JP2013032369A - レニン阻害剤の合成中間体としての3−アルキル−5−(4−アルキル−5−オキソ−テトラヒドロフラン−2−イル)ピロリジン−2−オン誘導体 - Google Patents
レニン阻害剤の合成中間体としての3−アルキル−5−(4−アルキル−5−オキソ−テトラヒドロフラン−2−イル)ピロリジン−2−オン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明により、驚くべきことに、レニン阻害剤、とりわけ、2(S),4(S),5(S),7(S)−2,7−ジアルキル−4−ヒドロキシ−5−アミノ−8−アリール−オクタノイルアミド誘導体が、出発原料としての新規のC−8ラクタムラクトン化合物、とりわけ、5−(5−オキソ−テトラヒドロフラン−2−イル)ピロリジン−2−オン化合物を用い、経済的な方式で、また高いジアステレオマー/エナンチオマー純度で入手し得ることが判明した。とりわけ、C−8ラクタムラクトン化合物、とりわけ、5−(5−オキソ−テトラヒドロフラン−2−イル)ピロリジン−2−オン化合物をキラル構築ブロックとして使用し、合成の最後に有機芳香族部分を導入することにより、合成工程の初期の段階で有機芳香族部分を骨格に導入する先行技術の方法よりも、より経済的であることが判明した。さらに、C−8ラクタムラクトン化合物を利用することが、立体化学を都合よく固定、保存し、結果としてかかる極めて複雑なタイプの分子の製造方法を簡単なものとする。
従って、第一の側面において、本発明は式(II):
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;そして
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されている]
で示される化合物またはその塩に関する。
好適な態様において、R4はC1−7アルキル、好ましくは分枝C3−6アルキル、最も好ましくはイソプロピルである。
で示される化合物またはその塩を水素化反応に付してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させることを含んでなる、製造法に関する。本方法の工程はそのまま本発明の一態様を形成する。
従って、一側面において、本発明は上記の式(II)で示される化合物の製造法であって、式(I'):
で示される化合物またはその塩を水素化反応に付してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させることを含んでなる、製造法に関する。本方法の工程はそのまま本発明の一態様を形成する。
で表される適切な酸塩化物またはその塩を、適切な塩基の存在下に、それぞれのAux*−H(ただし、Aux*は式(I')の化合物に定義したとおりである)と反応させ、式(I'ii):
で示される酸塩化物またはその塩およびそれぞれのAux*−H(ただし、Aux*は式(I')の化合物に定義したとおりである)と、適切な塩基の存在下に実施し、式(I'iv):
で示される化合物またはその塩とする。
従って、式(I'vi):
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;また
Aux*はカルボニル官能基とエステルまたはアミドを形成し得る補助基である]
で示される化合物またはその塩は、効率的な方式により、アリスキレンなどのレニン阻害剤を製造する方法の有用な中間体である。それ故、かかる化合物ならびにこの中間体(I'vi)を用いて化合物(II)を得る方法も、本発明の態様を形成する。
で示される化合物またはその塩を形成する。
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;そして
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されている]
で示される化合物またはその塩は、効率的な方式により、アリスキレンなどのレニン阻害剤を製造する方法の有用な中間体である。それ故、かかる化合物ならびにこの中間体(II')を用いて化合物(II)を得る方法も、本発明の態様を形成する。
で示される化合物またはその塩を式(IV):
の無水物またはその塩に変換して酸部分を活性化し、次いで水素化してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環を閉環させることを含む。この方法の工程それ自体ならびに式(IV)で示される化合物もまた本発明の態様を形成する。
好適な態様において、R6はC1−7アルキルであり、より好ましくは直鎖または分枝のC1−4アルキル、最も好ましくは、メチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルである。
で示される化合物またはその塩を、式(V):
で示されるエステルまたはその塩に変換すること、次いで水素化してアジド部分をアミンに変換し、ラクタム環閉環させることを含む。この方法の工程それ自体ならびに式(IV)で示される化合物もまた本発明の態様を形成する。
好適な態様において、R7はC1−7アルキルであり、より好ましくは直鎖または分枝のC1−4アルキル、最も好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチルまたはイソブチルである。
該方法は式(II)の化合物またはその塩の窒素に活性化基を導入することからなる。この方法の工程それ自体もならびに式(VI)の化合物もまた本発明の態様を形成する。
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩に関する。別の好適な態様において、Actはアシルまたは置換基を有するスルホニル基である。
好適な態様において、R4はC1−7アルキル、好ましくは分枝C3−6アルキル、最も好ましくはイソプロピルである。
で示される化合物またはその塩を製造することからなり、式(VII):
