BRPI0617492A2 - derivados de 3-alquil-5-(4-alquil-5-oxo-tetraidro-furan-2-il) pirrolidin-2-ona e mÉtodo para a preparaÇço dos mesmos - Google Patents

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Abstract

<B>DERIVADOS DE 3-ALQUIL-5-(4-ALQUIL-5-OXO-TETRAIDRO-FURAN-2-IL) PIRROLIDIN-2-ONA E MÉTODO PARA A PREPARAÇçO DOS MESMOS <D>A presente invenção refere-se a um novo processo, novas etapas de processo e novos intermediários úteis na síntese de compostos farmaceuticamente ativos, especialmente os inibidores de renina, tal como alíscieno. Entre outras coisas, a invenção refere-se a um processo para apreparação de um composto da Fórmula II, de um sal do mesmo, e um composto de Fórmula VI de um sal do mesmo, em que R^ 3^ e R^ 4^ bem como Act são como definidos no relatório descritivo, e processos de fabricação do mesmos. Adicionalmente a transformação de compostos (VI) com compostos metalo orgânicos (VII) dá origem aos novos compostos (VIII) que são precursores diretos para a preparação de Aliscieno.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 3-ALQUIL-5-(4-ALQUIL-5-OXO-TETRAIDRO-FURAN-2-IL) PIRROLI-DIN-2-ONA E MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos compostos de Iactona deC-8 lactama. Além disso, a presente invenção fornece métodos para apreparação destes compostos de Iactona de C-8 lactama.
Estes compostos de Iactona de C-8 lactama são mais especifi-camente compostos de 5-(5-oxo-tetraidro-furan-2-il) pirrolidin-2-ona de acordocom a Fórmula (II) como mostrado abaixo. Tais compostos são intermediários-chave na preparação de inibidores de renina, em particular derivados de amidade 2(S),4(S),5(S),7(S)-2I7-dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-aril-octanoíla, ou saisfarmaceuticamente aceitáveis destes. Portanto, a presente invenção estátambém direcionada a intermediários úteis na preparação destes inibidores derenina bem como no preparo destes inibidores de renina e seus intermediários.
Antecedentes da Invenção
A renina passa dos rins para o sangue onde ela afeta a clivagemde angiotensinogênio, liberando a angiotensina I de decapeptídeo que é emseguida clivada nos pulmões, nos rins e outros para formar a angiotensina Ilde octapeptídeo. O octapeptídeo aumenta a pressão sangüínea tantodiretamente pela vasoconstrição arterial quanto indiretamente liberando-sedas glândulas adrenais o hormônio de retenção de íon de sódio aldosterona,acompanhado de um crescimento no volume de fluído extracelular cujoaumento pode ser atribuído à ação de angiotensina II. Inibidores da atividadeenzimática de renina induzem a uma redução na formação de angiotensina I,e conseqüentemente uma quantidade menor de Il é produzida. Aconcentração reduzida de tal hormônio de peptídeo ativo é uma causa diretado efeito hipotensivo de inibidores de renina.
Com compostos tal como (com nome INN) ((2S,4S,5S,7S)~5-amino-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-4-hidróxi-2-isopropil-7-[4-metóxi-3-(3-metoxipropóxi)benzil]-8-metilnonanamida) de aliscieno, um novo anti-hipertensivo foi desenvolvido que interfere com o sistema de renina-angiotensina no início da biosíntese de angiotensina II.
Visto que o composto compreende 4 átomos de carbono quirais,a síntese do composto enantiomericamente puro é bastante exigente. Por-tanto, as retinas emendadas de síntese que levam em consideração a sínte-se mais conveniente deste sofisticado tipo de moléculas são bem-vindas.
Tais derivados de amida de 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-aril-octanoíla são quaisquer daqueles tendo atividade ini-bidora e, portanto, utilidade farmacêutica e incluem, por exemplo, aquelesdescritos na Patente dos Estados Unidos N° 5.559.111. Até agora, váriosmétodos de preparação de derivados de amida de 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-aril-octanoíla são descritos na literatura.
Em EP-A-0678 503, δ-amino-y-hidróxi-co-aril-alcanocarboxa-midas são descritas, as quais exibem propriedades inibidoras de reniria epodem ser usadas como agentes anti-hipertensivos em preparações farma-cêuticas.
No WO 02/02508, um processo de fabricação de multietapaspara obter δ-amino-y-hidróxi-ω-aril-alcanocarboxamidas é descrito, em que ointermediário central é um éster de ácido 2,7-dialquil-8-aril-4-octênico ou uméster de ácido 2,7-dialquil-8-aril-4-octênico. A ligação dupla deste intermedi-ário é simultaneamente halogenada na posição 4/5 e hidroxilada na posição4 por meio de (sob) condições de halolactonisação. A halolactona é conver-tida em uma Iactona de hidroxila e em seguida o grupo hidróxi é convertidoem um grupo de partida, o grupo de partida é substituído com azida, a Iac-tona amidada e em seguida a azida é convertida no grupo amina.
Outros processos para a preparação de intermediários para fa-bricar as. δ-amino-y-hidróxi-ω-aril-alcanocarboxamidas são descritos noWO02/092828 referente à preparação de ésteres carboxílicos de 2-alquil-5-halogenopent-4-eno, WO 2001/009079 referente à preparação de ácidoscarboxílicos de 2-alquil-5-halogenpent-4-eno, WO 02/08172 referente à pre-paração de amidas de 2,7-dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-ariloctanoíla, WO02/02500 referente a ácidos 2-alquil-3-fenilpropiônicos, e W002/024878 re-ferente a 2-alquil-3-fenilpropanóis.Em EP-A-1215201 uma rotina alternativa para obter δ-amino-y-hidróxi-ω- aril-alcanocarboxamidas é descrita. Em GB-A-0511686.8 aindauma rotina alternativa para obter δ-amino-Y-hidróxi-w- aril-alcanocarboxamidas é descrita usando-se um intermediário de pirrolidina.
Embora os processos existents possam levar aos inibidores derenina desejados, em particular os derivados de amida de2(S),4(S),5(S),7(S)-2)7-dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-aril-octanoíla, existe umanecessidade de fornecer um uma rotina sintética alternativa a estes deriva-dos de amida de 2(S),4(S))5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-aril-octanoíla para garantir sua fabricação de uma maneira simples e eficiente.
Sumário da Invenção
Surpreendentemente, atualmente descobriu-se que os inibidoresde renina, em particular derivados de amida de 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidróxi-5-amino-8-aril-octanoíla, são obteníveis em elevada purezadiastereomérica e enantiomérica e de uma maneira econômica usando-seum novo composto de Iactona de C-8 lactama, em particular, um compostode 5-(5-oxo-tetraidro-furan-2-il) pirrolidin-2-ona, como o material de partida.Em particular descobriu-se que usando-se um composto de Iactona de C-8lactama, em particular, um composto de 5-(5-oxo-tetraidro-furan-2-il) pirroli-din-2-ona como um blocçtde construção quiral e introduzindo-se a porçãoaromática orgânica no final da síntese, o processo é mais econômico do queo processo da técnica anterior em que a porção aromática orgânica é intro-duzida no andaime em etapa anterior das seqüências de síntese. Além dis-so, utilizar o composto de Iactona de C-8 lactama convenientemente blo-queia e preserva a estereoquímica e, desse modo, simplifica o método depreparação de tais tipos sofisticados de moléculas.
Descrição Detalhada da Invenção
Portanto, em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto da Fórmula (II)
<formula>formula see original document page 4</formula>em que
R3 é C1-7alquila ou C3-8Cicloalquila; e
R4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8cicloalquila, fenil- ou naftila-C1-4alquila ca-da qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou por trifluo-rometila; ou um sal destes.
Em uma modalidade preferida, R3 é C1-7alquila, preferivelmenteC3-6alquila ramificada, mais preferivelmente isopropila.
Em uma modalidade preferida, R4 é C1-7alquila, preferivelmenteC3-6alquila ramificada, mais preferivelmente isopropila.
Preferivelmente, o composto de acordo com a Fórmula (II) tem aseguinte estereoquímica:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Mais preferivelmente, o composto de Fórmula (II) tem a seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Um composto da Fórmula (II) pode ser usado, entre outros, paraa síntese de substâncias farmaceuticamente ativas, preferivelmente os inibi-dores de renina tal como aliscieno, especialmente como descrito nos se-guintes.
Os presentes inventores encontraram convenientes métodos depreparação do intermediário-chave da Fórmula (II) como será descrito emdetalhes abaixo. Quaisquer das etapas de reação sozinhas ou em umacombinação adequada podem ser empregadas para produzir o composto daFórmula (II). Além disso, quaisquer das etapas de reação sozinhas ou emuma combinação adequada podem ser empregados na síntese de um inibi-dor de renina, tal como aliscieno.Desse modo, em um aspecto, a presente invenção refere-se aum método para a preparação de um composto de Fórmula (II) como descri-to acima, o referido processo compreendendo submeter um composto deFórmula (I)
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), ouum sal deste, para hidrogenação converter a porção de azida em uma ami-na e realizar o fechamento de anel de lactama. Esta etapa de processo co-mo tal, também forma uma modalidade da invenção.
Modalidades preferidas para R3 e R4 podem ser tiradas das de-finições para os compostos de Fórmula (II). Preferivelmente, o composto deacordo com a Formula (I) tem a seguinte estereoquimica:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Compostos da Fórmula (I) podem ser obtidos por métodos bem-conhecidos na técnica, em particular seguindo-se os procedimentos para apreparação do composto III em EP-A-O 678 514 que está incorporado aquipor referência, em particular como descrito nos exemplos de trabalho, espe-cialmente exemplo 2, em particular usando a conversão 2.c1.
Alternativamente, um composto de Fórmula (II) pode ser prepa-rado usando um auxiliar diferente daquele empregado no composto de Fór-mula (I).Desse modo, em um aspecto, a presente invenção refere-se aum método para a preparação de um composto de Fórmula (II) como descri-to acima, o referido processo compreendendo submeter um composto deFórmula (Γ)
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) eAux* é um auxiliar capaz de formar um éster ou amida com a funcionalidadede carbonila, ou um sal deste, para hidrogenação converter a porção de azi-da em uma amina e realizar o fechamento de anel de lactama. Esta etapade processo como tal, também forma uma modalidade da invenção.
Exemplos preferidos de Aux* incluem compostos de efedrina,análogos de oxazolidinona, análogos de metilpirrolidona, análogos de car-boidrato, e aminas ou alcóois cíclicos. Exemplos típicos incluem aquelesdescritos abaixo bem como análogos destes, em particular análogos de o-xazolidona, tal como o auxiliar Evans ou em termos mais gerais análogos deoxazolidinona α-substituída quiral. A literatura para a preparação destes au-xiliares é mencionada abaixo em maiores detalhes. Separadamente do auxi-liar Evans usado no composto de Fórmula (I), auxiliares do tipo efedrina eauxiliares do tipo álcool cíclico tal como (+)-fenchol, são preferidos.<formula>formula see original document page 8</formula>O composto de Fórmula (Γ) pode ser preparado seguindo-se osprocedimentos experimentais como delineado em EP-A-O 678 514 para au-xiliar Evans. Desse modo, um cloreto de ácido adequado representado pela
Fórmula (l'i) tal como cloreto de 3-metil-butirila
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R3 é como definido para um composto de Fórmula (II), ou um saldeste, é reagido com o respectivo Aux*-H, em que Aux* é como definido pa-ra um composto de Fórmula (I') na presença de uma base adequada paraobter um composto de Fórmula (ΙΊΊ)
<formula>formula see original document page 9</formula>
Similarmente, a reação pode ser conduzida com um cloreto deácido de Fórmula (l'iii)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R4 é como definido para um composto de Fórmula (II), um sal deste,e o respectivo Aux*-H, em que Aux* é como definido para um composto deFórmula (Γ) na presença de uma base adequada para obter um compostode Fórmula (l'iv) °
<formula>formula see original document page 9</formula>
Os compostos de Fórmula (l'ii) e (l'iv) são por sua vez reagidoscom (E)-1,4-Dibromo-but-2-eno da Fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 9</formula>
na presença de uma base forte para produzir um composto da Fórmula (1'vi)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) eAux* é como definido para um composto de Fórmula (I')1 ou um sal deste.Se R3 e R4 forem idênticos, isto é, R3 = R41 aprecia-se que 2 oumais equivalentes de um composto de Fórmula (Γη) sejam reagidos com (E)-1,4-dibromo-but-2-eno de Fórmula (IV).
Desse modo, um composto da Fórmula (IVi)
<formula>formula see original document page 10</formula>
em queR3 é Ci-7alquila ou C3-8Cicloalquila;R4 é Ci-7alquila, C2^alquenila, C3-8Cicloalquila, fenil- ou naftila-Ci-4alquila ca-da qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C^alquila, O-Ci-4alquila, OH, Ci-4alquilamino, di-Ci.4alquilamino, halogênio e/ou por trifluo-rometila; e
Aux* é um auxiliar capaz de formar um éster ou amida com afuncionalidade de carbonila; ou um sal deste, é um intermediário disponíveldo processo de preparação dos inibidores de renina tal como aliscieno, deuma maneira eficiente. Portanto, tais compostos bem como o método deobtenção do composto (II) usando este intermediário (IVi) também formamuma modalidade da invenção.
O composto de Fórmula (IVi) é também reagido com um agentede halogenação tal como NCS, NBS, NIS (todas as N-halossuCcinimidas),Br2 ou bromoidantoína, usando-se condições de reação de halolactonizaçãopara formar um composto de Fórmula (IVii)
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), Aux*é como definido para um composto de Fórmula (Γ) e Hal é a halogênio, ouum sal deste.
A funcionalidade de halogênio do composto de Fórmula (IVii) éem seguida convertida em uma azida por inversão usando uma fonte de N3"para obter o composto de Fórmula (I'). Exemplos da fonte de N3" incluemreagentes-padrão tal como LiN3, NaN3, KN3, MeN3, azidas de amônio dealquila do tipo (álquil)4NN3 ou alquil)3NHN3 ou, por exemplo, azidas de tetra-alquilguanidínio ou azidas organometálicas. A reação procede sob condi-ções bem-conhecidas na técnica tal como em uma mistura de solvente bifá-sica ou homogênea ou em líquidos iônicos ou misturas de um líquido iônico.Preferivelmente, a reação ocorre em temperaturas na faixa de 0 a 120°C, talcomo 20 a 100°C, preferível 50 a 80°C.
A reação para convertem a porção de azida do composto deFórmula (I) ou (I') em uma amina e para realizar o fechamento de anel delactama preferivelmente ocorre sob condições a fim de manter as outrasfuncionalidades na molécula intactas. A hidrogenação tipicamente ocorre napresença de um catalisador selecionado de um catalisador heterogêneo ouum catalisador homogêneo, tal como catalisador de Wilkinson, preferivel-mente um catalisador heterogêneo. Exemplos de catalisador incluem NíquelRaney, paládio/C, Pd(OH)2 (catalisador de Perlman), boreto de níquel, metalde platina ou óxido de metal de platina, óxido de zinco, rutênio e ródio, maispreferivelmente paládio/C, metal de platina ou óxido de metal de platina,mais preferivelmente paládio/C. O catalisador é preferivelmente usado emuma quantidade de 1 a 20%, mais preferivelmente 5 a 10%. A,reação podeser conduzida em pressão elevada ou atmosférica, tal como uma pressãode 200-100 kpa (2-10 bar), por exemplo, 500 kpa (5 bar), mais preferivel-mente a reação é conduzida em pressão atmosférica. A hidrogenação ocor-re preferivelmente em um solvente inerte, mais preferivelmente em tetraidro-furano ou tolueno. Também adequados são solventes próticos, tal como ál-cool, por exemplo, etanol e metanol, ou acetato de etila. Estes solventespodem ser usados na presença de água. A temperatura e o tempo de rea-ção são escolhidos a fim de levar a reação até a conclusão em um tempomínimo sem a produção de produtos secundários indesejáveis. Tipicamentea reação pode ser conduzida a 0°C até refluxo, preferivelmente 0 a 60°C, talcomo 0 a 40°C, mais preferivelmente 15 -30°C, tal como temperatura ambi-ente, durante 10 minutos a 12 horas, preferivelmente 20 minutos a 6 horas,mais preferivelmente 30 minutos a 4 horas, tal como 1 a 3 horas ou 6 a 12horas.
Durante a hidrogenação de composto (I) ou (I') quantidades es-tequiométricas do auxiliar protonado Aux*-H, tal como a oxazolidinona, asaber o auxiliar quiral (por exemplo, reagente (S)-Evans) são divididas. Por-que tanto compostos (II) e o auxiliar, tal como o auxiliar Evans, são amboscristalinos e têm propriedades similares, é preferido separar ambos compos-tos e ao mesmo tempo reciclar o auxiliar dispendioso por uma técnica sim-ples de separação (cristalização ou extração). Foi descoberto que por sapo-nificação do anel de Iactona da Iactama Iactona (II) uma transferência nafase aquosa é possível devido à abertura de anel de Iactona visto que umaoxazolidinona (um auxiliar em geral) permanece na fase orgânica. Por umaseparação de fase simples seguida por acidificação da fase de água umarelactonisação é possível, que permite o isolamento de composto puro (II). Asaponificação é preferivelmente obtida por tratamento com bases tipo basesorgânicas ou inorgânicas, preferivelmente bases inorgânicas. Exemplos in-cluem LiOH ou NaOH. A saponificação é tipicamente conduzida em um sol-vente adequado. Exemplos incluem sistemas aquosos ou misturas de sol-vente aquoso/orgânico e ainda solventes orgânicos tais como álcoois ou to-lueno, por meio de misturas de álcool/água, tal como soluções etanóli-cas/aquosas, são preferidas. Após a separação de fase, a fase aquosa étipicamente acidificada para protonar o sal de ácido γ-hidróxi e para obter oácido γ-hidróxi na forma livre. Ácidos típicos adequados para a acidificaçãosão escolhidos a fim de que eles sejam mais fortes do que o ácido γ-hidróxi,porém mantenham as outras funcionalidades na molécula intactas. Ácidosadequados incluem ácidos orgânicos, tal como ácidos cítrico, ácido tártaricoou ácidos similares, ou ácidos inorgânicos diluídos tal como HCl diluído. Oácido livre reformará a Iactona (II), preferivelmente aquecendo-se a misturapara, por exemplo, 30 a 80 °C, mais preferivelmente 40 a 60°C, tal como50°C.
Desse modo, um composto da Fórmula (II')<formula>formula see original document page 13</formula>
em que
R3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila; e
R4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8cicloalquila, fenil- ou naftila-C1-4alquila ca-da qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Ci^alquil, O-Ci-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou por trifluo-rometila; ou um sal deste,
é um intermediário disponível do processo de preparação dos inibidores derenina tal como aliscieno, de uma maneira eficiente. Portanto, tais compos-tos bem como o método de obtenção do composto (II) usando este interme-diário (ΙΓ) também formam uma modalidade da invenção.
Modalidades preferidas de composto (II) são também preferidaspara o composto (ΙΓ). Em particular a seguinte estereoquímica é preferida:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Preferivelmente, o composto tem a seguinte Fórmula
<formula>formula see original document page 13</formula>
Como um método alternativo para obter o composto da Fórmula(II), a presente invenção refere-se em outro aspecto a um método para apreparação de um composto de Fórmula (II) como definido acima, o referidoprocesso compreendendo submeter um composto de Fórmula (III)em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), ouum sal deste, para conversão em um anidrido de Fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e R6é Ci-7alquila ou C3-8Cicloalquila, ou um sal deste; para ativar a porção de á-cido seguido pela hidrogenação para converter a porção de azida em umaamina e realizar o fechamento de anel de lactama. Esta etapa de processocomo tal, bem como o composto de Fórmula (IV), também forma uma moda-lidade da invenção.
Modalidades preferidas para R3 e R4 podem ser tiradas das de-finições para os compostos de Fórmula (II).
Em uma modalidade preferida, R6 é Ci-7alquila, mais preferivel-mente C1-4 alquila de cadeia ramificada ou linear, mais preferivelmente meti-la, etila, isopropila ou isobutila.
Preferivelmente, o composto de acordo com a Fórmula (IV) tema seguinte estereoquímica:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Compostos da Fórmula (III) podem ser obtidos por métodosbem-conhecidos na técnica, em particular de compostos da Fórmula (I) co-mo definido acima seguindo-se os procedimentos para a preparação de taiscompostos em EP-A-O 678 514 que está incorporado aqui por referência,em particular como descrito nos exemplos de trabalho, especialmente e-xemplo 3. Analogamente, compostos de Fórmula (Γ) podem ser convertidosem compostos de Fórmula (II) seguindo estes procedimentos.
Ambas as conversões podem ser conduzidas como etapas se-paradas isolando-se o anidrido da Fórmula (IV) ou conduzindo-as como umasíntese de um pote sem isolamento. Preferivelmente a mistura de reaçãoobtida após a formação do anidrido da Fórmula (IV) é diretamente submeti-da à hidrogenação.
A reação do composto da Fórmula (III) para formar o anidridomisto de Fórmula (IV) para ativar a porção de ácido preferivelmente ocorresob condições a fim de manter as outras funcionalidades na molécula intac-tas. O anidrido é tipicamente introduzido usando um ácido ativado, tal comoum cloreto de ácido R6-CO-CI. É preferido adicionar o ácido ativado duranteum certo período de tempo. Preferivelmente a reação é conduzida sob con-dições básicas ou acídicas, mais preferivelmente condições básicas. Basesadequadas incluem bases orgânicas ou inorgânicas, preferivelmente basesorgânicas, mais preferivelmente uma base de nitrogênio, ainda mais preferi-velmente uma base de nitrogênio terciário. Exemplos de uma base de nitro-gênio terciário incluem trimetilamina, DBU, trietilamina e diisopropiletilamina.A reação pode ser conduzida em qualquer sofvente-adequado, preferivel-mente um solvente aprótico tal como éter, em particular THF e TBME, umsolvente halogenado ou aromático, mais preferivelmente THF ou tolueno. Atemperatura e o tempo de reação são escolhidos a fim de levar a reação atéa conclusão em um tempo mínimo sem a produção de produtos secundáriosindesejáveis. Tipicamente a reação pode ser conduzida a -20°C até refluxo,preferivelmente -10 a 40°C, mais preferivelmente 0 - 30 °C, tal como 0 a10°C, durante 1 minuto a 12 horas, preferivelmente 10 minutos a 4 horas,mais preferivelmente 15 minutos a 2 horas, tal como 30 minutos a 1 hora.Referência é feita a procedimentos-padrão bem-conhecidos pela pessoaversada na técnica e como descritos, por exemplo, em Houben-Weyl, Vol.E5/2 (1985), p. 934-1183, Houben-Weyl, Vol. E5/1 (1985), pp. 193-773, eHouben-Weyl, Vol. 8 (1952), p. 359-680, que são incorporados aqui por refe-rência.
