ( Xa )로부터의 히드록시산의 염) 의 제법
Figure 112008027048654-pct00096
결정질 알코올 (Xa)의 에피머성 혼합물 (약 9:1 비율) 1 g (1.8 mmol)을 에탄올 10 ml에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (4 ml) 중의 수산화리튬 (3.6 mmol)의 용액을 교반 하에 첨가하였다. 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 반응을 종료하였다. 증류에 의해 에탄올을 대부분 제거하고, 나머지 수상을 에틸 아세테이트 2 x 20 ml로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 염수 5 ml로 세척하고, 이어서 증발시켜 유성 고체를 수득하였다. 여기에 n-헵탄 5 ml를 첨가하여 물질을 결정화시켰다. 결정질 현탁액을 밤새 냉장 장치에서 보관하고, 이어서 여과하고, n-헵탄 냉용액으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112008027048654-pct00097
9) 화합물 ( IXa )로부터의 히드록시산의 Li -염인 화합물 ( IXa' )의 제법
Figure 112008027048654-pct00098
결정 화합물 (IXa) 1 g (1.86 mmol)을 에탄올 10 ml 중에 용해시켰다. 상기 용액에 물 5 ml 중의 수산화리튬 88.6 mg (3.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 균질한 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, HPLC는 완전한 전환을 나타내었다. 용액을 진공 하에 증발시켜 대부분의 에탄올을 제거하였다. 수상을 에틸 아세테이트 2 x 20 ml로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 상을 염수 5 ml로 세척하고, 이어서 증발시켜 점착성 고체를 수득하였다. 여기에 0℃에서 교반 하에 n-헵탄 10 ml를 첨가하여 물질을 결정화하였다. 결정질 현탁액을 냉장 장치에서 밤새 보관하고, 이어서 여과하고, n-헵탄 냉용액으로 세척하고 진공하여 건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
Figure 112008027048654-pct00099
10) Pd -C을 이용한 화합물 ( VIIIa' ) (화합물 ( VIIIa )로부터의 히드록시산의 염)의 수소화에 의한 에피머성 혼합물인 화합물 ( Xa' )의 생성
Figure 112008027048654-pct00100
카르복시-Li-염 (화합물 VIIIa') 2.8 g (5.0 mmol)을 이소프로판올 40 ml에 용해시켰다. Pd-C (10％; 습윤, JM 유형 39) 2.5 g을 첨가하고, 25℃, 0.2 바에서 밤새 (17시간) 수소화시켰다. 이후, 화합물 (VIIIa')의 전환율은 86％였다 (HPLC). 온도를 50℃로 상승시키고, 추가로 24시간 동안 수소화를 지속하였다. 41시간 후, 단지 작은 전환율의 변화가 관찰되었으나, 신/안티 에피머성 알코올의 비율은 83％ 신/17％ 안티에서 67％ 신/33％ 안티로 변화하였다. 그리하여, 추가 촉매 (1 g)를 첨가하고, 수소화를 50℃에서 추가로 6시간 동안 지속하였다. 이후, HPLC 분석 결과 추가 전환은 나타나지 않았으나, 신/안티 비율이 62:38로 다시 변화하였다. 추가로 촉매를 로딩하지 않고, 수소화를 50℃에서 추가로 36시간 동안 지속하였다. 이후, HPLC 분석 결과, 신/안티 비율이 45:55였으나, 출발 물질의 전환율 (83％)에 있어서 추가 변화는 나타나지 않았다. 이는 산화-환원 순환에 의한 반응 조건 하의 신 에피머성 알코올에서 안티 에피머성 알코올로의 상호전환을 나타낸다. 수소화를 정지시키고, 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 반-고체 오일을 수득하였다.