で示される化合物により、上記定義の式(VI)で示されるN−活性化ラクタムラクトンまたはその塩をラクタム環開環する工程を含んでなることを含む。この製法工程それ自体ならびに化合物(VIII)および(VII)も本発明の態様を形成する。この変換については文献(D. Savoia, et al., J. Org. Chem., 54, 228 (1989)、およびその引用文献)を参照されたい。
好適な態様において、R1はヒドロキシル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキル、より好ましくは、C1−4アルコキシ−C1−4アルキルオキシ、最も好ましくは、メトキシプロポキシである。
好適な態様において、R2はヒドロキシルまたはC1−4アルコキシ、より好ましくは分枝のC1−4アルコキシ、最も好ましくは、メトキシである。
a) P. Knochel et al., Angew. Chem. Int. Ed 2000, 39, 4414
b) P. Knochel et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4438
c) Houben-Weyl, Vol. 13/2a, page 53 - 526
d) P. Knochel et al.; Synthesis 2002, 565,
e) P. Knochel et al., Angew. Chem., 118, 165 (2006), 電子豊富ジアリールMg化合物
f) S. Hall et al., Heterocycles, 24, 1205 (1987), Li金属による直接的Li−ハロゲン交換
g) Pat. Appl.; DE 10240262 A1, 2004.03.11, Li金属による直接的Li−ハロゲン交換
h) C. Feugeas, Bull. Soc. Chim. Fr., (8) 1892-1895 (1964); 電子豊富Mg化合物を生じる電子豊富ブロモアリール化合物へのMg金属の直接作用
i) C. Feugeas, Comptes Rendus, 90, (1), 113-116 (1965); 電子豊富ブロモアリール化合物へのMg金属の直接作用
j) B. Bogdanovic et al., Angew. Chem., Int. Ed., 39, 4610 (2000)
k) Handbook of Grignard Reagents (Eds. G. S. Silverman, P.E. Rakita) Marcel Dekker, New York, 1996
l) N. Krause, “Metallorganische Chemie”, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 1996, Chapter 3
m) “Grignard Reagents - New Developments”, Ed. H.G. Richey, John Wiley & Sons, Chichester, 2000
これらのすべてを参照により本明細書の一部とする。
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩は、アリスキレンなどのレニン阻害剤の効率的な方法による製造法の有用な中間体である。従って、かかる化合物ならびに中間体(VIII')を用いての化合物(VIII)の取得方法もまた本発明の一態様を形成する。
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(VIII)で示される化合物のベンジルカルボニルをメチレン部分に還元することを含む。この製法の工程もそれ自体で本発明の態様を形成する。同様に、この反応は出発原料として式(VIII')で示される化合物を用いて実施し得る。
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]。
b) F. Zymalkowski, “Katalytische Hydrierungen”, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, 1965, pp. 103-114, 121-125, 126 - 144;
c) O.H. Wheeler, in “Chemistry of the carbonyl group”, Ed. S. Patai, Interscience, New York, 1966, Chapt. 11;
d) R. H. Mitchell et al., Tetrahedron Lett., 21, 2637 (1980);
e) R. T. Blickenstaff et al., Tetrahedron, 24, 2495 (1968);
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]。
1)Org. Proc. Res.& Dev., 4, (2), 107 (2000)
2)Heteroatom Chemistry, 14, (7), 603 (2003)
3)Synth. Commun., 34, 1359, (2004)
4)J. Org. Chem., 61 (24), 8586, (1996)
5)J. Org. Chem., 67, (26), 9186, (2002)
6)Synthesis, (2), 217 (2004) およびそこに引用されている文献;
これらのすべてを参照により本明細書の一部とする。
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]。
好適な態様は化合物(VIII)についてと同じである。
で示される化合物またはその塩を調製することからなり、上記定義の式(X)で示される化合物のベンジルアルコールとアミン部分とを環化させてピロリジン部分とすることを含む。本方法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(XI)で示される化合物のピロリジン部分を水素化または還元して開環し、8位のメチレン部分を得る。本方法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;そして
