PT1948643E - Derivados de 3-alquil-5-(4-alquil-5-oxo-tetra-hidrofuran- -2-il)-pirrolidina-2-ona como intermediários na síntese de inibidores de renina - Google Patents

Derivados de 3-alquil-5-(4-alquil-5-oxo-tetra-hidrofuran- -2-il)-pirrolidina-2-ona como intermediários na síntese de inibidores de renina Download PDF

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Description

ΡΕ1948643 1
DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 3-ALQUIL-5-(4-ALQUIL-5-OXO-TETRA-HIDROFURAN-—2—IL)—PIRROLIDINA—2—ONA COMO INTERMEDIÁRIOS NA SÍNTESE DE INIBIDORES DE RENINA"
Campo da invenção A presente invenção refere-se a compostos lacta-ma-lactona C-8. Além disso, a presente invenção proporciona métodos para a preparação destes compostos lactama-lactona C-8 .
Estes compostos lactama-lactona C-8 são mais especificamente 5- (5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)pirrolidin--2-ona de acordo com a fórmula (II) como mostrado abaixo. Tais compostos são intermediários chave na preparação de inibidores de renina, em particular, derivados de 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril--octanoil-amida, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Por conseguinte, a presente invenção também diz respeito a intermediários úteis na preparação destes inibidores da renina, assim como métodos para a preparação destes inibidores de renina e seus intermediários.
Antecedentes da invenção A renina passa dos rins para o sangue onde afeta 2 ΡΕ1948643 a clivagem de angiotensinogénio, libertando o decapéptido angiotensina I que é em seguida clivado nos pulmões, nos rins e noutros órgãos para formar o octapéptido angiotensina II. 0 octapéptido aumenta a pressão sanguínea não só diretamente pela vasoconstrição arterial mas também indiretamente pela libertação a partir das glândulas suprarrenais da aldosterona hormona de retenção do ião sódio, acompanhado por um aumento no volume de fluido extracelular, aumento esse que pode ser atribuído à ação da angiotensina II. Os inibidores da atividade enzimática da renina conduzem a uma redução na formação de angiotensina I e, consequentemente, uma quantidade mais pequena de angiotensina II é produzida. A concentração reduzida daquela hormona peptídica ativa é uma causa direta do efeito hipotensor dos inibidores da renina.
Com compostos tais como (com o nome INN) alisci-reno ((2S, 4S, 5S, 7S)-5-amino-N-(2-carbamoil-2-metilpropil)-4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3-(3-metoxipropoxi)ben-zil]-8-metilnonanamida) , um novo anti-hipertensor foi desenvolvido, o qual interfere com o sistema renina-angio-tensina no início da biossíntese de angiotensina II.
Como o composto compreende 4 átomos de carbono quirais, a síntese do composto enantiomericamente puro é muito exigente. Por conseguinte, vias de síntese alteradas que permitem a síntese mais conveniente deste tipo sofisticado de moléculas são bem-vindas. 3 ΡΕ1948643
Tais derivados de 2(S),4(S),5(S),7(S)-2,7-dial-quil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil-amida são quaisquer dos que têm atividade inibidora de renina e por conseguinte utilidade farmacêutica e incluem, por exemplo, os revelados em Patente dos E.U.A. N° 5 559 111. Até agora, vários métodos de preparação de derivados de 2 (S) ,4(S),5(S) , 7(S) --2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoil-amida estão descritos na literatura.
Na EP-A-0678 503 são descritas δ-amino-y-hidroxi--ω-aril-alcanocarboxamidas as quais apresentam propriedades inibidoras da renina e podem ser usadas como agentes anti-hipertensivos em preparações farmacêuticas.
Em WO 02/02508, é descrito um processo de fabrico de vários passos para se obterem ô-amino-y-hidroxi-co-aril--alcanocarboxamidas, no qual o intermediário central é um ácido 2,7-dialquil-8-aril-4-octénico ou um éster do ácido 2,7-dialquil-8-aril-4-octénico. A ligação dupla deste intermediário é simultaneamente halogenada na posição 4/5 e hidroxilada no posição 4 via (sob) condições de halolacto-nização. A halolactona é convertida a uma hidroxilactona e, em seguida, o grupo hidroxi é convertido a um grupo separável, o grupo separável é substituído com azida, a lactona amidada e em seguida a azida convertida no grupo amina.
Outros processos para a preparação de intermediários para o fabrico de õ-amino-y-hidroxi-co-aril-alcanocar- 4 ΡΕ1948643 boxamidas são descritos em WO 02/092828 pertencentes à preparação de ésteres 2-alquil-5-halogenopent-4-eno-carbo-xílicos, WO 2001/009079 pertencentes à preparação de ácidos 2-alquil-5-halogenopent-4-enocarboxilicos, WO 02/08172 pertencentes à preparação de 2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-ariloctanoilamidas, WO 02/02500 pertencentes a ácidos 2-alquil-3-fenilpropiónicos, e WO 02/024878 pertencentes a 2-alquil-3-fenilpropanóis.
Em EP-A-1215201 é revelada uma via alternativa para a obtenção de 5-amino-y-hidroxi-ot)-aril-alcanocarboxa-midas. Em GB-A-0511686.8 é ainda revelado um caminho alternativo para se obter ô-amino-y-hidroxi-co-aril-alcano-carboxamidas utilizando um intermediário de pirrolidina.
Embora os processos existentes possam conduzir aos inibidores da renina desejados, em particular os derivados de 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5--amino-8-aril-octanoilamida, existe uma necessidade de proporcionar uma via de sintese alternativa para estes derivados de 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5--amino-aril-octanoil-amida para assegurar o seu fabrico numa forma simples e eficiente.
Sumario da Invenção
Surpreendentemente, foi agora descoberto que os inibidores da renina, em particular derivados de 2(S),4(S),5(Sj,7(S)-2,7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-aril- 5 ΡΕ1948643 -octanoil-amida, são obtidos com elevada pureza diastereomérica e enantiomérica e de um modo económico usando um novo composto de lactama-lactona C-8, em particular, um composto 5-(5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)-pirrolidin-2-ona, como material de partida. Em particular, verificou-se que usando um composto de lactama-lactona C-8, em particular um composto 5-(5-oxo-tetra-hidro-furan-2--il)pirrolidin-2-ona, como um bloco de construção quiral, e introduzindo a porção aromática orgânica no final da sintese, o processo é mais económico do que os processos da técnica anterior, onde a porção aromática orgânica é introduzida no esqueleto em passo precoce das sequências de sintese. Além disso, a utilização dum composto de lactama--lactona C-8 convenientemente bloqueia e preserva a estereoquimica e, deste modo, simplifica o método de preparação de tais tipos sofisticados de moléculas.
Descrição detalhada da invenção
Por conseguinte, num primeiro aspeto, a presente invenção diz respeito a um composto de fórmula (II)
em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; e R4 é alquilo Ci-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo Ci-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por alquilo C3-C4, O-alquilo 6 ΡΕ1948643 C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halogéneo e/ou por trifluorometilo; ou um seu sal.
Numa forma de realização preferida, R3 é alquilo C1-C7, preferivelmente ramificado alquilo C3-C6, mais preferivelmente isopropilo.
Numa forma de realização preferida, R4 é alquilo C1-C7, preferivelmente ramificado alquilo C3-C6, mais preferivelmente isopropilo.
Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (II) tem a seguinte estereoquimica:
C H R4 R3 o composto de fórmula (II)
Mais tem a seguinte preferivelmente, estrutura:
Um composto da fórmula (II) pode ser utilizado, entre outar coisas, para a síntese de substâncias farmaceu-ticamente ativas, preferivelmente inibidores de renina tais como aliscireno, especialmente conforme descrito a seguir.
Os presentes inventores descobriram métodos 7 ΡΕ1948643 convenientes de preparação do intermediário chave da fórmula (II), como será descrito em detalhe abaixo. Qualquer um dos passos de reação, quer sozinho quer numa combinação adequada pode ser empregue para produzir o composto da fórmula (II). Além disso, qualquer um dos seguintes passos de reação, quer isoladamente quer numa combinação adequada pode ser empregue na síntese de um inibidor de renina, tal como aliscireno.
Assim, num aspeto, a presente invenção diz respeito a um método para a preparação dum composto de fórmula (II) conforme descrito acima, compreendendo 0 referido processo a submissão de um composto de fórmula (I) em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), ou um seu sal, a hidrogenação para converter a porção azida a uma amina e para efetuar o fecho do anel de lactama. Este passo do processo como tal, também constitui uma forma de realização da invenção.
As formas de realização preferidas para R3 e R4 ΡΕ1948643 podem ser feitas a partir das definições para os compostos da fórmula (II). Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (I) tem a seguinte estereoquimica:
Os compostos da fórmula (I) podem ser obtidos por métodos bem conhecidos na técnica, em particular através dos seguintes procedimentos para a preparação do composto III em EP-A-0 678 514, em particular conforme revelado nos exemplos de trabalho, especialmente o Exemplo 2, em particular usando a conversão 2.cl.
Alternativamente, um composto de fórmula (II) pode ser preparado utilizando um auxiliar diferente do empregue no composto de fórmula (I).
Assim, num aspeto, a presente invenção diz respeito a um método para a preparação de um composto de fórmula (II) conforme descrito acima, compreendendo o referido processo a submissão de um composto de fórmula (I') 9 ΡΕ1948643
em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e Aux* é um auxiliar capaz de formar um éster ou uma amida com a funcionalidade carbonilo, ou um seu sal, a hidrogenação para converter a porção azida a uma amina e para efetuar o fecho do anel lactama. Este passo do processo como tal, também constitui uma forma de realização da invenção.
Os exemplos preferidos de Aux* incluem compostos de efedrina, análogos de oxazolidinona, análogos de metil-pirrolidona, análogos de hidratos de carbono, e álcoois ciclicos ou aminas. Os exemplos tipicos incluem os descritos abaixo, bem como os seus análogos, em particular os análogos de oxazolidona, tais como o auxiliar de Evans ou, em termos mais gerais, análogos de oxazolidinona α-substituídos quirais. A literatura para a preparação destes auxiliares é mencionada abaixo para mais detalhes. Além do auxiliar de Evans utilizado no composto de fórmula (I), os auxiliares do tipo efedrina e auxiliares do tipo álcool ciclico, tais como (f)-fenchol, são preferidos. 10 ΡΕ1948643
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Esquema 1: Caminhos para lactama-lactona C-8 de fórmula (II) O composto de fórmula (I') pode ser preparado seguindo o procedimento experimental conforme delineado em EP-A-0 678 514 para o auxiliar de Evans. Assim, um cloreto de ácido apropriado representado pela fórmula (I'i) tal como cloreto de 3-metil-butirilo
Cl
O
R3 d’i) em que R3 é conforme definido para um composto de fórmula (II), ou um seu sal, reage com o respetivo Aux*-H, em que Aux* é conforme definido para um composto de fórmula (I'), na presença de uma base apropriada se obter um composto de fórmula (I'ii) 11 ΡΕ1948643 Ο
De modo semelhante, a reação pode ser conduzida com um cloreto de ácido da fórmula (I'iii) o
em que R4 é conforme definido para um composto de fórmula (II), ou um seu sal, e o respetivo Aux*-H, em que Aux* é conforme definido para um composto de fórmula (I'), na presença de uma base adequada para se obter um composto de fórmula (I'iv) o
Os compostos de fórmula (I'ii) e (I'iv) por sua vez reagem com (E)-1,4-dibromo-but-2-eno da fórmula (I'v)
na presença de uma base forte para produzir um composto de fórmula (I'vi) o R4
em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e Aux* é conforme definido para um composto de fórmula (!'), ou um seu sal. 12 ΡΕ1948643
Se R3 e R4 são idênticos, isto é, R3=R4, considera-se que 2 ou mais equivalentes de um composto de fórmula (I'ii) são feitos reagir com (E)-1,4-dibromo-but-2--eno da fórmula (I'v).