11) 에탄올-물 (1:1) 중에서 수소화붕소나트륨 환원을 이용한, 수소화붕소나 트륨에 의한 Li -염 ( VIIIa' )의 화합물 ( Xa' )을 통한 화합물 ( Xa )로의 환원
Figure 112008027048654-pct00101
Li-염 (VIIIa') 2.3 g (4 mmol)을 실온에서 물 10 ml 및 에탄올 10 ml의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 40℃로 가온하고, 소량의 수소화붕소나트륨 (151 mg, 4 mmol)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. HPLC 제어는 4시간 후, 출발 물질의 66％ 전환을 나타내었다. 추가로 NaBH4 38 mg (1 mmol)을 첨가하고, 40℃에서 밤새 교반을 지속하였다. HPLC 분석 결과, 완전한 전환을 나타내었다. 여분의 붕소수소화물을, 시트르산 수용액 (10％) 40 ml 상에서 켄칭하여 pH를 3으로 맞추어 소실시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트 상을 다시 시트르산 수용액 10 ml와 혼합하고, 이어서 50 내지 60℃로 2시간 동안 가온하여, 락톤화를 발생시키고, 상 분리 및 증발 후 2개의 에피머성 알코올을 점착성 오일로 수득하였으며, 이를 TBME/헵탄으로부터 95:5의 비율의 백색 고체로 결정화하였다. HPLC 및 분광학적 데이터 결과는 (Xa) 혼합물의 다른 샘플과 일치하였다.
THF/물 또는 i-프로판올/물과 같은 다른 용매 혼합물, 또는 물 단독 또는 물 20 부피％를 함유하는 에탄올 또한 상기 붕소수소화물 환원을 위한 우수한 용매이다.
12) 화합물 ( IXa )에 도달하는 바튼 - 맥콤비 ( Barton - McCombie ) 경로
a) 화합물 ( XVa ) = 이미다졸 -1- 카르보티오산 O-{(S)-2-[(S)-2- tert - 부톡시카 르보닐아미노 -2-((2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소- 테트라히드로 -푸란-2-일)-에틸]-1-[4-메톡시-3-(3- 메톡시 - 프로폭시 )- 페닐 ]-3- 메틸 -부틸} 에스테르의 제법
Figure 112008027048654-pct00102
에피머성 화합물 (Xa) (1.66 g, 3 mmole)을 톨루엔 (18 mL)에 용해시키고, 1,1-티오카르보닐-디이미다졸 (0.804 g, 4.5 mmole)을 첨가한 다음, 디메틸-아미노피리딘 (0.037g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 후처리를 위해, NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 (20 mL)으로 추출하고, 물 (20 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 건조시켜, 조 생성물 2.08 g을 점성 액체로 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 t-부틸-메틸 에테르를 이동상으로 사용하는 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 (XVa)를 백색 발포체로 수득하였다. 생성물의 1H-NMR, IR 및 HR-MS 스펙트럼에 의해 상기 논의된 구조가 부분입체이성질체 (에피머)의 혼합물임을 확인하였다. 1H NMR 스펙트럼은 회전이성질체의 존재로 복잡해졌다.
Figure 112008027048654-pct00103
b) 삼부틸주석 수소화물을 이용한 화합물 ( XVa )의 환원에 의한 화합물 ( IXa )의 제법
Figure 112008027048654-pct00104
화합물 (XVa) (= 이미다졸-1-카르보티오산 O-{(S)-2-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-((2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-3-메틸-부틸} 에스테르) (0.4 g, 0.604 mmole)를 톨루엔 (8 mL)에 용해시켰다. 용액을 100℃로 가열하였다. 삼부틸주석 수소화물 (0.916 g)을 상기 온도에서 주사기를 통해 첨가한 다음, 테트라히드로푸란 (0.4 mL) 중의 AIBN (0.01984 g)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 후, 추가량의 테트라히드로푸란 (0.4 mL) 중의 AIBN (0.01984 g)을 첨가하였다. 100℃에서 추가로 1시간 동안 교반을 지속하고, 반응 혼합물을 -20℃의 냉 메탄올 (10 mL) 상에 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl 수용액 (2x10 mL)으로 추출하고, 물 (10 mL) 로 추출하였다. 수층을 합하고, 톨루엔 (10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 유성 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산 분획/이소프로판올 (9:1)을 사용하는 플래시-크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 (IXa)를 수득하였다. HPLC 및 1H-NMR에 따르면, 생성물은 화합물 (IXa)의 참고 샘플과 동일하였다.
