RU2432354C2 - Производные 3-алкил-5-(4-алкил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-она в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов ренина - Google Patents

Производные 3-алкил-5-(4-алкил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-она в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов ренина Download PDF

Info

Publication number
RU2432354C2
RU2432354C2 RU2008119276/04A RU2008119276A RU2432354C2 RU 2432354 C2 RU2432354 C2 RU 2432354C2 RU 2008119276/04 A RU2008119276/04 A RU 2008119276/04A RU 2008119276 A RU2008119276 A RU 2008119276A RU 2432354 C2 RU2432354 C2 RU 2432354C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
compounds
compound
salt
alkyl
Prior art date
Application number
RU2008119276/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008119276A (ru
Inventor
Готтфрид ЗЕДЕЛЬМАЙЕР (DE)
Готтфрид ЗЕДЕЛЬМАЙЕР
Доминик ГРИМЛЕ (FR)
Доминик ГРИМЛЕ
Мурат АДЖЕМОГЛУ (CH)
Мурат АДЖЕМОГЛУ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35451886&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2432354(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2008119276A publication Critical patent/RU2008119276A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2432354C2 publication Critical patent/RU2432354C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Заявленное изобретение относится к соединения формулы II,
Figure 00000147
или его соли, и соединения формулы VI
Figure 00000148
или его соли, где R3 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил, и R4 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил, a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, а также к способам их получения. Кроме того, в заявленном изобретении предложен новый способ, новые стадии способа и новые промежуточные соединения для применения при синтезе фармацевтически активных соединений, прежде всего ингибиторов ренина, таких, как алискирен. Кроме того, при взаимодействии соединения (VI) с металлорганическими соединениями (VII)
Figure 00000104
где Y означает металл-содержащую группу, такую, как -Li, -MgX, -магнезат, соединения арил-магния, соединения алкилмагния, -МnX, (алкил)3MnLi- или -CeX2, где X означает галоген, такой, как Cl, I или Br, более предпочтительно Br, получают новые соединения (VIII)
Figure 00000103
, R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, R1 означает галоген, гидроксил, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, R2 означает галоген, гидроксил, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, которые являются непосредственными предшественниками для получения алискирена. Технический результат: получены и описаны новые соединения, а также способы их получения. 26 н. и 35 з.п.ф-лы.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086

Claims (61)

1. Соединение формулы (II)
Figure 00000087

где R3 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил, и
R4 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил, или его соль.
2. Соединение по п.1, где R3 и R4 независимо означают С3-С6алкил с разветвленной цепью.
3. Соединение по п.1 или 2, характеризующееся следующей стереохимической структурой:
Figure 00000088
4. Соединение по п.1 или 2 формулы
Figure 00000089
5. Соединение формулы (II′)
Figure 00000090

где R3 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил,
R4 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил, или его соль.
6. Соединение по п.5, где R3 и R4 независимо означают С3-С6алкил с разветвленной цепью.
7. Соединение по п.5 или 6, характеризующееся следующей стереохимической структурой:
Figure 00000091
8. Соединение по п.5 или 6 формулы
Figure 00000092
9. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что соединение формулы (I′)
Figure 00000093

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), а Aux* означает вспомогательную группу, способную образовывать сложноэфирную или амидную группу по карбонильной функции, или его соль, гидрируют по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.
10. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что соединение формулы (I)
Figure 00000094

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), или его соль, гидрируют по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.
11. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что из соединения формулы (III)
Figure 00000095

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), или его соли получают ангидрид формулы (IV)
Figure 00000096

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a R6 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил, или его соль, активируют кислотную группу, а затем проводят гидрирование по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.
12. Способ получения соединения формулы (II) по любому из пп.1-4, заключающийся в том, что из соединения формулы (III)
Figure 00000097

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), или его соли получают сложный эфир формулы (V)
Figure 00000098