Assim, um composto de fórmula (I'vi) R4 UX*
O
Aux* (IVi) em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituido por alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halogéneo e/ou trifluorometilo; e
Aux* é um auxiliar capaz de formar um éster ou uma amida com a funcionalidade do carbonilo; ou um seu sal, é um valioso intermediário do processo de preparação de inibidores de renina tais como aliscireno, de uma maneira eficiente. Por conseguinte, tais compostos, bem como o método de obtenção do composto (II) utilizando este intermediário (I'vi), também formam uma forma de realização da invenção. 0 composto de fórmula (I'vi) é adicionalmente feito reagir com um agente de halogenação tal como NCS, NBS, NIS (todos N-halossuccinimidas) , Br2 ou bromo- 13 ΡΕ1948643 -hidantoína, usando condições de reação de halolactonização para formar um composto de fórmula (1'vii)
em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), Aux* é conforme definido para um composto de fórmula (I') e Hal é um halogéneo, ou um seu sal. A funcionalidade halogéneo do composto de fórmula (I'vii) é em seguida convertida numa azida por inversão usando uma fonte de N3~ para se obter o composto de fórmula (I') . Exemplos da fonte de N3“ incluem reagentes padrão tais como LiN3, NaN3, KN3, MeN3, azotetos de alquilamónio do tipo (alquil)4NN3 ou (alquil) 3NHN3 ou por exemplo azotetos de azotetos de tetra-alquilguanidínio ou azotetos organometálicos. A reação prossegue sob condições bem conhecidas na técnica, tais como numa mistura de solventes homogénea ou bifásica ou em líquidos iónicos ou misturas de um líquido iónico. Preferivelmente, a reação tem lugar a temperaturas no intervalo de 0 a 120 °C, tal como de 20 a 100 °C, de preferência de 50 a 80 °C. A reação para converter a porção azida do composto de fórmula (I) ou (I') a uma amina e para efetuar o fecho do anel de lactama tem preferivelmente lugar sob 14 ΡΕ1948643 condições de modo a manter intactas as outras funcionalidades na molécula. A hidrogenação ocorre tipicamente na presença de um catalisador selecionado de entre um catalisador heterogéneo ou um catalisador homogéneo, tal como catalisador de Wilkinson, preferivelmente um catalisador heterogéneo. Exemplos do catalisador incluem niquel de Raney, paládio/C, Pd(OH)2 (catalisador de Perlman), boreto de niquel, metal platina ou óxido de metal platina, ródio, ruténio e óxido de zinco, mais preferivelmente paládio/C, metal platina ou óxido de metal platina, mais preferivelmente paládio/C. 0 catalisador é preferivelmente utilizado numa quantidade de 1 a 20%, mais preferivelmente de 5 a 10%. A reação pode ser conduzida à pressão atmosférica ou elevada, tal como uma pressão de 2-10 bar, por exemplo 5 bar, mais preferivelmente a reação é conduzida à pressão atmosférica. A hidrogenação tem lugar de preferência num solvente inerte, mais preferivelmente em tetra-hidrofurano ou tolueno. Também adequados são os solventes próticos, tais como o álcool, por exemplo etanol ou metanol, ou acetato de etilo. Estes solventes podem ser utilizados na presença de água. O tempo de reação e a temperatura são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo minimo, sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser conduzida a 0 °C até ao refluxo, de preferência 0 a 60 °C, tal como 0 a 40 °C, mais preferivelmente de 15-30 °C, tal como a temperatura ambiente, durante 10 min a 12 h, de preferência 20 min a 6 h, preferivelmente 30 min a 4 h, tal como la3houde6al2h. 15 ΡΕ1948643
Durante a hidrogenação do composto (I) ou (I') quantidades estequiométricas do auxiliar protonado Aux*-H, tal como a oxazolidinona, particularmente o auxiliar quiral (por exemplo, reagente de (S)-Evans) são separadas. Porque ambos os compostos (II) e auxiliar, tal como o auxiliar de Evans, são ambos cristalinos e têm propriedades semelhantes, é preferido separar ambos os compostos e ao mesmo tempo reciclar o auxiliar caro por uma técnica de separação simples (cristalização ou extração). Verificou-se que por saponificação do anel de lactona da lactama-lactona (II) uma transferência para a fase aquosa é possível devido à abertura do anel de lactona ao passo que a oxazolidinona (ou o auxiliar em geral) permanece na fase orgânica. Por separação de fase simples, seguido por acidificação da fase aquosa, a relactonização é possível, o que permite o isolamento do composto puro (II). A saponificação é preferivelmente realizada por tratamento com bases como bases orgânicas ou inorgânicas, preferivelmente bases inorgânicas. Os exemplos incluem LiOH ou NaOH. A saponi-ficação é tipicamente conduzida num solvente adequado. Os exemplos incluem sistemas aquosos ou misturas de solventes aquosos/orgânicos e mesmo solventes orgânicos tais como álcoois ou tolueno, em que são preferidas as misturas de álcool/água, tais como soluções etanólicas/aquosas. Após a separação das fases, a fase aquosa é tipicamente acidificada para protonar o sal de γ-hidroxiácido e para se obter o γ-hidroxiácido sob a forma livre. Os ácidos típicos adequados para a acidificação são escolhidos de modo que 16 ΡΕ1948643 eles são mais fortes do que o γ-hidroxiácido, mas mantêm as outras funcionalidades na molécula intactas. Os ácidos adequados incluem ácidos orqânicos, tais como ácido cítrico, ácido tartárico ou ácidos semelhantes, ou ácidos inorqânicos diluídos, tais como HC1 diluído. 0 ácido livre reformará a lactona (II), preferivelmente por aquecimento da mistura a por exemplo 30 a 80 °C, mais preferivelmente 40 a 60 °C, tal como 50 °C.
Assim, um composto da fórmula (II')
em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; e R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por alquilo C1-C4, 0-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-qéneo e/ou por trifluorometilo, ou um seu sal, é um intermediário importante do processo de preparação de inibidores de renina tais como aliscireno, de uma maneira eficiente. Por consequinte, tais compostos bem como o método de obtenção do composto (II) usando este intermediário (II') também formam uma forma de realização da invenção. 17 ΡΕ1948643
As concretizações preferidas do composto (II) também são preferidos para o composto (II'). Em particular é preferida a seguinte estereoquimica:
Preferivelmente, o composto tem a seguinte fórmula
Como uma abordagem alternativa para se obter o composto de fórmula (II), a presente invenção diz respeito num outro aspeto a um método para preparar um composto de fórmula (II) conforme acima definido, compreendendo o referido processo a submissão de um composto de fórmula (III)
(III) em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), ou um seu sal, à conversão a um anidrido de fórmula (IV) 18
R6 R4 (|V) ΡΕ1948643 R4 em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e R6 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8, ou um seu sal; para ativar a porção ácido seguido por hidrogenação para converter a porção azida a uma amina e para efetuar o fecho do anel de lactama. Este passo do processo como tal, bem como o composto de fórmula (IV) , também constitui uma forma de realização da invenção.
As formas de realização preferidas para R3 e R4 podem ser feitas a partir das definições para os compostos da fórmula (II).
Numa forma de realização preferida, R6 é alquilo C1-C7, mais preferivelmente alquilo C1-C4 de cadeia linear ou ramificada, mais preferivelmente metilo, etilo, isopropilo ou isobutilo.
Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (IV) tem a seguinte estereoquimica:
19 ΡΕ1948643
Os compostos da fórmula (III) podem ser obtidos por métodos bem conhecidos na técnica, em particular a partir de compostos de fórmula (I) conforme definido acima, seguindo os procedimentos para a preparação de tais compostos em EP-A-0 678 514, em particular conforme revelado nos exemplos de trabalho, especialmente no Exemplo 3. Analogamente, os compostos de fórmula (I') podem ser convertidos em compostos de fórmula (II), seguindo estes procedimentos.
Ambas as conversões podem ser conduzidas como passos separados, isolando o anidrido da fórmula (IV) ou conduzindo-os como uma síntese num único recipiente, sem isolamento. Preferivelmente, a mistura reacional obtida após a formação do anidrido de fórmula (IV) é diretamente submetida a hidrogenação. A reação do composto de fórmula (III), para formar o anidrido misto de fórmula geral (IV) para ativar a porção ácido tem lugar preferivelmente sob condições de modo a manter intactas as outras funcionalidades na molécula. 0 anidrido é tipicamente introduzido utilizando um ácido ativado, tal como um cloreto de ácido R6-C0-C1. É preferido adicionar o ácido ativado ao longo de um certo período de tempo. Preferivelmente, a reação é conduzida sob condições básicas ou ácidas, mais preferivelmente condições básicas. As bases adequadas incluem bases orgânicas ou 20 ΡΕ1948643 inorgânicas, preferivelmente bases orgânicas, mais preferivelmente uma base de azoto, ainda mais preferivelmente uma base de azoto terciário. Exemplos da base de azoto terciário incluem trimetilamina, DBU, trietilamina e di-isopropiletilamina. A reação pode ser conduzida em qualquer solvente adequado, preferivelmente um solvente aprótico tal como éter, em particular THF e TBME, um solvente aromático ou halogenado, mais preferivelmente THF ou tolueno. O tempo e a temperatura de reação são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo minimo sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser conduzida a -20 °C até ao refluxo, preferivelmente de -10 a 40 °C, mais preferivelmente de 0 a 30 °C, tal como de 0 a 10 °C, durante 1 min a 12 h, preferivelmente de 10 min a 4 h, mais preferivelmente de 15 min a 2 h, tal como de 30 min a 1 h. É feita referência a procedimentos padrão bem conhecidos de um perito na técnica e conforme descrito, por exemplo, em Houben-Weyl, vol. E5/2 (1985), p 934-1183, Houben-Weyl, vol. E5/1 (1985), p 193-773, e Houben-Weyl, vol. 8 (1952), p 359-680. A reação do composto da fórmula (IV) para converter a porção azida a uma amina e para efetuar o fecho do anel de lactama ocorre preferivelmente sob condições de modo a manter intactas as outras funcionalidades na molécula. A hidrogenação ocorre tipicamente na presença de um catalisador selecionado a partir de um catalisador 21 ΡΕ1948643 heterogéneo ou um catalisador homogéneo, tal como catalisador de Wilkinson, preferivelmente um catalisador heterogéneo. Exemplos do catalisador incluem níquel de Raney, paládio/C, Pd(OH)2 (catalisador de Perlman), boreto de níquel, metal platina ou óxido de metal platina, ródio, ruténio e óxido de zinco, mais preferivelmente paládio/C, metal platina ou óxido de metal platina, mais preferivelmente paládio/C. 0 catalisador é preferivelmente utilizado numa quantidade de 1 a 20%, mais preferivelmente de 5 a 10%. A reação pode ser conduzida à pressão atmosférica ou elevada, tal como uma pressão de 2-10 bar, por exemplo, 5 bar, mais preferivelmente a reação é conduzida à pressão atmosférica. A hidrogenação tem lugar preferivelmente num solvente inerte, mais preferivelmente em tetra-hidrofurano ou tolueno. O tempo e a temperatura de reação são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo mínimo sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser conduzida a 0 °C até ao refluxo, preferivelmente de 0 a 40 °C, mais preferivelmente de 15 a -30 °C, tal como a temperatura ambiente, durante 30 min a 48 h, preferivelmente 2 h a 36 h, mais preferivelmente de 12 min a 24 h, tal como 17 a 23 h.