c) 트리스(트리메틸실릴)실란을 이용한 화합물 ( XVa )의 환원에 의한 화합물 (IXa)의 제법
Figure 112008027048654-pct00105
화합물 (XVa) (= 이미다졸-1-카르보티오산 O-{(S)-2-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-((2S,4S)-4-이소프로필-5-옥소-테트라히드로-푸란-2-일)-에틸]-1-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)-페닐]-3-메틸-부틸}에스테르) (0.4 g, 0.604 mmole)를 톨루엔 (4 mL) 및 tert-도데실머캅탄 (4 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 100℃로 가열하였다. 트리스(트리메틸실릴)실란 (774.5 mg, 3 mmole)을 첨가한 다음, 톨루엔 (0.4 mL) 중의 AIBN (20 mg)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 15분 동안 가열하고, -20℃의 냉 메탄올 (10 mL)에 부어 반응을 켄칭하였다. 톨루엔 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1N HCl 수용액 (2x10 mL)으로 추출하고, 물 (10 mL)로 추출하였다. 수층을 합하고, 톨루엔 (10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조 생 성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 (4) (30 mg, 18.5％ 수득률)를 수득하였다. HPLC 및 1H-NMR에 따르면 생성물은 화합물 (IXa)의 참고 샘플과 동일하였다.
13) 문헌 [A. Myers et al ., J.A.C.S., 119, 6496 (1997)]에 따른, 보조제로서 (+)-(1S,2S)-슈도에페드린으로부터의 비스 -슈도에페드린 전구물질 ( Ia'vi )의 합성
Figure 112008027048654-pct00106
100 ml 삼구 플라스크를 아르곤 흐름 하에서 150℃로 가열하여 건조시켰다. 아르곤 하에 실온으로 냉각시킨 후, 무수 염화리튬 2.54 g (60 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 무수 THF 12 ml 중에 용해시킨 디이소프로필아민 3.15 ml를 교반 하에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. 상기 현탁액에 -78℃에서 교반 하에 헥산 중 부틸 리튬의 1.6 M 용액 13 ml를 주사기를 통해 첨가하여 LDA를 수득하였다. 현탁액을 추가로 15분 동안 교반한 후, THF 10 ml 중에 용해시킨 N-이소발레로일-(S,S)-슈도-에페드린 2.5 g (10 mmol)의 용액을 -78℃에서 주사기를 통해 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 30분 내에 0℃로 가온하였다. 상기 온도에서, THF 5 ml 중의 트랜스-1,4-디브로모-2-부텐 1.18 g (5.5 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 0 내지 5℃에서 추가로 30분 동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, HPLC 제어는 완전한 전환을 나 타내었다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액 80 ml 및 TBME 50 ml의 혼합물 상에서 켄칭하였다. 수상을 TBME 25 ml로 2회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 염수 (50 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 최종적으로 여과하고, 진공 하에 증발시켜 매우 점성인 오일을 수득하였으며, 이를 고진공 하에 배기시킨 후 백색 발포체를 수득하였다. 실온 (300°K) 및 승온 (394°K)에서의 MS, d6-DMSO 중의 1H-NMR로 본 구조를 확인하였다. 화합물은 실온에서 소정 비율 (약 2:1)의 2개의 회전 이성질체의 혼합물로 존재하였다.
Figure 112008027048654-pct00107

Claims (68)

  1. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II>
    Figure 112013011965101-pct00167
    상기 식에서,
    R3은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이고;
    R4는, C1-4알킬, O-C1-4알킬, OH, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 하나 이상에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2-7알케닐, C3-8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-4알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) R3 및 R4가 독립적으로 분지쇄 C3-6알킬이거나, 또는
    (b) 하기 입체 화학을 갖거나, 또는
    Figure 112011080346692-pct00168
    (c) 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112011080346692-pct00169
  3. 하기 화학식 II'의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 II'>
    Figure 112013011965101-pct00170
    상기 식에서,
    R3은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이고;
    R4는, C1-4알킬, O-C1-4알킬, OH, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 하나 이상에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2-7알케닐, C3-8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-4알킬이다.