X−はハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、シュウ酸イオン、スルホン酸イオン、トリフレートイオン、ホスホン酸イオン、またはリン酸イオンなどのアニオンであり、好ましくは、ハロゲンイオン、トリフルオロ酢酸イオン、硫酸イオン、ホスホン酸イオン、リン酸イオンまたはシュウ酸イオンである]。
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;そして
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシである]
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(X)で示される化合物のベンジルアルコールを活性化アルコール部分に変換することを含む。この方法の工程それ自体ならびに(X”)で示される化合物も本発明の態様を形成する。
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(X”)で示される化合物の活性化したアルコール部分を水素化または還元して、8位のメチレン部分を得る。本製法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
本方法の条件は式(X)の化合物から式(IX)の化合物に変換するのと同様の方法で選択し得る。
で示される化合物またはその塩の製造法であって、本明細書に定義の式(X)で示される化合物をチオカルボニル誘導体に転換し、引き続きそれをラジカルに基づく還元に付して、式(IX)で示される化合物を得ることからなる。本製法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(VI)で示されるN−活性化したラクタムラクトンまたはその塩を、上記定義の式(VII):
で示される化合物またはその塩により、ラクタム環開環し、上記定義の式(VIII')で示される化合物またはその塩とし、次いで、式(VIII')で示される化合物またはその塩のベンジルカルボニル基を還元して、上記定義の式(X')で示される化合物またはその塩とし、式(X')で示される化合物をラクトン化して、式(X)で示される化合物を得る工程を含んでなることを含む。この製法の工程それ自体もまた本発明の態様を形成する。この変換についても文献(D. Savoia, et al., J. Org. Chem., 54, 228 (1989), およびその引用文献)を参照されたい。
で示される化合物またはその塩の製造法であって、上記定義の式(IX)で示される化合物またはその塩と、式(XIII):
で示されるアミンまたはその塩を反応させることを含む。本方法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;
また、Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]。本方法の工程それ自体も本発明の態様を形成する。
で示される化合物またはその塩に変換し得る:当該変換は活性化基Actを除去すること;所望により、得られる式(XIV)で示される遊離の化合物を塩に変換する(こちらが好ましい)か、または得られる塩を式(XIV)で示される遊離の化合物もしくはその異なる塩に変換することからなる。例えば、Actが(好ましい基)C1−C7−アルコキシカルボニル基、例えば、tert−ブトキシカルボニルである場合、その除去は通例の条件下、例えば、ハロゲン化水素酸などの酸の存在下、ジオキサンなどの適切な溶媒中、例えば、0ないし50℃の温度、例えば、室温で行うことができる。Act基の除去は、下記引用文献に記載された手法に従い、標準的保護基化学を用いて、または当該技術分野で周知の方法を用いて実施する;参照例:EP−A−0678503(参照により本明細書の一部とする)、特に、実施例130、また選択肢として、例えば、US−A−5,559,111(参照により本明細書の一部とする)に記載された反応条件を用いる塩形成、特に、実施例83参照。
以下は、単一反応の場合の可能性のある制限について、当業者の知識に従うと、一般的に本明細書にすでに示した、また後に示すすべての製法に当てはまる;反応条件は、上記または下記に具体的に示した条件が好ましい。
実施例中で言及する場合、「boc」はtert−ブトキシカルボニルを意味する。
[3−イソプロピル−5−(4−イソプロピル−5−オキソ−テトラヒドロフラン−2−イル)ピロリジン−2−オン](IIa)
Mp : 136-138 ℃;色:無色
1H-NMR (400MHz, CDCl3): 6.04 (s,1H), 4.22-4.16 (m,1H), 3.51-3.46 (m,1H), 2.55-2.51 (m,1H), 2.44-2.38 (m,1H), 2.17-2.09 (m,3H), 2.07-1.99 (m,1H), 1.94-1.87 (m,1H), 1.80-1.73 (m,1H) 0.99-0.97 (d, 3H), 0.95-.93 (d,3H), 0.91-0.89 (d,3H), 0.85-0.84 (d,3H)
MS: MH+ = 254
IR: 1775 = ラクトン, 1704 = ラクタム, cm-1 (FTIR顕微鏡法;透過光)
[3−イソプロピル−5−(4−イソプロピル−5−オキソ−テトラヒドロフラン−2−イル)ピロリジン−2−オン](IIa)
1H-NMR (DMSO-d6): 0.78 (d,3H), 0.87-0.91 (3xd,9 H), 1.36 (m,1H), 1.52 (m,1H), 1.72-1.85 (cm,3H), 1.91-1.98 (m,1H), 2.19-2.24 (m,1H), 2.33-2.38 (m,1H), 3.10-3.18 (m,1H), 3.21-3.25 (m,1H), 4.73 (broad,1H,-OH), 7.55 (bs, 1H, NH), 12.03 (broad, 1H, CO2H).