Como ainda uma abordagem alternativa para se obter o composto de fórmula (II) , a presente invenção diz respeito num outro aspeto a um método para a preparação de um composto de fórmula (II) conforme acima definido, ΡΕ1948643 22 compreendendo o referido processo composto de fórmula (III) a submissão de um
(III) em que R3 e de fórmula (II), fórmula (V) R4 são conforme definidos para um composto ou um seu sal, à conversão a um éster de
em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) s R7 é alquilo Ci—C7 ou cicloalquilo C3—Cs, ou um seu sal; seguida por hidrogenação para converter a porção azida a uma amina e para efetuar o fecho do anel de lactama. Este passo do processo como tal, bem como o composto de formula (V) , também forma uma forma de realização da invenção.
As formas de realização preferidas para R3 e R4 podem ser feitas a partir das definições para os compostos da fórmula (II) ·
Numa forma de realização preferida, R7 é alquilo 23 ΡΕ1948643 C1-C7, mais preferivelmente alquilo C1-C4 de cadeia linear ou ramificado, mais preferivelmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo ou isobutilo.
Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (V) tem a seguinte estereoquimica: o
Os compostos da fórmula (III) que são utilizados como materiais de partida para esta conversão podem ser obtidos conforme descrito acima.
Ambas as conversões podem ser conduzidas como passos separados, isolando o éster da fórmula (V) ou através da sua condução como uma síntese num único recipiente sem isolamento. Preferivelmente, a mistura reacional obtida após a formação do éster da fórmula (V) é diretamente submetida a hidrogenação. A reação do composto de fórmula (III) para formar o éster de fórmula (V) tem lugar preferivelmente sob condições de modo a manter intactas as outras funcionalidades na molécula. 0 éster é tipicamente introduzido por conversão do ácido (III) a um ácido ativado, tal como 24 ΡΕ1948643 um cloreto de ácido com um reagente adequado tal como S0C12. Alternativamente, o éster pode ser introduzido de uma maneira rápida e eficiente, empregando um R7-triazeno adequado como dador de alquilo com a concomitante evolução de azoto. Exemplos do triazeno incluem aril-triazenos, tais como 3-metil-l-(p-tolil)-triazeno. A reação pode ser realizada, preferivelmente sob condições neutras. A reação pode ser conduzida em qualquer solvente adequado, preferivelmente um solvente aprótico tal como éter, tal como THF ou TBME, um solvente aromático ou halogenado, mais preferivelmente, THF, cloreto de metileno ou tolueno. 0 tempo e a temperatura de reação são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo minimo, sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser conduzida a 0 °C até ao refluxo, preferivelmente de 10 a 40 °C, mais preferivelmente 15-30 °C, tal como a temperatura ambiente, durante 1 min a 12 h, preferivelmente de 10 min a 6 h, ainda mais preferivelmente de 30 min a 4 h, tal como de 2 a 3 horas ou até que toda a evolução de azoto tenha parado. Vários outros procedimentos para a produção de ésteres de ácido carboxilico são descritos por exemplo em: Organicum, Wiley-VCH, Ed. 20, (1999) p 442. A reação do composto de fórmula (V) para converter a porção de azida a uma amina e para efetuar o fecho do anel de lactama ocorre preferivelmente sob condições de modo a manter intactas as outras funcionalida- 25 ΡΕ1948643 des na molécula. A hidrogenação ocorre tipicamente na presença de um catalisador selecionado de um catalisador heterogéneo ou um catalisador homogéneo, tal como catalisador de Wilkinson, preferivelmente um catalisador heterogéneo. Exemplos do catalisador incluem níquel de Raney, paládio/C, Pd(OH)2 (catalisador de Perlman), boreto de níquel, metal platina ou óxido de metal platina, ródio, ruténio e óxido de zinco, mais preferivelmente paládio/C, metal platina ou óxido de metal platina, mais preferivelmente paládio/C. 0 catalisador é preferivelmente utilizado numa quantidade de 1 a 20%, mais preferivelmente de 5 a 10%. A reação pode ser conduzida à pressão atmosférica ou elevada, tal como uma pressão de 2-10 bar, por exemplo 5 bar, mais preferivelmente a reação é conduzida à pressão atmosférica. A hidrogenação tem lugar preferivelmente num solvente inerte, mais preferivelmente em tetra-hidrofurano ou tolueno. 0 tempo e a temperatura de reação são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo mínimo, sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser realizada a 0 °C até ao refluxo, preferivelmente de 0 a 40 °C, mais preferivelmente 15-30 °C, tal como a temperatura ambiente, durante 30 min a 48 h, preferivelmente 2 h a 36 h, mais preferivelmente 12 a 24 h, tal como 17 a 23 h.
As abordagens diferentes para se obter o composto de fórmula (II) encontram-se resumidas abaixo no Esquema 1: 26 ΡΕ1948643
Esquema 1: Caminhos para iactama-iacíona C-S<áe fórmuSa p) O Esquema 1 exemplifica como auxiliar o auxiliar de Evans, mas outros auxiliares conforme delineado para o composto (I') são também possíveis. Assim, os mesmos caminhos para a lactama-lactona C-8 de fórmula (II) conforme mostrado no Esquema 1 aplica-se usando o composto de fórmula (I') como material de partida.
Numa outra forma de realização preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como uma síntese individual a preparação de um composto de fórmula (VI) (VI)ΡΕ1948643 27
Act Ο R4 em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal, compreendendo a introdução do grupo de ativação no azoto de um composto de fórmula (II), ou um seu sal. Este passo do processo como tal, bem como os compostos de fórmula (VI) também formam formas de realização da invenção.
Esta conversão prossegue sob condições padrão e, por exemplo, conforme descrito em obras de referência padrão, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova York 1973; em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", terceira edição, Wiley, New York 1999; em "The Peptides", volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova York 1981; em "Methoden der organischen Chemie" (Métodos de Quimica Orgânica), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1974; em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, Péptidos, Proteinas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basileia, 1982; e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monossacarideo und Derivate" (Quimica de Hidratos de Carbono: Monossacáridos e Derivados), Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1974. 28 ΡΕ1948643
Em particular, quando Act é um grupo alcoxi-carbonilo de modo a formar um carbamato, a reação é preferivelmente conduzida sob condições básicas. A base pode ser utilizada estequiometricamente ou cataliticamente. As bases adequadas incluem bases orgânicas ou inorgânicas, preferivelmente bases orgânicas, mais preferivelmente uma base de azoto, ainda mais preferivelmente uma base de azoto terciário. Exemplos da base de azoto terciária incluem trietilamina, di-isopropiletilamina, DBU, TMEDA e tri-metilamina. DMAP pode ser usada como um catalisador. A reação pode ser conduzida em qualquer solvente adequado, preferivelmente um solvente polar tal como acetato de etilo ou acetato de isopropilo, um éter, tal como THF ou MTBE, ou um solvente halogenado, mais preferivelmente THF, cloreto de metileno ou acetato de isopropilo. 0 tempo e a temperatura de reação são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo minimo sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser realizada a 0 °C até ao refluxo, preferivelmente 0 a 60 °C, mais preferivelmente de 15-50 °C, tal como 20-45 °C, durante 10 min a 36 h, preferivelmente de 3 h a 24 h, ainda mais preferivelmente de 6 h a 24 h, tal como 12-17 h.
Outra forma de realização importante da presente invenção refere-se a um composto da fórmula (VI) 29 ΡΕ1948643
em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; e
Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal. Numa outra forma de realização preferida, Act é um acilo ou um grupo sulfonilo substituído.
Numa forma de realização preferida, R3 é alquilo C1-C7, preferivelmente alquilo C1-C3 ramificado, mais preferivelmente isopropilo.
Numa forma de realização preferida, R4 é alquilo C1-C7, preferivelmente alquilo C1-C3 ramificado, mais preferivelmente isopropilo.
Numa forma de realização preferida, Act é um grupo de proteção de N, por exemplo, um grupo de proteção de amino que é convencionalmente utilizado na química dos péptidos (ver: "Protective groups in Organic Synthesis", 5a Ed., T. W. Greene e P. G. M. Wuts) , especialmente na química de proteção de pirrolidinas. No que se segue, a 30 ΡΕ1948643 terminologia "Act" é mantida durante toda a sequência de sintese por questão de coerência.
Considera-se que "Act" serve como um grupo de ativação quando presente no azoto de lactama e que depois da abertura da lactama o grupo Act é um grupo de proteção.
Os grupos de proteção preferidos incluem, por exemplo, (i) alquilo Ci-C2 que é mono-, di- ou trissubsti-tuído por fenilo, tal como benzilo, (ou) benzidrilo ou tritilo, em que o anel fenilo é não substituído ou substituído por um ou mais, por exemplo dois ou três, resíduos, por exemplo os selecionados de entre o grupo constituído por alquilo C1-C7, hidroxi, alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C2-C8, halogéneo, nitro, ciano, e CF3; fenil-(alcoxi C1-C2) carbonilo; e alilo ou cinamilo. Especialmente preferidos são benziloxicarbonilo (Cbz), 9-fluorenil-metiloxicarbonilo (Fmoc), benziloximetilo (BOM), pivaloil--oxi-metilo (POM), tricloroetoxicarbonilo (Troe), 1-adamantiloxicarbonilo (Adoc), mas também pode ser benzilo, cumilo, benzidrilo, tritilo, alilo, alceniloxi C1-C10--carbonilo, tal como alloc (aliloxicarbonilo). O grupo de proteção também pode ser sililo, como trialquilsililo, especialmente trimetilsililo, terc-butil-dimetilsililo, trietilsililo, tri-isopropilsililo, trimetilsililetoximetilo (MEV), e também pode ser sulfonilo substituído (por exemplo, alquilo C1-C7, arilo, tal como fenilo, arilo substituído tal como com alquilo C1-C7, halo, hidroxilo ou (alcoxi C1-C7)-fenilo substituído, em particular tosilo (4-metil-fenil-sulfonilo), ou canforsulfonilo) ou sulfenilo 31 ΡΕ1948643 substituído (aril substituído-sulfenilo). Para a utilização de grupos sulfonilo e acilo refere-se D. Savoia et ai., J. Org. Chem., 54 (1989) 228, e literatura aí citada.
Exemplos de Act incluem alceniloxi Ci-Cio-carbonilo, aril C6-Cio-alquilo C1-C6, e alquil Ci-C6-car-bonilo, aril C6-Cio-carbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, aril C6-Cio-alcoxi Ci-C6carbonilo, alquil Ci-C6_sulfonilo, ou aril C6-Cio_sulfonilo, tal como alceniloxi Ci-Cio-carbonilo, aril C6-Cio-alquilo C1-C6, e alquil Ci-C6-carbonilo, aril C6-C10-carbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, e aril C6-Cio-Ci-6carbo-nilo. Numa forma de realização preferida, Act é aril C6-Cio-alcoxi Ci-C6carbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, alilo-xicarbonilo ou aril C6-Cio-alquilo C1-C6, tal como benzilo, t-butoxicarbonilo ou benziloxicarbonilo. Numa forma de realização preferida, Act é t-butoxi- ou benziloxi-car-bonilo.
Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (VI) tem a seguinte estereoquímica:
Ma is tem a seguinte preferivelmente, estrutura: o composto de fórmula (VI)
32 ΡΕ1948643
Ainda mais preferivelmente, o composto de fórmula (VI) tem a seguinte estrutura:
Um composto da fórmula (VI) pode ser utilizado, entre outras coisas, para a sintese de substâncias farma-ceuticamente ativas, preferivelmente inibidores de renina tais como aliscireno, especialmente conforme descrito a seguir.