  4. 제3항에 있어서,
    (a) R3 및 R4가 독립적으로 분지쇄 C3-6알킬이거나, 또는
    (b) 하기 입체 화학을 갖거나, 또는
    Figure 112011080346692-pct00171
    (c) 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112011080346692-pct00172
  5. 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염을 수소화시켜, 아지드 잔기를 아민으로 전환하고 락탐 폐환 반응(ring closure)을 수행하는 것을 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I'>
    Figure 112013011965101-pct00173
    상기 식에서,
    R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    Aux*는 에페드린 화합물, 옥사졸리디논, 메틸피롤리돈, 탄수화물, 시클릭 알코올 및 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 카르보닐 관능기와 함께 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있는 보조제이다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 I'의 화합물이 하기 화학식 I의 화합물인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112011080346692-pct00174
    상기 식에서, R3 및 R4는 화학식 I'의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  7. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을
    (a) 하기 화학식 IV의 무수물 또는 그의 염으로 전환하여 산 잔기를 활성화시킨 다음, 수소화시켜 아지드 잔기를 아민으로 전환하고 락탐 폐환 반응을 수행하거나; 또는
    (b) 하기 화학식 V의 에스테르 또는 그의 염으로 전환한 다음, 수소화시켜 아지드 잔기를 아민으로 전환하고 락탐 폐환 반응을 수행하는 것을 포함하는,
    제1항 또는 제2항에 따른 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112011080346692-pct00175
    <화학식 IV>
    Figure 112011080346692-pct00176
    <화학식 V>
    Figure 112011080346692-pct00177
    상기 식에서,
    R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    R6 및 R7은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이다.
  8. 제1항 또는 제2항에 나타낸 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 질소에 활성화기를 도입하는 것을 포함하는, 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VI>
    Figure 112013011965101-pct00178
    상기 식에서,
    R3 및 R4는 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기이다.
  9. 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VI>
    Figure 112013011965101-pct00179
    상기 식에서,
    R3은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이고,
    R4는, C1-4알킬, O-C1-4알킬, OH, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 하나 이상에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2-7알케닐, C3-8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-4알킬이고,
    Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기이다.
  10. 제9항에 있어서, Act가 카르바메이트인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    (a)
    Figure 112013011965101-pct00180
    ; 또는
    (b)
    Figure 112013011965101-pct00181
  12. 하기 화학식 VII의 화합물에 의한 하기 화학식 VI의 N-활성화된 락탐 락톤 또는 그의 염의 락탐 개환 반응 단계를 포함하는, 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112013011965101-pct00182
    <화학식 VI>
    Figure 112013011965101-pct00183
    <화학식 VIII>
    Figure 112013011965101-pct00184
    상기 식에서,
    Y는 -Li, -MgX, -마그네세이트, 아릴 마그네슘 종, 알킬 마그네슘 종, -MnX, (알킬)3MnLi- 또는 -CeX2 (여기서, X는 할로겐임)와 같은 금속 함유 기이고;
    R1은 할로겐, 히드록실, C1-6할로겐알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬옥시 또는 C1-6알콕시-C1-6알킬이고;
    R2는 할로겐, 히드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    R3은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이고;
    R4는, C1-4알킬, O-C1-4알킬, OH, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 하나 이상에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2-7알케닐, C3-8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-4알킬이고;
    Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기이다.
  13. 제12항에 있어서, X가 Br이고, Act가 카르바메이트인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 화학식 VI의 N-활성화된 락탐 락톤을 하기 화학식을 갖는 화합물과 반응시키는 방법.
    Figure 112013011965101-pct00220
  15. 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112013011965101-pct00221
  16. 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VIII>
    Figure 112013011965101-pct00187
    상기 식에서,
    R3은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이고;
    R4는, C1-4알킬, O-C1-4알킬, OH, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 하나 이상에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2-7알케닐, C3-8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-4알킬이고;
    R1은 할로겐, 히드록실, C1-6할로겐알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬옥시 또는 C1-6알콕시-C1-6알킬이고;
    R2는 할로겐, 히드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기이다.