A reação do composto da Fórmula (IV) para converter a porçãode azida em uma amina e realizar o fechamento de anel de Iactama preferi-velmente ocorre sob condições a fim de manter as outras funcionalidades namolécula intactas. A hidrogenação tipicamente ocorre na presença de umcatalisador selecionado de um catalisador heterogêneo ou um catalisadorhomogêneo, tal como Catalisador de Wilkinson, preferivelmente um catali-sador heterogêneo. Exemplos de catalisador incluem Níquel Raney, palá-dio/C, Pd(OH)2 (Catalisador de Perlman), boreto de níquel, metal de platinaou óxido de metal de platina, oxido de zinco, rutênio e ródio, mais preferi-velmente paládio/C, metal de platina ou óxido de metal de platina, mais pre-ferivelmente paládio/C. O catalisador é preferivelmente usado em umaquantidade de 1 a 20%, mais preferivelmente 5 a 10%. A reação pode serconduzida em pressão elevada ou atmosférica, tal como uma pressão de200-1000 kpa (2-10 bar), por exemplo, 500 kpa (5 bar), mais preferivelmentea reação é conduzida em pressão atmosférica. A hidrogenação ocorre prefe-rivelmente em um solvente inerte, mais preferivelmente em tetraidrofuranoou tolueno. A temperatura e o tempo de reação são escolhidos a fim de le-var a reação até a conclusão em um tempo mínimo sem a produção de pro-dutos secundários indesejáveis. Tipicamente a reação pode ser conduzida a0°C até refluxo, preferivelmente 0 a 40°C, mais preferivelmente 15 -30°C, talcomo temperatura ambiente, durante 30 minutos a 48 horas, preferivelmente2 horas a 36 horas, mais preferivelmente 12 minutos a 24 horas, tal como 17a 23 horas.
Ainda como um método alternativo para obter o composto daFórmula (II), a presente invenção refere-se em outro aspecto a um métodopara a preparação de um composto de Fórmula (II) como definido acima, oreferido processo compreendendo submeter um composto de Fórmula (III)
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), ouum sal deste, para conversão em um éster de Fórmula (V)<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e R7é C1-7alquila ou C3-8Cicloalquila, ou um sal deste; seguido pela hidrogenaçãopara converter a porção de azida em uma amina e realizar o fechamento deanel de lactama. Esta etapa de processo como tal bem como o composto deFórmula (V) também forma uma modalidade da invenção.
Modalidades preferidas para R3 e R4 podem ser tiradas das de-finições para os compostos de Fórmula (II).
Em uma modalidade preferida, R7 é C1-7alquila, mais preferivel-mente C1-4alquila de cadeia linear ou ramificada, mais preferivelmente meti-la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila ou isobutila.
Preferivelmente, o composto de acordo com a Fórmula (V) tem aseguinte estereoquimica:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Compostos da Fórmula (III) que são usados como materiais departida para esta conversão podem ser obtidos como descrito acima.
Ambas as conversões podem ser conduzidas como etapas se-paradas isolando-se o éster da Fórmula (V) ou conduzindo-as como a sínte-se de um pote sem isolamento. Preferivelmente a mistura de reação obtidaapós a formação do éster da Fórmula (V) é diretamente submetida à hidro-genação.
A reação do composto da Fórmula (III) para formar o éster deFórmula (V) preferivelmente ocorre sob condições a fim de manter as outrasfuncionalidades na molécula intactas. O éster é tipicamente introduzido con-vertendo-se o ácido (III) em um ácido ativado, tal como um cloreto de ácidocom um reagente adequado SOCI2. Alternativamente, o éster pode ser in-troduzido de uma maneira rápida e eficaz empregando-se um R7-triazenoadequado como o doador de alquila com a evolução concomitante de nitro-gênio. Exemplos da triazeno incluem triazenos de arila tal como 3-metil-1-(p-tolil)-triazeno. A reação pode ser conduzida preferivelmente sob condiçõesneutras. A reação pode ser conduzida em qualquer solvente adequado, pre-ferivelmente um solvente aprótico tal como éter, tal como THF ou TBME, umsolvente halogenado ou aromático, mais preferivelmente THF, cloreto demetileno ou tolueno. A temperatura e o tempo de reação são escolhidos afim de levar a reação até a conclusão em um tempo mínimo sem a produçãode produtos secundários indesejáveis. Tipicamente a reação pode ser con-duzida a O0C até refluxo, preferivelmente 10 a 40°C, mais preferivelmente15-30°C , tal como temperatura ambiente, durante 1 minuto a 12 horas, pre-ferivelmente 10 minutos a 6 horas, mais preferivelmente 30 minutos a 4 ho-ras, tal como 2 a 3 horas ou até toda evolução de nitrogênio ter interrompi-do. Diversos outros procedimentos para fabricação de ésteres de ácido car-boxílico são descritos, por exemplo, em: Organicum, Wiley-VCH, Ed. 20,(1999) p. 442 que está incorporado aqui por referência.
A reação do composto da Fórmula (V) para converter a porçãode azida em uma amina e realizar o fechamento de anel de Iactama preferi-velmente ocorre sob condições a fim de manter as outras funcionalidades namolécula intactas. A hidrogenação tipicamente ocorre na presença de umcatalisador selecionado de um catalisador heterogêneo ou um catalisadorhomogêneo, tal como catalisador de Wilkinson, preferivelmente um catalisa-dor heterogêneo. Exemplos de catalisador incluem níquel Raney, paládio/C,Pd(OH)2 (Catalisador de Perlman), boreto de níquel, metal de platina ou oxi-do de metal de platina, óxido de zinco, rutênio e ródio, mais preferivelmentepaládio/C, metal de platina ou óxido de metal de platina, mais preferivelmen-te paládio/C. O catalisador é preferivelmente usado em uma quantidade de1 a 20%, mais preferivelmente 5 a 10%. A reação pode ser conduzida empressão elevada ou atmosférica, tal como uma pressão de 200-1000 kpa (2-10 bar), por exemplo, 500 kpa (5 bar), mais preferivelmente a reação é con-duzida em pressão atmosférica. A hidrogenação ocorre preferivelmente emum solvente inerte, mais preferivelmente em tetraidrofurano ou tolueno. Atemperatura e o tempo de reação são escolhidos a fim de levar a reação atéa conclusão em um tempo mínimo sem a produção de produtos secundáriosindesejáveis. Tipicamente a reação pode ser conduzida a 0°C até refluxo,preferivelmente 0 a 40°C, mais preferivelmente 15-30 °C, tal como tempera-tura ambiente, durante 30 minutos a 48 horas, preferivelmente 2 horas a 36horas, mais preferivelmente 12 a 24 horas, tal como 17 a 23 horas.
Os métodos diferentes para obter o composto de Fórmula (II)são sumariados abaixo no Esquema 1:
<formula>formula see original document page 19</formula>
Esquema 1: Rotinas para C-8 lactama lactona de Fórmula (II)
Esquema 1 exemplifica como o auxiliar, o auxiliar Evans, porémoutros auxiliares como delineados para o composto (I') são também possí-veis. Desse modo, as mesmas rotinas para a C-8 Iactama Iactona de Fórmu-la (II) como mostrado no Esquema 1 aplicam-se usando o composto de Fór-mula (I') como o material de partida.
Em uma outra modalidade preferida da invenção, esta síntesecompreende como uma outra etapa ou como uma síntese individual a pre-paração de um composto de Fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e Acté um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, emparticular um carbamato, ou um sal deste; compreendendo introduzir o gru-po de ativação no nitrogênio de um composto de Fórmula (II), ou um saldeste. Esta etapa de processo como tal bem como compostos de Fórmula(VI) também forma modalidades da invenção.
Esta conversão procede sob condições padrão e como descrito,por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tal como J. F. W. McOmie,"Protective Groups em Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e NovaIorque 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups em Or-ganic Synthesis", Terceira edição, Wiley, Nova Iorque 1999, em "The Pep-tides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Lon-dres e Nova Iorque 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Métodosof Organic Chemistry), Houben Weyl, 4ê edição, Volume 15/1, Georg ThiemeVerlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosàuren,Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Wei-nheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie derKohlenhidrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates:Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974que são incorporados aqui por referência.
Em particular quando Act é um grupo alcóxi carbonila a fim deformar um carbamato, a reação é preferivelmente conduzida sob condiçõesbásicas. A base pode ser usada estequiometricamente ou cataliticamente.Bases adequadas incluem bases orgânicas ou inorgânicas, preferivelmentebases orgânicas, mais preferivelmente uma base de nitrogênio, ainda maispreferivelmente uma base de nitrogênio terciário. Exemplos de uma base denitrogênio terciário incluem trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, TMEDA etrimetilamina. DMAP pode ser usado como um catalisador. A reação podeser conduzida em qualquer solvente adequado, preferivelmente um solventepolar tal como um acetato de etila ou um acetato de isopropila, um éter, talcomo THF ou TBME, ou um solvente halogenado, mais preferivelmenteTHF, cloreto de metileno ou acetato de isopropila. A temperatura e o tempode reação são escolhidos a fim de levar a reação até a conclusão em umtempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejáveis. Tipi-camente a reação pode ser conduzida a 0°C até refluxo, preferivelmente 0 a60°C, mais preferivelmente 15 -50°C, tal como 20 - 45°C, durante 10 minu-tos a 36 horas, preferivelmente 3 horas a 24 horas, mais preferivelmente 6horas a 24 horas, tal como 12-17 horas.
Outra modalidade importante da invenção refere-se a um com-posto da Fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que
R3 é C1-7alquila ou C3-8Cicloalquila;
R4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8Cicloalquila, fenil- ou naftila-C1-4alquila ca-da qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila, O-Ci-4alquil,OH, C-Malquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou por trifluoro-metila; e
Act é um grupo de ativação selecionado de um grupo de prote-ção de amino, em particular um carbamato; ou um sal deste. Em outra mo-dalidade preferida, Act é um grupo sulfonila substituída ou uma acila.
Em uma modalidade preferida, R3 é C1-7alquila, preferivelmenteC3-6alquila ramificada, mais preferivelmente isopropila.
Em uma modalidade preferida, R4 é C1-7alquila, preferivelmenteramificada C3-6alquila, mais preferivelmente isopropila.
Em uma modalidade preferida, Act é um grupo N-proteção, porexemplo, um grupo de proteção de amino que é convenientemente usadoèm química de peptídeo (conforme: "Protective groups in Organic Synthe-sis", 5* Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts, que está incorporado aqui porreferência), especialmente na química de pirrolidinas de proteção. Na se-guinte terminologia "Act" é mantido por toda a seqüência de síntese emconsideração à consistência. Aprecia-se que "Act" funcione como um grupode ativação quando presente no nitrogênio de Iactama e após a abertura doIactama o grupo Act seja um grupo de proteção.
Grupos de proteção preferidos compreendem, por exemplo, (i)C1-C2-alquila que é mono-, di- ou trissubstituída por fenila, tal como benzila,(ou) benziidrila ou tritila, em que o anel de fenila é não-substituído ou substi-tuído por um ou mais, por exemplo, dois ou três, resíduos, por exemplo, a-queles selecionados do grupo consistindo em Ci-C7-alquila, hidróxi, C1C7-alcóxi, C2-C8-alcanoil-óxi, halogênio, nitro, ciano, e CF3; fenil-C1-C2-alcoxicarbonila; e alilia ou cinamila. São especialmente preferidos benziloxi-carbonila (Cbz), 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc), benziloximetila (BOM),pivaloil-óxi-metila (POM), tricloroetoxicarbonila (Troc), 1-adaman- tiloxicarbonxila (Adoc), porém pode também ser benzila, cumila, benziidrila,tritila, alila, de Cmo alquenilóxi carbonila, tal como aloc (aliloxicarbonila). Ogrupo de proteção pode também ser silila, tipo trialquilisilila, especialmentetrimetilsilila, terc-butil-dimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, trimetilsililetoxi-metila (SEM), e pode também ser sulfonila substituída (por exemplo, C1C7-alquila, arila tal como fenila, arila substituída tal como C1C7-alquila, halo,hidroxila ou fenila substituída por C1-C7-alcóxi, em particular tosila (4-metil-fenil sulfonila), ou canforsulfonila) ou sulfenila substituída (arilsulfenila subs-tituída). Para o uso de grupos sulfonila e acila é referido por D. Savoia, eoutro, J. Org. Chem., 54, 228 (1989), e literatura citada aqui.
Exemplos para Act incluem Cm0 alquenilóxi carbonila, C6-Ioaril-C-1-6alquila, e C1-6alquil-carbonila, C6-ioaril-carbonila, C1-6alcóxi-carbonila, C6-i0aril-C1-6alcoxicarbonila, C1-6alquil-sulfonila, ou C6-ioaril-sulfonila, tal comoC1-10 alquenilóxi carbonila, C6-10aril-C1-6alquila, e C1-6alquil-carbonila, C6-10aril-carbonila, C1-6alcóxi-carbonila, e C610aril-C1-6alcoxicarbonila. Em uma moda-lidade preferida, Act é C6-10aril-C1-6alcoxicarbonila, C1-6alcóxi-carbonila, alilo-xicarbonila ou C6-10aril-C1-6alquila tal como benzila, t-butoxicarbonila ou ben- ziloxicarbonila. Em uma modalidade preferida, Act é t-butóxi- ou benziloxi-carbonila.
Preferivelmente, o composto de acordo com a Fórmula (VI) tema seguinte estereoquímica:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Mais preferivelmente, o composto de Fórmula (VI) tem a seguin-te estrutura:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Mais preferivelmente, o composto de Fórmula (VI) tem a seguin-te estrutura:
<formula>formula see original document page 23</formula>
Um composto da Fórmula (VI) pode ser usado, entre outros, pa-ra a síntese de substâncias farmaceuticamente ativas, preferivelmente os inibidores de renina tal como aliscieno, especialmente como descrito no se-guinte.
Em uma outra modalidade preferida da invenção, esta síntesecompreende como uma outra etapa ou como uma síntese individual a pre-paração de um composto de Fórmula (VIII)<formula>formula see original document page 24</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e Acté um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, emparticular um carbamato, R1 é halogênio, hidroxila, Ci-6halogenoalquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquilóxi ou C^alcoxi-Ci-ealquila; R2 é halogênio, hidroxila, Ci-4alquila ou C1^alcoxi, ou um sal deste;
compreendendo a etapa de abertura de anel de Iactama da Iactama Iactonaativada por N de Fórmula (VI) de um sal deste definido acima com um com-posto de Fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que Y é um grupo contendo metal tal como -Li, -MgX, -magnesatos, es-pécies de magnésio de arila tal como
<formula>formula see original document page 24</formula>,em que R1 e R2 são como definidos aqui,espécies de magnésio de alquila, tal como Cwalquil-Mg- ramificada , -MnX1(alquil)3MnLi-, ou -CeX2, em que X é halogênio tal como Cl, I ou Br, maispreferivelmente Br; e R1 e R2 são como definidos para um composto deFórmula (VIII) acima. Esta etapa de processo como tal, bem como os com-postos (VIII) e (VII) também formam modalidades da invenção. Para estaconversão, vide também D. Savoia, e outro, J. Org. Chem., 54, 228 (1989), eliteratura citada aqui.
Modalidades preferidas para R3, R4 e Act para composto deFórmula (VIII) podem ser tiradas das definições para os compostos de Fór-mula (VI).
Em uma modalidade preferida, R1 é hidroxila, Ci.6alcóxi-Ci-6alquilóxi ou Ci-6alcóxi-Ci.6alquila, mais preferivelmente Ci-4alcóxi-Ci-4alquilóxi, mais preferivelmente metoxipropóxi.Em uma modalidade preferida, R2 é hidroxila ou C1-4alcóxi, maispreferivelmente ramificada C1-4alcóxi, mais preferivelmente metóxi.
Preferivelmente, o composto de acordo com a Fórmula (VIII) tema seguinte estereoquímica:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Exemplos preferidos, o composto de acordo com a Fórmula (VII-I) tem a seguinte Fórmula:
<formula>formula see original document page 25</formula>
Compostos de Fórmula (VII) são obteníveis de compostos deFórmula (Vil·), preferivelmente in situ:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que X é halogênio tal como Cl, I ou Br, mais preferivelmente Br; e R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) acima.
Compostos de Fórmula (VII) podem ser preparados de acordocom os métodos bem-conhecidos pelo versado na técnica, em particularprocedimentos de permuta de metal de halogênio, por exemplo, como des-crito nas seguintes referências de literatura descrevendo diversos métodosdiferentes:
Lit. 1: para magnesatos: a) K. Oshima e outro, Angew.Chem., Int. Ed. 2000,39, 2481 e lit. citada aqui. b) K. Oshima e outro, J. Organomet. Chem., 1999,575, 1 - 20. c) K. Oshima e outro, J. Org. Chem., 66, 4333 (2001); d) A. A-kao e outro, Tetrahedron Lett., 47, 1877 (2006);
e) K. Ishihara e outro, Org. Lett., 7, 573 (2005), reporta a adição de magne-satos de MgLi de trialquila a grupos carbonila; f) T. Mase e outro, Tetrahe-dron Lett., 42, 4841 (2001).Lit. 2: para reagentes Grignard:
a) P. Knochel e outro, Angew. Chem. Int. Ed 2000, 39, 4414
b) P. Knochel e outro, Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4438
c) Houben-Weyl, Vol. 13/2a, página 53 - 526
d) P. Knochel e outro, Synthesis 2002, 565,
e) P. Knoehel e outro, Angew. Chem., 118. 165 (2006), compostos de Mgdiarila ricos em elétron;
f) S. Hall e outro, Heterocycles, 24, 1205 (1987), permuta de Li-halogêniodireta com metal de Li;
g) Pedido de Patente; DE 10240262 A1, 2004.03.11, permuta de Li-halogênio direta com metal de Li;
h) C. Feugeas, Buli. Soe. Chim. Fr., (8) 1892-1895 (1964); ação direta demetal de Mg metal para os compostos de bromoarila ricos em elétron parafornecer compostos de Mg ricos em elétron;
i) C. Feugeas, Comptes Rendus, 90, (1), 113-116 (1965); ação direta de me-tal de Mg metal para os compostos de bromoarila ricos em elétron;
j) B. Bogdanovic e outro, Angew. Chem., Int. Ed., 39, 4610 (2000)
k) Handbook of Grignard Reagents (Eds. G. S. Silverman, P.E. Rakita) Mar-eei Dekker, Nova Iorque, 1996
l) N. Krause, "Metallorganische Chemie", Spektrum Akademischer Verlag,Heidelberg, 1996, Capítulo 3
m) "Grignard Reagents - New Developments", Ed. H.G. Richey, John Wiley& Sons, Chichester, 2000.
Todas das quais estão incorporadas aqui por referência.
Tipicamente, a espécie organometálica (VII) é preparada decomposto (Vil·) de acordo com a literatura diferente mencionada acima. U-sualmente a reação ocorre em um solvente inerte, mais preferivelmente emtetraidrofurano, outros éteres ou tolueno, ou em misturas de solvente talcomo misturas de éteres tipo THF e alcanos tipo hexano, heptano ou cicloe-xano. A temperatura e o tempo de reação são escolhidos a fim de levar areação até a conclusão em um tempo mínimo sem a produção de produtossecundários indesejáveis. Tipicamente a reação pode ser conduzida em bai-xas temperaturas ou em temperatura ambiente, tal como 0 a 30°C, mais pre-ferivelmente 0 a 20°C. Em uma modalidade, a reação pode ser conduzida aO0C ou abaixo, preferivelmente -80 a -20°C, mais preferivelmente -80 a -40°C , tal como -78 a -50°C , durante 30 minutos horas a 10 horas, preferi-velmente 1 horas a 5 horas, mais preferivelmente 1,5 a 4 horas, tal como 2 a3 horas.
O desafio especial no caso do composto (VIII) reagir com umaespécie metalo orgânica tipo (Vll') situa-se na diferenciação quimiosseletivaentre a reação na porção de Iactama versus a porção de lactona. Introdu-zindo-se um grupo de ativação Act no nitrogênio de lactama, ele foi encon-trado pelos presentes inventores que surpreendentemente apenas o anel delactama é aberto e a lactona permanece intacta.