Numa outra forma de realização preferida da invenção, esta sintese compreende, como um passo adicional ou como uma sintese individual, a preparação de um composto de fórmula (VIII)
(VIII) em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular, um carbamato, R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-C6-alquiloxi Ci-Cô ou alcoxi 33 ΡΕ1948643
Ci-C6-alquilo Ci-C6; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci-C4 ou alcoxi C1-C4, ou um seu sal; compreendendo o passo de abertura do anel de lactama da lactama-lactona N-ativada de fórmula (VI) ou um seu sal, definido acima, com um composto de fórmula (VII)
em que Y é um grupo contendo metal tal como Li-, -MgX, -magnesatos, espécies de aril-magnésio, tais como
em que RI e R2 são conforme aqui definidos, as espécies de alquil-magnésio, tais como alquil Ci-C7-Mg-ramificado, -MnX, (alquil) 3MnLi- ou -CEX2, em que X é halogéneo tal como Cl, I ou Br, mais preferivelmente Br; e R' e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII) acima. Este passo do processo como tal, bem como os compostos (VIII) e (VII), também formam formas de realização da invenção. Para esta conversão, ver também D. Savoia D. et al., J. Org. Chem., 54 (1989) 228, e literatura ai citada. 3 4
As formas de realização preferidas para R , R e
Act para o composto de fórmula (VIII) podem ser feitas a partir das definições para os compostos da fórmula (VI). 34 ΡΕ1948643
Numa forma de realização preferida, R1 é hidroxi, alcoxi Ci-C6-alquiloxi C1-C6 ou alcoxi Ci-CO-alquilo C1-C6, mais preferivelmente alcoxi Ci-C4-alquiloxi C1-C4, mais preferivelmente metoxipropoxi.
Numa forma de realização preferida, R2 é hidroxi ou alcoxi C1-C4, mais preferivelmente alcoxi C1-C4 ramificado, ainda mais preferivelmente metoxi.
Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (VIII) tem a seguinte estereoquimica:
Os exemplos preferidos do composto de acordo com a fórmula (VIII) tem a seguinte fórmula:
Os compostos de fórmula (VII) são obteníveis a partir de compostos de fórmula (VII'), preferivelmente in situ: (VII·) (VII·) 35 ΡΕ1948643
em que X é halogéneo tal como Cl, I ou Br, mais preferivelmente Br; e R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII) acima.
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados de acordo com métodos bem conhecidos do perito na técnica, em particular os procedimentos de permuta halo-géneo-metal, por exemplo, conforme descrito nas seguintes referências na literatura que descrevam várias abordagens diferentes:
Lit. 1: para magnesatos: a) K. Oshima et al., Angew.
Chem., Ed. Int., 39 (2000) 2481 e lit. ai citada, b) K.
Oshima et al., J. Organomet. Chem., 575 (1999) 1-20. c) K. Oshima et al., J. Org. Chem., 66 (2001) 4333. d) A. Akao et al., Tetrahedron Lett., 47 (2006) 1877. e) K. Ishihara et al., Org. Lett., 7 (2005) 573, relata a adição de magnesatos de trialquil-MgLi a grupos carbonilo. f) T. Mase et al., Tetrahedron Lett., 42 (2001) 4841.
Lit. 2: para reagentes de Grignard: a) P. Knochel et al., Angew. Chem. Int. Ed 2000, 39, 4414 b) P. Knochel et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 4438 36 ΡΕ1948643 c) Houben-Weyl, vol. 13/2a, p 53-526 d) P. Knochel et al., Synthesis, (2002) 565 e) P. Knochel et al., Angew. Chem., 118, 165 (2006), compostos de diaril-Mg ricos em eletrões f) S. Hall et al., Heterocycles, 24 (1987) 1205, troca de Li-halogéneo direta com metal Li g) Ped. Pat.; DE 10240262 Al, 2004/03/11, troca de Li-halogéneo direta com metal Li h) C. Feugeas, Buli. Soc. Chim. Fr., (8) (1964) 1892- 1895; ação direta de Mg metal para compostos de bromo-arilo ricos em eletrões para dar compostos de Mg ricos em eletrões i) C. Feugeas, Comptes Rendus, 90 (1) (1965) 113-116; ação direta de metal Mg para compostos bromo-arilo ricos em eletrões j) B. Bogdanovic et al., Angew. Chem., Int. Ed., 39 (2000) 4610 k) Handbook of Grignard Reagents, G. S. Silverman, P. E. Rakita (eds.), Mareei Dekker, Nova Iorque, 1996 l) N. Krause, Metallorganische Chemie, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, 1996, capitulo 3 m) Grignard Reagents - New Developments, H. G. Richey (ed.), John Wiley & Sons, Chichester, 2000.
Tipicamente, as espécies organometálicas (VII) são preparadas a partir do composto (VII') de acordo com a diferente literatura mencionada acima.
Normalmente, a 37 ΡΕ1948643 reação tem lugar num solvente inerte, mais preferivelmente em tetra-hidrofurano, outros éteres ou tolueno, ou em misturas de solventes, tais como misturas de éteres do tipo THF e alcanos como hexano, heptano ou ciclo-hexano. 0 tempo e a temperatura de reação são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo minimo, sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser conduzida a temperaturas baixas ou à temperatura ambiente, tal como de 0 a 30 °C, mais preferivelmente de 0 a 20 °C. Numa forma de realização, a reação pode ser conduzida a 0 °C ou abaixo, preferivelmente -80 a -20 °C, mais preferivelmente -80 a -40 °C, tal como -78 a -50 °C, durante 30 min a 10 h, preferivelmente 1 h a 5 h, mais preferivelmente de 1,5 a 4 h, tal como 2 a 3 h. O desafio especial no caso do composto (VIII) reagir com uma espécie organometálica tal como (VII') reside na diferenciação quimiosseletiva entre a reação na porção lactama versus a porção lactona. Pela introdução de um grupo de ativação Act no azoto da lactama, foi encontrado pelos presentes inventores que, surpreendentemente, apenas o anel lactama é aberto e a lactona permanece intacta.
Os compostos de fórmula (VII) foram considerados reagentes importantes na conversão acima e, por conseguinte, na síntese de inibidores de renina. Por conseguinte, são também aqui descritos um composto da fórmula (VII) (VII) (VII) 38 ΡΕ1948643 R1 R2
em que Y é um grupo contendo metal tal como -Li, -MgX, -magnesatos, espécies de arilmagnésio, tais como
em que R1 e R2 são conforme aqui definidos, espécies alquilmagnésio, tais como (alquil C1-C7 ramificado)-Mg-, -MnX, (alquil) 3MnLi- ou -CeX2 em que X é halogéneo tal como Cl, I ou Br, mais preferivelmente Br; R' é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci~Ce, alcoxi Ci-Cô-alquiloxi Ci-C6 ou alcoxi Ci-C6-alquilo Ci-C6; e R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; ou um seu sal. Tais compostos tornam possivel conectar a porção aromática do inibidor de renina à cadeia de carbono de uma maneira eficiente.
Preferivelmente o símbolo Y é Li, um magnesato ou MgBr, mais preferivelmente Li ou MgBr, ainda mais preferivelmente MgBr. Preferivelmente, os compostos de fórmula (VII) têm as seguintes estruturas:
(V»a) (Vllb) Re» alquito c< -C.-, praferivsímente aíquiio c, -C, ramificaria 39 ΡΕ1948643
Numa forma de realização, são preferidos os compostos que possuem a seguinte estrutura:
Preferivelmente, o composto de fórmula (VII') tem a seguinte estrutura:
Após a conversão do composto (VI) no composto (VIII), é preferido o composto separado (VIII), de uma maneira simples e conveniente, sem técnicas de purificação dispendiosas. De modo semelhante ao da manipulação do composto (II) verificou-se que por saponificação do anel de lactona do composto (VIII) é possível uma transferência para a fase aquosa devido à abertura do anel da lactona enquanto os possíveis produtos secundários ficam na fase orgânica. Por simples separação de fases, seguido por acidificação da fase aquosa é possível uma relactonização, o que permite o isolamento do composto (VIII) puro. A saponificação é preferivelmente realizada por tratamento com bases como bases orgânicas ou inorgânicas, preferível- 40 ΡΕ1948643 mente, bases inorgânicas. Os exemplos incluem LiOH, NaOH, K2CO3 ou Na2<003, preferivelmente LiOH ou NaOH. A saponificação é tipicamente conduzida num solvente adequado. Os exemplos incluem sistemas aquosos ou misturas de solventes aquosos/orgânicos e mesmo solventes orgânicos, tais como álcoois ou tolueno, em que são preferidas as misturas de álcool/água, tais como soluções etanólicas/-aquosas. Após a separação de fases, a fase aquosa é tipicamente acidificada para protonar o sal do γ-hidroxi-ácido para se obter o γ-hidroxiácido sob a forma livre. Os ácidos típicos adequados para a acidificação são escolhidos de modo que eles sejam mais fortes do que o γ-hidroxiácido, mas mantenham intactas as outras funcionalidades na molécula, em particular o grupo Act. Os ácidos adequados incluem ácidos orgânicos, tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico ou ácidos semelhantes, ou ácidos inorgânicos diluídos, tais como HC1 diluído. O ácido livre reformará a porção lactona do composto (VIII), preferivelmente por aquecimento da mistura a, por exemplo, 30 a 80 °C, mais preferivelmente 40 a 60 °C, tal como 50 °C.
Assim, um composto de fórmula (VIII')
em que alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8 R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; R4 é alquilo C1-C7, 41 ΡΕ1948643 fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por alquilo C1-C4, O-alquilo Ci-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; R' é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6-alquiloxi Ci-C6 ou alcoxi Ci-C6-alquilo Ci-C6; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; e
Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular, um carbamato; ou um seu sal; é um valioso intermediário do processo de preparação de inibidores de renina tais como aliscireno, de uma maneira eficiente. Por conseguinte, tais compostos bem como o método de obtenção do composto (VIII) utilizando este intermediário (VIII') também formam uma forma de realização da invenção.
Exemplos particularmente preferidos do composto de fórmula (VIII') incluem um sal, nomeadamente um sal carboxilato. Os exemplos preferidos incluem sais inorgânicos tais como sais de metais alcalinos e alcalino--terrosos, tais como sais de Li, Na, K, Mg, Ca, ou sais orgânicos, tais como sais de aminas primárias, secundárias ou terciárias. Exemplos de aminas primárias incluem cicloalquilaminas C3-C8, tais como ciclo-hexilamina, aminas aromáticas primárias tais como anilina, arilalquilaminas tais como benzilamina e incluindo aril-alquil ramificado--aminas tais como fenil- ou naftiletilamina. As aminas 42 ΡΕ1948643 secundárias incluem (alquil C1-C7, cicloalquil C3-Cs, fenil e/ou fenil-alquil C1-C4)-aminas N-dissubstituidas tais como di(alquil C1-C7) aminas ou diciclo-hexilamina. As aminas terciárias incluem (alquil C1-C7, cicloalquil C3-C8, fenil e/ou fenil-alquil C1-C4) aminas N-trissubstituidas. É particularmente preferido o sal de Li. A vantagem de usar o composto de fórmula (VIII) sob a forma do sal é a oportunidade para se obter um sólido, preferivelmente um material cristalino que é mais fácil de manusear no processo de produção. Outra vantagem é que uma mais ampla gama de agentes de redução pode ser empregue para a redução do grupo carbonilo Cs quando o grupo carbonilo Ci é um sal de um ácido carboxilico e não faz parte de uma lactona.
Um tal sal pode ser obtido por procedimentos padrão conhecidos na técnica e conforme descrito nos exemplos. Como um método, o sal é obtido diretamente a partir da saponificação após a abertura do anel do composto de fórmula (VIII) com a respetiva base, conforme descrito acima. Alternativamente, o ácido livre de fórmula (VIII') pode ser basificado para desprotonar o sal do γ-hidroxi-ácido para se obter o γ-hidroxiácido na forma de sal. As bases típicas adequadas para a formação de sal são escolhidas de modo a que elas convertem o ácido no sal mas mantêm intactas as outras funcionalidades na molécula, em particular o grupo Act. As bases adequadas incluem bases inorgânicas, tais como LiOH, NaOH, Ca(OH)2, K2C03, Na2C03,
Mg(OH)2, MgC03 ou bases orgânicas tais como bases de amina, 43 ΡΕ1948643 em particular bases aminas primárias, secundárias ou terciárias, em particular as mencionadas acima.