  17. 제16항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    (a)
    Figure 112013011965101-pct00188
    , 또는
    (b)
    Figure 112013011965101-pct00189
  18. 하기 화학식 VIII'의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 VIII'>
    Figure 112013011965101-pct00190
    상기 식에서,
    R3은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이고;
    R4는, C1-4알킬, O-C1-4알킬, OH, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 하나 이상에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2-7알케닐, C3-8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-4알킬이고;
    R1은 할로겐, 히드록실, C1-6할로겐알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬옥시 또는 C1-6알콕시-C1-6알킬이고;
    R2는 할로겐, 히드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기이다.
  19. 제18항에 있어서, Act가 카르바메이트인 화합물.
  20. 제18항에 있어서,
    (a) Li, Na, K, Mg, Ca, 1급, 2급 또는 3급 아민 염의 형태이거나, 또는
    (b) 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염 형태이거나, 또는
    Figure 112013011965101-pct00191
    (c) 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염 형태인 화합물.
    Figure 112013011965101-pct00192
  21. (a) 제16항 또는 제17항에 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물, 또는 제18항 또는 제20항에 정의된 바와 같은 화학식 VIII'의 화합물의 벤질계 카르보닐 기를 메틸렌 잔기로 환원시키거나; 또는
    (b) 제16항 또는 제17항에 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물의 벤질계 카르보닐 기를 히드록실 잔기로 환원시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 이어서 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 수소화시키거나; 또는
    (c) 제18항 또는 제20항에 정의된 바와 같은 화학식 VIII'의 화합물의 벤질계 카르보닐 기를 히드록실 잔기로 환원시켜 하기 화학식 X'의 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 이어서 화학식 X'의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 수소화시키거나; 또는
    (d) 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 벤질계 알코올 및 아민 잔기를 피롤리딘 잔기로 고리화하여 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 이어서 화학식 XI의 화합물의 피롤리딘 잔기를 수소화 또는 환원시켜 개환시키고, 8번 위치에서 메틸렌 잔기를 수득하여 화학식 IX의 화합물을 형성하고, 여기서 화학식 XI의 화합물을 임의로 하기 화학식 XI'의 피롤리딘 염 또는 화학식 XI''의 피롤리딘 유리 염기로 전환시키거나; 또는
    (e) 화학식 X의 화합물의 벤질계 알코올을 활성화된 알코올 잔기로 전환시켜 하기 화학식 X''의 화합물 또는 그의 염을 제조한 다음, 화학식 X''의 화합물 또는 그의 염의 활성화된 알코올 잔기를 수소화 또는 환원시켜 8번 위치에서 메틸렌 잔기를 수득하거나; 또는
    (f) 화학식 X의 화합물을 티오노카르바메이트, 티오카르보닐 및 티오노카르보네이트로 이루어진 군으로부터 임의로 선택된 티오카르보닐 유도체로 변환 (여기서, 티오카르보닐 유도체는 임의로 하기 화학식 XV의 티오노카르바메이트이며, 임의로 Bu3SnH 또는 트리스(트리메틸실릴)-실란과 반응됨)시키고, 후속적으로 이를 라디칼-기초 환원시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
    하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112013011965101-pct00193
    <화학식 X'>
    Figure 112013011965101-pct00194
    <화학식 XI>
    Figure 112013011965101-pct00195
    <화학식 XI'>
    Figure 112013011965101-pct00196
    <화학식 XI''>
    Figure 112013011965101-pct00197
    <화학식 X''>
    Figure 112013011965101-pct00198
    <화학식 XV>
    Figure 112013011965101-pct00199
    <화학식 IX>
    Figure 112013011965101-pct00200
    상기 식에서,
    R3은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이고;
    R4는, C1-4알킬, O-C1-4알킬, OH, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 하나 이상에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2-7알케닐, C3-8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-4알킬이고;
    R1은 할로겐, 히드록실, C1-6할로겐알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬옥시 또는 C1-6알콕시-C1-6알킬이고;
    R2는 할로겐, 히드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기이고;
    X-는 음이온이고;
    Act''는 전자-끄는 기(electron-withdrawing group)이고, 여기서 방법 (e)에서의 Act''는 임의로 -(C=O)-R9이고, R9는 치환된 알킬, 알킬-옥시-R10, 치환된 아르알킬, 치환된 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 O-알킬, 치환된 O-아릴, NH-R10일 수 있고, R10은 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 술포닐일 수 있고, 각 경우에 치환기는 1종 이상의 전자-끄는 기이다.