Compostos de Fórmula (VII) foram descobertos serem importan-tes reagentes na conversão acima e, desse modo, a síntese dos inibidoresde renina. Portanto, em um aspecto a presente invenção também se referea um composto de Fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 27</formula>
em que Y é um grupo contendo metal tal como -Li, -MgX, -magnesatos, es- pécies de magnésio de arila tal como*
<formula>formula see original document page 27</formula> ,em que R1 e R2 são como definidos aqui,espécies de alquil magnésio, tal como Ci-7alquil-Mg- ramificada, -MnX, (al-quil)3MnLi-, ou -CeX2 em que X é halogênio tal como Cl1 I ou Br, mais prefe-rivelmente Br; R1 é halogênio, hidroxila, Ci-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-Ci-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila; e R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ouC1-4alcóxi; ou um sal deste. Tais compostos tornam possível conectar a por-ção aromática do inibidor de renina à cadeia de carbono de uma maneiraeficiente.Preferivelmente Y é Li, a magnesato ou MgBr, mais preferivel-mente Li ou MgBr1 ainda mais preferivelmente MgBr. Preferivelmente oscompostos de Fórmula (VII) têm as seguintes estruturas:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em uma modalidade, compostos tendo a seguinte estrutura sãopreferidas:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Preferivelmente o composto de Fórmula (VII1) tem a seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 28</formula>
Após a conversão de composto (VI) no composto (VIII) é prefe-rido separar composto (VIII) de uma maneira simples e conveniente semtécnicas de purificação extensivas. Similarmente à preparação de composto(II) foi descoberto que por saponificação do anel de Iactona do composto(VIII) uma transferência na fase aquosa é possível devido à abertura de anelde Iactona visto que subprodutos permanecem na fase orgânica. Por umaseparação de fase simples seguida por acidificação da fase de água uma re-lactonisação é possível, que permite o isolamento de composto puro (VIII). Asaponificação é preferivelmente obtida por tratamento com bases tipo basesorgânicas ou inorgânicas, preferivelmente bases inorgânicas. Exemplos in-cluem LiOH, NaOH, K2CO3 ou Na2CO3, preferivelmente LiOH ou NaOH. Asaponificação é tipicamente conduzida em um solvente adequado. Exem-plos incluem sistemas aquosos ou misturas de solvente aquoso/orgânico emesmo solventes orgânicos tal como álcoois ou tolueno, por meio de mistu-ras de álcool/água, tal como soluções etanólicas/aquosas, são preferidas.Após a separação de fase, a fase aquosa é tipicamente acidificada para pro-tonar o sal de ácido γ-hidróxi para obter o ácido γ-hidróxi na forma livre. Áci-dos típicos adequados para a acidificação são escolhidos a fim de que elessejam mais fortes do que o ácido γ-hidróxi, porém mantém as outras funcio-nalidades na molécula, em particular o grupo Act, intactas. Ácidos adequa-dos incluem ácidos orgânicos, tais como ácidos cítricos, ácido tartárico, áci-do oxálico ou ácidos similares, ou ácidos inorgânicos diluídos tal como HCIdiluído. O ácido livre reformará a porção de Iactona de composto (VIII), pre-ferivelmente aquecendo-se a mistura para, por exemplo, 30 a 80 °C, maispreferivelmente 40 a 60°C, tal como 50°C.
Desse modo, um composto da Fórmula (VIII')
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que
R3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila;
R4 é Cwalquila, C2-7alquenila, C3-8cicloalquila, fenil- ou naftila-C1-4alquila ca-da qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH1 C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou por trifluo-rometila;
R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila;
R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; e
Act é um grupo de ativação selecionado de um grupo de prote-ção de amino, em particular um carbamato; ou um sal deste; é um interme-diário valioso do processo de preparação dos inibidores de renina tal comoaliscieno, de uma maneira eficiente. Portanto, tais compostos bem como ométodo de obtenção do composto (VIII) usando este intermediário (VIU1)também formam uma modalidade da invenção.
Exemplos particularmente preferidos de o composto de Fórmula(VIU1) incluem um sal, a saber, um sal de carboxilato. Exemplos preferidosincluem sais inorgânicos tais como sais de metal de álcali e alcalino-terroso,tais como sais de Li, Na, K, Mg, Ca, ou sais orgânicos, tais como sla de a-mina primária, secundária ou terciária. Exemplos de aminas primárias inclu-em C3-8Cicloalquilaminas tal como ciçloexilamina, aminas aromáticas primá-rias, tal como anilina, aril alquil aminas tal como benzilamina e incluindo al-quil aminas ramificadas por arila tal como fenil- ou naftiletilamina. Aminassecundárias incluem aminas N-dissubstituídas (C1-7alquila, C3-8Cicloalquila,fenila, e/ou fenil-C1-4alquil) tal como di(C1-7alquil) aminas ou dicicloexilamina.Aminas terciárias incluem N-trissubstituída (C1-7alquila, C3-8Cicloalquila, feni-la, e/ou fenil-C1-4alquil) aminas. Particularmente preferido é o sal de Li.
A vantagem de usar o composto de Fórmula (VIII) na forma dosal é a oportunidade de produzir um sólido, preferivelmente um cristalino,material que é mais fácil de manipular no processo de produção. Outra van-tagem é que uma faixa mais ampla de agentes de redução pode ser empre-gada do grupo C8 carbonila quando uma C1 carbonila é for um sal de umácido carboxílico e não parte de uma lactona.
Um tal sal pode ser obtido por procedimentos-padrão conheci-dos na técnica e como descrito nos exemplos. Como aquele método, o sal éobtido diretamente da saponificação com a abertura de anel do composto deFórmula (VIII) com a respectiva base como descrito acima. Alternativamen-te, o ácido livre de Fórmula (VIU1) pode ser basifiçado para desprotonar o salde ácido γ-hidróxi para obter o ácido γ-hidróxi na forma de sal. Bases típicasadequadas para a formação de sal são escolhidas a fim de que elas conver-tam o ácido no sal, porém mantenha as outras funcionalidades na molécula,em particular o grupo Act, intactas. Bases adequadas incluem bases inorgâ-nicas, tais como LiOH, NaOH, Ca(OH)2, K2CO3, Na2CO3, Mg(OH)2, MgCO3,ou bases orgânicas tais como bases de amina, em particular bases de ami-na primária, secundária ou terciária, em particular aquelas mencionadas.
Modalidades preferidas de composto (VIII) são também preferi-das para o composto (VIM1). Em particular a seguinte estereoquímica é pre-ferida:
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou preferivelmente um sal deste, em particular como descrito aqui. Preferi-velmente, o composto tem a seguinte Fórmula
<formula>formula see original document page 31</formula>
ou preferivelmente um sal deste, em particular como descrito aqui.
Em uma outra modalidade preferida da invenção, esta síntesecompreende como uma outra etapa ou como uma síntese individual a pre-paracao de um composito de Formula (IX)
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e Act é um gru-po de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particu-lar um carbamato, ou um sal deste, compreendendo a redução da carbonilabenzílica do composto de Fórmula (VIII) como definido acima para uma por-ção de metileno. Esta etapa do processo como tal, também forma uma mo-dalidade da invenção. Similarmente, esta reação pode ser realizada usando-se o composto de Fórmula (VIII) ou um sal deste como o material de parti-da.Modalidades preferidas para R31 R4 e Act podem ser tiradas dasdefinições para os compostos de Fórmula (VI) e modalidades preferidas pa-ra R1 e R2 podem ser tiradas das definições para os compostos de Fórmula(VIII). Preferivelmente, o composto de acordo com a Fórmula (IX) tem a seguinte estereoquimica:
<formula>formula see original document page 32</formula>
A redução à porção de C8 metileno pode ser obtida por váriosmeios. Tipicamente, a hidrogenação e/ou redução com um hidreto pode serempregada e quando o termo "redução" é usado em termos gerais nestepedido, ele abrange tanto a hidrogenação quanto a redução com um hidreto.Possíveis conversões e intermediários são mostrados no Esquema 2. Cadaetapa de processo como tal bem como os respectivos intermediários tam-bém forma uma modalidade da invenção.
Esquema 2: Rotinas para composto de Fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 32</formula>
A redução para composto (IX) pode prosseguir em uma etapasimples ou em duas etapas com o álcool correspondente (X) como um in-termediário
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que
R3 é Ci-7alquila ou C3-8Cicloalquila;
R4 é C1-7alquila, Ç2-7alquenila, C3-8Cicloalquila, fenil- ou naftila-C1-4alquila ca-da qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH1 C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou por trifluo-rometila;
R1 é halogênio, hidroxila, Ci-6halogenoalquila, Ci-6alcóxi-Ci-6alquilóxi ou Ci.ealcóxi-C^ealquila;
R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; e
Act é um grupo de ativação selecionado de um grupo de prote-ção de amino, em particular um carbamato; ou um sal deste.
Compostos de Fórmula (X) foram descobertos serem importan-tes reagentes na conversão acima e, desse modo, a síntese dos inibidoresde renina. Portanto, um aspecto da presente invenção também está direcio-nado para compostos de Fórmula (X). Modalidades preferidas são iguaiscomo para composto (VIII). A funcionalidade de álcool é tipicamente epimé-rica e ambos os epímeros podem ser isolados. Preferivelmente, o compostode acordo com a Fórmula (X) tem a seguinte estereoquímica:
<formula>formula see original document page 33</formula>
Mais preferivelmente, compostos de Fórmula (X) têm a seguinteestrutura:<formula>formula see original document page 34</formula>
Quando empregando o método de etapa simples, a reação tam-bém prossegue por meio do álcool (X) que pode ser isolado. Esta reaçãopara converter a porção de carbonila em uma função de metileno em posi-ção 8, preferivelmente ocorre sob condições de modo a manter as outrasfuncionalidades na molécula intactas, em particular o grupo Act. A conver-são na porção de metileno ocorre tipicamente por hidrogenação. A hidroge-nação tipicamente ocorre na presença de um catalisador selecionado de umcatalisador heterogêneo ou um catalisador homogêneo, tal como catalisadorde Wilkinson, porém, preferivelmente um catalisador heterogêneo. Exem-pios de catalisador incluem Níquel Raney, paládio/C, Pd(OH)2 (Catalisadorde Perlman), boreto de níquel, metal de platina ou óxido de metal de platina,complexos de ródio, complexos rutênio e óxido de zinco, mais preferivel-mente paládio/C, metal de platina ou óxido de metal de platina, ou NíquelRaney, mais preferivelmente paládio/C. O catalisador é preferivelmente usa-do em uma quantidade de 1 a 20%, mais preferivelmente 5 a 10%. A reaçãopode ser conduzida em pressão elevada ou atmosférica, tal como umapressão de 200-1000 kpa (2-10 bar), por exemplo, 500 kpa (5 bar), maispreferivelmente a reação é conduzida em pressão elevada. A hidrogenaçãoocorre preferivelmente em um solvente inerte, mais preferivelmente em te-traidrofurano, tolueno, metanol, etanol e também misturas destes solventescom água são possíveis. A temperatura e o tempo de reação são escolhidosa fim de levar a reação até a conclusão em um tempo mínimo sem a produ-ção de produtos secundários indesejáveis. Tipicamente a reação pode serconduzida a 0°C até refluxo, preferivelmente 0 a 100°C, mais preferivelmen-te 15 -70 0C, tal como 30 - 60 °C, durante 60 minutos a 12 horas, tal como 2horas a 6 horas. Tempos de reação mais longos podem também ser apro-priados para garantir a conversão completa, tal como 8 a 24 horas.Alternativamente a porção de carbonila pode ser primeiro con-vertido tem um álcool (X) por redução com um hidreto complexo e em se-guida submetida a outra redução (hidrogenólise) para obter um composto deFórmula (IX),
A redução em um álcool preferivelmente ocorre sob condições afim de manter as outras funcionalidades na molécula intactas, em particularo grupo Act e a porção de lactona. vide Lit.: M. Larcheveque, e outro, J.G.S.Chem. Commun. 83 (1985). Uma tal reação é bem-conhecida por um versa-do na técnica e é descrita, por exemplo, em "Methoden der organischenChemie" (Métodos of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4- edição, VolumeIV/c, Redução I & II. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, pp. 1-486 todasdas quais estão incorporadas aqui por referência.
a) R. L. Augustine, "Reduktion", Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque, 1968, 1 - 94,
b) F. Zymalkowski, "Katalytische Hidrierungen", Ferdinand Enke Verlag,Stuttgart, 1965, pp. 103-114, 121 -125, 126 - 144
c) O.H. Wheeler, em "Chemistry of the carbonyl group", Ed. S. Patai, Inters-cience, Nova Iorque, 1966, Capítulo 11.
d) R. H. Mitchell e outro, Tetrahedron Lett., 21, 2637 (1980);
e) R. T. Blickenstaff e outro, Tetrahedroni 24, 2495 (1968);
A redução tipicamente ocorre na presença de um agente de re-dução adequado selecionado de L-Selectride, hidretos trialcoxialumínio delítio, por exemplo, hidreto de alumínio tri-terc-butilóxi Iitio1 trietilboroidreto delítio (super hidride®), tri-sec. butil borohidreto de lítio) ou boroidreto de tri-n-butil lítio (Lit.: A.-M. Faucher e outro, Tetrahedr.Let., 39, 8425 (1998), e M.Larcheveque e outro, J.C.S. Chem. Commun., 83 (1985)), ou hidreto de a-lumínio tri-íerc-butóxi lítio, tetraalquil-amonioboroidretos, Zn(BH4)2 e NaBH4ou por adição de um ácido Lewis tipo CeCb to the NaBH4. A redução ocorrepreferivelmente em um solvente inerte, mais preferivelmente em tetraidrofu-rano, diclorometano ou tolueno ou em misturas destes solventes ou emTHF/água ou etanol/água (no caso de substratos solúveis em água comNaBH4 ou boroidreto de tetraalquilamônio). Lit.: Fieser & Fieser, Vol. XII, pá-gina 441, e outros volumes. A temperatura e o tempo de reação são esco-lhidos a fim de levar a reação até a conclusão em um tempo mínimo sem aprodução de produtos secundários indesejáveis. Tipicamente a reação podeser conduzida a 0°C até refluxo, preferivelmente 10 a 100°C, mais preferi-velmente 20 a 80°C, tal como 30 - 60°C, por 1 a 48 horas, preferivelmente 2horas a 12 horas, mais preferivelmente 3 horas a 6 horas.
Como a etapa seguinte, o álcool (X) é também reduzido em umcomposto de Fórmula (IX).
Esta conversão na porção de metileno ocorre tipicamente porhidrogenação. A hidrogenação tipicamente ocorre na presença de um catali-sador selecionado de um catalisador heterogêneo ou um catalisador homo-gêneo, tal como catalisador de Wilkinson, preferivelmente um catalisadorheterogêneo. Exemplos de catalisador incluem Níquel Raney, paládio/C,Pd(OH)2 (Catalisador de Perlman), boreto de níquel, metal de platina ou óxi-do de metal de platina, oxido de zinco, rutênio e ródio, mais preferivelmentepaládio/C, metal de platina ou oxido de metal de platina, mais preferivelmen-te paládio/C. O catalisador é preferivelmente usado em uma quantidade de1 a 20%, mais preferivelmente 5 a 10%. A reação pode ser conduzida empressão elevada ou atmosférica, tal como uma pressão de 200-1000 kpa (2-10 bar), por exemplo, 500 kpa (5 bar), mais preferivelmente a reação é con-duzida em pressão elevada. A hidrogenação ocorre preferivelmente em umsolvente inerte, mais preferivelmente em tetraidrofurano, acetato de etila,tolueno, metanol, etanol, isopropanol e também misturas destes solventescom água são possíveis. A temperatura e o tempo de reação são escolhidosa fim de levar a reação até a conclusão em um tempo mínimo sem a produ-ção de produtos secundários indesejáveis. Tipicamente a reação pode serconduzida a 0°C até refluxo, preferivelmente 0 a 100°C, mais preferivelmen-te 15 -70 °C, tal como 30 - 60 °C, durante 6 horas a 48 horas, preferivel-mente 10 horas a 36 horas, mais preferivelmente 12 horas a 24 horas, talcomo 20 - 24 horas.
A redução para composto (IX) pode também prosseguir como ocomposto correspondente (VIII') como um material de partida como descritoacima, em particular na forma de um sal tal como um sal de Li. Modalidadespreferidas são como descrito acima. De uma maneira similar como descritoacima, esta reação pode prosseguir em uma etapa simples ou por meio deálcool correspondente (X') como um intermediário
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que
R3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila;
R4 é C1-7alquila, C2-7alquenila1 C3-8Cicloalquila, fenil- ou naftila-C1-4alquila ca-da qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por 1i-4alquila, O-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou por trifluo-rometila;
R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-Ci-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila;
R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; e
Act é um grupo de ativação selecionado de um grupo de proté-ção de amino, em particular um carbamato; ou um sal deste.
A conversão de um composto de Fórmula (VIII') em um compos-to âe Fórmula (X') pode prosseguir de acordo com os métodos e condiçõescomo descrito para um composto de Fórmula (VIII) acima como o materialde partida. Preferivelmente a redução é realizada com uma fonte de hidretosob condições padrão. Exemplos de uma fonte de hidreto incluem NaBH4,LiAlH4, LiBH4, Ca(BH4)2. Referência é feita à literatura citada acima. Particu-larmente preferidos são hidretos complexos. Estes são tipicamente reagen-tes de hidreto tal como aqueles mencionados acima, em particular NaBH4 ouLiAlH4, com ligandos quirais tal como BINOLs, aminoácidos, álcoois de ami-no quirais, e outros Iigandos quirais que podem formar complexos comquaisquer dos reagentes de hidreto acima. Para os procedimentos e condi-ções preferidos, são referidos por:
1) Org. Proc. Res.& Dev., 4, (2), 107 (2000)2) Heteroatom Chemistry, 14, (7), 603 (2003)
3) Synth. Commun., 34, 1359, (2004)
4) J.Org. Chem., 61 (24), 8586, (1996)
5) J. Org.Chem., 67, (26), 9186, (2002)
6) Synthesis, (2), 217 (2004) e a literatura citada aqui, todos os quaisestão incorporados aqui por referência.
Os dois epímeros (syn e anti com respeito ao grupo OH e R3)podem mostrar diferente reatividade. Especialmente, foi descoberto que oantiepímero é muito mais reativo na clivagem hidrogenolítica desejada daligação de OH benzílico com hidrogênio e um catalisador tal como Pd/C.
Compostos de Fórmula (Xt) foram descobertos serem importan-tes reagentes na conversão acima e, desse modo, a síntese dos inibidoresde renina. Portanto, um aspecto da presente invenção também está direcio-nado para compostos de Fórmula (X1). Modalidades preferidas são iguaiscomo para composto (VIM1). Em particular, é preferido que o composto daFórmula (X1) é em uma forma de sal como descrito para o composto deFórmula (Vlll'). A funcionalidade de álcool é tipicamente epimérica e ambosos epímeros podem ser isolados. Preferivelmente, o composto de acordocom a Fórmula (X1) tem a seguinte estereoquímica:
<formula>formula see original document page 38</formula>
ou preferivelmente um sal deste, em particular como descrito aqui para ocomposto de Fórmula (VIU1). Mais preferivelmente, compostos de Fórmula(X') têm a seguinte estrutura:
<formula>formula see original document page 38</formula>
ou preferivelmente um sal deste, em particular como descrito aqui para ocomposto de Fórmula (VIII1).
A conversão de um composto de Fórmula (X1) em um compostode Fórmula (IX) pode prosseguir de acordo com os métodos e condiçõescomo descrito para um composto de Fórmula (X) acima como o material departida.
Em vez de também reduzir o composto de Fórmula (X) direta-mente no composto de Fórmula (IX), o composto de Fórmula (X) pode seralternativamente ciclizado em um composto de pirrolidina de Fórmula (XI)como mostrado no Esquema 2:
<formula>formula see original document page 39</formula>
em que
R3 é C1-7alquila ou C3.8cicloalquila;
R4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8cicloalquila, fenil- ou naftila-Cv4alquila ca-da qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Ci-4alquil, O-Ci-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou por trifluo-rometila;
R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenòalquila, C1-6alcóxÍ-C1-6alquilóxi ou C-1-6alcóxi-C1-6alquila;
R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; eAct é um grupo de ativação selecionado de um grupo de prote-
ção de amino, em particular um carbamato; ou um sal deste.
Modalidades preferidas são iguais como para composto (VIII).Desse modo, em uma outra modalidade preferida da invenção,esta síntese compreende como uma outra etapa ou como uma síntese indi-vidual a preparação de um composto de Fórmula (XI)
<formula>formula see original document page 39</formula>(XI)
em que R31 R41 R11 R2 e Act são como definidos acima, ou um sal deste,compreendendo ciclização do álcool benzílico e as porções de amina docomposto de Fórmula (X) como definido acima para úma porção de pirrolidi-na. Esta etapa de processo como tal, também forma uma modalidade dainvenção.
Modalidades preferidas para R3, R4 e Act podem ser tiradas dasdefinições para os compostos de Fórmula (VI) e modalidades preferidas pa-ra R1 e R2 podem ser tiradas das definições para os compostos de Fórmula(VIII).
A reação do composto da Fórmula (X) para formar a pirrolidinade Fórmula (XI) preferivelmente ocorre sob condições a fim de manter asoutras funcionalidades na molécula intactas. Considera-se que durante areação, a protonação do álcool benzílico ocorra seguido por eliminação deágua para fornecer uma carbocação benzílica que é intramolecularmenteapanhada pelo átomo de nitrogênio, conectado com um grupo Act tal comoum grupo Boc ou um grupo Cbz que é estável sob estas condições. A cicli-zação é tipicamente realizada sob condições acídicas. Ácidos adequadosincluem ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos fortes ou resinas de permu-ta de íon acídicas. Um ácido forte adequado deve preferivelmente possuirum pKa de < 4,75. São preferidos ácidos orgânicos tais como ácido tártaricoe ácido oxálico, ou ácidos sulfônicos de alquila ou arila, ácidos minerais talcomo ácido fosfórico ou ácido fosfônico, ou resinas de permuta de íon acídi-cas tal como Amberlyst ou Dowex, tal como Dowex 50WX2-100, 50WX2-200, 50WX2-400, mais preferivelmente a reação é conduzida com uma resi-na de permuta de íon acídica. Quando usando um ácido orgânico ou inorgâ-nico a reação é preferivelmente conduzida sob condições anidrosas. A rea-ção pode ser conduzida em qualquer solvente adequado, preferivelmenteum solvente inerte tal como um solvente halogenado ou aromático, maispreferivelmente cloreto de metileno ou tolueno. A temperatura e o tempo dereação são escolhidos a fim de levar a reação até a conclusão em um tempomínimo sem a produção de produtos secundários indesejáveis. Tipicamentea reação pode ser conduzida a 0°C até refluxo, preferivelmente 10 a 40°C,mais preferivelmente 15-30 °C, tal como temperatura ambiente, durante 1minuto a 12 horas, preferivelmente 10 minutos a 6 horas, mais preferivel-mente 30 minutos a 4 horas, tal como 2 a 3 horas.
A pirrolidina de Fórmula (XI) é então em outra modalidade prefe-rida da presente invenção, convertida no composto de Fórmula (IX) por re-dução ou hidrogenação. Desse modo, em uma outra modalidade preferidada invenção, esta síntese compreende como uma outra etapa ou como ümasíntese individual a preparação de um composto de Fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 41</formula>
em que R3, R4, R1, R2 e Act são como definidos acima, ou um sal deste,compreendendo a hidrogenação ou redução de porção de pirrolidina docomposto de Fórmula (XI) como definido acima to ring-open e para obter aporção de metileno em posição 8. Esta etapa dé processo como tal, tambémforma uma modalidade da invenção.