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a R7 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил, или его соль, а затем проводят гидрирование по азидной группе с образованием аминогруппы и замыканием лактамного цикла.
13. Способ получения соединения формулы (VI)
Figure 00000099

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли, заключающийся в том, что в соединение формулы (II) по любому из пп.1-4 или в его соль вводят активирующую группу по атому азота.
14. Соединение формулы (VI)
Figure 00000099

где R3 означает С1-С7алкил или С3-C8циклоалкил,
R4 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.
15. Соединение по п.14 формулы
Figure 00000100
16. Соединение по п.14 или 15 формулы
Figure 00000101
или
Figure 00000102
17. Способ получения соединения формулы (VIII)
Figure 00000103

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, R1 означает галоген, гидроксил, галоген(С1-С6)алкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, R2 означает галоген, гидроксил, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, или его соль, который включает стадию размыкания лактамного цикла в N-активированном лактам-лактоне формулы (VI) или его соли, указанном выше, при взаимодействии с соединением формулы (VII)
Figure 00000104

где Y означает металлсодержащую группу, такую, как -Li, -MgX, -магнезат, соединения арилмагния, соединения алкилмагния, -MnX, (алкил)3MnLi- или -CeX2, где X означает галоген, такой, как Cl, I или Br, более предпочтительно Br, a R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII).
18. Способ по п.17, где N-активированный лактам-лактон формулы (VI) взаимодействует с соединением следующей формулы:
Figure 00000105
или
Figure 00000106
Figure 00000107
или
Figure 00000108
или
Figure 00000109

R8 - C1-C7алкил, предпочтительно разветвленный C1-C7алкил.
19. Соединение формулы (VIII)
Figure 00000103

где R3 означает С1-С7акил или С3-С8циклоалкил,
R4 означает С1-С7акил или С3-С8циклоалкил,
R1 означает С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил,
R2 означает С1-С4алкокси, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.
20. Соединение по п.19 формулы
Figure 00000110
21. Соединение по п.19 или 20 формулы
Figure 00000111
или
Figure 00000112
22. Соединение формулы (VIII')
Figure 00000113

где R3 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил,
R4 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил,
R1 означает С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил,
R2 означает С1-С4алкокси, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.
23. Соединение по п.22 в форме соли.
24. Соединение по п.22 или 23 в форме соли Li, Na, К, Mg, Ca, первичного, вторичного или третичного амина.
25. Соединение по п.22 или 23 формулы
Figure 00000114

или предпочтительно его соль.
26. Соединение по п.22 или 23 формулы
Figure 00000115
или
Figure 00000116

или предпочтительно его соль.
27. Способ получения соединения формулы (IX)
Figure 00000117

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII) по пп.19-21 или в соединении формулы (VIII') по пп.22-26 с образованием метиленовой группы.
28. Способ получения соединения формулы (X)
Figure 00000118

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII) по пп.22-24 с образованием гидроксильной группы.
29. Способ получения соединения формулы (X)
Figure 00000119

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли
который включает синтез в одном реакторе с использованием следующих стадий:
размыкание лактамного цикла в N-активированном лактам-лактоне формулы (VI) или его соли по пп.14-16 при взаимодействии с соединением формулы (VII)
Figure 00000104

где Y означает металлсодержащую группу, такую, как -Li, -MgX, -магнезаты, соединения арилмагния, такие, как
Figure 00000120

где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, соединения алкилмагния, такие, как разветвленный С1-С7алкил-Mg-, -MnX, (алкил)3MnLi- или -CeX2, где X означает галоген, такой, как Cl, I или Br, более предпочтительно Br, a R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (X), с образованием соединения формулы (VIII'), или его соли, по пп.22-26,
последующее восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII') или его соли с образованием соединения формулы (X') или его соли, по пп.31-36, и
лактонизацию соединения формулы (X') с образованием соединения формулы (X).
30. Способ получения соединения формулы (X')
Figure 00000121