  22. 제21항에 있어서, 방법 (f)에서 티오노카르바메이트가 이미다졸릴 유도체이며, 티오카르보닐이 크산테이트이고;
    Act가 카르바메이트이고;
    X-가 할라이드, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 니트레이트, 옥살레이트, 술포네이트, 트리플레이트, 포스포네이트 또는 포스페이트이고;
    R10의 치환된 아르알킬이 치환된 벤질 또는 치환된 벤조일이고;
    R10의 치환기인 전자-끄는 기가 각 경우에 F 또는 CF3인 방법.
  23. 하기 화학식 XI' 또는 XI''의 화합물.
    <화학식 XI'>
    Figure 112013011965101-pct00201
    <화학식 XI''>
    Figure 112013011965101-pct00202
    상기 식에서,
    R3은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이고;
    R4는, C1-4알킬, O-C1-4알킬, OH, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 하나 이상에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2-7알케닐, C3-8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-4알킬이고;
    R1은 할로겐, 히드록실, C1-6할로겐알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬옥시 또는 C1-6알콕시-C1-6알킬이고;
    R2는 할로겐, 히드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    X-는 음이온이다.
  24. 제23항에 있어서, X-가 할라이드, 트리플루오로아세테이트, 술페이트, 니트레이트, 옥살레이트, 술포네이트, 트리플레이트, 포스포네이트 또는 포스페이트인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물.
    (a)
    Figure 112013011965101-pct00203
    ; 또는
    (b)
    Figure 112013011965101-pct00204
  26. (a) 제21항에 따른 방법에 따라 화학식 IX의 화합물을 제조한 다음, 화학식 IX의 화합물을 하기 화학식 XIII의 아민 또는 그의 염과 반응시키거나, 또는
    (b) 하기 화학식 IX'의 화합물 또는 그의 염을 화학식 XIII의 아민 또는 그의 염과 반응시키고, 여기서 화학식 IX'의 화합물의 염은 임의로
    - Li, Na, K, Mg, Ca, 1급, 2급 또는 3급 아민 염의 형태이거나, 또는
    - 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염 형태이거나, 또는
    Figure 112013011965101-pct00205
    - 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염 형태인 것을 포함하는,
    Figure 112013011965101-pct00206
    하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 XIII>
    Figure 112013011965101-pct00207
    (상기 식에서, 아미도 질소는 필요한 경우 보호될 수 있고, 이어서 그 보호기는 하기 화학식 XII의 상응하는 보호 화합물로부터 제거됨)
    <화학식 IX'>
    Figure 112013011965101-pct00208
    <화학식 XII>
    Figure 112013011965101-pct00209
    상기 식에서,
    R3은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이고;
    R4는, C1-4알킬, O-C1-4알킬, OH, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 하나 이상에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2-7알케닐, C3-8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-4알킬이고;
    R1은 할로겐, 히드록실, C1-6할로겐알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬옥시 또는 C1-6알콕시-C1-6알킬이고;
    R2는 할로겐, 히드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기이다.
  27. 제26항에 있어서, Act가 카르바메이트인 방법.