A conversão para o composto (IX) decomposto (XI) pode pros-seguir em uma etapa simples ou em duas ou mais etapas com o sal de pir-rolidina correspondente (ΧΓ) ou uma base livre de pirrolidina (ΧΓ) como umintermediário (vide Esquema 2).
Quando conduzindo a conversão como uma etapa simples, a reação preferivelmente utiliza a redução iniciada por metal. Metais típicosempregados são metais de álcali ou alcalino-terroso, preferivelmente Li, Na,ou Ca. Tais reduções são tipicamente conduzidas em amônia líquida oucondições de reação similares tipo alcoóis de alquila inferior ou aminas dealquila inferior como conhecidas pela pessoa versada na técnica e como descrito, por exemplo, Houben-Weyl, Vol. Xl /1, página 968-975, e tambémHouben-Weyl, Vol. 4/1 c, pp. 645 - 657, e R. L. Augustine, "Reduktion", Mar-cel Dekker, Inc., Nova Iorque, 1968, "dissolução de metal de redução", quesão incorporados aqui por referência.
Quando obtendo o composto de Fórmula (IX) por meio do inter-mediário (XI1) ou (XI1)1 a pirrolidina é preferivelmente submetida à hidrogena-ção. A hidrogenação tipicamente ocorre na presença de um catalisador se-lecionado de um catalisador heterogêneo. Exemplos de catalisador incluemNíquel Raney, paládio/C, Pd(OH)2 (Catalisador de Perlman), boreto de ní-quel, metal de platina ou óxido de metal de platina, oxido de zinco, rutênio eródio, mais preferivelmente paládio/C, metal de platina ou óxido de metal deplatina, mais preferivelmente paládio/C. O catalisador é preferivelmente u-sado em uma quantidade de 1 a 20%, mais preferivelmente 5 a 10%. A rea-ção pode ser conduzida em pressão elevada ou atmosférica, tal como umapressão de 200-1000 kpa (2-10 bar), por exemplo, 500 kpa (5 bar), maispreferivelmente a reação é conduzida em pressão atmosférica. A hidroge-nação ocorre preferivelmente em um solvente inerte, mais preferivelmenteem tetraidrofurano, tolueno, álcoois tal como metanol, etanol e também mis-turas destes solventes com água são possíveis, mais preferivelmente meta-nol, etanol e também misturas destes solventes com água. A temperatura eo tempo de reação são escolhidos a fim de levar a reação até a conclusãoem um tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejá-veis. Tipicamente a reação pode ser conduzida a 0°C até refluxo, preferi-velmente 0 a 100°C, mais preferivelmente 15 -70 °C, tal como 30 - 60°C outemperatura ambiente, durante 10 minutos a 12 horas, preferivelmente 20minutos a 6 horas, mais preferivelmente 30 minutos a 4 horas, tal como 1 a3 horas. Para maiores detalhes referência é feita por Tetrahedron, 54, 1753(1998). Para outros métodos vide também Houben-Weyl, Vol. 4/1 c, Redukti-on I, página 400-405, e Houben-Weyl, Vol. Xl /1, página 968-975, todas dasquais estão incorporadas aqui por referência.
Se durante esta reação o grupo Act for dividido, ele pode serreintroduzido como descrito na preparação do composto de Fórmula (VI).
Compostos de Fórmula (ΧΓ) foram descobertos serem importan-tes reagentes na conversão acima e, desse modo, a síntese dos inibidoresde renina. Portanto, um aspecto da presente invenção também está direcio-nado a compostos de Fórmula (XV):
<formula>formula see original document page 43</formula>)
em que
R3 é Ci.7alquila ou C3-8cicloalquila;
R4 é C1-7alquila, C2-7alqueníla, Cs-ecicloalquila, fenil- ou naftila-C1-6alquila ca-da qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH, C1-alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou por trifluo-rometila;
R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, Cvealcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila;
R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcoxi;
e X" é um ânion tal como um haleto, trifluoroacetato, sulfato, nitrato, oxalato,sulfonato, triflato, fosfonato ou fosfato, preferivelmente um haleto, trifluoroa-cetato, sulfonato, fosfonato, fosfato ou oxalato.
Modalidades preferidas para R3 e R4 podem ser tiradas das de-finições para os compostos de Fórmula (VI) e modalidades preferidas paraR1 e R2 podem ser tiradas das definições para os compostos de Fórmula(VIII).
Compostos de Fórmula (ΧI) foram também encontrados ser im-portantes reagentes na conversão acima e, desse modo, a síntese dos inibi-dores de renina. Portanto, um aspecto da presente invenção também estádirecionado para compostos de Fórmula (ΧI):
<formula>formula see original document page 43</formula>
em queR3 é C1.7alquila ou C3-8Cicloalquila;
R4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8cicloalquila, fenila ou naftila-C1-4alquilacada qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4lquilamino, halogênio e/ou por triflu-orometila;
R1 é halogênio, hidroxila, C1.6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila; e
R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcoxi.
Modalidades preferidas para R3 e R4 podem ser tiradas das de-finições para os compostos de Fórmula (VI) e modalidades preferidas paraR1 e R2 podem ser tiradas das definições para os compostos de Fórmula(VIII).
Em vez de também reduzir o composto de Fórmula (X) direta-mente no composto de Fórmula (IX), o composto de Fórmula (X) pode seralternativamente convertido em um composto ativado de Fórmula (X" ).Desse modo, em uma outra modalidade da presente invenção, esta síntesecompreende como uma outra etapa ou como uma síntese individual a pre-paração de um composto de Fórmula (X').
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII), Act é um grupode ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particularum carbamato, e Act1 é um grupo de remoção de elétron, ou um sal deste,compreendendo conversão do álcool benzílico do composto de Fórmula (X)como definido acima em uma porção de álcool ativado. Esta etapa de pro-cesso como tal, bem como o composto de Fórmula (X1), também forma umamodalidade da invenção.
Modalidades preferidas para R3, R4 e Act podem ser tiradas dasdefinições para os compostos de Fórmula (VI) e modalidades preferidas pa-ra R1 e R2 podem ser tiradas das definições para os compostos de Fórmula(VIII).
O grupo de ativação Act" deve ser um grupo de remoção de elé-tron de acordo com literatura (F. J. McQuiIIin1 e outro, J.C.S., (C)1 136 (1967)e Houben-Weyl1 Vol. 4/1 c, pp 73, 379-383., por exemplo, trifluoracetila, ougrupos de remoção de elétron similares. Tais grupos de remoção de eléc-tron tipo -CO-CF3, ou -CO-CnFm, em que Cn significa uma cadeia de carbonosaturado de 2 a 8 e m é 1 a 12, realçam a clivagem hidrogenolítica de liga-ções de carbono benzílico-oxigênio por um fator 30 - 70 ou mais comparasaos grupos OH benzílicos não ativados. Portanto, um grupo Act" deve ser dotipo Act" = -(C=O)-R9, em que R9 pode ser substituída alquila, alquil-óxi-R10,aralquila, arila, arila substituída (especialmente substituída com substituintesEWG tal como F, CF3, NO2 ou S02alquila ou S02arila.), O-alquila, O-arila,NH-R10 (em que R10 pode ser alquila, arila, aralquila, benzila, benzoíla, sul-fonila substituída. Em todos os casos uma porção de EWG, tal como um oumais F ou CF3, deve ser parte destes resíduos.
A ligação de um grupo de ativação tipo Act" pode ser obtida rea-gindo-se compostos do tipo (X) em um solvente aprótico, inerte tipo tolueno,THF, TBME, EtOAc1 di-clorometano, etc. com um haleto de ácido ou um a-nidrido simétrico dos ácidos carboxílicos ou anidridos acima mencionadosmisturados com outros ácidos, ou derivados de fosgênio, ou carbonatos, ouisocianatos, ou benzoilisociantos ou sulfonilisocianatos.
Os compostos de Fórmula (X1) podem em seguida ser converti-dos nos compostos de Fórmula (IX). Desse modo, em uma outra modalida-de preferida da invenção, esta síntese compreende como uma outra etapaou como uma síntese individual a preparação de um composto de Fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 45</formula>em que R3, R4, R1, R2 e Act são como definidos acima, ou um sal deste,compreendendo a hidrogenação ou redução da porção de álcool ativado docomposto de Fórmula (X1) como definido acima para obter a porção de meti-leno em posição 8. Esta etapa de processo como tal, também forma umamodalidade da invenção.
As condições de processo podem ser escolhidas de uma manei-ra similar à conversão de composto de Fórmula (X) em um composto deFórmula (IX).
Como um outro método alternativo, o composto de Fórmula (X)pode ser submetido à oxigenação com base em radical (redução) para pro-duzir o composto de Fórmula (IX). Reduções com base em radical são me-nos propenso à diferenciação estereoquímica, uma vez que usualmente umintermediário de radical de carbono planar é gerado, que é reduzido por re-combinação com radical de hidrogênio. Isto induz à redutibilidade similar deambos os epímeros do composto de Fórmula (X) neste caso.
Desse modo, em uma modalidade alternativa da invenção, estasíntese compreende como uma outra etapa ou como uma síntese individuala preparacao de um composto de Formula (IX)
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e Acté um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, emparticular um carbamato, R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila; R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-6alcóxi, ou um sal deste;
compreendendo a transformação do composto de Fórmula (X) como defini-do aqui para o derivado de tiocarbonila e subseqüentemente submetendo omesmo à redução com base no radical para obter o composto de Fórmula(IX). Esta etapa de processo como tal também forma uma modalidade dainvenção.
O derivado de tiocarbonila pode ser qualquer derivado de tiocar-bonila conhecidos na técnica adequada para oxigenação com base em radi-cal. Exemplos preferidos são tionocarbamatos, tal como derivados de imida-zolila, tiocarbonilas, tal como xantatos, ou tionocarbonatos. Particularmentepreferido é um tionocarbamato de Fórmula (XV)
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e Acté um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, emparticular um carbamato, R1 é halogênio, hidroxila, C1^halogenoalquila, C1.6alcóxi-Ci-6alquilóxi ou Ci-6alcóxi-Ci.6alquila; R2 é halogênio, hidroxila, C1.4alquila ou Ci^alcóxi, ou um sal deste.
Compostos de Fórmula (XV) foram descobertos serem importan-tes reagentes na conversão acima e, desse modo, a síntese dos inibidoresde renina. Portanto, um aspecto da presente invenção também está direcio-nado para compostos de Fórmula (XV). Modalidades preferidas são iguaiscomo para composto (VIII). A funcionalidade de álcool é tipicamente epimé-rica e ambos os epímeros podem ser isolados. Preferivelmente, o compostode acordo com a Fórmula (XV) tem a seguinte estereoquímica:
<formula>formula see original document page 47</formula>
Para a transformação do álcool benzílico no derivado de tion-carbonila, métodos conhecidos na técnica podem ser empregados. Parationocarbamatos, em particular o composto de Fórmula (XV) vide, por e-xemplo, os métodos como descrito em Derek H. R. Barton e Stuart W. Mc-Combie, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1975, 1574, para tiocarbonilas talcomo xantatos vide, por exemplo, Derek H. R. Barton, Doo Ok Jang, JosephCs. Jaszberenyi, Tetrahedron Letters 1990. 31, 3991; para tinocarbonatosvide, por exemplo, M.J. Robins, J. S. Wilson, J. Am. Chem. Soe. 1981. 103,933 e M.J. Robins, J. S. Wilson, J. Am. Chem. Soe. 1983. 105, 4059.
A oxigenação com base em radical é realizada usando metodo-logia padrão, em particular condições Bartòn.McCombie como estabelecidonas referências de literatura para a formação de derivado de tiocarbonila. Épreferido usar Bu3SnH ou tris(trimetilsilil)-silano como um agente de redu-ção. Quando tris(trimetilsilil)silano é usado como agente de redução, um tiolterciário tal como dodecil-mercaptano é adicionado como catalisador. Paracondições usando o tris(trimetilsilil)-silano vide, por exemplo, Dietmar S-chummer, Gerhard Hõfle, Synlett. 1990. 705. Alternativamente, quantidadescatalíticas de Bu3SnBH na presença de outro agente de redução, por exem-plo, NaBH4 podem ser empregadas. Outros silanos, por exemplo, fenilsilano,difenilsilano e trifenilsilano são também úteis para a etapa de redução, vide,por exemplo, D. H. R. Barton, P. Blundell, J. Dorchak, D. O. Jang e, J. Cs.Jaszberenyi, Tetrahedron 1991. 47, 8969; D. H. Barton, D. O. Jang, J. Cs.Jaszberenyi, Tetrahedron 1993. 49, 7193. Agentes de redução adicionais,que têm sido usados nas desoxigenãções com base em radical na literatura,tal como fosfetos de dialquila, ácido hipofosforosos e seus sais, vide, porexemplo, T. Sato, H. Koga, K. Tsuzuki, Heterocycles 1996, 42, 499, bemcomo 2-propanol na presença de peróxido de dilauroíla, vide, por exemplo,A. Liard, B. Quicklet-Sire, S. Z. Zard, Tetrahedron Lett. 1996. 37, 5877, sãotambém úteis para obter a desoxigenação desejada.
É também possível obter diretamente o composto de Fórmula(X) de um composto de Fórmula (VI) sem isolamento de quaisquer interme-diários como uma síntese de um pote. Desse modo, em uma modalidadepreferida alternativa da invenção, esta síntese compreende como uma outraetapa ou como uma síntese individual a preparação de um composto deFórmula (X)
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e Acté um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, emparticular um carbamato, R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila; R2 é halogênio, hidroxila, C1.4alquila ou C1-4alcóxi, ou um sal deste;compreendendo a etapa de abertura de anel de lactama da lactama lactonaativada por N de Fórmula (VI) de um sal deste definido acima com um com-posto de Fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que Y é um grupo contendo metal tal como -Li, -MgX, -magnesatos, es-pécies de magnésio de arila tal como
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que R1 e R2 são como definidos aqui,espécies de magnésio de alquila.tal como ramificada C1-7alquil-Mg-, -MnX,(alquil)3MnLi-, ou -CeX2 em que X é halogênio tal como Cl, I ou Br, mais pre-ferivelmente Br; e R1 e R2 são como definidos para um composto de Fórmu-la (X) acima, para obter um composto de Fórmula (VIII), ou um sal deste,como definido acima,
seguido por redução do grupo carbonila benzílica do composto de Fórmula(VIII') de um sal deste para obter um composto de Fórmula (X1)1 ou um saldeste, como definido acima, elactonização do composto de Fórmula (X1) para obter um composto de Fór-mula (X).Esta etapa de processo como tal também forma uma modalida-de da invenção. Para esta conversão, vide também D. Savoia, e outro, J.Org. Chem., 54, 228 (1989), e literatura citada aqui.
Modalidades preferidas para os compostos de Fórmulas (VI),(VII), (Vlll·), (X1) e (X) podem ser tiradas das definições para cada um destescompostos como definido acima. Mais preferivelmente ambos compostos(VIU1) e (X1) são usados na forma de sal, em particular como o sal de Li.
Para a conversão em um composto de Fórmula (VIII1) em umcomposto de Fórmula (X) os mesmos métodos ou similares como descritoacima individualmente para cada conversão podem ser empregados, a sa-ber como descrito para a conversão de um compòsto de Fórmula (VI) emum composto de Fórmula (VIII) incluindo formação de sal em um compostode Fórmula (VIII1), e outra conversão em um composto de Fórmula (X1). paraesta última etapa em particular os métodos como descrito para a conversãode um composto de Fórmula (Vlll1) em um composto de Fórmula (X1) devemempregar, preferivelmente as condições de redução de hidreto como men-cionado aqui incluindo os reagentes de hidreto tal como NaBH4 ou LiAIH4, etambém as condições de hidreto complexo descrito aqui. O ácido livre for-mará a porção de Iactona de composto (X), preferivelmente aquecendo-se amistura para, por exemplo, 30 a 80 °C, mais preferivelmente 40 a 60°C, talcomo 50°C. Tipicamente, condições acídicas, tal como condições acídicasbrandas com conhecidas na técnica usando, por exemplo, ácidos orgânicostais como ácidos cítricos, são empregados para a lactonização.
Em uma outra modalidade preferida da invenção, esta síntesecompreende como uma outra etapa ou como uma síntese individual a pre-paração de um composto de Fórmula (XII)
<formula>formula see original document page 50</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e Act é um gru-po de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particu-lar um carbamato, ou um sal deste, compreendendo reagir um composto daFórmula (IX ) como definido acima, ou um sal deste, com uma amina daFórmula (XIII),
<formula>formula see original document page 51</formula>
(em que o nitrogênio amido pode também ser protegido se desejado e ogrupo de proteção em seguida ser removido no composto protegido corres-pondente da Fórmula XII), ou um sal deste. Esta etapa de processo como taltambém forma uma modalidade da invenção.
Esta conversão pode prosseguir de acordo com pepítideo típicoreações de acoplamento bem-conhecidos na técnica, por exemplo, em ana-logia ao processo descrito em EP-A-678 503 que está incorporado aqui porreferência, vide, em particular exemplos 124 e 131 ou como descrito em WO02/02508, que está incorporado aqui por referência, em particular exemploH1 na página 35 (preparação de J1).
Modalidades preferidas para R3, R4 e Act podem ser tiradas dasdefinições para os compostos de Fórmula (VI) e modalidades preferidas pa-ra R1 e R2 e Act podem ser tiradas das definições para os compostos deFórmula (VIII). Preferivelmente, o composto de acordo com a Fórmula (XII)tem a seguinte estereoquímica:
<formula>formula see original document page 51</formula>
A reação preferivelmente ocorre sob condições padrão para aformação de uma amida de uma lactona, por exemplo, em um solvente a-propriado ou mistura de solvente, por exemplo, em um éter, tal como éter deterc-butilmetila, preferivelmente na presença de um catalisador bifunctionalcom um grupo acídico fraco e básico fraco, por exemplo, 2-hidroxipiridina ouprolina, na presença de uma base apropriada, por exemplo, uma base denitrogênio terciário, tal como trietilamina, em temperaturas apropriadas, porexemplo, na faixa de O0C até a temperatura de refluxo da mistura de reação,por exemplo, de 0 a 85°C.
O acoplamento de amida ao composto (XII) usando-se um com-posto de Fórmula (XIII) como descrito acima pode também prosseguir deuma maneira similar como descrito acima usando o análogo de anel abertode um composto de Fórmula (IX). Desse modo, esta reação pode prosseguirem usando-se o composto correspondente da Fórmula (IX1) como um mate-rial de partida
<formula>formula see original document page 52</formula>
em queR3 é Cvyalquila ou C3-8Cicloalquila;R4 é C1^alquila, C2-7alquenila, C3-8Cicloalquila, fenil- ou naftila-Ci^alquila ca-da qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1^alquila, O-Ci-4alquila, OH, C1^alquilamino, di-C1.4alquilamino, halogênio e/ou por trifluo-rometila;
R1 é halogênio, hidroxila, C^ehalogenoalquila, Cvealcóxi-Ci-ealquilóxi ou C1.ealcóxi-Cvealquila;R2 é halogênio, hidroxila, C1^alquila ou C1-Aalcoxi; e
Act é um grupo de ativação selecionado de um grupo de prote-ção de amino, em particular um carbamato; ou um sal deste. Esta etapa deprocesso como tal também forma uma modalidade da invenção.
A conversão de um composto de Fórmula (IX) em um compostode Fórmula (IX1) pode prosseguir de acordo com os métodos e condiçõescomo descrito para a abertura de anel de Iactona de um composto de Fór-mula (II) acima em um composto de Fórmula (ΙΓ). Recomenda-se proteger aporção de álcool do composto de Fórmula (IX') antes da reação de acopla-mento de amida. Químicas de proteção/desproteção de álcool de padrãopodem ser empregadas.
Compostos de Fórmula (IX1) foram descobertos serem importan-tes reagentes na conversão acima e, desse modo, a síntese dos inibidoresde renina. Portanto, um aspecto da presente invenção também está direcio-nado para compostos de Fórmula (IX1). Modalidades preferidas são iguaiscomo para composto (Vlll'). Em particular, é preferido que o composto daFórmula (IX1) é em uma forma de sal como descrito para o composto deFórmula (VIU1). Preferivelmente, o composto de acordo com a Fórmula (X1)tem a seguinte estereoquímica:
<formula>formula see original document page 53</formula>
ou preferivelmente um sal deste, em particular como descrito aqui para ocomposto de Fórmula (VIII1). Mais preferivelmente, compostos de Fórmula(IX') têm a seguinte estrutura:
ou preferivelmente um sal deste, em particular como descrito aqui para ocomposto de Fórmula (VIII').
A conversão de um composto de Fórmula (IX1) em um compostode Fórmula (XII) pode prosseguir de acordo com os métodos e condiçõescomo descrito para um composto de Fórmula (IX) acima como o material departida.
Compostos de Fórmula (XII) podem em seguida ser convertidosem um composto de Fórmula (XIV)<formula>formula see original document page 54</formula>
em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII), ou um sal des-te, a referida conversão compreendendo remover o o grupo de ativação Act;e, se desejado, converter um composto livre obtenível da Fórmula XIV emum sal (que é preferido) ou um sal obtenível no composto livre da FórmulaXIV ou um sal diferente deste. Por exemplo, se Act é (que é preferido) umgrupo C1-C7alcoxicarboniIa, tal como terc-butoxicarbonila, a remoção podeocorre sob condições costumeiras, por exemplo, na presença de um ácido,tal como ácido hidroálico, em um solvente apropriado, tal como dioxane, porexemplo, em temperaturas from O a 50°C , por exemplo, em temperaturaambiente. A remoção do grupo Act é realizada usando química de grupo deproteção padrão seguindo os procedimentos como descrito na literatura re-ferenciada abaixo ou usando métodos bem-conhecidos na técnica, vide, porexemplo, EP-A-0678 503, que está incorporado aqui por referência, em par-ticular exemplo 130, e opcionalmente formação de sal usando condições dereação como descrito, por exemplo, em US-A-5,559,111, que está incorpo-rado aqui por referência, vide em particular exemplo 83.