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозашитной группы, прежде всего карбамат, или его соли, который включает восстановление бензильной карбонильной группы в соединении формулы (VIII') по пп.22-26 с образованием гидроксильной группы.
31. Соединение формулы (X')
Figure 00000122

где R3 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил,
R4 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил,
R1 означает С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил,
R2 означает С1-С4алкокси, а
Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соль.
32. Соединение по п.31 в форме соли.
33. Соединение по п.31 или 32 в форме соли Li, Na, К, Mg, Ca, первичного, вторичного или третичного амина.
34. Соединение по п.31 или 32 формулы
Figure 00000123

или предпочтительно его соль.
35. Соединение по п.31 или 32 формулы
Figure 00000124
Figure 00000125

или предпочтительно его соль.
36. Способ получения соединения формулы (IX)
Figure 00000126

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает получение соединения формулы (X) по п.28 или соединения формулы (X') по пп.31-35 и последующее гидрирование соединения формулы (X) или (X') с образованием соединения формулы (IX).
37. Способ получения соединения формулы (XI)
Figure 00000127

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает циклизацию за счет взаимодействия бензиловой гидроксигруппы с аминогруппой в соединении формулы (X) по п.29 с образованием пирролидинового цикла.
38. Способ получения соединения формулы (IX)
Figure 00000128

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает получение соединения формулы (XI) по п.37 и последующее гидрирование или восстановление пирролидинового фрагмента в соединении формулы (XI) с размыканием цикла и образованием метиленовой группы в положении 8.
39. Способ по п.38, где соединение формулы (XI) превращают в соль пирролидина формулы (ХI') или в свободное основание пирролидина формулы (XI'')
Figure 00000129
или
Figure 00000130

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), а X'' означает анион, такой, как галогенид, трифторацетат, сульфат, нитрат, оксалат, сульфонат, трифлат, фосфонат или фосфат.
40. Соединение формулы (ХI'):
Figure 00000131
или
Figure 00000132

где R3 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил,
R4 означает С1-С7алкил или С3-С8циклоалкил,
R1 означает С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил,
R2 означает С1-С4алкокси, а
X- означает анион, такой, как галогенид, трифторацетат, сульфат, нитрат, оксалат, сульфонат, трифлат, фосфонат или фосфат.
41. Соединение по п.40 формулы
Figure 00000133
или
Figure 00000134
42. Соединение по п.40 или п.41 формулы
Figure 00000135
или
Figure 00000136
43. Соединение формулы
Figure 00000137
Figure 00000138

или предпочтительно его соль.
44. Способ получения соединения формулы (IX)
Figure 00000139

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу. выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли, который включает получение соединения формулы (X'')
Figure 00000140

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, a Act'' означает электроноакцепторную группу, или его соли, за счет превращения бензиловой гидроксигруппы в соединении формулы (X) по п.29 в активированное по OH-группе производное.
45. Способ по п.44, включающий гидрирование или восстановление активированной OH-группы в соединении формулы (X'') по п.44 с образованием метиленовой группы в положении 8.
46. Способ по п.44, где Act'' означает -(C=0)-R9, где R9 означает замещенный алкил, алкилокси-R10, замещенный аралкил, замещенный арил, замещенный или незамещенный O-алкил, замещенный O-арил, NH-R10, где R10 означает замещенный алкил, замещенный арил, замещенный аралкил, такой, как замещенный бензил, бензоил, замещенный сульфонил, где заместитель в каждом случае означает одну или более электроноакцепторных групп, таких, как F или CF3.
47. Способ получения соединения формулы (IX)
Figure 00000141

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает превращение соединения формулы (X) по п.29 в производное тиокарбонила и последующее радикальное восстановление с образованием соединения формулы (IX).
48. Способ по п.47, где производное тиокарбонила выбирают из группы, включающей тионокарбаматы, такие, как производные имидазолила, тиокарбонилы, такие, как ксантаты, и тионокарбонаты.
49. Способ по п.47 или 48, где производное тиокарбонила означает тионокарбамат формулы (XV)
Figure 00000142