  28. - (A) 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그의 염을 수소화시켜 아지드 잔기를 아민으로 전환하고 락탐 폐환 반응을 수행하거나, 또는
    (B) 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을
    (a) 하기 화학식 IV의 무수물 또는 그의 염으로 전환하여 산 잔기를 활성화시킨 다음, 수소화시켜 아지드 잔기를 아민으로 전환하고 락탐 폐환 반응을 수행하거나, 또는
    (b) 하기 화학식 V의 에스테르 또는 그의 염으로 전환한 다음, 수소화시켜 아지드 잔기를 아민으로 전환하고 락탐 폐환 반응을 수행하는 것을 포함하는,
    제1항 또는 제2항에 따른 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 제조 단계;
    - 제1항 또는 제2항에 나타낸 바와 같은 화학식 II의 화합물 또는 그의 염의 질소에 활성화기를 도입하는 것을 포함하는, 제9항 또는 제11항에 따른 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염의 제조 단계;
    - 제12항 또는 제14항에 따른 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염의 제조 단계; 및
    - (a) 제16항 또는 제17항에 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물, 또는 제18항 또는 제20항에 정의된 바와 같은 화학식 VIII'의 화합물의 벤질계 카르보닐 기를 메틸렌 잔기로 환원시키거나, 또는
    (b) 제16항 또는 제17항에 정의된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물의 벤질계 카르보닐 기를 히드록실 잔기로 환원시켜 하기 화학식 X의 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 이어서 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 수소화시키거나, 또는
    (c) 제18항 또는 제20항에 정의된 바와 같은 화학식 VIII'의 화합물의 벤질계 카르보닐 기를 히드록실 잔기로 환원시켜 하기 화학식 X'의 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 화학식 X'의 화합물을 화학식 IX의 화합물로 수소화시키거나, 또는
    (d) 화학식 X의 화합물 또는 그의 염의 벤질계 알코올 및 아민 잔기를 피롤리딘 잔기로 고리화하여 하기 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 수득하고, 이어서 화학식 XI의 화합물의 피롤리딘 잔기를 수소화 또는 환원시켜 개환시키고, 8번 위치에서 메틸렌 잔기를 수득하여 화학식 IX의 화합물을 형성하거나, 또는
    (e) 화학식 X의 화합물의 벤질계 알코올을 활성화된 알코올 잔기로 전환시켜 하기 화학식 X''의 화합물 또는 그의 염을 수득한 다음, 화학식 X''의 화합물의 활성화된 알코올 잔기를 수소화 또는 환원시켜 8번 위치에서 메틸렌 잔기를 수득하거나, 또는
    (f) 화학식 X의 화합물을 티오카르보닐 유도체로 변환시키고, 후속적으로 이를 라디칼-기초 환원시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 것을 포함하는,
    화학식 IX의 화합물 또는 그의 염의 제조 단계
    중 하나 이상의 단계를 개별적으로 또는 임의의 조합으로 포함하는, 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 I'>
    Figure 112013011965101-pct00210
    <화학식 III>
    Figure 112013011965101-pct00211
    <화학식 IV>
    Figure 112013011965101-pct00212
    <화학식 V>
    Figure 112013011965101-pct00213
    <화학식 IX>
    Figure 112013011965101-pct00214
    <화학식 X>
    Figure 112013011965101-pct00215
    <화학식 X'>
    Figure 112013011965101-pct00216
    <화학식 XI>
    Figure 112013011965101-pct00217
    <화학식 X''>
    Figure 112013011965101-pct00218
    <화학식 XIV>
    Figure 112013011965101-pct00219
    상기 식에서,
    R3은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이고,
    R4는, C1-4알킬, O-C1-4알킬, OH, C1-4알킬아미노, 디-C1-4알킬아미노, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중 하나 이상에 의해 각각 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나 치환되지 않은 C1-7알킬, C2-7알케닐, C3-8시클로알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-4알킬이고,
    R1은 할로겐, 히드록실, C1-6할로겐알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬옥시 또는 C1-6알콕시-C1-6알킬이고,
    R2는 할로겐, 히드록실, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고,
    R6 및 R7은 C1-7알킬 또는 C3-8시클로알킬이고,
    Aux*는 에페드린 화합물, 옥사졸리디논, 메틸피롤리돈, 탄수화물, 시클릭 알코올 및 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 카르보닐 관능기와 함께 에스테르 또는 아미드를 형성할 수 있는 보조제이고,
    Act는 아미노 보호기로부터 선택된 활성화기이고,
    Act''는 전자-끄는 기이다.
  29. 제28항에 있어서, Act가 카르바메이트인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물이 알리스키렌인 방법.
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