Cada uma das etapas de método acima mencionada pode serusada individualmente em método para preparar os inibidores de renina talcomo aliscieno. Preferivelmente as etapas são usadas em combinação deum ou mais, mais preferivelmente todos, para preparar os inibidores de re-nina tal como aliscieno.
Modalidades preferidas para R3, R4 e Act podem ser tiradas dasdefinições para os compostos de Fórmula (VI) e modalidades preferidas pa-ra R1 e R2 e Act podem ser tiradas das definições para os compostos deFórmula (VIII). Mais preferivelmente o composto é aliscieno.
Todas destas diferentes etapas sínteses e rotinas mostram quecompostos da Fórmula (II) e (VI) foram descobertos novos composto alta-mente importantes que são intermediários centrais para diversas rotinas desíntese possíveis especialmente para a síntese dos inibidores de renina talcomo aliscieno. Portanto, estes compostos da Fórmula (II) e (VI), ou um saldeste, bem como suas formas de sínteses muitas modalidades altamentepreferidas da invenção.
São listadas abaixo definições de vários termos usados paradescrever os novos intermediários e etapas de síntese da presente inven-ção. Estas definições, substituindo-se uma, mais do que uma ou todas asexpressões gerais ou símbolos usados na presente descrição e desse mo-do, fornecendo modalidades preferidas da invenção, preferivelmente apli-cam-se aos termos como eles são usados por toda a especificação a menosque ele sejam de outro modo limitados em casos específicos individualmen-te ou como parte de um grande grupo.
O termo "inferior" ou "C1-C7-" define uma porção com até e inclu-indo maximamente 7, especialmente até e incluindo maximamente 4, áto-mos de carbono, a referida porção sendo de cadeia ramificada (um ou maisvezes) ou linear e ligada por meio de um carbono terminal e não terminal.Inferior ou C1-C7alquila, por exemplo, é n-pentila, n-hexila ou n-heptila oupreferivelmente C1-C4-alquila, especialmente com metila, etila, n-propila,sec-propila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila.
Halo ou halogênio é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo,mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo; em que halo é mencionado, istopode significar que um ou mais (por exemplo, até três) átomos de halogênioestejam presentes, por exemplo, em halo-CrC7-alquila, tal como trifluorome-tila, 2,2-difluoroetila ou 2,2,2-trifluoroetila.
Alquila preferivelmente tem até 20 átomos de carbono e é maispreferivelmente C1-C7-alquila. Alquila é de cadeia linear ou ramificada (umaou, se desejado e possível, mais vezes). Muito preferida é metila.
Halogenoalquila pode ser linear ou ramificada e preferivelmentecompreende 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 átomos de C. Exem-plos são fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila,triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoroetila.
Alquila ramificada preferivelmente compreende 3 a 6 átomos deC. Exemplos são i-propila, i- e t-butila, e isômeros ramificados de pentila ehexila.
Cicloalquila preferivelmente compreende 3 a 8 átomos de car-bono de anel, 3 ou 5 sendo especialmente preferido. Alguns exemplos sãociclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e ciclooctila. A cicloalquila po-de opcionalmente ser substituída por um ou mais substituentes, tal comoalquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, al-quiltio, nitro, ciano, heterociclila e os similares.
Alquenila pode ser alquila linear ou ramificada contendo umaligação dupla e compreendendo preferivelmente 2 a 12 átomos de C, 2 a 8átomos de C sendo especialmente preferido. Particularmente preferida éuma C2-4alquenila linear. Alguns exemplos de grupos alquila são etila e osisômeros de propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, un-decila, dodecila, tetradecila, hexadecila, octacila e eicosila, cada das quaiscontendo uma ligação dupla. Especialmente preferida é alila.
Alquilamino e dialquilamino podem ser lineares ou ramificados.Alguns exemplos são metilamino, dimetilamino, etilamino, e dietilamino.
Alcóxi-alquilóxi pode ser linear ou ramificado. O grupo alcóxlpre-ferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos de C, e ogrupo alquilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplossão metoximetilóxi, 2-metoxietilóxi, 3-metoxipropilóxi, 4-metoxibutilóxi, 5-metoxipentilóxi, 6-metoxiexilóxi, etoximetilóxi, 2-etoxietilóxi, 3-etoxipropilóxi,4-etoxibutilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-etoxiexilóxi, propiloximetilóxi, butiloximetiló-xi, 2-propiloxietilóxi e 2-butiloxietilóxi.
Alcoxialquila pode ser linear ou ramificada. O grupo alcóxi prefe-rivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos de C, e o gru-po alquila preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplos sãometoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxípentila,6-metoxiexila, etoximetila, 2etoxietila, 3-etoxipropila, 4-etoxibutila, 5-etoxipentila, 6-etoxiexila, propiloximetila, butiloximetila, 2-propiloxietil e 2-butiloxietila,
Alcóxi pode ser linear ou ramificado e preferivelmente compre-ende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metóxi, etóxi, n- e i-propilóxi, n-, i- et-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi.
Grupos de proteção podem estar presentes (vide também sob"Condições de Processo Gerais") e devem proteger os grupos funcionaisenvolvidos com reações secundárias indesejadas, tal como acilações, eteri-ficações, esterificações, oxidações, solvólise, e reações similares. É umacaracterística de grupos de proteção que eles se proporcionam facilmente,isto é, sem reações secundárias indesejadas, para remoção, tipicamente porsolvólise, redução, fotólise ou também por atividade de enzima, por exem-plo, sob condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não este-jam presentes nos produtos finais. O versado sabe, ou pode facilmente es-tabelecer, que grupos de proteção são adequados com as reações mencio-nadas aqui acima e a seguir. Preferivelmente, se dois ou mais grupos deproteção estiverem presentes em um intermediário mencionado aqui, elessão escolhidos a fim de, se um dos grupos necessitar ser removido, isto po-de ser feito seletivamente, por exemplo, usando dois ou mais diferentesgrupos de proteção que são cliváveis sob diferentes condições, por exem-pio, uma classe por hidrólise branda, a outra por hidrólise sob condiçõesmais duras, uma classe por hidrólise na presença de um ácido, a outra porhidrólise na presença de uma base, ou uma classe por clivagem redutiva(por exemplo, por hidrogenação catalítica), a outra por hidrólise, ou os simi-lares.
Como grupo de proteção de hidroxila, qualquer grupo que é a-propriado para proteção reversível de grupo hidróxi é possível, por exemplo,aqueles mencionados nos livros didáticos padrão sob "Condições de Pro-cesso Gerais". Um grupo de proteção de hidroxila pode, simplesmente paramencionar alguns exemplos, ser selecionado de um grupo compreendendo(especialmente consistindo em) um grupo de proteção de silila, especial-mente diaril-alquila inferior-silila, tal como difenil-terc-butilsilila, ou mais pre-ferivelmente tri-alquilsilila inferior, tal como íerc-butildimetilsilila ou tri-metilsilila; um grupo acila, por exemplo, alcanoíla inferior, tal como acetila;benzoíla; alcoxicarbonila inferior, tal como terc-butoxicarbonila (Boc), ou fe-nil-alcoxicarbonila inferior, tal como benziloxicarbonila; tetraidropiranila; 1-fenil-alquila inferior não-substituída ou substituída, tal como benzila ou p-metoxibenzila, e metoximetila. Boc (seletivamente removível por hidrólise) ebenzila (seletivamente removível por hidrogenação) são especialmente pre-feridos.
Como grupo de proteção de amino, qualquer grupo que é apro-priado para proteção reversível de grupo hidróxi é possível, por exemplo,aqueles mencionados nos livros didáticos padrão sob "Condições de Pro-cesso Gerais". Um grupo de proteção de amino pode, simplesmente paramencionar alguns exemplos, ser selecionado de um grupo compreendendo(especialmente consistindo em) acila (especialmente o resíduo de um ácidocarbônico orgânico ligado por meio de seu grupo carbonila ou um ácido sul-fônico orgânico ligado por meio de seu grupo sulfonila), arilmetila, mercaptoeterificado, 2-acil-alq inferior -1-enila, silila ou N- alquilpirrolidinilideno inferi-or. Grupos de proteção de aminos preferidos são alcoxicarbonila inferior,especialmente terc-butòxicarbonila (Boc), fenil-alcoxicarbonila inferior, talcomo benziloxicarbonila, fluorenil-alcoxicarbonila inferior, tal como fluorenil-metoxicarbonila, 2-alcanoíla inferior-alq inferior -1-en-2-ila e alcoxicarbonilinferior-alq inferior -1-en-2-ila, com mais preferência sendo dada à isobutirila,benzoíla, fenoxiacetila, 4-terc-butilfenoxiacetila, Ν,Ν-dimetilformamidinil, N-metilpirrolidin-2-ilideno ou especialmente terc-butoxicarbonila.
Arila não-substituída ou substituída é preferivelmente uma por-ção de arila mono- ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica outricíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenila (muito preferi-da), naftila (muito preferida), indenila, fluorenila, acenafilenila, fenilenila oufenantrila, e é não-substituída ou substituída por um ou mais, especialmenteum a três, porções, preferivelmente selecionado independentemente dogrupo consistindo em CrC7-alquila, C1-C7-alquenila, C1-C7-alquinila, Iialo-C1-C7-alquila, tal como trifluorometila, halo, especialmente flúor, cloro, bromo ouiodo, hidróxi, C1-C7-alcóxi, fenilóxi, naftilóxi, fenila- ou naftila-C-1-C7-alcóxi,C1-C7-alcanoiloxi, fenil- ou naftila-C1-C7-alcanoilóxi, amino, mono- ou di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila, naftila-C1-C7-alquila, C1-C7-alcanoíla e/ou fenil- ou naftila-C1-C7-alcanoil)-amino, carbóxi, C1-C7-alcoxicarbonila, fenoxicarbonila, naftiloxicarbonila, fenil-C1-C7-alquiloxicarbonila, naftila-CrC7-alcoxicarbonila, carbamoíla, N-mono- ouN,N-di-(C1-C7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftila-C1-C7-alquil)-aminocarbonila, ciano, sulfo, sulfamoila, N-mono- ou N,N-di-(CrC7-alquila, fenila, naftila, fenil-C1-C7-alquila e/ou naftila-C1-C7-alquil)-aminosulfonila e nitro.
Sais são especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveisde compostos de Fórmula XIV ou geralmente sais de qualquer dos interme-diários mencionados aqui, em que os sais não são excluídos por razõesquímicas a pessoa versada facilmente entederá. Eles podem ser formadosem que grupos de formação de sal, tais como grupos básicos ou acídicos,estão presentes que podem existir de forma dissociada pelo menos parcial-mente, por exemplo, em um faixa de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, oupodem ser isolados especialmente em forma sólida, especialmente cristali-na.
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição deácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, de compostosde Fórmula XIV ou qualquer dos intermediários mencionados aqui com umátomo de nitrogênio básico (por exemplo, imino ou amino), especialmenteos sais farmaceuticamente aceitávies. Ácidos inorgânicos são, por exemplo,ácidos de halogênio, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ou ácido fos-fórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílicos,fosfônicos, sulfônicos ou sulfâmicos, por exemplo, ácido acético, ácido pro-piônico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, aminoá-cidos, tal como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maléico, ácido hi-droximaléico, ácido metilmaléico, ácido benzóico, ácido metano- ou etano-sulfónico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfônico, ácido N-cicloexil-sulfâmico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos pro-tônicos orgânicos, tal como ácido ascórbico.
Na presença de radicais negativamente carregados, tal comosais de carbóxi ou sulfo, podem também ser formados com bases, por e-xemplo, sais de metal ou amônio, tal como sais de metal de álcali ou alcali-no-terroso, por exemplo,sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou saisde amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tal como monoa-minas terciárias, por exemplo, trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou basesheterocíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou Ν,Ν'-dimetilpiperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes namesma molécula, um composto de Fórmula XIV ou qualquer um dos inter-mediários mencionados aqui podem também formar sais internos.
Para propósitos de isolamento e purificação de compostos daFórmula XIV ou em geral para qualquer um dos intermediários mencionadosaqui é também possível usar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por e-xemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas os sais far-maceuticamente aceitáveis ou compostos livres compostos da Fórmula XIVsão empregados (onde aplicáveis compreendidos nas preparações farma-cêuticas), e estes são, portanto, preferidos pelo menos no caso dos com-postos da Fórmula XIV.
Em vista da relação íntima entre os compostos e intermediáriosem forma livre e na forma de seus sais, incluindo aqueles sais que podemser usados como intermediários, por exemplo, na purificação ou identifica-ção dos compostos ou sais destes, qualquer referência a "compostos", "ma-teriais de partida" e "intermediários" anteriormente e a seguir, especialmenteao(s) composto(s) da Fórmula XIV, deve ser entendida como referindo-setambém a um ou mais sais destes ou uma mistura de um composto livrecorrespondente, intermediário ou material de partida e um ou mais sais des-tes, cada dos quais destina-se incluir também qualquer solvato, precursormetabólico tal como éster ou amida do composto de Fórmula XIV, ou sal dequalquer um ou mais destes, como apropriado e expediente e se não men-cionado explicitamente de outro modo. Diferentes formas de cristais podemser obteníveis e em seguida são também incluídas.Em que a forma plural é usada para compostos, materiais departida, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, distúrbiose os similares, isto destina-se significar um (preferido) ou mais composto(s)simples, sal(s), preparação(ões) farmacêutica(s), doença(s), distúrbio(s) ouos similares, em que o artigo indefinido ou singular ("um", "uma") é usado,isto não destina-se a excluir o plural, porém, apenas preferivelmente signifi-car "um".
Materiais de partida são especialmente os compostos da Fórmu-la I, III, Vll e/ou Xlll mencionados aqui, intermediários são especialmentecompostos da Fórmula II, Il', IV, V, VI, VIII, Vlll', IX, IX', Χ, X', X',XI, Xl', ΧΓ,Xll e/ou XV.
A invenção refere-se também a métodos de síntese dos inter-mediários da Fórmula II, Il1, IV, V, VI, VIII, Vlll', IX, IX', Χ, X', X1,XI, Xl', ΧΓ, Xlle/ou XV mencionados acima de seus respectivos precursores como men-cionado acima, incluindo métodos com as etapas simples de uma seqüênciainduzindo a um composto da Fórmula XIV, mais do que uma ou todas asetapas da referida síntese e/ou substâncias farmaceuticamente ativas, es-pecialmente os inibidores de renina, mais preferivelmente aliscieno, incluin-do métodos com as etapas simples de uma seqüência induzindo a um com-posto da Fórmula XIV, mais do que uma ou todasa as etapas da referidasíntese e/ou substâncias farmaceuticamente ativas, e/ou seus uso em a sín-tese de compostos farmaceuticamente ativos, tal como os inibidores de re-nina, especialmente aliscieno.Condições de Processos Gerais
As seguintes, de acordo com o conhecimento de uma pessoaversada na técnica a cerca de possíveis limitações no caso de reações sim-ples, aplicam-se em geral a todos os processos mencionados anteriormentee a seguir, enquanto condições de reação especificamente mencionadasacima ou abaixo são preferidas:
Em qualquer uma das reações mencionadas anteriormente e aseguir, os grupos de proteção podem ser usados onde apropriado ou dese-jado, ainda se isto não seja especificamente mencionado, para proteger gru-pos funcionais que não destinam-se tomar parte em uma determinada rea-ção, eles podem ser introduzidos e/ou removidos em estágios apropriadosou desejados. Reações compreendendo o uso de grupos de proteção são,portanto, incluídas como possíveis onde quer que as reações sem mençãoespecífica de proteção e/ou desproteção são descritas neste relatório des-critivo especificação.
Dentro do escopo desta descrição apenas um grupo facilmenteremovível que não é constituinte do particular produto final desejado deFórmula XIV é designado um "grupo de proteção ", a menos que o contextoindique de outro modo. A proteção de grupos funcionais por tais grupos deproteção, os próprios grupos de proteção, e as reações apropriadas parasua introdução e remoção são descritos, por exemplo, em trabalhos de refe-rência, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Che-mistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P.G. M. Wuts, "Protective Groups em Organic Synthesis", Terceira edição, Wi-ley, Nova Iorque 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross e J.Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova Iorque 1981, em "Methodender organischen Chemie" (Métodos of Organic Chemistry), Houben Weyl, A-edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakub-ke e horas. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide,, Proteine" (Aminoácidos, Pep-tides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982,em "Grupos de proteção", Philip J. Kocienski, 3ã Edição, GeorgThieme Ver-lag, Stuttgart, ISBN 3-13-137003-3 e em Jochen Lehmann, "Chemie der Ko-hlenhidrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carboidratos: Mo-nosaccharides e Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, todasdas quais estão incorporadas aqui por referência. Uma característica degrupos de proteção é que eles podem ser facilmente removidos (isto é, sema ocorrência de reações secundárias indesejadas), por exemplo, por solvóli-se, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por e-xemplo, por clivagem enzimática). Diferentes grupos de proteção podem serselecionados a fim que eles possam ser seletivamente removidos em dife-rentes etapas enquanto outros grupos de proteção permanecem intactos. Asalternativas correspondentes podem ser facilmente selecionadas pela pes-soa versada na técnica daquelas fornecidas nos trabalhos de referência pa-drão mencionados acima ou a descrição ou os Exemplos fornecidos aqui.
Todas as etapas de processo acima mencionadas podem serrealizadas sob condições de reação que são conhecidas por si só, preferi-velmente aquelas mencionadas especificamente, na ausência ou, habitual-mente, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventes oudiluentes que são inertes com respeito dos reagentes usados e os dissolve,na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ouneutralizantes, por exemplo, permutadores de íon, tal como permutadoresde cátion, por exemplo, na forma H+ , dependendo da natureza da reaçãoe/ou dos reagentes em temperatura reduzida, normal ou elevada, por exem-plo, em uma faixa de temperatura de cerca de -100 °C a cerca de 190°C,preferivelmente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, porexemplo, a partir de -80 a -60°C, em temperatura ambiente, a partir de -20 a40 °C ou em temperatura de refluxo, sob pressão atmosférica ou em umvaso fechado, onde apropriado sob pressão, e/ou em uma atmosfera inerte,por exemplo, sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio.
Os solventes dos quais aqueles solventes que são adequadospara qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aquelesespecificamente mencionados ou, por exemplo, água, ésteres, tais comoalquila inferior-alcanoatos inferiores, por exemplo, acetato de etila, éteres,tal como éteres alifáticos, por exemplo, éter de dietila, ou éteres cíclicos, porexemplo, tetraidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos,tal como benzeno ou tolueno, álcoois, tal como metanol, etanol ou 1- ou 2--propanol, nitrilos, tal como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, porexemplo, como cloreto de metileno ou clorofórmico, amidas ácidas, tal comodimetilformamida ou dimetila acetamida, bases, tal como bases de nitrogê-nio heterocíclicas, por exemplo, piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridosde ácido carboxílico, tal como anidridos de ácido alcanóico inferior, por e-xemplo, anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados,tal como cicloexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exem-pio, soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado na descriçãodos processos. Tais misturas de solvente podem também ser usadas napreparação, por exemplo, por cromatografia ou divisão. Onde requerido oudesejado, solventes absolutos ou livres de água podem ser usados.
Onde requirido, a preparação de misturas de reação, especial-mente a fim de isolar os compostos ou intermediários desejados, segue-seas etapas e procedimentos habituais, por exemplo, selecionados dos gruposcompreendendo, porém, não limitados à extração, neutralização, cristaliza-ção, cromatografia, evaporação, secagem, filtragem, centrifugação e os si-milares.
A invenção refere-se também àquelas formas do processo emque um composto obtenível como intermediários em qualquer estágio doprocesso é usado como material de partida e as etapas de processo restan-tes são realizadas, ou em que um material de partida é formado sob condi-ções de reação ou é usado na forma de um derivado, por exemplo, em for-ma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenível pelo pro-cesso de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processoe processado também in situ. No processo da presente invenção aquelesmateriais de partida são preferivelmente usados que resultam nos compos-tos de Fórmula XIV que são descritos como sendo preferidos. A preferênciaespecial é dada às condições de reação que são idênticas ou análogas à-quelas mencionadas nos exemplos. A invenção refere-se também a novosintermediários e compostos de partida descritos aqui, especialmente aque-les que induzem a compostos mencionados como preferidos aqui.
A invenção especialmente refere-se a qualquer dos métodosdescritos anteriormente e a seguir que induzem a aliscieno, ou um sal far-maceuticamente aceitáveis deste.
Os seguintes Exemplos servem para ilustrar a invenção semlimitar o escopo desta, enquanto eles por outro lado representam modalida-des preferidas das etapas de reação, intermediários e/ou o processo de fa-bricação de aliscieno, ou sais deste.
Onde mencionado nos Exemplos, "boc" significa terc-butoxicarbonila.Exemplos:
1) Preparação de tactama Iactona de Fórmula (II) por meio de anidrido[S-lsopropil-S-t^isopropil-S-oxo-tetraidro-furan^-iOpirrolidin-â-ona] (IIa)
<formula>formula see original document page 65</formula>
26,45g (88,9 mmols) de composto llla, sãr dissolvidos" em150ml de tolueno. 10,35g (102,3 mmols) de trietilamina são dissolvidos em10 ml de tolueno e adicionados à solução de material de partida em tempe-ratura ambiente. Esta solução é em seguida resfriada até 0 - 5°C. Nestatemperatura uma solução de 13,97 g de isobutil-cloroformiato dissolvida em10 ml de tolueno é adicionada durante 25 minutos. Após 30 minutos agitan-do a 0 - 5°C, a suspensão é deixada aquecer até a temperatura ambiente.O vaso de reação é tranferido para a estação de hidrogenação e é hidroge-nado lá pela adição de 5g de Pd/C, 5%, Engelhard 4522. Após 21 horas asuspensão de reação é em seguida filtrada. O filtrado é diluído com 150 mlde água e a fase orgânica é separada. Após lavagem com água a camadaorgânica é evaporada. O material bruto é dissolvido em refluxo em 40 ml deacetato de etila e 20 ml de heptano até uma solução clara ser obtida. A so-lução é deixada resfriar até a temperatura ambiente. A cristalização começaquase imediatamente e foi completa agitando durante mais 21 horas a 23-25°C. A suspensão é resfriada até 0-5°C e a agitação é continuada durantemais 3 horas nesta temperatura. Após filtragem o produto Ila é lavado com30 ml de uma mistura fria de heptano/acetato de etila 2:1 e secado a vácuoa 40° C.