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, R1 означает галоген, гидроксил, галоген(С1-C6)алкил, С1-С6алкокси(С1-С6)алкилокси или С1-С6алкокси(С1-С6)алкил, R2 означает галоген, гидроксил, С1-С4алкил или С1-С4алкокси, или его соль.
50. Способ по п.47 или 49, где производное тиокарбонила взаимодействует с Bu3SnH или трис(триметилсилил)силаном.
51. Способ получения соединения формулы (XII)
Figure 00000143

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), a Act означает активирующую группу, выбранную из аминозащитной группы, прежде всего карбамат, или его соли,
который включает взаимодействие соединения формулы (IX) по п.27 или его соли, с амином формулы (XIII)
Figure 00000144

(где при необходимости защищают атом азота амидной группы, а затем в соответствующем защищенном соединении формулы (XII) удаляют защитную группу), или его солью.
52. Способ получения соединения формулы (XIV)
Figure 00000145

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), или его соли, который включает одну или более следующих стадий, отдельно или в любой комбинации:
получение соединения формулы (II) по одному из пп.9, 10, 11 или 12, или его соли,
получение соединения формулы (VI) по п.13 или его соли,
получение соединения формулы (VIII) по п.17 или его соли, и
получение соединения формулы (IX) по п.27 или его соли.
53. Способ по п.51, включающий стадии
получение соединения формулы (II) по п.9 или его соли,
получение соединения формулы (VI) по п.13 или его соли, и/или
получение соединения формулы (VIII) по п.17 или его соли.
54. Способ по п.51 или 52, включающий стадии
получение соединения формулы (II) по п.9 или его соли и/или
получение соединения формулы (VI) по п.13 или его соли.
55. Способ по п.51, включающий стадии
получение соединения формулы (II) по п.12 или его соли,
получение соединения формулы (VI) по п.13 или его соли и/или
получение соединения формулы (VIII) по п.17 или его соли.
56. Способ по п.51 или 52, включающий стадии
получение соединения формулы (II) по п.12, или его соли, и/или
получение соединения формулы (VI) по п.13 или его соли.
57. Способ по п.51, включающий стадии
получение соединения формулы (VIII) по п.17 или соединения формулы (VIII') по п.22 или их соли,
получение соединения формулы (IX) по п.27 или их соли.
58. Способ по п.56, включающий стадии
получение соединения формулы (X) по п.28 или соединения формулы (X') по п.30 или их соли и/или
получение соединения формулы (IX) по п.32 или его соли.
59. Способ по п.51, включающий стадии
получение соединения формулы (X) по п.28 или его соли, и/или
получение соединения формулы (XI) по п.33 или его соли, и
получение соединения формулы (IX) по п.34 или его соли.
60. Способ получения соединения формулы (XIV)
Figure 00000146

где R3 и R4 имеют значения, указанные для соединения формулы (II), R1 и R2 имеют значения, указанные для соединения формулы (VIII), или его соли,
который включает одну или более следующих стадий, отдельно или в любой комбинации:
получение соединения формулы (II) по одному из пп.9, 10, 11 или 12 или его соли,
получение соединения формулы (VI) по п.15 или его соли,
получение соединения формулы (X) по п.29 или его соли, и
получение соединения формулы (IX) по п.36 или его соли.
61. Способ по п.38, включающий стадии
получение соединения формулы (II) по п.9 или его соли,
получение соединения формулы (VI) по п.15 или его соли и/или
получение соединения формулы (X) по п.29 или его соли.
RU2008119276/04A 2005-10-17 2006-10-16 Производные 3-алкил-5-(4-алкил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-она в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов ренина RU2432354C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0521083.6 2005-10-17
GBGB0521083.6A GB0521083D0 (en) 2005-10-17 2005-10-17 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008119276A RU2008119276A (ru) 2009-11-27
RU2432354C2 true RU2432354C2 (ru) 2011-10-27