As formas de realização preferidas do composto (VIII) são também preferidas para o composto (VIII') . Em particular é preferida a seguinte estereoquimica:
ou preferivelmente um seu sal, em particular, conforme aqui descrito. Preferivelmente, o composto tem a seguinte fórmula
ou preferivelmente um seu sal, em particular conforme aqui descrito.
Numa outra forma de realização preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como uma síntese individual, a preparação de um composto de fórmula (IX)
O 44 ΡΕ1948643 em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII) e Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal, compreendendo a redução do carbonilo benzilico do composto de fórmula (VIII) conforme acima definido, a uma porção metileno. Este passo do processo como tal, também constitui uma forma de realização da invenção. De modo semelhante, esta reação pode ser realizada usando o composto de fórmula (VIII') ou um seu sal como material de partida.
As formas de realização preferidas para R3, R4 e Act podem ser feitas a partir das definições para os compostos de fórmula (VI) e as formas de realização preferidas para R1 e R2 podem ser feitas a partir das definições para os compostos da fórmula (VIII). Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (IX) tem a seguinte estereoquimica: o
A redução à porção metileno Cs pode ser conseguida por vários meios. Tipicamente, a hidrogenação e/ou a redução com um hidreto pode ser empregue e sempre que o termo "redução" é usado em termos gerais neste 45 ΡΕ1948643 pedido, ele abrange não só a hidrogenação mas também uma redução com um hidreto. As conversões e intermediários possíveis são mostrados no Esquema 2. Cada passo do processo como tal, bem como os respetivos intermediários, também constituem uma forma de realização da invenção.
Esquema 2: Caminhos para o composto de fórmula (IX) prosseguir quer com o álcool A redução ao composto (IX) pode num passo único ou em duas passos, correspondente (X) como intermediário
R R
R* Act (X) 46 ΡΕ1948643 em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci-Cõ, alcoxi Ci-C6-alquiloxi C1-C6 ou alcoxi Ci-C6_alquilo Ci~Ce; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci-C4; e
Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal.
Os compostos de fórmula (X) foram considerados ser reagentes importantes na conversão acima e, por conseguinte, na síntese de inibidores de renina. Portanto, também são aqui descritos compostos de fórmula (X) . As formas de realização preferidas são as mesmas que para o composto (VIII). A funcionalidade álcool é tipicamente epimérica e ambos os epímeros podem ser isolados. Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (X) tem a seguinte estereoquímica:
47 ΡΕ1948643
Mais preferivelmente, os compostos de fórmula (X) têm a seguinte estrutura:
Quando se emprega o método de passo único, a reação também prossegue via álcool (X) que pode ser isolado. Esta reação para converter a porção carbonilo a uma função metileno na posição 8, tem lugar preferivelmente sob condições de modo a manter intactas as outras funcionalidades na molécula, em particular o grupo Act. A conversão à porção metileno ocorre tipicamente por hidroge-nação. A hidrogenação ocorre tipicamente na presença de um catalisador selecionado de entre um catalisador heterogéneo ou um catalisador homogéneo, tal como catalisador de Wilkinson, mas preferivelmente um catalisador heterogéneo. Exemplos do catalisador incluem níquel de Raney, paládio/C, Pd (OH)2 (catalisador de Perlman), boreto de níquel, metal platina ou óxido de metal platina, complexos de ródio, complexos de ruténio e óxido de zinco, mais preferivelmente paládio/C, metal platina ou óxido de metal platina, ou níquel de Raney, mais preferivelmente paládio/C. 0 catalisador é preferivelmente utilizado numa quantidade de 1 a 20%, mais preferivelmente de 5 a 10%. A reação pode ser conduzida à pressão atmosférica ou elevada, tal como uma pressão de 2-10 bar, por exemplo, 5 bar, mais preferível- 48 ΡΕ1948643 mente a reação é conduzida a uma pressão elevada. A hidrogenação tem lugar preferivelmente num solvente inerte, mais preferivelmente em tetra-hidrofurano, tolueno, metanol, etanol e também são possíveis misturas destes solventes com água. 0 tempo e a temperatura de reação são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo minimo, sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser realizada a 0 °C até ao refluxo, preferivelmente de 0 a 100 °C, mais preferivelmente de 15 a 70 °C, por exemplo 30 a 60 °C, durante 60 min a 12 h, tal como 2 h a 6 h. Tempos de reações mais longos podem também ser apropriados para assegurar a conversão completa, tal como de 8 a 24 h.
Alternativamente, a porção carbonilo pode ser convertida primeiro num álcool (X) , por redução com um hidreto complexo e, em seguida, submetida a redução (hidrogenólise) para se obter um composto de fórmula (IX). A redução a um álcool tem lugar preferivelmente sob condições de modo a manter intactas as outras funcionalidades na molécula, em particular o grupo Act e a porção lactona. Por exemplo na Lit.: M. Larcheveque, et al., J. C. S. Chem. Commun., 83 (1985). Uma tal reação é bem conhecida duma pessoa perita na técnica e está descrita por exemplo em Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgânica), Houben Weyl, 4a edição, volume IV/c, Redução I & II. Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1974, pp 1-486. 49 ΡΕ1948643 a) R. L. Augustine, Reduktlon, Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque, 1968, 1-94; b) F. Zymalkowski, Katalytische Hydrierungen, Ferdinand
Enke Verlag, Estugarda, 1965, pp 103-114, 121-125, 126-144; c) O. H. Wheeler, Chemistry of the carbonyl group, Ed. S. Patai, Interscience, Nova Iorque, 1966, cap. 11; d) U. R. Mitchell et al., Tetrahedron Lett., 21 (1980) 2 637; e) R. T. Blickenstaff et al., Tetrahedron, 24 (1968) 2495. A redução tem lugar tipicamente na presença de um agente de redução adequado selecionado de entre L-Selectride, hidretos de litio trialcoxialumínio, por exemplo, hidreto de litio tri-terc-butiloxialuminio, trietil-hidretoborato de litio (super-hidreto®), tri-n--butil-hidretoborato de litio (Lit.: A.-M. Faucher et al., Tetrahedr. Let., 39 (1998) 8425, e M. Larcheveque et al., J. C. S. Chem. Commun., 83 (1985)), ou hidreto de litio tri-terc-butoxialuminio, hidretoborato de tetra-alquil--amónio, Zn(BH4)2 e NaBH4 ou por adição de um ácido de Lewis como CeCl3 ao NaBH4. A redução tem lugar preferivelmente num solvente inerte, mais preferivelmente em tetra-hidro-furano, diclorometano ou tolueno, ou em misturas de solventes ou em THF/água ou etanol/água (no caso de substratos solúveis em água com NaBH, ou hidretoborato de tetra-alquilamónio). Lit:. Fieser & Fieser, vol. XII, página 441, e outros volumes. O tempo e a temperatura de 50 ΡΕ1948643 reação são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo minimo, sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser realizada a 0 °C até ao refluxo, preferivelmente de 10 a 100 °C, mais preferivelmente de 20 a 80 °C, tal como 30 a 60 °C, durante 1 a 48 h, preferivelmente 2 h a 12 h, e mais preferivelmente de 3 a 6 h.
Como próximo passo, o álcool (X) é ainda reduzido a um composto de fórmula (IX) . Esta conversão à porção metileno ocorre tipicamente por hidrogenação. A hidro-genação ocorre tipicamente na presença de um catalisador selecionado de entre um catalisador heterogéneo ou um catalisador homogéneo, tal como catalisador de Wilkinson, preferivelmente um catalisador heterogéneo. Exemplos do catalisador incluem niquel de Raney, paládio/C, Pd(OH)2 (catalisador de Perlman), boreto de niquel, metal platina ou óxido de metal platina, ródio, ruténio e óxido de zinco, mais preferivelmente paládio/C, metal platina ou óxido de metal platina, mais preferivelmente paládio/C. O catalisador é preferivelmente utilizado numa quantidade de 1 a 20%, mais preferivelmente de 5 a 10%. A reação pode ser conduzida à pressão atmosférica ou elevada, tal como uma pressão de 2-10 bar, por exemplo 5 bar, mais preferivelmente a reação é conduzida a uma pressão elevada. A hidrogenação tem lugar preferivelmente num solvente inerte, mais preferivelmente em tetra-hidrofurano, acetato de etilo, tolueno, metanol, etanol, isopropanol e também as misturas destes solventes com água são possíveis. O tempo e 51 ΡΕ1948643 a temperatura de reação são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo minimo, sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser realizada a 0 °C até ao refluxo, preferivelmente de 0 a 100 °C, mais preferivelmente 15-70 °C, tal como 30-60 °C, durante 6 h a 48 h, preferivelmente de 10 h a 36 h, mais preferivelmente 12 h a 24 h, tal como 20-24 h. A redução ao composto (IX) também pode prosseguir com o correspondente composto (VIII') como material de partida conforme descrito acima, em particular sob a forma de um sal tal como um sal de Li. As formas de realização preferidas são conforme descrito acima. De uma maneira semelhante conforme descrito acima, esta reação pode prosseguir num único passo ou através do álcool (X') correspondente como intermediário OH OH R4
em que R3 é alquilo Ci-C7 ou cicloalquilo C3-C8; R4 é alquilo Ci-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo Ci-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halogéneo e/ou trifluorometilo; 52 ΡΕ1948643 R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6-alquiloxi Ci~Ce ou alcoxi Ci-C6_alquilo Ci~Ce; R2 3 4 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; e
Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal. A conversão de um composto de fórmula (VIII') a um composto de fórmula (X') pode prosseguir de acordo com os métodos e condições conforme revelados para um composto de fórmula (VIII) acima como material de partida.
Preferivelmente, a redução é realizada com uma fonte de hidreto sob condições padrão. Exemplos da fonte de hidreto incluem NaBH4, LiAlH4, LiBH4, Ca (BH4)2. É feita referência à literatura citada acima. Particularmente preferidos são os hidretos complexos. Estes são tipicamente reagentes hidreto tais como os mencionados acima, em particular NaBH4 ou LÍAIH4, com ligandos quirais tais como BINOLs, aminoácidos, aminoálcoois quirais, e outros ligandos quirais que podem formar complexos com qualquer dos reagentes hidreto acima. Para os procedimentos e condições preferidos, faz-se referência a: 1
Org. Proc. Res. & Dev., 4 (2) (2000) 107 2
Heteroatom Chemistry, 14(7) (2003) 603 3
Synth. Commun., 34 (2004) 1359 4 J. Org. Chem., 61(24) (1996) 8586 53 ΡΕ1948643 5) J. Org. Chem., 67(26) (2002) 9186 6) Synthesis, (2) (2004) 217, e da literatura aí citada.
Os dois epímeros (sin e anti relativamente ao grupo OH e R3) podem apresentar reatividade diferente. Especialmente, descobriu-se que o antiepímero é muito mais reativo na clivagem hidrogenofílica desejada da ligação OH benzílico com hidrogénio e um catalisador tal como Pd/C.