IR: 1730, 1702, 1661, cm-1 (FTIR顕微鏡法;透過光)
MS: MH+ = 272
1H-NMR (400MHz, CDCL3): 4.40-4.36 (m,1H), 3.70 (s,3H), 3.18-3.13 (m, 1H), 2.68-2.62 (m,1H), 2.52-2.47 (m,1H), 2.18-2.10 (m, 3H), 1.98-1.93 (q,1H), 1.89-1.82 (m,1H), 1.74-1.67 (m,1H), 1.02-1.00 (d, 3H), 0.94-0.91 (m, 9H)
GC/MS: MH+ = 312
2.55-2.49 (m,1H), 2.24-2.08 (m,4H), 2.03-1.94 (m,1H), 1.81-1.75 (m,1H), 1.52 (s,9H), 1.02-0.98 (pst,6H), 0.92-0.91 (d,3H, 0.85-0.84 (d,3H)
MS : MH+ = 354
IR:1777-1760 ラクタム/ラクトン/Boc, 1185 Boc cm-1 (FTIR顕微鏡法;透過光)
Mp: 144-145 ℃、透明、無色
MS: [MH - Boc]H+ = 450
Rf = 0.45 (ヘプタン : EtOAc = 1 : 1)
MS: [M - Li] = 566; Li-塩: MH+: 574
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 室温で回転異性体混合物 (ca.1:3): 7.58 (d,min.), 7.5 (d, maj.), 7.43 (br.s, min.), 7.38 (br.s., maj.), 7.05 (d, min.), 6.98 (d,maj.),6.1 (br.d, -OH, min. +maj.), 4.03 (br.m., -OCH2), 3.82 (s,-OCH3), 3.5-3.35 (br.m., -OCH2, +H2O), 3.22 (s, -OCH3), 3.05 (br.m, 1H), 2.0-1.9 (br.m,3H), 1.85-1.7 (br.m,3H), 1.65-1.55 (br.m, 1H), 1.4-1.3 (br.m, 4H),1.28 (Boc, maj.), 0.95 (Boc, min.), 0.85-0.72 (m,12 H + ヘプタン)。300 ° ケルビン: 7.52 (br.d, 1H), 7.45 (br.d, 1H), 7.0 (2d, 1H)
IR: 3350 (br, NH,OH), 2960, 2932, 2873 (s,as CHn), 1686 (C=O), 1581 (as-COO-),1515 (アミド, 芳香性), 1428 (sy.COO-), 1267 (C-O), 1174 (C-O-Boc), [cm-1]
化合物(IXa):
M.p.: 78-79℃
IR: 3358 (-NH), 1773 (ラクトン), 1705 (カルバミン酸エステル), 1518 (アミド II) cm-1; (FTIR顕微鏡法;透過光)
MS: MH+ = 535.7
Rf=0.55のスポットは化合物(XIa)に相当する
m.p.: 63-69 ℃
IR: 3057, 2970, 1773 (ラクトン), 1688 (Boc), 1515, 1390, 1368 [cm-1]
MS: MH+ = 534; M-NH4 + = 551
MS: M + NH4 + = 569; M -H = 550
10%Pd−C(湿潤、JM−タイプ39)による常圧および室温でのH2O(9:1):
m.p.: 118 - 128 ℃ (融解範囲)
MS: [M-Li]- = 568; MH+ = 576
IR: FTIR 顕微鏡 i. 透過光: 3440, 3355, 3167 (br, NH, OH); 2958, 2874 (脂肪族-CH), 1686 (C=O,Boc), 1605 (as, COO-), 1555 (アミド-II), 1514, 1438 (sy, COO-), 1367, 1258, 1171, 1028, [cm-1]
m.p.: 88−98℃ (融解範囲)
IR: FTIR-顕微鏡、透過光: 3573 (-OH), 3377 (-NH), 2955, 2933, 2871,1679 (Boc), 1572 (COO-), 1514(アミド-II), 1439, 1423 (COO-),1366, 1260, 1239, 1170, 1122, 1026 [cm-1]
MS: [M−Li]- = 552; MH+ = 560
THF/水、またはi−プロパノール/水または水単独または20容量%水分含有エタノールなどの他の溶媒混合物も、この水素化ホウ素還元にとって良好な溶媒である。