Family

ID=35451886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008119276/04A RU2432354C2 (ru) 2005-10-17 2006-10-16 Производные 3-алкил-5-(4-алкил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-она в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов ренина

Country Status (30)

Country Link
US (2) US7772405B2 (ru)
EP (1) EP1948643B1 (ru)
JP (3) JP5356031B2 (ru)
KR (1) KR101294432B1 (ru)
CN (2) CN103121995B (ru)
AR (1) AR058089A1 (ru)
AU (1) AU2006303489B2 (ru)
BR (1) BRPI0617492A2 (ru)
CA (2) CA2829487A1 (ru)
CY (1) CY1114308T1 (ru)
DK (1) DK1948643T3 (ru)
EC (1) ECSP088368A (ru)
ES (1) ES2427098T3 (ru)
GB (1) GB0521083D0 (ru)
HK (1) HK1120509A1 (ru)
HR (1) HRP20130793T1 (ru)
IL (1) IL190330A (ru)
JO (1) JO2926B1 (ru)
MY (1) MY145466A (ru)
NO (1) NO342854B1 (ru)
NZ (1) NZ567042A (ru)
PE (2) PE20120581A1 (ru)
PL (1) PL1948643T3 (ru)
PT (1) PT1948643E (ru)
RU (1) RU2432354C2 (ru)
SI (1) SI1948643T1 (ru)
TN (1) TNSN08170A1 (ru)
TW (1) TWI395733B (ru)
WO (1) WO2007045420A2 (ru)
ZA (1) ZA200802632B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102005052195A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von chiralen Octensäurederivaten
CN101679213A (zh) * 2007-04-03 2010-03-24 诺瓦提斯公司 新方法
RU2010101236A (ru) * 2007-06-19 2011-07-27 Новартис АГ (CH) Органические соединения
DE102007049039A1 (de) * 2007-10-11 2009-04-16 Reuter Chemischer Apparatebau Kg Verfahren zur Herstellung von 8-Hydrazino-8-Aryl-Octanoylderivaten und deren Verwendung
SI2189442T1 (sl) * 2008-11-20 2015-03-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Postopek in intermediati za pripravo aliskirena
WO2011019789A1 (en) 2009-08-11 2011-02-17 Novartis Ag The ring opening of lactones and lactams
WO2011051853A1 (en) * 2009-10-29 2011-05-05 CarboDesign LLC Manufacturing process for preparing enaniomerically pure 8- aryloctanoic acid derivatives such as aliskiren
US20110137047A1 (en) * 2009-12-07 2011-06-09 CarboDesign LLC Process for enantiomerically pure 8-Aryloctanoic acids as Aliskiren
CN101774986B (zh) * 2010-01-06 2012-03-28 浙江天宇药业股份有限公司 一种制备阿利克伦及其中间体的方法
CN102241650B (zh) * 2010-05-14 2014-05-07 浙江九洲药业股份有限公司 用于制备阿立克仑的中间体化合物及相关制备方法
CN102485722B (zh) * 2010-12-06 2014-05-07 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 阿利克仑、其中间体和药用盐及制备方法
CN102775393B (zh) * 2011-05-09 2014-08-27 上海现代制药股份有限公司 一种药物中间体的制备方法
US8703976B2 (en) 2011-10-02 2014-04-22 Milan Soukup Manufacturing process for 8-aryloctanoic acids such as Aliskiren
CN102746182B (zh) * 2012-07-27 2014-09-03 浙江普洛医药科技有限公司 一种阿利克伦的制备方法
CN103059012B (zh) * 2013-01-30 2016-06-22 浙江海翔药业股份有限公司 1,8-二羰基-4,5-环氧化合物及其制备方法
CN106220528B (zh) * 2014-02-28 2018-05-08 华润双鹤药业股份有限公司 阿利吉仑的4-位差向异构体、其制备方法及用途
CN105294612A (zh) * 2014-06-05 2016-02-03 山东威智医药工业有限公司 阿利克仑中间体及其制备方法和应用
US10087190B1 (en) * 2017-04-24 2018-10-02 Purdue Research Foundation Lactones