Uma determinação de raio χ cristal simples confirma a configu-ração absoluta em todos os 4 centros estéreos ser (S,S,S,S).
Pf: 136-138 °C, claro, incolor
1H-RMN (400MHz, CDCI3): 6,04 (s,1H), 4,22-4,16 (m,1H), 3,51-3,46 (m,1H),2,55-2,51 (m,1H), 2,44 -2,38 (m,1H), 2,17 - 2,09 (m,3H), 2,07-1,99 (m,1H),1,94 - 1,87 (m,1H), 1,80-1,73 (m,1H) 0,99 - 0,97 (d, 3H), 0,95 - 0,93 (d,3H),0,91-0,89 (d,3H), 0,85 - 0,84 (d,3H)
EM: MH+= 254
IV: 1775 = Lacton, 1704 = Lactama, cm'1 (microscópio em transmissão)2) Preparação alternativa de Iactama Iactona de Fórmula (II) por meiode hidroqenaeão direta
[3-lsopropil-5-(4-isopropil-5-oxo-tetraidro-furan-2-il)pirrolidin-2-ona] (IIa)
<formula>formula see original document page 66</formula>
9,0 g (19,7 mmols) de composto Ia e 1,08 g de paládio/C (5%)junto com 55 ml de tolueno são carregados em um frasco de hidrogenação.A hidrogenação é realizada em temperatura ambiente e pressão normal.Após 24 horas a conversão é controlada e é completada. A mistura de rea-ção é filtrada através de um leito auxiliar de filtragem e lavada com toluenopara remover o catalisador. O tolueno é evaporado a vácuo para fornecerum sólido cristalino branco que consiste como uma mistura de composto Ilae o auxiliar Evans .
Para separar o composto desejado Ila do auxiliar, o sólido crista-lino (9,03 g) é dissolvido em 50 ml de tolueno. À solução clara, incolor resul-tante são adicionados em temperatura ambiente 20 ml de 2N de solução dehidróxido de sódio. A emulsão resultante é agitada em temperatura ambien-te durante 1 hora. O produto desejado está agora na fase aquosa básicacomo o sal de sódio, e o auxiliar permanece na fase de tolueno. A fase a -quosa é lavada 3 vezes com 20 ml de tolueno para extrair completamente oauxiliar. A fase aquosa é em seguida acidificada com 70 ml de 10% de ácidocítrico para ajustar o pH para 3. Durante acidificação o ácido de hidroxila deIactama ll'a é precipitado. Após agitar durante mais 30 minutos, os cristaissão filtrados e secados a vácuo para fornecer um pó cristalino branco decomposto ll'a.m.p.: 152-155°C
1H-RMN (DEMO-de): 0,78 (d,3H), 0,87-0,91 (3xd,9 H), 1,36 (m,1H), 1,52(m,1H), 1,72-1,85 (cm,3H), 1,91-1,98 (m,1H), 2,19-2,24 (m,1H), 2,33-2,38(m,1H), 3,10-3,18 (m,1H), 3,21-3,25 (m,1H), 4,73 (amplo,1H..-OH), 7,55 (bs,1 Η, NH), 12,03 (amplo, 1H, CO2H).IV: 1730,1702, 1661, cm'1 (microscópio em transmissão)EM: MH+= 272
O composto ll'a (3,65 g) é em seguida novamente dissolvido emtolueno e tratado com quantidades catalíticas de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,25 g) a 50°C. Após 5 horas (controle de tlc) o ácido éconvertido para a Iactama-Iactona desejada lia. A fase de tolueno é extraídaduas vezes com 50 ml de água e a fase de tolueno é em seguida evaporadaa vácuo para fornecer após secagem o composto cristalino, branco Ila comum ponto de fusão de 136-138°C. Os dados de espectroscópio são idênti-cos com o material de exemplo N5 1).
3) Preparação de metiléster de "ácido Azido" de Fórmula (Va)
<formula>formula see original document page 68</formula>
3,Og (101ImmoI) de Illa são dissolvidos em 15 ml de diclorome-tano em temperatura ambiente. 1,66g (11,1 mmols) de 3-metil-1-p-toliltriazeno são adicionados em temperatura ambiente durante 25 min. Apósa adição, a solução de reação foi deixada agitar a 20-25°C durante um perí-odo de 2 horas. Durante a reação, gás de nitrogênio é produzido. Durantepreparação, 30 ml de água são adicionados à solução. A fase orgânica élavada com 30 ml de 1N de HCI (2 χ 15 ml) e 30 ml de NaHC03 a 8% (2 χ15 ml). A fase orgânica é lavada até um pH neutro com 45 ml de água ( 3 χ15 ml) e evaporada para produzir Va como um óleo amarelo que cristalizano refrigerador.
1H-RMN (400MHz, CDCL3): 4,40 - 4,36 (m,1H), 3,70 (s,3H), 3,18 - 3,13 (m,1H), 2,68 - 2,62 (m,1H), 2,52 - 2,47 (m,1H), 2,18 - 2,10 (m, 3H), 1,98 - 1,93(q,1H), 1,89 - 1,82 (m,1H), 1,74 - 1,67 (m,1H), 1,02 - 1,00 (d, 3H), 0,94 -0,91 (m, 9H)
GC/EM: MH+ = 312
3b) A hidroqenação de metiléster de "ácido Azido" de Fórmula (Va) a (IIa)
<formula>formula see original document page 68</formula>
1,5 g de (Va) (4,8 mmols) são dissolvidos em 15 ml de tolueno.0,3 de Pd/C,(5%), catalizador (Engelhard 4522) são adicionados e a hidro-genação é realizada em temperatura ambiente e pressão normal durante 24horas depois que a captação de hidrogênio foi completa. O catalisador éfiltrado e o filtrado é evaporado a vácuo para fornecer um pó branco, que éidêntico de acordo com 1H-RMN, IV e Tlc ao composto (lia).4) Preparação de Iactama-Iactona protegida por Boc de Fórmula (VIa)
<formula>formula see original document page 69</formula>
14g de lactama-lactona Ila (55,3 mmols) e 6,7 mg de dimetil-amino-piridina (0,055 mmol) são dissolvidos juntos em 100 ml de acetato deisopropila. A esta solução são adicionados 5,6g (55,3 mmols) de trietilamina.Esta solução é aquecida a 40-45°C de temperatura neutra. Nesta tempera-tura, uma solução de 13,3 g (60,8 mmols) de di-terc-butil-dicarbonato em 60ml de acetato de isopropila é adicionada durante um tempo de 30 min. Asolução de reação é deixada agitar durante a noite a 40-45°C. Após estetempo a solução de reação é resfriada para temperatura ambiente e diluídacom 160 ml de heptano. A suspensão é em seguida resfriada até 0 - 5°C e aagitação é continuada nesta temperatura durante 5 horas. Após filtragem amassa de produto é lavada com 50 ml de acetato de heptano/etila frio e se-cada a vácuo a 40°C.
1H-RMN (400MHz, CDCI3): 4,52 - 4,48 (m,1H, 4,34 - 4,29 (m,1H), 2,68 - 2,62(m,1H),
2,55 - 2,49 (m,1 H), 2,24 - 2,08 (m, 4H), 2,03 - 1,94 (m,1H), 1,81 - 1,75 (m,1H), 1,52 (s, 9H),
1,02 - 0,98 (pst, 6H), 0,92 - 0,91 (d,3H, 0,85 - 0,84 (d,3H).EM: MH+ = 354
IV: 1777-1760 Lactama/Lacton/Boc, 1185 Boc cm'1 (microscópio em trans-missão)
Pf: 144-145 °C, claro, incolor.
5) Reação de Boc-Iactama-Iactona (VIa) com composto Aril-Li (Vila) aocomposto (Vllla):<formula>formula see original document page 70</formula>
8,56 g (31,12 mmols) de brometo de arila (Vll'a) são dissolvidosem 125 ml de THF em um primeiro frasco. A solução é resfriada em tempe-ratura interna de -70°C. A esta solução id adicionou-se durante um tempo de1 hora 19,8 ml (31,69mmol) de n-butillítio, 1,6 M de solução em hexano. Asolução de reação tornou-se em seguida uma solução rosa-vermelhada. Asolução é deixada agitar durante 1 hora a -70°C. 10,0 g de Boc-Iactama-Iacton (VIa) (28,29 mmols) são dissolvidos em 125 ml de THF seco em umsegundo frasco. A solução é resfriada em temperatura interna -50° C sobuma corrente de argônio. A esta solução é adicionada solução de compostode aril-lítio (Vila) (de frasco N°1) a -55 a -50°C durante um tempo de 30 mi-nutos.
A mistura de reação é agitada em seguida a -50° C durante 3horas. A reação é resfriada para uma temperatura de -70°C durante a noite.
No dia seguinte uma segunda parte de composto de aril-lítio épreparado com 1,28 g de brometo de arila (Vll'a), (4;65 mmols) e 3 ml de n-butillítio da mesma maneira como descrito, e adicionado em temperaturainterna de -50° C durante um tempo de 10 minutos à mistura de reação. Amistura de reação é deixada agitar durante 4 horas a -50°C.
Para preparação a mistura de reação é colocada sobre umamistura de 125 ml de tolueno e 250 ml de uma solução de ácido cítrico a10% em água a 0 - 5o C durante 20 minutos. A saciedade é exotérmica. Afase orgânica é lavada com 150 ml de ácido cítrico, 10% em água, (2 χ 75ml) e 150 ml de NaHCÜ3 [8%], (2 χ 75 ml). A fase orgânica é lavada até umpH neutro com 150 ml de água (2 χ 75ml) e evaporada para produzir com-posto bruto (VIIIa) como um sólido de amorfo quase branco.
Para purificar o composto desejado, uma parte do sólido (6,72 g,12,22 mmols) é dissolvida em 60 ml de etanol. À solução incolor clara resul-tante são adicionados a 0-5°C 28 ml de solução de hidróxido de lítio a 1Ndurante um tempo de 20 minutos. Esta mistura é deixada aquecer até atemperatura ambiente (21 °C) e agitar nesta temperatura durante um períodode 1 hora. Após este tempo, água e etanol são parcialmente evaporados e oprecipitado resultante é diluído com 100ml de água e 50 ml de tolueno parafornecer uma solução clara. O produto desejado está agora na fase aquosabásica. A fase de água é lavada com 150 ml de tolueno (3 χ 50 ml). À fasede água é adicionada 75 ml de acetato de etila. A esta mistura de reação 7,1g (33,66 mmols) de ácido cítrico são adicionados. O produto protonado estáagora na fase orgânica. A mistura é deixada agitar em temperatura ambien-te no começo, em seguida a 50°C. Após 12 horas agitando, 3,6 g de ácidocítrico (17,1 mmols) são adicionados à mistura e a agitação é continuada a50° C durante 24h. A fase de água é em seguida separada e 7,1 g de ácidocítrico em 50 ml de água são adicionados à solução orgânica. A solução bi-fásica é em seguida agitada durante mais 6 horas a 50°C. As camadas sãoseparadas e 7,1 g de ácido cítrico em solução aquosa são adicionados no-vamente. A mistura de reação é agitada durante a noite em temperaturaneutra de 50°C. Durante preparação 50 ml de água são adicionados à solu-ção de reação em temperatura ambiente. A fase orgânica é lavada com 50ml de água (2 χ 25ml) e 50 ml de NaHCO3 [8%], (2 χ 25 ml). A fase orgânicaé lavada até um pH neutro com 50 ml de água (2 χ 25ml) e evaporada paraproduzir (VIIIa) como um óleo muito viscoso.
1H-RMN (400 MHz, DEMO-d6): (2 rotâmeros), 7,52 - 7,50 (d,1H), 7,37 (s,1H),7,04 - 7,02 (d,1H), 6,99 (s,1H), 4,35 - 4,31 (m,1H), 4,06 - 4,04 (t,2H), 3,83(s,3H), 3,49 - 3,46 (m,3H), 3,25 (S.3H), 2,51 - 2,49 (m,1H), 2,05 - 1,95 (m,4H), 1,87 - 1,80 (m, 2H), 1,63 - 1,58 (t,1H), 1,25 (s,9H), 0,97 - 0,95 (d, 3H),0,92 - 0,91 (d,3H), 0,86 - 0,84 (d,3H), 0,83 - 0,81 (d,3H), 0,80 - 0,78 (d,3H).
EM: [MH - Boc]H+ = 450
Rf = 0,45 (heptano: EtOAc = 1:1)
5a) Purificação de composto (VIIIa) por meio de formação de sal parafornecer sal de Li cristalino (Vllla')<formula>formula see original document page 72</formula>
30 g (55 mmols) de composto bruto (VIIIa) são dissolvidos em120 ml de etanol para fornecer uma solução clara. A solução é resfriada pa-ra 0°C e 110 mmols de LiOH (2,65 g em 100 ml água) são lentamente adi-cionados sob agitação durante 45 minutos. A reação é suavemente exoter-ma. Após 2 horas um controle de HPLC mostra conversão completa de ma-terial de partida para o composto Li de ácido de hidroxila (Vllla'). A soluçãoturva, suavemente amarela é parcialmente evaporada por destilação de 100ml de ca. de mistura de água-etanol. A solução de água concentrada resi-dual do sal de Li é extraída duas vezes com acetato de etila (2 χ 100 ml). Asfases de acetato de etila combinadas que agora contém o sal de Li (XII) sãoposteriormente extraídas com 50 ml de solução de cloreto de sódio satura-da. A fase orgânica é em seguida evaporada a vácuo para fornecer 33,0 gde uma espuma que é dissolvida em 30 ml de disopropiléter. A esta soluçãosão adicionados a 0°C 60 ml de n-heptano (isomer mix.). A mistura é seme-ada e colocada no refrigerador durante a noite. O material cristalino formadoé filtrado e lavado com 2 porções (2 χ 30 ml) de n-heptano frio e secado noforno a vácuo durante a noite para obter um pó cristalino, branco,m.p.: 62 - 70°C (faixa de fusão)
EM: [M - Li] = 566 ; sal de Li: MH+: 574
1H-RMN (600 MHz, DEMO-d6): mistura de rotâmero em temperatura ambi-ente (aprox. 1:3): 7,58 (d,min,), 7,5 (d, maj,), 7,43 (br,s, min.), 7,38 (br.s,maj.), 7,05 (d, min,), 6,98 (d. maj.), 6,1 (br.d, -OH, min, +maj,), 4,03 (br.m, -OCH2), 3,82 (s, -OCH3), 3,5 - 3,35 (br.m, -OCH2, +H2O), 3,22 (s, -OCH3),3,05 (br, m, 1H), 2,0 - 1,9 (br, m, 3H), 1,85 - 1,7 (br,m,3H), 1,65-1,55 (br, m,1H), 1,4-1,3 (br, m, 4H),1,28 (Boc, maj,), 0,95 (Boc, min,), 0,85 - 0,72 (m,12horas + heptano).
a 300° Kelvin: 7,52 (br.d, 1H), 7,45 (br.d, 1H), 7,0 (2d, 1H)
IV: 3350 (br, NH,OH), 2960, 2932, 2873 (s, as CHn), 1686 (C=O), 1581 (as-COO"),1515 (amida, arom,), 1428 (si.COO"), 1267 (C-O)1 1174 (C-O-Boc),[cm'1].
5b) Reação de Boc-Iactama-Iactona (VIa) por meio de espécies de aril-alquil-Mq (VIIb) para composto (Vllla):
<formula>formula see original document page 73</formula>
Um frasco seco (N° 1, 100 ml) é carregado com 15 ml de THFseco que é em seguida resfriado para O°C sob argônio. Quando a tempera-tura alcançou O°C , 6,25 ml de uma solução de cloreto de magnésio de iso-propila (2,0 molar, em THF = 12,5 mmols) foram adicionados. Em seguida7,5 ml de uma solução de lítio de n-butila (1,6 molar em n-hexano = 12,5mmols) são adicionados por meio de seringa durante 10 minutos. A misturade reação é agitada a 20-25°C durante 30 minutos. Após aquele tempo asolução de composto (VII1), X = Br, 2,75 g (10 mmols) em 7,5 ml de THF se-co é gotejada na mistura de reação durante 15 min a 25°C , que é suave-mente exoterma com evolução de gás. O funil de gotejamento é enxagüadocom 2 ml de THF e a mistura de reação é em seguida agitada a 25°C duran-te pelo menos 3 horas, seguido pela análise de HPLC para checar a conver-são de Vll1. - Em um segundo frasco (N9 2) 3,53 g (10 mmols) de composto(VIa) são carregados junto com 22,5 ml de THF seco sob argônio. A soluçãoé em seguida resfriada para -10°C. À suspensão de (VIa) no frasco Ns 2 sãoadicionadas as espécies de arilalquila(Vllb) por meio de um tubo de teflondurante um período de tempo de 1 a 2 horas sob pressão de argônio. A mis-tura de reação é em seguida agitada a -10°C durante mais 15 horas.
(Via), a mistura de reação é saciada sobre uma mistura de solvente de 25ml de tBME e 22 ml de água contendo 3,2 ml de ácido acético sob agitaçãovigorosa a 0 °C durante 30 min. Em seguida a fase aqüosa é separada e afase orgânica é extraída três veses com 15 ml de água (total 45 ml). A faseApós conversão completa mostrada por análise de HPLC deorgânica é em seguida evaporada a vácuo a um resíduo oleoso. O resíduo énovamente dissolvido em 35 ml de etanol e tratado a 0o C com uma soluçãoaquosa de 0,48 g de hidróxido de lítio em 20 ml de água sob agitação duran-te 5 horas para fornecer o sal de lítio (Vllla'). A mistura de reação é em se-guida concentrada a vácuo para remover mais do etanol e é em seguidadiluída com 35 ml de água e 20 ml de TBME e é agitada durante 5 minutos.A fase orgânica é separada e a fase aquosa é novamente extraída com 20ml de TBME. As fases orgânicas combinadas contêm os produtos secundá-rios aromáticos lipofílicos indesejáveis, enquanto a fase aquosa contém osal de lítio desejado (Vllla'). A fase aquosa básica é neutralizada pela adi-ção de 5,3 g de ácido cítrico sólido sob agitação seguido pela adição de 40ml de acetato de etila. A fase aquosa neutralizada é separada e substituídapor 3,2 g de ácido cítrico adicional dissolvido em 30 ml de água. A misturade reação é em seguida agitada vigorosamente durante 2 horas a 65°C paraobter lactonização. Após controle de HPLC mostrar lactonização completa,45 ml de solução de bicarbonato de sódio saturado são adicionados lenta-mente sob agitação. A agitação é interrompida e a fase aquosa é removidaenquanto a fase orgânica, que contém o produto (VIIIa) é novamente lavadaduas vezes com 25 ml de água (total 50 ml). Finalmente a fase orgânica éevaporada a vácuo para fornecer um resíduo viscoso muito pegajoso (VIIIa)que é puro de acordo com análise de HPLC.
5c) Reação de Boc-Iactama-Iactona (VIa) e espécies de aril-Li (Vila) pormeio de composto (Vllla') a composto (Xa) por redução de boroidretode sódio sem continuação por meio de (Vllla):
<formula>formula see original document page 74</formula><formula>formula see original document page 75</formula>
Um frasco de três gargalos e 750 ml foi secado sob fluxo de ar-gônio aquecendo para 150°C. Após resfriar sob argônio para temperaturaambiente o frasco é carregado com 25 g de brometo (90,8 mmols). O sólidoé em seguida dissolvido adicionando 440 ml de tatraidrofurano (peneira demol) seco. Esta solução é em seguida resfriada até -78°C. Nesta temperatu-ra uma solução de n-butillítio (1,6 molar) em n-hexano (57 ml) é adicionadalentamente durante 30 minutos para fornecer uma solução incolor, clara. Amistura de reação é mantida nesta temperatura durante 1 hora. Após aqueletempo um controle de HPLC mostrou permuta de metalação por halogêniocompleta junto com aproximadamente 10 a 15% de produto de acoplamentohomo.
Em um segundo frasco, 26,73 g (75,6 mmols) de composto Boc(VIa) dissolvidos em 440 ml de THF seco (sobre peneira de mol) são resfria-dos para -70°C. A esta solução são adicionadas sob pressão de argônio asespécies de Li (Vila) de frasco 1 dentro de 15 minutos para fornecer umasolução clara quase incolor. Após 20 minutos um controle de HPLC mostrouconversão completa de (Via). A mistura de reação é saciada sobre uma mis-tura bifásica de 600 ml de solução de ácido cítrico aquosa (10%) e 500 mlde TBME a 0°C sob agitação vigorosa.
A fase aquosa é extraída com 250 ml de TBME. As fases orgâ-nicas são combinadas duas vezes com (2 χ 200 ml) ácido cítrico aquoso, emeguida duas vezes (2 X 200 ml) com bicaronato de sódio (10%) e finalmen-te com 2 χ 200 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4 e evapo-rada a vácuo para fornecer um óleo denso.Em seguida este óleo (48,6 g) é dissolvido em 500 ml de etanol para forne-cer uma solução incolor. A esta solução são adicionados a 0°C, 151 ml deurna solução de 1 molar de hidróxido de lítio (0,151 mol) sob agitação. Amistura de reação é lentamente aquecida até temperatura ambiente e após2 horas, a abertura de anel de Iactona foi completa (HPLC) para fornecer osal de lítio (Vllla').