a)化合物(IXa)(=イミダゾール−1−カルボチオン酸 O−{(S)−2−[(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−((2S,4S)−4−イソプロピル−5−オキソ−テトラヒドロフラン−2−イル)−エチル]−1−[4−メトキシ−3−(3−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−3−メチル−ブチル}エステル)の調製
MS: 551 (MH+)
IR: 3350 (br, OH), 2960, 1608(amid), 1450, 1407, 1030, 970, 755, 700 [cm-1]
1H-NMR, 600 MHz (d6-DMSO): 複雑なスペクトル;300°Kで2セットのシグナル(回転異性体の混合物(〜2:1))。
Claims (68)
- R3およびR4が独立して分枝C3−6アルキルである請求項1記載の化合物。
- R3およびR4が独立して分枝のC3−6アルキルである請求項5記載の化合物。
- 式(VIII):
で示される化合物またはその塩の製造法であって、式(VII):
で示される化合物により、上記定義の式(VI)で示される化合物またはその塩のN−活性化ラクタムラクトンのラクタム環開環の工程を含んでなる、製造法。 - 式(VII):
アルキルマグネシウム種(例えば、分枝C1−7アルキル−Mg−)、−MnX、(アルキル)3MnLi−、または−CeX2などの金属含有基である(ただし、Xはハロゲン、例えば、Cl、IまたはBr、より好ましくはBrである);R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;そしてR2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシである]
で示される化合物またはその塩。 - YがMgBr、マグネセートまたはLiである請求項19記載の化合物。
- 式(VIII):
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。 - 式(VIII'):
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。 - 塩の形状の請求項25に記載の化合物。
- Li、Na、K、Mg、Ca、一級、二級または三級アミン塩の形状である請求項25または26記載の化合物。
- 式(X):
で示される化合物またはその塩の製造法であって、ワン−ポット合成として、
請求項14ないし16に定義した式(VI)で示されるN−活性化ラクタムラクトンまたはその塩を式(VII):
アルキルマグネシウム種(例えば、分枝C1−7アルキル−Mg−)、−MnX、(アルキル)3MnLi−、または−CeX2などの金属含有基である(ただし、Xはハロゲン、例えば、Cl、IまたはBr、より好ましくはBrである);またR1およびR2は式(X)の化合物について定義したとおりである]
で示される化合物によりラクタム環開環して、請求項25ないし29に定義した式(VIII')の化合物またはその塩とする工程;
次いで、式(VIII')の化合物またはその塩のベンジルカルボニル基を還元して、請求項34ないし39に定義した式(X')で示される化合物またはその塩とする工程;そして
式(X')で示される化合物をラクトン化して式(X)で示される化合物を得る工程;
を含んでなる、製造法。 - 式(X'):
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。 - 塩の形状にある請求項34に記載の化合物。
- Li、Na、K、Mg、Ca、一級、二級または三級アミン塩の形状である請求項34または35記載の化合物。
- 式(XI'):
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;そして
X−はハロゲン化物、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、トリフラート塩、ホスホン酸塩またはリン酸塩などのアニオンである]
で示される化合物。 - 式(IX'):
R3はC1−7アルキルまたはC3−8シクロアルキルであり;
R4はC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C3−8シクロアルキル、フェニル−またはナフチル−C1−4アルキルであり、それぞれが未置換であるか、またはC1−4アルキル、O−C1−4アルキル、OH、C1−4アルキルアミノ、ジ−C1−4アルキルアミノ、ハロゲンおよび/またはトリフルオロメチルによりモノ−、ジ−またはトリ−置換されており;
R1は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−6ハロゲンアルキル、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルオキシまたはC1−6アルコキシ−C1−6アルキルであり;
R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、C1−4アルキルまたはC1−4アルコキシであり;そして