CN114315749B (zh) * 2021-12-13 2024-04-26 湖南华腾医药有限公司 一种连续流微反应器合成阿利克仑中间体的方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5659065A (en) 1994-04-18 1997-08-19 Novartis Corporation Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products
US5606078A (en) * 1994-04-18 1997-02-25 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
EP1200390B1 (de) 1999-07-29 2008-08-27 Speedel Pharma AG Herstellung von n-substituierten 2,7-dialkyl-4-hydroxy-5-amino-8-aryl-octanoylamiden
FR2801051B1 (fr) * 1999-11-17 2001-12-14 Adir Nouveaux composes aminopyrroline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6310904B1 (en) 2000-05-31 2001-10-30 Honeywell International, Inc. Measurement method to facilitate production of self-aligning laser gyroscope block
DE60123911T2 (de) 2000-12-14 2007-05-31 Speedel Pharma Ag Verfahren zur Herstellung von Aryloctanoyl-amiden
KR100903228B1 (ko) * 2001-09-07 2009-06-17 바스프 에스이 2-피롤리돈의 제조 방법
GB0212410D0 (en) * 2002-05-29 2002-07-10 Novartis Ag Organic compounds
EP1689702B1 (en) * 2003-11-26 2013-01-30 Novartis AG Organic compounds
BRPI0417543A (pt) * 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
PT1717226E (pt) * 2004-03-19 2009-04-03 Novartis Ag Derivados de 5-amino-4-hidroxi-8-(1h-indol-5-il)-octan amida 2,7-substituída como inibidores da renina para o tratamento da hipertensão
EP1582523A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-05 Ludwig-Maximilians-Universität München Method of preparing organomagnesium compounds
GB0419361D0 (en) * 2004-08-31 2004-10-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511686D0 (en) 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
GB0521083D0 (en) * 2005-10-17 2005-11-23 Novartis Ag Organic compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONG, HUA ет al. "Practical synthesis of an orally active rennin inhibitor aliskiren", TETRAHEDRON LETTERS, 46(37), 6337-6340, 28.07.2005 MEALY, N.E. et al. "Aliskiren fumarate", DRUGS OF THE FUTURE, 26(12), 1139-1148, 2001. *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2008119276A (ru) 2009-11-27
ZA200802632B (en) 2009-04-29
MY145466A (en) 2012-02-15
NO20082263L (no) 2008-07-07
KR101294432B1 (ko) 2013-08-07
CN101111493B (zh) 2013-02-13
JO2926B1 (en) 2015-09-15
ES2427098T3 (es) 2013-10-28
CY1114308T1 (el) 2016-08-31
NO342854B1 (no) 2018-08-20
WO2007045420A2 (en) 2007-04-26
US8198465B2 (en) 2012-06-12
CN103121995A (zh) 2013-05-29
JP2013032369A (ja) 2013-02-14
AU2006303489B2 (en) 2011-04-07
CA2625034A1 (en) 2007-04-26
IL190330A (en) 2013-12-31
PL1948643T3 (pl) 2013-11-29
CA2625034C (en) 2014-08-19
JP2009514808A (ja) 2009-04-09
JP5356031B2 (ja) 2013-12-04
TW200800965A (en) 2008-01-01
JP2014196312A (ja) 2014-10-16
CN103121995B (zh) 2016-08-03
SI1948643T1 (sl) 2013-10-30
DK1948643T3 (da) 2013-09-08
PE20120581A1 (es) 2012-06-08
CA2829487A1 (en) 2007-04-26
BRPI0617492A2 (pt) 2011-07-26
GB0521083D0 (en) 2005-11-23
AU2006303489A1 (en) 2007-04-26
IL190330A0 (en) 2009-09-22
PT1948643E (pt) 2013-09-05