Os compostos de fórmula (X') foram considerados ser reagentes importantes na conversão acima e, por conseguinte, na síntese de inibidores de renina. Portanto, são também aqui descritos compostos de fórmula (X'). As formas de realização preferidas são as mesmas que para o composto (VIII'). Em particular é preferido que o composto de fórmula (X') está numa forma de sal conforme descrito para o composto de fórmula (VIII'). A funcionalidade álcool é tipicamente epimérica e ambos os epímeros podem ser isolados. Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (X') tem a seguinte estereoquímica:
ou preferivelmente um seu sal, em particular conforme aqui descrito para o composto de fórmula (VIII'). Mais preferivelmente, os compostos de fórmula (X') têm a seguinte estrutura: 54 ΡΕι948643
°u Preferivelmente um seu sal, em particular conforme aqui descrito para o composto de fórmula (VIII'). A conversão de um composto de fórmula (X') com um composto de fórmula (IX) pode prosseguir de acordo com os métodos e condições conforme descrito para um composto de fórmula (X) acima como material de partida.
Em vez de reduzir ainda mais o composto de fórmula (X) diretamente para o composto de fórmula (IX), o composto de fórmula (X) podem, alternativamente, ser ciclizado para um composto pirrolidina da fórmula (XI) conforme mostrado no Esquema 2:
em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituido por alquilo C1-C4, O-alquilo 55 ΡΕ1948643
Ci-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Cx-Cô, alcoxi Ci-C6-alquiloxi C1-C6 ou alcoxi Ci-C6_alquilo Οχ-Οε; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo Cx-C4 ou alcoxi Ci-C4; e
Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal.
As formas de realização preferidas são as mesmas que para o composto (VIII).
Assim, numa outra forma de realização preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como uma síntese individual a preparação de um composto de fórmula (XI)
em que R3, R4, R1, R2 e Act e são conforme acima definidos, ou um seu sal, compreendendo a ciclização do álcool benzílico e das porções amina do composto de fórmula (X) conforme acima definido para um radical pirrolidina. Este passo do processo como tal também forma uma forma de realização da invenção. 56 ΡΕ1948643
As formas de realização preferidas para R3, R4 e Act podem ser obtidas a partir das definições para os compostos de fórmula (VI) e as formas de realização preferidas para R1 e R2 podem ser feitas a partir das definições para os compostos da fórmula (VIII). A reação do composto da fórmula (X) para formar a pirrolidina de fórmula (XI) tem lugar preferivelmente sob condições de modo a manter intactas as outras funcionalidades na molécula. Considera-se que durante a protonação ocorre a reação do álcool benzilico seguido pela eliminação de água para dar um carbocatião benzilico que é armadilhado intramolecularmente pelo átomo de azoto, conectado com um grupo Act tal como um grupo Boc ou um grupo Cbz que é estável sob estas condições. A ciclização é tipicamente efectuada sob condições acidicas. Os ácidos adequados incluem ácidos orgânicos ou inorgânicos fortes ou resinas de permuta iónica ácidas. Um ácido forte adequado deve preferivelmente possuir um pKa < 4,75. São preferidos ácidos orgânicos tais como ácido tartárico e ácido oxálico, ou ácidos aril ou alquilsulfónicos, ácidos minerais tais como ácido fosfórico ou ácido fosfónico, ou resinas de permuta iónica ácidas, tais como Amberlyst ou Dowex, tal como Dowex 50WX2-100, 50WX2-200, 50WX2-400, mais preferi velmente, a reação é conduzida com uma resina de troca iónica ácida. Quando se utiliza um ácido orgânico ou inorgânico, a reação é preferivelmente conduzida sob condições anidras. A reação pode ser conduzida em qualquer 57 ΡΕ1948643 solvente adequado, preferivelmente num solvente inerte tal como um solvente aromático ou halogenado, mais preferivelmente cloreto de metileno ou tolueno. 0 tempo e a temperatura de reação são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo minimo, sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser realizada a 0 °C até ao refluxo, preferivelmente de 10 a 40 °C, mais preferivelmente 15-30 °C, tal como a temperatura ambiente, durante 1 min a 12 h, preferivelmente de 10 min a 6 h, preferivelmente 30 min a 4 h, tal como de 2 a 3 h. A pirrolidina de fórmula (XI) é em seguida, numa outra forma de realização preferida da presente invenção, convertida ao composto de fórmula (IX) por redução ou hidrogenação. Assim, numa outra forma de realização preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como uma síntese individual a preparação de um composto de fórmula (IX)
em que R3, R4, R1, R2 e Act são como definidos acima, ou um seu sal, que compreende a hidrogenação ou a redução da porção pirrolidina do composto de fórmula (XI) conforme definido acima a em anel aberto e para se obter a porção metileno na posição 8. Este passo do processo como tal, também constitui uma forma de realização da invenção. 58 ΡΕ1948643 A conversão ao composto (IX) a partir do composto (XI) pode prosseguir quer numa único passo quer em dois ou mais passos, com o sal de pirrolidina correspondente (XI') ou a base livre de pirrolidina (XI") como produto intermediário (ver Esquema 2).
Ao realizar a conversão como um passo único, a reação utiliza preferivelmente redução iniciada por metal. Os metais tipicos empregues são metais alcalinos ou alcalino-terrosos, preferivelmente Li, Na, ou Ca. Tais reduções são tipicamente realizadas em amoniaco liquido ou condições de reação semelhantes como álcoois alquilicos inferiores ou alquilaminas inferiores conforme conhecidos de uma pessoa perita na técnica e conforme descrito, por exemplo, em Houben-Weyl, vol. XI/1, página 968-975, e também Houben-Weyl, vol. 4/lc, pp 645-657, e R. L. Augustine, "dissolving metal reduction" in Reduktion, Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque, 1968.
Quando a obtenção do composto de fórmula (IX) via intermediário (XI') ou (XI"), a pirrolidina é preferivelmente submetida a hidrogenação. A hidrogenação ocorre tipicamente na presença de um catalisador selecionado de um catalisador heterogéneo. Exemplos do catalisador incluem niquel de Raney, paládio/C, Pd(OH)2 (catalisador de Perlman), boreto de niquel, metal platina ou óxido de metal platina, ródio, ruténio e óxido de zinco, mais preferivelmente paládio/C, metal platina ou óxido de metal 59 ΡΕ1948643 platina, mais preferivelmente paládio/C. 0 catalisador é preferivelmente utilizado numa quantidade de 1 a 20%, mais preferivelmente de 5 a 10%. A reação pode ser conduzida à pressão atmosférica ou elevada, tal como uma pressão de 2-10 bar, por exemplo, 5 bar, mais preferivelmente a reação é conduzida à pressão atmosférica. A hidrogenação tem lugar preferivelmente num solvente inerte, mais preferivelmente em tetra-hidrofurano, tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol e também misturas destes solventes com água são possíveis, mais preferivelmente metanol, etanol e também misturas destes solventes com água. O tempo e a temperatura de reação são escolhidos de modo a levar a reação a ficar completa num tempo minimo, sem a produção de produtos secundários indesejados. Tipicamente, a reação pode ser realizada a 0 °C até ao refluxo, preferivelmente de 0 a 100 °C, mais preferivelmente 15-70 °C, tal como 30-60 °C ou a temperatura ambiente, durante 10 min a 12 h, preferivelmente de 20 min a 6 h, mais preferivelmente de 30 min a 4 h, tal como 1 a 3 h. Para mais detalhes, é feita referência a Tetrahedron, 54 (1998) 1753. Para outros métodos ver também Houben-Weyl, vol. 4/lc, Reduktion I, páginas 400-405, e Houben-Weyl, vol. XI/1, páginas 965-975.
Se durante esta reação o grupo Act é separado, ele pode ser reintroduzido conforme descrito na preparação do composto de fórmula (VI).
Os compostos de fórmula (XI') foram considerados ser reagentes importantes na conversão acima e, por 60 ΡΕ1948643 conseguinte, na síntese de inibidores de renina. Portanto, um aspeto da presente invenção também é dirigido a compostos da fórmula (XI'):
em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6-alquiloxi Ci-Cõ ou alcoxi Ci-Cô-alquilo Ci-Ce; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4-; e X’ é um anião tal como um haleto, trifluoroacetato, sulfato, nitrato, oxalato, sulfonato, triflato, fosfonato ou fosfato, preferivelmente um halogeneto, trifluoro-acetato, sulfonato, fosfonato, fosfato ou oxalato.
As formas de realização preferidas para R3 e R4 podem ser feitas a partir das definições para os compostos de fórmula (VI) e as formas de realização preferidas para R1 e R2 pode ser feitas a partir das definições para os compostos da fórmula (VIII). 61 ΡΕ1948643
Os compostos de fórmula (XI"), também foram considerados reagentes importantes na conversão acima e, por conseguinte, na síntese de inibidores de renina. Por conseguinte, um aspeto da presente invenção é também dirigido a compostos de fórmula (XI"):
em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3“C8; R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-Cô-alquiloxi Οχ-Οβ ou alcoxi Ci-Cô-alquilo Οχ-Οβ; e R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo 0χ-04 ou alcoxi C1-C4. 3 _ 4
As formas de realização preferidas para R e R podem ser feitas a partir das definições para os compostos de fórmula (VI) e as formas de realização preferidas para R1e R2 podem ser feitas a partir das definições para os compostos da fórmula (VIII). 62 ΡΕ1948643
Em vez de reduzir ainda mais o composto de fórmula (X) diretamente ao composto de fórmula (IX), o composto de fórmula (X) pode ser alternativamente convertido num composto ativado de fórmula (X") . Assim, numa outra forma de realização da presente invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como uma síntese individual a preparação de um composto de fórmula (X").
em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII), Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular, um carbamato, e Act" é um grupo de remoção de eletrões, ou um seu sal, compreendendo a conversão do álcool benzílico do composto de fórmula (X) conforme acima definido para uma porção álcool ativado. Este passo do processo como tal, bem como o composto de fórmula (X") , também formam uma forma de realização da invenção.
As formas de realização preferidas para R3, R4 e Act podem ser feitas a partir das definições para os compostos de fórmula (VI) e as formas de realização preferidas para R1 e R2 podem ser feitas a partir das definições para os compostos da fórmula (VIII). 63 ΡΕ1948643 0 grupo de ativação Act" deve ser um grupo de remoção de eletrões de acordo com a literatura (F. J. McQuillin et al., J. C. S., (C), 136 (1967), e Houben-Weyl, vol. 4/lc, pp 73, 379-383. Por exemplo grupos de remoção de eletrões trifluoroacetilo ou semelhantes. Tais grupos de remoção de eletrões como -CO-CF3 ou -CO-CnFm, em que Cn representa uma cadeia de carbono saturado de 2 a 8 carbonos e m é 1 a 12, aumentam a clivagem hidrogenolítica de ligações carbono-oxigénio benzilicas por um fator 30-70 ou mais em comparação com grupos OH benzilicos não ativados. Por conseguinte, um grupo Act" deverá ser do tipo
Act" = - (C=0) -R9, onde R9 pode ser alquilo substituído, alquil-oxi-R10, aralquilo, arilo, arilo substituído (especialmente subst. com substituintes EWG tais como F, CF3, NO2 ou S02_alquilo ou S02-arilo) , O-alquilo, O-arilo, NH-R10 (onde R10 pode ser alquilo, arilo, aralquilo, benzilo, benzoílo, sulfonilo subst. Em todos os casos, uma porção EWG, tal como um ou mais F ou CF3, deve ser parte desses resíduos. A ligação de um grupo de ativação como Act" pode ser conseguida por reação de compostos do tipo (X) num solvente aprótico inerte como tolueno, THF, TBME, EtOAc, diclorometano, etc., com um haleto de ácido ou um anidrido simétrico dos ácidos carboxílicos acima mencionados ou anidridos mistos com outros ácidos, ou derivados de fosgénio, ou carbonatos, ou isocianatos, ou benzoiliso-cianatos ou sulfonilisocianatos.