Actはアミノ保護基、とりわけカルバメートから選択される活性化基である]
で示される化合物またはその塩。 - 塩の形状にある請求項46に記載の化合物。
- Li、Na、K、Mg、Ca、一級、二級または三級アミン塩の形状である請求項46または47記載の化合物。
- 式(IX):
で示される化合物またはその塩の製造法であって、式(X”):
で示される化合物またはその塩を、請求項32に定義した式(X)で示される化合物のベンジルアルコールを活性化アルコール部分に変換することにより、製造することを含んでなる製造法。 - 請求項50に記載の製造法であって、請求項49に定義した式(X”)で示される化合物の活性化アルコール部分を水素化または還元して、8位をメチレン部分とすることを含んでなる、製造法。
- Act”が−(C=O)−R9(ただし、R9は置換されたアルキル、アルキル−オキシ−R10、置換されたアラルキル、置換されたアリール、置換されたまたは未置換のO−アルキル、置換されたO−アリール、NH−R10であり得る;ただし、R10は置換されたアルキル、置換されたアリール、置換アラルキル(例えば、置換されたベンジル)、ベンゾイル、置換されたスルホニルであり得る;ただし、該置換基は各事例において1つ以上の電子吸引性部分(例えば、FまたはCF3)である)である請求項50または51に記載の製造法。
- チオカルボニル誘導体が、イミダゾリル誘導体などのチオノカルバメート、キサンテートなどのチオカルボニル、およびチオノカルボネートからなる群より選択される請求項53に記載の製造法。
- チオカルボニル誘導体をBu3SnHまたはトリス(トリメチルシリル)シランと反応させる請求項53ないし55のいずれかに記載の製造法。
- 式(XII)
で示される化合物またはその塩の製造法であって、請求項30に定義の式(IX)で示される化合物または請求項46ないし49に記載の式(IX')で示される化合物またはその塩と、式(XIII):
で示されるアミンまたはその塩を反応させることを含んでなる、製造法。 - 請求項9の1つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程;
請求項13に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程;および/または
請求項17に記載された式(VIII)の化合物またはその塩を製造する工程;
を含んでなる、請求項58記載の製造法。 - 請求項9の1つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程;および/または
請求項13に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程;
を含んでなる、請求項58または59に記載の製造法。 - 請求項12の1つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程;
請求項13に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程;および/または
請求項17に記載された式(VIII)の化合物またはその塩を製造する工程;
を含んでなる、請求項58記載の製造法。 - 請求項12の1つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程;および/または
請求項13に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程;
を含んでなる、請求項58または61に記載の製造法。 - 請求項17に記載された式(VIII)の化合物または請求項25に記載された式(VIII')の化合物またはそれらの塩を製造する工程;
請求項30に記載された式(IX)の化合物または請求項46に記載された式(IX')の化合物またはそれらの塩を製造する工程;
を含んでなる、請求項58記載の製造法。 - 請求項31に記載された式(X)の化合物または請求項33に記載された式(X')の化合物またはそれらの塩を製造する工程;および/または
請求項35に記載された式(IX)の化合物または請求項46に記載された式(IX')の化合物またはそれらの塩を製造する工程;
を含んでなる、請求項63記載の製造法。 - 請求項31に記載された式(X)の化合物またはその塩を製造する工程;および/または
請求項36に記載された式(XI)の化合物またはその塩を製造する工程;および
請求項37に記載された式(IX)の化合物またはその塩を製造する工程;
を含んでなる、請求項48記載の製造法。 - 請求項9の1つに記載された式(II)の化合物またはその塩を製造する工程;
請求項15に記載された式(VI)の化合物またはその塩を製造する工程;および/または
請求項32に記載された式(X)の化合物またはその塩を製造する工程;
を含んでなる、請求項41に記載の製造法。
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