HK1120509A1 (en) 2009-04-03
PE20070792A1 (es) 2007-09-10
US20100267965A1 (en) 2010-10-21
US7772405B2 (en) 2010-08-10
HRP20130793T1 (hr) 2013-09-30
ECSP088368A (es) 2008-05-30
EP1948643A2 (en) 2008-07-30
TWI395733B (zh) 2013-05-11
JP5792139B2 (ja) 2015-10-07
KR20080057285A (ko) 2008-06-24
EP1948643B1 (en) 2013-06-05
AR058089A1 (es) 2008-01-23
WO2007045420A3 (en) 2007-06-07
NZ567042A (en) 2012-02-24
TNSN08170A1 (en) 2009-10-30
US20080262246A1 (en) 2008-10-23
CN101111493A (zh) 2008-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2432354C2 (ru) Производные 3-алкил-5-(4-алкил-5-оксотетрагидрофуран-2-ил)пирролидин-2-она в качестве промежуточных соединений в синтезе ингибиторов ренина
US4024175A (en) Cyclic amino acids
ES2626983T3 (es) Derivado de morfinano
Chamberlin et al. Cationic cyclization of ketene dithioacetals. A general synthesis of pyrrolizidine, indolizidine, and quinolizidine alkaloid ring systems
US5789605A (en) Synthetic techniques and intermediates for polyhydroxy, dienyl lactones and mimics thereof
WO2005113495A1 (de) Verfahren zur herstellung von diphenyl-azetidinon-derivaten
DE60012888T2 (de) Mevinolinderivate
RU2007148226A (ru) Способ получения ингибиторов ренина
NZ315040A (en) method of preparing (S)-4-{[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl}-2-oxazolidinone
Simpkins et al. An enantiospecific synthesis of allosamizoline
JP2003531110A (ja) ディスコデルモライドの化学的および生物学的性質を模擬する化合物
EP0656356A4 (ru)
Prévost et al. Synthesis of substituted piperidines, decahydroquinolines and octahydroindolizines by radical rearrangement reactions of 2-alkylideneaziridines
EP1888600A2 (de) Verfahren zur herstellung von statinen
RU2003105219A (ru) Композиции симвастатина высокой степени очистки
ZA200101038B (en) Tan-1057 derivatives.
US8198445B2 (en) Phosphoramide compound, method for producing the same, ligand, complex, catalyst and method for producing optically active alcohol
Enders et al. Asymmetric total synthesis of (+)-2-epi-deoxoprosopinine
DE69903620T2 (de) Alpha-aminophosphinopeptid-derivate und sie enthaltende zusammensetzungen
Palacios et al. An Efficient Synthesis of N‐Phosphorylated Azadienes, Primary (E)‐Allylamines, and β‐Amino‐Phosphane Oxides and‐Phosphonates from β‐Functionalized Oxime Derivatives
Johner et al. Monocarboxylates of 3‐Methylidene‐β‐lactams: Synthesis and unusual oxidative rearrangement into a spiro [azetidine‐3, 3′‐pyrrolidine] derivative
KR20060109085A (ko) 후퍼진-타크린 하이브리드와 이의 제조방법
Lüsch et al. New access to the synthetic building block l-aspartic acid β-semialdehyde via Grignard reaction
Birin et al. Silylation of γ-nitro ketones as a convenient approach to the synthesis of 2-[N, N-bis (silyloxy) amino]-2, 3-dihydrofurans and conjugated enoximes
Camps et al. Synthesis of an 11-unsubstituted analogue of (±)-huperzine A

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20180220

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191017