Os compostos de fórmula (X") podem em seguida ser 64 ΡΕ1948643 síntese individual a preparação de um composto de fórmula (IX)
convertidos nos compostos de fórmula (IX) . Assim, numa outra forma de realização preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como uma em que R3, R4, R1, R2 e Act são conforme definidos acima, ou um seu sal, que compreende a hidrogenação ou a redução da porção álcool ativado do composto de fórmula (X"), conforme definido acima, para se obter a porção metileno na posição 8. Este passo do processo como tal, também constitui uma forma de realização da invenção.
As condições do processo podem ser escolhidas de uma maneira semelhante como para a conversão do composto de fórmula (X) a um composto de fórmula (IX).
Como uma outra abordagem alternativa, o composto de fórmula (X) pode ser submetido a desoxigenação (redução) à base de radicais para produzir o composto de fórmula (IX). As reduções à base de radicais são menos propensas a diferenciação estereoquímica, uma vez que geralmente um intermediário radical de carbono planar é gerado, o qual é reduzido por recombinação com um radical hidrogénio. Isto leva a reducibilidade semelhante de ambos os epímeros do composto de fórmula (X) neste caso. 65 ΡΕ1948643
Assim, numa forma de realização alternativa da invenção, esta sintese compreende como um passo adicional ou como uma sintese individual a preparação de um composto de fórmula (IX)
em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci-Cõ, alcoxi Ci-C6-alquiloxi Ci-C6 ou alcoxi Ci-C6-alquilo Ci~Ce; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, ou um seu sal; compreendendo a transformação do composto de fórmula (X) , conforme aqui definido, a um derivado tiocarbonilo e subsequentemente sujeitando o mesmo a redução à base de radical para se obter o composto de fórmula (IX) . Este passo do processo, como tal, também constitui uma forma de realização da invenção. 0 derivado de tiocarbonilo pode ser qualquer derivado tiocarbonilo conhecido, conhecido na técnica, adequado para desoxigenação à base de radical. Exemplos preferidos são tionocarbamatos, tais como derivados de imidazolilo, tiocarbonilos, tais como xantatos, ou tiono-carbonatos. Particularmente preferido é um tionocarbamato de fórmula (XV) ΡΕ1948643 66
(XV) em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6-alquiloxi Ci-Ce ou alcoxi Ci-C6_alquilo C1-C6; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, ou um seu sal.
Os compostos de fórmula (XV), foram considerados ser reagentes importantes na conversão acima e, assim, a sintese de inibidores de renina. Por conseguinte, os compostos de fórmula (XV) são aqui descritos. As formas de realização preferidas são as mesmas que para o composto (VIII). A funcionalidade álcool é tipicamente epimérica e ambos os epimeros podem ser isolados. Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (XV) tem a seguinte estereoquimica: O N—
67 ΡΕ1948643
Para a transformação do álcool benzílico no derivado tionocarbonilo, métodos conhecidos na técnica podem ser empregues. Para tionocarbamatos, em particular o composto de fórmula (XV), ver, por exemplo, os métodos conforme descrito em H. R. Derek Barton e W. McCombie Stuart, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, (1975) 1574; para tiocarbonilos tais como xantatos ver por exemplo H. R. Barton Derek, Doo Ok Jang, Joseph Cs. Jaszberenyi, Tetrahedron Letters, 31 (1990) 3991; para tionocarbonatos ver, por exemplo, M. J. Robins, J. S. Wilson, J. Am. Chem. Soc., 103 (1981) 933, e M. J. Robins, J. S. Wilson, J. Am. Chem. Soc., 105 (1983) 4059. A desoxigenação à base de radicais é realizada utilizando metodologia convencional, em particular condições de Barton.McCombie conforme estabelecido nas referências da literatura para a formação de derivado tiocarbo-nilo. É preferido usar ou BusSnH ou tris (trimetilsilil)-silano como um agente de redução. Quando tris(trimetilsilil) silano é utilizado como agente de redução, um tiol terciário tal como dodecil-mercaptano é adicionado como catalisador. Para condições utilizando o tris(trimetilsilil) silano ver e. g. Dietmar Schummer, Gerhard Hõfle, Synlett., (1990) 705. Alternativamente, quantidades catalí ticas de Bu3SnBH na presença de um outro agente de redução, por exemplo NaBH4, podem ser empregues. Outros silanos, por exemplo fenilsilano, difenilsilano e trifenilsilano são também úteis para o passo de redução, ver, por exemplo, D. H. R. Barton, P. Blundell, J. Dorchak, D. O. Jang e J. Cs. 68 ΡΕ1948643 Jászberenyi, Tetrahedron, 47 (1991) 8969; D. H. Barton, D. 0. Jang, J. Cs. Jászberenyi, Tetrahedron, 49 (1993) 7193. Agentes redutores adicionais, que tenham sido usados em desoxigenações à base de radicais na literatura, tais como fosfitos de dialquilo, ácido hipofosforoso e os seus sais, ver por exemplo T. Sato, H. Koga, K. Tsuzuki, Heterocycles, 42 (1996) 499, bem como 2-propanol, na presença de peróxido de dilauroilo, ver por exemplo A. Liard, B. Quicklet-Sire, S. Z. Zard, Tetrahedron Lett., 37 (1996) 5877, são também úteis para atingir a desejada desoxigenação. É também possivel obter diretamente o composto de fórmula (X) a partir de um composto de fórmula (VI) sem isolamento de quaisquer intermediários como uma síntese num único recipiente. Assim, numa forma de realização alternativa preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como uma síntese individual a preparação de um composto de fórmula (X)
em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular, um carbamato, R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6-alquiloxi Ci~Ce ou alcoxi 69 ΡΕ1948643
Ci-C6-alquilo Ci-C6; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4, ou um seu sal; compreendendo o passo de abertura do anel de lactama da lactama-lactona N-ativada de fórmula (VI) ou um seu sal, definido acima, com um composto de fórmula (VII) R1 R2
(VII) em que Y é um grupo contendo metal tal como -Li,-MgX, -magnesatos, espécies de arilmagnésio tais como
em que R1 e R2 são conforme aqui definidos, espécies alquil-magnésio, tais como alquil C1-C7 ramificado-Mg-, -MnX, (alquil) 3MnLi- ou -CEX2 em que X é halogéneo tal como Cl, I ou Br, mais preferivelmente Br, e R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (X) acima, para se obter um composto de fórmula (VIII'), ou um seu sal, conforme acima definido, seguido por redução do grupo carbonilo benzilico do composto de fórmula (VIII') ou um seu sal para se obter um composto de fórmula (X'), ou um seu sal, conforme definido acima, e a lactonização do composto de fórmula (X') para se obter um composto de fórmula (X).
Esta passo do processo, como tal, também constitui uma forma de realização da invenção. Para esta 70 ΡΕ1948643 conversão, ver também D. Savoia, et al., J. Org. Chem., 54 (1989) 228, e literatura aí citada.
As formas de realização preferidas para os compostos de fórmulas (VI), (VII), (VIII'), (X') e (X) podem ser feitas a partir das definições para cada um destes compostos, conforme definido acima. Mais preferivelmente, ambos os compostos (VIII) e (X') são utilizados na forma de sal, em particular na forma de sal de Li.
Para a conversão a um composto de fórmula (VIII') a um composto de fórmula (X), os mesmos métodos ou semelhantes conforme descrito acima individualmente para cada conversão podem ser empregues, nomeadamente conforme descrito para a conversão a partir de um composto de fórmula (VI) para um composto de fórmula (VIII), incluindo a formação do sal a um composto de fórmula (VIII'), e posterior conversão a um composto de fórmula (X') . Para este último passo, em particular os métodos conforme revelados para a conversão de um composto de fórmula (VIII') a um composto de fórmula (X') deverão ser empregues, preferivelmente as condições de redução de hidreto, como agui mencionado, incluindo reagentes de hidreto tais como NaBH4 ou LiAlH4, e também as condições de hidreto complexo aí descritas. O ácido livre irá formar a porção lactona do composto (X) , preferivelmente por aquecimento da mistura a por exemplo 30 a 80 °C, mais preferivelmente 40 a 60 °C, tal como 50 °C. Tipicamente, condições ácidas, tais como condições acídicas suaves 71 ΡΕ1948643 conforme conhecidas na técnica usando por exemplo ácidos orgânicos tais como ácido cítrico, são empregues para a lactonização.
Numa outra forma de realização preferida da invenção, esta síntese compreende como um passo adicional ou como uma síntese individual, a preparação de um composto de fórmula (XII)
em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII) e Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal, compreendendo a reação de um composto da fórmula (IX) conforme definido acima, ou um seu sal, com uma amina de fórmula (XIII),
H2N o nh2 (XIII) (em que o azoto de amida pode também ser protegido, se desejado, e em seguida o grupo de proteção pode ser removido no composto protegido correspondente da fórmula XII), ou um seu sal. Esta passo do processo, como tal, também constitui uma forma de realização da invenção. 72 ΡΕ1948643
Esta conversão pode prosseguir de acordo com as reações de acoplamento peptídico típicas bem conhecidas na técnica, por exemplo, em analogia com o processo revelado em EP-A-678 503, ver em particular os Exemplos 124 e 131 ou conforme revelado em WO 02/02508, em particular no exemplo Hl na página 35 (preparação de Jl).
As formas de realização preferidas para R3, R4 e Act podem ser obtidas a partir das definições para os compostos de fórmula (VI) e as formas de realização preferidas para R1 e R2 e Act podem ser obtidas a partir das definições para os compostos da fórmula (VIII). Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (XII) tem a seguinte estereoquímica:
A reação tem lugar preferivelmente sob condições padrão para a formação de uma amida a partir de uma lactona, por exemplo, num solvente ou mistura de solventes apropriados, por exemplo, num éter, tal como éter terc--butilmetílico, preferivelmente na presença de um catalisador bifuncional com um grupo acídico fraco e um grupo básico fraco, por exemplo, 2-hidroxipiridina ou prolina, na presença de uma base apropriada, por exemplo, uma base de azoto terciária, tal como trietilamina, a 73 ΡΕ1948643 temperaturas adequadas, por exemplo no intervalo entre 0 °C e a temperatura de refluxo da mistura de reação, por exemplo, de 0 a 85 °C. 0 acoplamento de amida no composto (XII) utilizando um composto de fórmula (XIII) conforme descrito acima também podem prosseguir de uma maneira semelhante conforme revelado acima, utilizando o análogo de anel aberto de um composto de fórmula (IX) . Assim, esta reação pode prosseguir usando o correspondente composto de fórmula (IX') como material de partida OH R4
em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; R4 é alquilo C1-C7. alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituido por alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6-alquiloxi Ci-C6 ou alcoxi Ci-C6-alquilo Ci-C6; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi
Ci-C4; e
Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal. Esta passo do processo, como tal, também constitui uma forma de realização da invenção. 74 ΡΕ1948643 A conversão de um composto de fórmula (IX) num composto de fórmula (IX') pode prosseguir de acordo com os métodos e condições conforme revelados para a abertura do anel da lactona de um composto de fórmula (II) acima a um composto de fórmula (II'). Recomenda-se proteger a porção álcool do composto de fórmula (IX') antes da reação de acoplamento de amida. A quimica de proteção/desproteção padrão de álcool pode ser empregue.
Os compostos de fórmula (IX') foram considerados ser reagentes importantes na conversão de cima e, portanto, na sintese de inibidores de renina. Por conseguinte, são também aqui descritos compostos de fórmula (IX'). As formas de realização preferidas são as mesmas que para o composto (VIII'). Em particular, prefere-se que o composto de fórmula (IX') esteja numa forma de sal conforme descrito para o composto de fórmula (VIII'). Preferivelmente, o composto de acordo com a fórmula (X') tem a seguinte estereoquimica: OH R4
OH ou preferivelmente um seu sal, em particular conforme aqui descrito para o composto de fórmula (VIII'). Mais preferivelmente, os compostos de fórmula (IX') têm a seguinte estrutura: 75 ΡΕ1948643
ou preferivelmente um seu sal, em particular conforme aqui descrito para o composto de fórmula (VIII'). A conversão de um composto de fórmula (IX') a um composto de fórmula (XII) pode prosseguir de acordo com os métodos e condições conforme revelado para um composto de fórmula (IX) acima como material de partida.