A esta solução são adicionados a 40°C, pequenas porções deboroidreto de sódio (3,8 g, 100 mmols) durante um período de 2 horas. Ocontrole de HPLC mostrou após 5 horas, 66% de conversão de material departida. Mais 756 mg (20 mmols) de NaBH4 são adicionados e a agitação a40°C é continuada durante a noite. A análise de HPLC mostrou conversãocompleta para a mistura epimérica de (Xa1). A mistura de reação foi resfriadapara 0ºC e excesso de boroidreto foi destruído adicionando lentamente 400ml de solução de ácido cítrico aquosa (-10%) a 0°C sob agitação para atin-gir o pH 3. A evolução de gás de hidrogênio vigorosa é observada. A misturade reação é concentrada a vácuo para remover etanol. A fase aquosa é ex-traída com acetato de etila e a fase de acetato de etila é novamente mistu-rada com 300 ml de uma solução aquosa de ácido cítrico, e em seguida a-quecida até 50- 60°C durante 12 horas por meio de lactonização tomadapara fornecer os 2 álcoois epiméricos (Xa) após a separação de fase e eva-poração como um óleo denso que foi cristalizado de mistura de TB-ME/heptano para fornecer um sólido cristalino branco na relação de 95: 5.Os dados de espectroscópio são de acordo com (Xa) misturas epiméricas.6) Preparação de composto (IX), (penúltimo percusor) por hidrogena-ção direta de composto (Vllla):
<formula>formula see original document page 76</formula>
2,75 g (5 mmols) de composto (Vllla) são dissolvidos em 30 mlde uma mistura de etanol: ácido acético (2: 1) e 0,35 g de Pd-C de cataliza-dor (10%), Engelhard 4505 são adicionados. A hidrogenação é realizada a50°C e 0,5 MPa (5 bar) de pressão. Após 10 horas uma amostra mostraconversão incompleta. Mais quantidade de catalizador (0,35 g) é adicionadae a hidrogenação é continuada. Após 46 horas quase todo o material de par-tida é convertido. A mistura de reação é filtrada e lavada com etanol e o fil-trado é evaporado a vácuo para fornecer um óleo quase incolor. A misturade produto bruto foi dissolvida em tolueno e foi lavada 3 vezes com 25 ml desolução de NaHCO3 saturada para neutralizar o ácido acético e extrair elepara a fase aquosa. Após evaporação do tolueno a vácuo, um óleo viscosoquase incolor foi obtido (2,21 g). O tlc (SiO2, heptano: acetato de etila (1:1)desta mistura mostrou 4 manchas diferentes além de pequenas quantidadesde material de partida (VIII, Rf 0,45) que foram visualizadas vaporizandocom reagente Dragendorf's. A mancha no topo com Rf = 0,60 foi o compostodesejado (IXa). As duas manchas com Rf 0,33 e 0,40 são os 2 epimerosdiferentes do derivado de álcool (Xa). A mancha com Rf 0,55 é composto(XI) que é formado de compostos epiméricos (Xa) com Rf 0,33 e 0,40 sobcondições acídicas (AcOH) em temperatura elevada ou com resina de per-muta de íon em temperatura ambiente. Procedimentos similares podem serobservados em HPLC.
Após cromatografia de coluna preparativa das 2,21 g da misturabruta, 20 frações puras do composto desejado (IXa), Rf = 0,60, podem sercoletadas que cristalizou diretamente do óleo. O material cristalino foi recris-talizado de heptano.
Composto (IXa):
M.p:78-79°C
<formula>formula see original document page 77</formula>
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 0,74 - 0,76 (2xd, 6H), 0,85 - 0,87 (d, 3H), 0,92 -0,94 (d, 3H), 1,16-1,23 (bm, 1H), 1,38, (s, 9H, Boc), 1,5 - 1,65 (br-m, 2 H),1,95 - 2,15 (br-m, 5H), 2,50 - 2,35 (br-m, 1H), 2,45 - 2,52 (brm, 1H), 2,50 -2,59 (brm, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,70-3,80 (s+m, 4H), 4,03 (t, 2H),4,28 - 4,35 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,67 (s,1H), 6,69 (d,1H).IV: 3358 (-NH), 1773 (lactona), 1705 (carbamato), 1518 (amida II) cm"1; (mi-croscópio FTir em transmissão).EM: MH+= 535,7
As outras "manchas" também são isoladas e caracterizadas pordados espectroscópicos:
Mancha em Rf = 0,55 corresponde ao composto (XIa)
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 0,77- 0,79 (d,3H), 0,86 - 0,88 (d,3H), 0,88 - 0,90(d,3H), 0,97-0,99 (d,3H), 1,10-1,30 (pico de, 9H, boc), 1,78- 1,86 (m,1H),2,0 - 2,06 (m, 2H), 2,08 - 2,16 (brm, 3H), 2,50 - 2,60 (brm, 1H), 3,27 (s, 3H),3,50 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,0 - 4,10 (brm,3H), 4,20 - 4,40 (br-peak, 2H), 6,72-6,74 (d,1H)r 6,75-6,77 (d,1H), 6,83 (s,1H).m.p.: 63-69°C
IV: 3057, 2970, 1773 (lacton), 1688 (Boc), 1515,1390, 1368 [cm-1 ]EM: MH+ = 534; M-NlV= 551
Mancha em Rf = 0,40 corresponde ao composto (Xa)-epimero 1 (sin-epimero de acordo com análise de estrutura de raios X:
1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 0,82-0,88 (3xd,9H), 0,92-0,94 (d,3H), 1,40(s,9H), 1,80-1,93 (brm,2H), 2,03-2,11 (brm,4H), 2,37-2,45 (brm,1H), 3,32(s,3H), 3,35 (t,2H), 3,83 (s,3H), 4,05-4,20 (brm,3H), 4,25 (d,1H), 4,60 (d,1H),6,80 (d,1H), 4,83 (dd,1H), 6,95 (s,1H).EM: M + NH4+ = 569 ; M -H = 5507) Preparação de composto (IXa), por hidroqenação direta de composto(VIIIa) em EtOH:
H20 (9:1) em pressão normal & temperatura ambiente com Pd-C,10%,umidade, JM-tipo 39:
<formula>formula see original document page 79</formula>
5,5 g (10 mmols) de composto (VIIIa) foram dissolvidos em umamistura de 90 ml de etanol e 10 ml de água. À mistura são adicionados 5 gde Pd-C de catalizador (10%), água contendo 50% de ca., de Johnson Mat-they, tipo 39. A mistura é agitada em temperatura ambiente e pressão nor-mal durante 20 horas. Após aquele tempo, a conversão de composto (VIIIa)foi 98% e 66% do composto desejado (IXa) foram formados junto com 28%de álcoois epiméricos (Xa) e 4% de Iactona de pirolidina (Xla). A hidrogena-ção sob as mesmas condições foi continuada durante outras 48 horas semcatalizador adicional. Após aquele tempo o catalisador foi filtrado e o solven-te foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer um óleo (5,9 g) queconteve de acordo com HPLC 89% de composto (IXa) e cada 5% de com-posto (XIa) e material de partida (VIIIa). O óleo foi tratado e agitado a O0Ccom 10 ml de n-heptano (mistura de isômero) e semeado com uma pequenaquantidade de composto (IXa) sobre o produto iniciado para cristalizar. Ofrasco foi armazendo no refrigerador durante a noite e durante outras 24horas a -18°C. O produto foi filtrado e lavado com pequenos volumes de,muito n-heptano frio para fornecer após secagem a vácuo o produto deseja-do, que foi puro por HPLC, TLC e 1H-RMN.
8) Preparação de composto (Xa), (álcoois epiméricos sin-anti) por umahidroqenação de composto (VIIIa) em EtOAc a 6 bar, 20 - 60°C com ca-talizador Pd-C,10%, na presença de formato de potássio<formula>formula see original document page 80</formula>
22,0 g (40 mmols) de composto (VIIIa) como um óleo são dis-solvidos em 150 ml de acetato de etila. 10 g de Pd/C (10%), tipo Engelhard4505, e 500 mg de formato de potássio foram adicionados à componentesde ácido de tampão do catalizador. A hidrogenação foi desenvolvida com0,6 MPa (6 bar) e temperatura ambiente no começo e foi posteriormenteaumentada para 60°C. Após 8 dias adicionais o catalizador (5g) foi adicio-nado e após 9 dias a conversão foi 91% e os 2 álcoois epiméricos foramformados em uma extenção de 93: 7 (sin: anti) exclusivamente sem qual-quer outra hidrogenólise para composto (IXa) ou formação de composto (XI-a). O catalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado a vácuo para fornecerum óleo que cristalizou durante repouso em temperatura ambiente (19,0 g).
Este material foi recristalizado de metiléter de terc-butila (20 ml) e n-heptano(60 ml, mistura iso) a 20°C e semeação. Após a cristalização ser quasecompleta (2 h) mais 40 ml de n-heptano são adicionados a 20°C sob agita-ção durante 2 horas para fornecer em seguida após armazenagem no refri-gerador durante a noite e filtração, lavagem com n-heptano frio e secagem,o material cristalino branco (relação sin/anti = 93: 7, HPLC).
ponto de fusão da mistura de sin/anti álcool: 69-71 °C.
8) Preparação de composto (Xa'), (sal de ácido de hidróxi de álcool e-pimérico syn-anti (Xa)
<formula>formula see original document page 80</formula>
1 g (1,8 mmol) de uma mistura epimérica de álcoois cristalinos(Xa), (relação ca. 9: 1) é dissolvida em 10 ml de etanol. A solução é resfria-da para 0°C e uma solução de hidróxido de lítio (3,6 mmols) em água (4 ml)é adicionada sob agitação. Após agitar em temperatura ambiente durante 2horas a reação é completa. Mais do etanol é removido por destilação e afase aquosa residual é extraída com 2 χ 20 ml de acetato de etila. Os extra-tos de acetato de etila combinados são lavados com 5 ml de salmoura e sãoem seguida evaporados para um sólido oleoso. A este são adicionados 5 mlde n-heptano para cristalizar o material. A suspensão cristalina é armazendadurante a noite no refrigerador e é em seguida filtrada e lavada com n-heptano frio e secada a vácuo para fornecer um sólido branco,
m.p.: 118 - 128°C (faixa de fusão)
EM: [M-Li]" = 568 ; MH+ = 576
IV: microscópio FTir. transmissão: 3440, 3355, 3167 (br, NH, OH); 2958,2874(alif.-CH),
1686 (C=O1Boc), 1605(as, COO'), 1555(amida-ll), 1514, 1438 (si, COO"),1367, 1258, 1171, 1028, [cm'1]
9) Preparação de composto (IXa'), sal de Li de ácido de hidróxi de (IXa)
<formula>formula see original document page 81</formula>
1 g (1,86 mmol) de composto cristalino (IXa) foi dissolvido em 10ml de etanol. A esta solução foi adicionada uma solução de 88,6 mg (3,7mmols) de hidróxido de lítio em 5 ml de água. A mistura de reação homoge-nosa foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. HPLC mostrouapós aquele tempo conversão completa. A solução foi evaporada a vácuopara remover mais do etanol. A fase aquosa foi extraída com 2 χ 20 ml deacetato de etila. As |ases de acetato de etila combinadas são lavadas com 5ml de salmoura e são em seguida evaporadas para fornecer sólido pegajo-so. A este são adicionados 10 ml de n-heptano sob agitação a O0C para cris-talizar o material. A suspensão cristalina é armazenda durante a noite norefrigerador e é em seguida filtrada e lavada com n-heptano frio e secada avácuo para fornecer um sólido branco,
m.p.: 88 - 98°C (faixa de fusão)
IV: microscópio FTir em transmissão: 3573(-OH), 3377(-NH), 2955, 2933,2871,1679(Boc), 1572(COO'), 1514(amida-II), 1439, 1423(COO'),1366,1260, 1239, 1170, 1122, 1026 [cm"1]
EM: [M - Li]' = 552; MH+ = 560
10) A hidrogenação de composto (VIIIa'). (sal de ácido de hidróxi de (VI-IIa)) com Pd-C a composto (Xa') como mistura epimérica
<formula>formula see original document page 82</formula>
2,8 g (5,0 mmols) de carbóxi-Li-sal (composto Vllla') foram dis-solvidos em 40 ml de iso-propanol. 2,5 g de Pd-C (10%), JM tipo 39, umida-de, foram adicionados e hidrogenados a 25°C durante a noite (17 h) em0,02 MPa (0,2 bar). Após aquele tempo, a conversão de composto (Vllla1) foi86% (HPLC). A temperatura foi aumentada para 50°C e a hidrogenação foicontinuada durante mais 24 horas. Após 41 horas somente pequenas alte-rações em conversão foram observadas, porém a relação de álcoois epimé-ricos sin/anti foi permutada de 83% de sin/17% de anti a 67% de sin/ 33%de anti. Portanto mais catalizador (1 g) foi adicionado e a hidrogenação foicontinuada a 50°C durante mais 6 horas. Após aquele tempo, análise deHPLC não mostrou outra conversão, porém uma pemuta na relação desin/anti para 62:38. A hidrogenação foi continuada a 50°C durante mais 36horas sem sobrecarga de catalizador adicional. Após aquele tempo, análisede HPLC mostrou uma relação de sin/anti de 45:55, porém nenhuma outrapemuta em conversão (83%) de material de partida. Isto mostra uma inter-conversão do álcool epimérico syn para o epiméro anti sob as condições dereação por um ciclo redutivo-oxidativo. A hidrogenação foi interrompida, ocatalisador foi filtrado e o solvente foi evaporado para um óleo semi-sólido.
11) Redução de sal de Li (VIIIa') com boroidreto de sódio por meio de(Xa)' a (Xa) usando redução de boroidreto de sódio em etanol-áqua (1:<formula>formula see original document page 83</formula>
2,3 g (4 mmols) de sal de Li (Vllla') são dissolvidos emtura ambiente em uma mistura de 10 ml de água e 10 ml de etanoção é aquecida até 40°C e pequenas porções de boroidreto de sadicionadas (151 mg, 4 mmols) durante um período de 1 hora. O coHPLC mostrou após 4 horas, 66% de conversão de material de part38 mg (1 mmol) de NaBH4 são adicionados e a agitação a 40°C é <da durante a noite. A análise de HPLC mostrou conversão complecesso de boroidreto foi destruído saciando em 40 ml de soluçãocítrico aquosa (10%) para atingir o pH 3. A mistura de reação é cona vácuo para remover etanol. A fase aquosa é extraída com acetat(e a fase de acetato de etila é novamente misturada com 10 ml de ução aquosa de ácido cítrico e em seguida aquecida até 50- 60°C dhoras, considerando que a lactonização ocorre para fornecer os íepiméricos (Xa) após a separação de fase e evaporação como um oleo pe-gajoso que cristalizou de TBME/heptano como um sólido branco nede 95: 5. HPLC e dados de espectroscópicos são de acordo com outrasamostras de (Xa) misturas.
Outras misturas de solvente tipo THF/água, ou i-propaou água somente ou etanol com 20% de volume de água também sao bonssolventes para esta reducao de boroidreto.
12) Rotina de Barton-McCombie para composto(IXa)a) Preparação de composto (XVa) = éster de 0-{(S)-2-[(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-((2S,4S)-4-isopropil-5-oxo-tetraidro-furan-2-il)-etin-1-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenin-3-metil-butil) de ácido imi-dazol-1 -carbotióico
<formula>formula see original document page 84</formula>
O composto epimérico (Xa) (1,66g, 3 mmols) é dissolvido emtolueno (18 mL) e 1,1-tiocarbonil-diimidazol (0,804g, 4,5 mmols) é adiciona-do, seguido pela adição de dimetil-aminopiridina (0,037g). A mistura de rea-ção é agitada durante a noite em temperatura ambiente. Durante prepara-ção, NaHCO3 saturado, aquoso (20 mL) é adicionado e as camadas sãoseparadas. A camada orgânica é extraída com NaHCO3 aquosa, saturada(20 mL) e com água (20 mL). A camada orgânica é secada sobre MgSO4anidroso e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para obter 2,08gde produto bruto como um líquido viscoso. O produto bruto foi purificado porcromatografia instantânea em sílica-gel com éter de t-butil-metila como fasemóvel para obter composto puro (XVa) como uma espuma branca. Espec-tros de 1H-RMN, IV e HR-EM do produto confirmaram a estrutura propostacomo uma mistura de diastereoisôméros (eplmeros). O espectro de 1H-RMNfoi complicado pela presença de rotâmeros. 1H-RMN (400 MHz, 354K, d6-DEMO): 0,65-0,99 (m, 12H), 1,42 (s, 9H), 1,44-2,44 (m, 10H), 3,24 (s, 3H),3,47 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,76-3,90 (m, 1H), 4,01 (t, 2H), 4,06-4,40 (m, 1H),4,73-4,89 (m, 1H), 6,81-7,03 (m, 3H), 7,05 (broad s, 1H), 7,62 (broad s, 1H),8,28 (broad s, 1H), FT-IV (em transmissão): 3317, 3125, 2961, 2933, 2875,2836, 1769, 1701, 1604, 1591, 1517, 1469, 1427, 1390, 1366, 1331, 1290,1265, 1221, 1168, 1143, 1120, 1097, 1064, 1046, 1026, 968, 949, 886, 811,753, 725, 694, 666, 646 cm'1. HR-EM: C34HsiN3O8S. Calculado para MNa+=684,32891 constatado: 684,32894; Calculado para MK+= 700,30284, consta-tado: 700,30306.
b) Preparação de composto (IXa) por redução de composto (XVa) comhidreto de tributiltina:<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto (XVa) (= éster de 0-{(S)-2-í(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-((2S,4S)-4-isopropil-5-oxo-tetraidro-furan-2-il)-etil]-1-carbotióico) (0,4g, 0,604 mmol) é dissolvido em tolueno (8 mL). A solução éaquecida para 100°C. Hidreto de tributiltina (0,916g) é adicionado por meiode uma siringa nesta temperatura, seguido pela adição de uma solução deAIBN (0,01984g) em tetraidrofurano (0,4 mL). A mistura de reação é agitadadurante 1 hora a 100°C , após aquele tempo outra porção de AIBN(0,01984g) em tetraidrofurano (0,4 mL) é adicionada. A agitação foi continu-ada durante mais uma hora a 100°C e a reação foi saciada pela adição damistura de reação sobre metanol frio (10 mL) a -20°C. Tolueno (10 mL) éadicionado e a mistura é extraída com HCI a 1N aquoso (2x10 mL) e comágua (10 mL). As camadas aquosas são combinadas e são extraídas comtolueno (10 mL). As camadas orgânicas são combinadas, secadas emNaaSO4 anidroso e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produ-to bruto oleoso foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gelcom fração de hexano/isopropanol (9:1) para obter composto (IXa). O produ-to foi idêntico a uma amostra de referência de composto IXa de acordo comHPLCe 1H-RMN.
c) Preparação de composto (IXa) por redução de composto (XVa) comtris(trimetilsilil)silano:
<formula>formula see original document page 85</formula>
O composto (XVa) (= éster de 0-{(S)-2-[(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-2-((2S,4S)-4-isopropil-5-oxo-tetraidro-furan-2-il)-etil]-1-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-3-metil-butil} de ácido lmidazol-1-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)-fenil]-3-metil-butil} de ácido lmidazol-1-carbotióico) (0,4g, 0,604 mmol) é dissolvido em uma mistura de tolueno (4mL) e terc-dodecilmercaptano (4 mL). A solução é aquecida para 100°C.Tris(trimetilsilil)silano (774,5 mg, 3 mmole) é adicionado, seguido pela adi-ção de uma solução de AIBN (20 mg) em tolueno (0,4 mL). A mistura de re-ação é agitada durante 15 minutos a 100°C e é despejada sobre metanolfrio (10 mL) a -20°C para saciar a reação. Tolueno (10 mL) é adicionado e amistura é extraída com HCI a 1N aquoso (2x10 mL) e água (10 mL). As ca-madas aquosas são combinadas e extraídas com tolueno (10 mL). As ca-madas orgânicas são combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidrosoe o solvente é evaporado. O produto bruto foi purificado por cromatografiainstantânea em sílica-gel para obter composto puro 4 (30 mg, 18,5% yield).O produto foi idêntico a uma amostra de referência de composto IXa de a-cordo com HPLC e 1H-RMN.
13) Síntese de precursores de Bis-pseudoefedrina (la'vi) de (+)- (1S,2Shpseudo- efedrina como auxiliar: de acordo com Lit.: A. Myers e outro.J.A.C.S, 119, 6496 (1997)
<formula>formula see original document page 86</formula>
Um frasco de três gargalos de 100 ml foi secado sob fluxo deargônio aquecendo para 150°C. Após resfriar sob argônio para temperaturaambiente, 2,54 g (60 mmols) de cloreto de lítio seco foram adicionados. Emseguida 3,15 ml de diisopropilamina dissolvidos em 12 ml de THF seco sãoadicionados sob agitação. A suspensão resultante é resfriada para -78°Csob argônio. A esta suspensão são adicionados sob agitação a -78°C pormeio de siringa 13 ml de uma solução de 1,6 molar de butillítio em hexanopara fornecer LDA. Após agitar a suspensão durante outros 15 minutos,uma solução de 2,5 g de N-isovâleroll-(S,S)-pseudo-efedrina (10 mmois)dissolvida em 10 ml de THF é adicionada por meio de siringa a -78°C. Emseguida a suspensão é aquecida até OcC dentro de 30 min. Nesta tempera-tura uma solução de 1,18 g (5,5 mmois) de trans-1,4-dibromo-2-buteno em 5ml de THF é adicionada por meio de siringa. A agitação é continuada a 0 -5°C durante mais 30 minutos. Após agitar a mistura de reação em tempera-tura ambiente durante a noite, um controle de HPLC mostrou conversãocompleta. A mistura de reação é saciada sobre uma mistura de 80 ml desolução de cloreto de amônio aquosa e 50 ml de TBME. A fase aquosa éextraída duas vezes com 25 ml de TBME. Em seguida as fases orgânicascombinadas são lavadas com salmoura (50 ml) secadas sobre MgS04 e sãofinalmente filtradas e evaporadas a vácuo para fornecer um óleo muito vis-coso que resulta em uma espuma branca após evacuação em vácuo eleva-do. EM, 1H-RMN em d6-DEMO em temperatura ambiente 26,8°C (300° K) eem uma temperatura elevada 120,8°C (394 K) confirma a estrutura. O com-posto existe em RT como uma mistura de 2 rotâmeros na relação (~2: 1).EM: 551 (MH+)IV: 3350 (br, OH), 2960, 1608(amid), 1450, 1407,1030, 970, 755, 700 [cm-1]1H- RMN, 600 MHz (d6-DEMO): espectro complexo, 2 séries de sinais, a300° K (mistura de rotâmeros (~2:1)

Claims (60)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula (II):<formula>formula see original document page 88</formula>em queR3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila; eR4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8cicloalquila, fenil- ou naftila-C1-4alquilacada qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou portrifluorometila;ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que R3 e R4 são independentemente C3-6alquila ramificada.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estereoquímica:<formula>formula see original document page 88</formula>
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 88</formula>
5. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula (ΙI):<formula>formula see original document page 88</formula>em queR3 é C1-7alquila ou C3.8cicloalquila; eR4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3.8Cicloalquila, fenil- ou naftila-Ci^alquilacada qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Ci^alquila, O-C1-4alquila, OH1 Ci^alquilamino, di-Ci^alquilamino, halogênio e/ou portrifluorometila;ou um sal do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizadopelo fato de que R3 e R4 são independentemente C3^alquila ramificada.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5 ou 6,caracterizado pelo fato de que tem a seguinte estereoquímica:<formula>formula see original document page 89</formula>
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesa 7, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 89</formula>
9. Método para a preparação de um composto de Fórmula (II),como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelofato de que compreende submeter um composto de Fórmula (Γ):<formula>formula see original document page 89</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) eAux* é um auxiliar capaz de formar um éster ou amida com a funcionalidadede carbonila, ou um sal desta, para hidrogenação para converter a porção deazida em uma amina e realizar o fechamento de anel de lactama.
10. Método para a preparação de um composto de Fórmula (II),como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelofato de que compreende submeter um composto de Fórmula (I):em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), ouum sal do mesmo, para hidrogenação para converter a porção de azida emuma amina e para realizar o fechamento de anel de lactama.
11. Método para a preparação de um composto de Fórmula (II),como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado peloem que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), ouum sal do mesmo, para conversão em um anidrido de Fórmula (IV):em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e R6 éC1-7alquila ou C3^cicloalquila, ou um sal do mesmo; para ativar a porção deácido seguido pela hidrogenação para converter a porção de azida em umaamina e realizar o fechamento de anel de lactama.
12. Método para a preparação de um composto de Fórmula (II),como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelofato de que compreende submeter um composto de Fórmula (III):<formula>formula see original document page 91</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), ouum sal do mesmo, para conversão em um éster de Fórmula (V):<formula>formula see original document page 91</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e R7 éC1-7alquila ou C3-8Cicloalquila, ou um sal do mesmo; seguido pelahidrogenação para converter a porção de azida em uma amina e pararealizar o fechamento de anel de lactama.
13. Método para a preparação de um composto de Fórmula (VI):<formula>formula see original document page 91</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e Acté um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, emparticular um carbamato, ou um sal do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende introduzir o grupo deativação no nitrogênio de um composto de Fórmula (II), como definido emqualquer das reivindicações 1 a 4, ou um sal do mesmo.
14. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula (VI):<formula>formula see original document page 92</formula>em queR3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila;R4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8cicloalquila, fenil- ou naftila-C1-4alquilacada qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila, O- C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou portrifluorometila; eAct é um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino,em particular um carbamato;ou um sal do mesmo.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizadopelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 92</formula>
16. Composto de acordo com a reivindicação 14 ou 15caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 92</formula>
17. Método para a preparação de um composto de Fórmula(VIII):<formula>formula see original document page 93</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e Acté um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, emparticular um carbamato, R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquilal C1-ealcóxi-Cvealquilóxi ou C1-6alcoxi-Cvealquila; R2 é halogênio, hidroxila, C1--4alquila ou C1-4alcoxi, ou um sal do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de aberturade anel de Iactama da Iactama Iactona ativada por N de Fórmula (VI) de umsal do mesmo definido acima com um composto de Fórmula (VII):<formula>formula see original document page 93</formula>em que Y é um grupo contendo metal tal como -Li, -MgX1 -magnesato,espécies de magnésio de arila, espécies de magnésio de alquila, -MnX,(alquil)3MnLi-, ou -CeX2 em que X é halogênio tal como Cl, I ou Br, maispreferivelmente Br; e R1 e R2 são como definidos para um composto deFórmula (VIII).
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizadopelo fato de que Iactama Iactona ativada por N de Fórmula (VI) é reagidacom um composto da seguinte Fórmula:<formula>formula see original document page 93</formula>
19. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula (VIII):<formula>formula see original document page 94</formula>em queR3 é C1-7alquila ou C3-8Cicloalquila;R4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8cicloalquila, fenil- ou naftila-C1-4alquilacada qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou portrifluorometila;R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila;R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; eAct é um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino,em particular um carbamato;ou um sal do mesmo.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizadopelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 94</formula>
21. Composto de acordo com a reivindicação 19 ou 20,caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 94</formula>
22. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula (VIII'):<formula>formula see original document page 95</formula>em queR3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila;R4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8cicl0alquila, fenil- ou naftila-C1-4alquilacada qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou portrifluorometila;R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila;R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; eAct é um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino,em particular um carbamato;ou um sal do mesmo.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizadopelo fato de que está na forma de um sal.
24. Composto de acordo com a reivindicação 22 ou 23,caracterizado pelo fato de que está na forma do sal de amina primária,secundária ou terciária Li, Na, K, Mg, Ca.
25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-22 a 24, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 95</formula>ou preferivelmente um sal do mesmo.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-22 a 25, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 96</formula>ou preferivelmente um sal do mesmo.
27. Metodo para a preparacao de um composto de Formula (IX):<formula>formula see original document page 96</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e Act é um grupode ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particularum carbamato, ou um sal do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende a redução dacarbonila benzílica do composto de Fórmula (VIII), como definido emqualquer uma das reivindicações 19 a 21, ou um composto de Fórmula(Vlll), como definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 26, para umaporção de metileno.
28. Metodo para a preparacao de um composto de Formula (X):<formula>formula see original document page 96</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e Act é um grupode ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particularum carbamato, ou um sal do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende a redução dacarbonila benzílica do composto de Fórmula (VIII), como definido emqualquer uma das reivindicações 19 a 21, para a porção de hidroxila.
29. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula (X'):<formula>formula see original document page 97</formula>em queR3 é C1-7alquila ou C3-8cicl0alquila;R4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3-8Cicloalquila, fenil- ou naftila-C1-4alquilacada qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-6alquila1 O-C1-6alquila1 OH1 C1-6alquilamino, di-C1-6alquilamino, halogênio e/ou portrifluorometila;R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1-6alquilóxi ou Ci-6alcóxi-C1-6alquila;R2 é halogênio, hidroxila, C1-6alquila ou C1-6alcóxi; eAct é um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato; ou um sal do mesmo.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que está na forma de um sal.
31. Composto de acordo com a reivindicação 29 ou 30,caracterizado pelo fato de que está na forma do Li, Na, K, Mg, Ca1 sal deamina primária, secundária ou terciária.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 31, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:ou preferivelmente um sal do mesmo.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-29 a 32, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 98</formula>ou preferivelmente um sal do mesmo.
34. Metodo para a preparacao de um composto de Formula (IX):<formula>formula see original document page 98</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e Act é um grupode ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particularum carbamato, ou um sal do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende um método para apreparação de um composto de Fórmula (X), como definido na reivindicação 28, ou um composto de Fórmula (X')1 como definido em qualquer uma dasreivindicações 29 a 33, e em seguida a hidrogenação do composto deFórmula (X) ou (X') em um composto de Fórmula (IX).
35. Metodo para a preparacao de um composto de Formula (X):<formula>formula see original document page 98</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e Act é um grupode ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particularum carbamato, ou um sal do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende como a síntese deum pote, as etapas de:- abertura de anel de Iactama da Iactama Iactona ativada por N de Fórmula(VI) de um sal do mesmo, como definido em qualquer uma dasreivindicações 14 a 16, com um composto de Fórmula (VII):<formula>formula see original document page 99</formula>em que Y é um grupo contendo metal tal como -Li, -MgX1 -magnesatos,espécies de magnésio de arila tal como<formula>formula see original document page 99</formula>R2,em que R1 e R2 são como definidos aqui,espécies de magnésio de alquila, tal como Ci.7alquil-Mg- ramificada, -MnX,(alquil)3MnLi-, ou -CeX2 em que X é halogênio tal como Cl, I ou Br, maispreferivelmente Br; e R1 e R2 são como definidos para um composto deFórmula (X), para obter um composto de Fórmula (VIM'), ou um sal domesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 22 a 26,- seguido por redução do grupo carbonila benzílica do composto de Fórmula(Vlll·) de um sal do mesmo para obter um composto de Fórmula (X'), ou umsal do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 29 a 34,e- lactonização do composto de Fórmula (X') para obter um composto deFórmula (X).
36. Método para a preparação de um composto de Fórmula (X1):<formula>formula see original document page 99</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e Act é um grupode ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particularum carbamato, ou um sal do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende a redução dacarbonila benzílica do composto de Fórmula (VIIΓ), como definido emqualquer uma das reivindicações 22 a 26, para a porção de hidroxila.
37. Método para a preparação de um composto de Fórmula (XI):<formula>formula see original document page 100</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e Act é um grupode ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particularum carbamato, ou um sal do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende a ciclização doálcool benzílico e as porções de amina do composto de Fórmula (X), comodefinido na reivindicação 35, para uma porção de pirrolidina.
38. Metodo para a preparacao de um composto de Formula (IX):<formula>formula see original document page 0</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e Act é um grupode ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particularum carbamato, ou um sal do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende um método para apreparação de um composto de Fórmula (XI), como definido na reivindicação 37, e em seguida a hidrogenação ou redução de porção de pirrolidina docomposto de Fórmula (XI) em anel aberto e para obter a porção de metilenoem posição 8.
39. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelofato de que o composto de Fórmula (XI) é convertido em um sal de<formula>formula see original document page 101</formula> em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e X" é um âniontal como haleto, trifluoroacetato, sulfato, nitrato, oxalato, sulfonato, triflato,fosfonato ou fosfato.
40. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta aFórmula (ΧΓ):<formula>formula see original document page 101</formula> em queR3 é C1-7alquila ou C3-8Cicloalquila;R4 é C1-7alquila, C2-7alquenila, C3.8cicl0alquila, fenil- ou naftila-C1-4alquilacada qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila, O-C1-4alquila, OH, C1-4alquilamino, di-C1-4alquilamino, halogênio e/ou portrifluorometila;R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1-4alquilóxi ou C1-6alcóxi-Ci.6alquila;R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4^alcóxi, eX" é um ânion tal como haleto, trifluoroacetato, sulfato, nitrato, oxalato,sulfonato, triflato, fosfonato ou fosfato.
41. Composto de acordo com a reivindicação 40, caracterizadopelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 102</formula>
42. Composto de acordo com a reivindicação 40 ou 41,caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 102</formula>
43. Composto de fórmula (IX'), caracterizado pelo fato de queapresenta a Fórmula:<formula>formula see original document page 102</formula>ou preferivelmente um sal do mesmo.
44. Método para a preparação de um composto de Fórmula (IX):<formula>formula see original document page 102</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 ee R2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e Act é umgrupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, emparticular um carbamato, ou um sal do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende a preparação de umcomposto de Fórmula (X'):<formula>formula see original document page 103</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII), Act é um grupode ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particularum carbamato, e Act' é um grupo de remoção de elétron, ou um sal domesmo, por conversão do álcool benzílico do composto de Fórmula (X),como definido na reivindicação 35, em uma porção de álcool ativado.
45. Método como definido na reivindicação 43, caracterizadopelo fato de que compreende a hidrogenação ou redução da porção deálcool ativado do composto de Fórmula (X1)1 como definido na reivindicação-44, para obter a porção de metileno em posição 8.
46. Método como definido na reivindicação 43 ou 44,caracterizado pelo fato de que Act' é -(C=O)-R9, em que R9 pode sersubstituída alquila, alquil-óxi-R10, aralquila substituída, arila substituída, O-alquila substituída ou unsubstituída, O-arila substituída, NH-R10, em que R10pode ser alquila substituída, arila substituída, aralquila substituída, tal comobenzila substituída, benzoíla, sulfonila substituída, em que o substituinte éem cada caso uma ou mais porções de remoção de elétron tal como F ouCF3.
47. Método para a preparação de um composto de Fórmula(IX):<formula>formula see original document page 104</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIlI) e Act é um grupode ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particularum carbamato, ou um sal do mesmo,caracterizado pelo fato de que compreende a transformação docomposto de Fórmula (X), como definido na reivindicação 35, para oderivado de tiocarbonila e subseqüentemente submeter o mesmo à reduçãocom base no radical para obter o composto de Fórmula (IX).
48. Método de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato de que o derivado de tiocarbonila é selecionado do grupoconsistindo em tionocarbamatos, tal como derivados de imidazolila,tiocarbonilas, tal como xantatos e tionocarbonatos.
49. Método de acordo com a reivindicação 46 ou 47caracterizado pelo fato de que o derivado de tiocarbonila é um tionocar-bamato de Fórmula (XV):em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II) e Acté um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, emparticular um carbamato, R1 é halogênio, hidroxila, Ci^halogenoalquila, Ci.6alcóxi-Ci^alquilóxi ou Ci-6alcóxi-Ci-6alquila; R2 é halogênio, hidroxila, Ci-4alquila ou Ci-4alcóxi, ou um sal do mesmo.
50. Método para a preparação de um composto de Fórmula (XII):<formula>formula see original document page 105</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII) e Act é um grupode ativação selecionado de um grupo de proteção de amino, em particularum carbamato, ou um sal do mesmo, ccaracterizado pelo fato de que compreende reagir um compostoda Fórmula IX, como definido na reivindicação 27, ou um composto deFórmula (IX'):<formula>formula see original document page 105</formula>em queR3 é C1-7alquila ou C3-8cicloalquila;R4 é C1-7 alquila1 C2-7alquenila, C-8cicl0alquila, fenil- ou naftila-C1-4alquilacada qual não-substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por C1-4alquila1 O-C1-4 alquila, OH, C1-4alquilamino, di-1-4alquilamino, halogênio e/ou portrifluorometila;R1 é halogênio, hidroxila, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1--6alcóxi-C1-6alquila;R2 é halogênio, hidroxila, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; eAct é um grupo de ativação selecionado de um grupo de proteção de amino,em particular um carbamato; ou um sal do mesmo, ou um sal do mesmo,com uma amina da Fórmula XIII:<formula>formula see original document page 105</formula>(em que o nitrogênio amido pode também ser protegido se desejado e ogrupo de proteção em seguida ser removido no composto protegidocorrespondente da Fórmula XII), ou um sal do mesmo.
51. Método para a preparação de um composto de Fórmula(XIV):<formula>formula see original document page 106</formula>(XIV)em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII), ou um sal domesmo,caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais dasseguintes etapas individualmente ou em qualquer combinação:- a preparação de um composto da Fórmula II, como definido nareivindicação 9, 10, 11 ou 12, ou um sal do mesmo,- a preparação de um composto da Fórmula VI, como definido nareivindicação 13, ou um sal do mesmo,- a preparação de um composto da Fórmula VIII, como definido nareivindicação 17, ou um sal do mesmo, e- a preparação de um composto da Fórmula IX, como definido nareivindicação 27, ou um sal do mesmo.
52. Método de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelofato de que compreende as etapas de:- a preparação de um composto da Fórmula II, como definido nareivindicação 9, ou um sal do mesmo,- a preparação de um composto da Fórmula VI, como definido nareivindicação 13, ou um sal do mesmo, e/ou- a preparação de um composto da Fórmula VIII, como definido nareivindicação 17, ou um sal do mesmo.
53. Método de acordo com a reivindicação 50 ou 51,caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:a preparação de um composto da Fórmula II, como definido nareivindicação 9, ou um sal do mesmo, e/oua preparação de um composto da Fórmula VI, como definido nareivindicação 13, ou um sal do mesmo.
54. Método de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelofato de que compreende as etapas de:a preparação de um composto da Fórmula II, como definido nareivindicação 12, ou um sal do mesmo,a preparação de um composto da Fórmula VI, como definido nareivindicação 13, ou um sal do mesmo, e/oua preparação de um composto da Fórmula VIII, como definido nareivindicação 17, ou um sal do mesmo.
55. Método de acordo com a reivindicação 50 ou 53,caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:a preparação de um composto da Fórmula II, como definido nareivindicações 12, ou um sal do mesmo, e/oua preparação de um composto da Fórmula VI, como definido nareivindicação 13, ou um sal do mesmo.
56. Método de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelofato de que compreende as etapas de:- fabricação de um composto da Fórmula VIII, como definido nareivindicação 17, ou um composto da Fórmula VIII', como definido nareivindicação 22, ou um sal do mesmo,- fabricação de um composto da Fórmula IX, como definido nareivindicação 27, ou um composto da Fórmula IX', como definido nareivindicação 50, ou um sal do mesmo.
57. Método de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelofato de que compreende as etapas de:- fabricação de um composto da Fórmula X, como definido nareivindicação 28, ou um composto da Fórmula X', como definido nareivindicação 36, ou um sal do mesmo, e/ou- fabricação de um composto da Fórmula IX, como definido nareivindicação 27, ou um composto da Fórmula IX', como definido nareivindicação 50, ou um sal do mesmo.
58. Método de acordo com a reivindicação 57, caracterizadopelo fato de que compreende as etapas de:-fabricação de um composto da Fórmula X, como definido nareivindicação 28, ou um sal do mesmo, e/ou- fabricação de um composto da Fórmula XI, como definido nareivindicação 37, ou um sal do mesmo, e- fabricação de um composto da Fórmula IX, como definido nareivindicação 27, ou um sal do mesmo.
59. Método para a preparação de um composto de Fórmula<formula>formula see original document page 108</formula>em que R3 e R4 são como definidos para um composto de Fórmula (II), R1 eR2 são como definidos para um composto de Fórmula (VIII), ou um sal domesmo,caracterizado pelo fato de que compreende um ou mais dasseguintes etapas individualmente ou em qualquer combinação:-fabricação de um composto da Fórmula II, como definido nareivindicação 9, 10, 11 ou 12, ou um sal do mesmo,-fabricação de um composto da Fórmula VI, como definido nareivindicação 15, ou um sal do mesmo,-fabricação de um composto da Fórmula X, como definido nareivindicação 35, ou um sal do mesmo, e- a preparação de um composto da Fórmula IX, como definido nareivindicação 34, ou um sal do mesmo.
60. Método de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de que compreende as etapas de:-fabricação de um composto da Fórmula II, como definido nareivindicação 9, ou um sal do mesmo,-fabricação de um composto da Fórmula VI, como definido nareivindicação 15, ou um sal do mesmo, e/ou-fabricação de um composto da Fórmula X, como definido nareivindicação 35, ou um sal do mesmo.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102005052195A1 (de) 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
MX2009010699A (es) * 2007-04-03 2010-03-10 Novartis Ag Nuevos metodos.
EP2173698A2 (en) * 2007-06-19 2010-04-14 Novartis Ag Process for the synthesis of intermediates of renin inhibitors such as aliskiren
DE102007049039A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
SI2189442T1 (sl) * 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
US8779198B2 (en) 2009-08-11 2014-07-15 Novartis Ag Ring opening of lactones and lactams
WO2011051853A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 CarboDesign LLC Manufacturing process for preparing enaniomerically pure 8- aryloctanoic acid derivatives such as aliskiren
US20110137047A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-09 CarboDesign LLC Process for enantiomerically pure 8-Aryloctanoic acids as Aliskiren
CN101774986B (zh) 2010-01-06 2012-03-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种制备阿利克伦及其中间体的方法
CN102241650B (zh) * 2010-05-14 2014-05-07 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法
CN102485722B (zh) * 2010-12-06 2014-05-07 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 阿利克仑、其中间体和药用盐及制备方法
CN102775393B (zh) * 2011-05-09 2014-08-27 上海现代制药股份有限公司 一种药物中间体的制备方法
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
CN102746182B (zh) * 2012-07-27 2014-09-03 浙江普洛医药科技有限公司 一种阿利克伦的制备方法
CN103059012B (zh) * 2013-01-30 2016-06-22 浙江海翔药业股份有限公司 1,8-二羰基-4,5-环氧化合物及其制备方法
CN106220528B (zh) * 2014-02-28 2018-05-08 华润双鹤药业股份有限公司 阿利吉仑的4-位差向异构体、其制备方法及用途
CN105294612A (zh) * 2014-06-05 2016-02-03 山东威智医药工业有限公司 阿利克仑中间体及其制备方法和应用
US10087190B1 (en) * 2017-04-24 2018-10-02 Purdue Research Foundation Lactones
CN114315749B (zh) * 2021-12-13 2024-04-26 湖南华腾医药有限公司 一种连续流微反应器合成阿利克仑中间体的方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5659065A (en) 1994-04-18 1997-08-19 Novartis Corporation Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products
US5606078A (en) 1994-04-18 1997-02-25 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
AU5518500A (en) * 1999-07-29 2001-02-19 Speedel Pharma Ag 2-alkyl-5-halogen-pent-4-ene carboxylic acids and their production
FR2801051B1 (fr) * 1999-11-17 2001-12-14 Adir Nouveaux composes aminopyrroline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6310904B1 (en) 2000-05-31 2001-10-30 Honeywell International, Inc. Measurement method to facilitate production of self-aligning laser gyroscope block
ES2274847T3 (es) 2000-12-14 2007-06-01 Speedel Pharma Ag Proceso para preparar ariloctanoil-amidas.
US7164031B2 (en) * 2001-09-07 2007-01-16 Basf Aktiengesellschaft Method for the production of 2-pyrrolidone
GB0212410D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
CN102260188A (zh) * 2003-11-26 2011-11-30 诺瓦提斯公司 有机化合物
KR20070001922A (ko) * 2003-12-12 2007-01-04 와이어쓰 심장혈관질환 치료에 유용한 퀴놀린
EP1712548A3 (en) * 2004-03-19 2006-11-02 Speedel Experimenta AG 5-amino-4-hydroxy-7-(pyridinylmethyl)-alkanamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
EP1582523A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-05 Ludwig-Maximilians-Universität München Method of preparing organomagnesium compounds
GB0419361D0 (en) 2004-08-31 2004-10-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511686D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds

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Publication number Publication date
AR058089A1 (es) 2008-01-23
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US7772405B2 (en) 2010-08-10
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