Os compostos de fórmula (XII) podem em seguida ser convertidos num composto de fórmula (XIV) OH R4
em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII), ou um seu sal, compreendendo a referida conversão a remoção do grupo de ativação Act; e, se desejado, a conversão dum composto da fórmula XIV livre obtenível num sal (o qual é preferido) ou num sal obtenível no composto livre da fórmula XIV ou um seu sal diferente. Por exemplo, se Act é (o que é preferido) um grupo 76 ΡΕ1948643 (alcoxi Ci-C7) carbonilo, tal como terc-butoxicarbonilo, a remoção pode ter lugar sob condições habituais, por exemplo na presença de um ácido, tal como ácido halidrico, num solvente apropriado, tal como dioxano, por exemplo a temperaturas de 0 a 50 °C, por exemplo à temperatura ambiente. A remoção do grupo Act é realizada utilizando quimica de grupo de proteção padrão seguindo os procedimentos conforme descritos na literatura referenciada abaixo ou usando métodos bem conhecidos na técnica, ver por exemplo EP-A-0 678 503, em particular o Exemplo 130, e facultativamente a formação de sal usando condições de reação conforme descrito por exemplo em US-A-5 559, ver em particular o Exemplo 83.
Cada um dos passos do método acima mencionado pode ser usado individualmente num método para preparar inibidores de renina tal como aliscireno. Preferivelmente, os passos são usados em combinação de um ou mais, mais preferivelmente todos, para preparar inibidores de renina tais como aliscireno.
As formas de realização preferidas para R3, R4 e Act podem ser feitas a partir das definições para os compostos de fórmula (VI) e as formas de realização preferidas para R1 e R2 e Act podem ser feitas a partir das definições para os compostos da fórmula (VIII). Mais preferivelmente, o composto é aliscireno.
Todas estes passos e vias de sintese diferentes 77 ΡΕ1948643 mostram que com compostos da fórmula (II) e (VI) descobriu-se que novos compostos altamente importantes são intermediários centrais para numerosas possíveis vias de síntese, especialmente para a síntese de inibidores de renina tais como aliscireno. Por conseguinte, estes compostos da fórmula (II) e (VI), ou um seu sal, bem como as suas sínteses formam muitas formas de realização altamente preferidas da invenção. São listadas abaixo definições de vários termos utilizados para descrever os novos intermediários e passos de síntese da presente invenção. Estas definições, quer por substituição de uma, mais do que uma ou todas as expressões gerais ou símbolos usados na presente revelação e proporcionando assim formas de realização preferidas da invenção, aplicam-se preferivelmente aos termos tal como são usados ao longo de toda a especificação, a menos que sejam de outro modo limitados em casos específicos quer individualmente quer como parte de um grupo maior. 0 termo "inferior" ou "Ci-C7" define uma porção com até e incluindo no máximo 7, especialmente até e incluindo no máximo 4 átomos de carbono, sendo a referida porção ramificada (uma ou mais vezes) ou de cadeia linear e ligada através de um átomo de carbono terminal ou não terminal. Alquilo inferior ou alquilo Ci-C7 é, por exemplo, n-pentilo, n-hexilo ou n-heptilo ou preferivelmente alquilo C1-C4, especialmente como metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo. 78 ΡΕ1948643
Halo ou halogéneo é preferivelmente flúor, cloro, bromo ou iodo, mais preferivelmente flúor, cloro ou bromo; onde halo é mencionado, isto pode significar que um ou mais (por exemplo, até três) átomos de halogéneo estão presentes, por exemplo, em halo-alquilo C1-C7, tal como trifluo-rometilo, 2,2-difluoroetilo ou 2,2,2-trifluoroetilo.
Alquilo tem preferivelmente até 20 átomos de carbono e é mais preferivelmente alquilo C1-C7. Alquilo é de cadeia linear ou ramificada (uma ou, se desejado e possivel, mais vezes). Muito preferido é metilo.
Halogenoalquilo pode ser linear ou ramificado e preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 átomos de C. Exemplos são fluorometilo, difluoro-metilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, 2-cloroetilo e 2,2,2-trifluoroetilo.
Alquilo ramificado compreende preferivelmente de 3 a 6 átomos de C. Exemplos são i-propilo, i- e t-butilo, e os isómeros ramificados de pentilo e hexilo. oxo, hidroxi
Cicloalquilo preferivelmente compreende 3 a 8 átomos de carbono em anel, 3 ou 5 sendo especialmente preferido. Alguns exemplos são ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-octilo. O cicloalquilo pode ser facultativamente substituído por um ou mais substituintes, tais como alquilo, halo, 79 ΡΕ1948643 alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclilo e semelhantes.
Alcenilo pode ser alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo uma ligação dupla e compreendendo preferivelmente 2 a 12 átomos de C, sendo especialmente preferido 2 a 8 átomos de C. Particularmente preferido é um alcenilo C2-C4. Alguns exemplos de grupos alquilo são etilo e os isómeros de propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octacilo e eicosilo, cada um dos quais contendo uma ligação dupla. Especialmente preferido é alilo.
Alquilamino e dialquilamino pode ser linear ou ramificado. Alguns exemplos são metilamino, dimetilamino, etilamino e dietilamino.
Alcoxi-alquiloxi pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alcoxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 átomos de C, e o grupo alquiloxi compreende preferivelmente 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoxi-metiloxi, 2-metoxietiloxi, 3-metoxipropiloxi, 4-metoxi-butiloxi, 5-metoxipentiloxi, 6-metoxi-hexiloxi, etoximetil--oxi, 2-etoxietiloxi, 3-etoxipropiloxi, 4-etoxibutiloxi, 5-etoxipentiloxi, 6-etoxi-hexiloxi, propiloximetiloxi, bu-tiloximetiloxi, 2-propiloxietiloxi e 2-butiloxietiloxi.
Alcoxialquilo pode ser linear ou ramificado. 0 grupo alcoxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especial- 80 ΡΕ1948643 mente 1 ou 2 átomos de C, e o grupo alquilo compreende preferivelmente 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoxi-metilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 4-metoxibutilo, 5-metoxipentilo, 6-metoxi-hexilo, etoximetilo, 2-etoxietilo, 3-etoxipropilo, 4-etoxibutilo, 5-etoxipentilo, 6-etoxi--hexilo, propiloximetilo, butiloximetilo, 2-propiloxietilo e 2-butiloxietilo.
Alcoxi pode ser linear ou ramificado e preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metoxi, etoxi, n- e i-propiloxi, n-, i- e t-butiloxi, pentiloxi e hexiloxi.
Os grupos de proteção podem estar presentes (ver também "Condições de Processo Gerais") e deverão proteger os grupos funcionais em questão contra reações secundárias indesejadas, tais como acilações, eterificações, esteri-ficações, oxidações, solvólises e reações semelhantes. É uma caraterística dos grupos de proteção que eles se prestam prontamente, isto é, sem reações secundárias indesejadas, a remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também por atividade enzimática, por exemplo sob condições análogas às condições fisiológicas, e que eles não estão presentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer, que grupos de proteção são adequados com as reações acima e a seguir mencionadas. Preferivelmente, se dois ou mais grupos de proteção estão presentes num intermediário aqui mencionado, eles são escolhidos de modo que, se um dos 81 ΡΕ1948643 grupos necessita de ser removido, isto pode ser feito seletivamente, por exemplo usando dois ou mais grupos de proteção diferentes que são cliváveis sob condições diferentes, por exemplo, uma classe por hidrólise suave, a outra por hidrólise sob condições mais difíceis, uma classe por hidrólise na presença de um ácido, a outra por hidrólise na presença de uma base, ou uma classe por clivagem redutiva (por exemplo por hidrogenação catalítica), o outro por hidrólise, ou semelhantes.
Como grupo de proteção de hidroxilo, qualquer grupo que é apropriado para a proteção reversível de grupos hidroxi é possível, por exemplo, os mencionados nos livros de texto correntes em "Condições de Processo Gerais". Um grupo de proteção de hidroxilo pode, para mencionar apenas alguns exemplos, ser selecionado de um grupo compreendendo (especialmente constituído por) um grupo de proteção sililo, especialmente diaril-alquil inferior-sililo, tal como difenil-terc-butilsililo, ou mais preferivelmente trialquil inferior-sililo, tal como terc-butildimetilsililo ou trimetilsililo; um grupo acilo, por exemplo alcanoílo inferior, tal como acetilo; benzoílo; alcoxicarbonilo inferior, tal como terc-butoxicarbonilo (Boc), ou fenil-alcoxi inferior-carbonilo, tal como benziloxicarbonilo; tetra-hidropiranilo; 1-fenilalquilo inferior não substituído ou substituído, tal como benzilo ou p-metoxibenzilo e metoximetilo. Boc (seletivamente removível por hidrólise) e benzilo (removível seletivamente por hidrogenação) são especialmente preferidos. 82 ΡΕ1948643
Como grupo de proteção de amino, qualquer grupo que seja apropriado para a proteção reversível de grupos hidroxi é possível, por exemplo, os mencionados nos livros de texto padrão em "Condições de Processo Gerais". Um grupo de proteção de amino pode, para mencionar apenas alguns exemplos, ser selecionado de um grupo compreendendo (consistindo principalmente de) acilo (especialmente o resíduo de um ácido carbónico orgânico ligado através do seu grupo carbonilo ou um ácido sulfónico orgânico ligado através do seu grupo sulfonilo), arilmetilo, mercapto eterificado, 2-acil-alq inferior-l-enilo, silil ou N-alquil inferior-pirrolidinilideno. Grupos de proteção de amino preferidos são alcoxicarbonilo inferior, especialmente terc-butoxicarbonilo (Boc), fenil-alcoxi inferior-carboni-lo, tal como benziloxicarbonilo, fluorenil-alcoxi inferior--carbonilo, tal como fluorenilmetoxicarbonilo, 2-alcanoil--inferior-alq inferior-l-en-2-ilo e alcoxi inferior-car-bonil-alc inferior-l-en-2-ilo, com a maior preferência a ser dada a isobutirilo, benzoílo, fenoxiacetilo, 4-terc--butilfenoxiacetilo, N,N-dimetilformamidinilo, N-metilpir-rolidin-2-ilideno ou especialmente terc-butoxicarbonilo.
Arilo não substituído ou substituído é preferivelmente uma porção arilo mono ou policíclica, especialmente monocíclica, bicíclica ou tricíclica com 6 a 22 átomos de carbono, especialmente fenilo (muito preferido), naftilo (muito preferido), indenilo, fluorenilo, acenapti-lenilo, fenilenilo ou fenantrilo, e é não substituído ou 83 ΡΕ1948643 substituído por uma ou mais, especialmente uma a três, porções, preferivelmente independentemente selecionadas de entre o grupo constituído por alquilo C1-C7, alcenilo C1-C7, alcinilo C1-C7# halo-alquilo C1-C7, tal como trifluorometi-lo, halo, especialmente fluoro, cloro, bromo ou iodo, hi-droxi, alcoxi C1-C7, feniloxi, naftiloxi, fenil- ou naftil-alcoxi C1-C7, alcanoiloxi C1-C7, fenil- ou naftil-alcanoilo-xi C1-C7, amino, mono- ou di-(alquil C1-C7, fenil, naftil, fenil-alquil C1-C7, naftil-alquil C1-C7, alcanoil C1-C7 e/ou fenil- ou naftil-alcanoil C1-C7)-amino, carboxi, (alcoxi C1-C7) carbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, fenil-(alquil C1-C7) oxicarbonilo, naftil-(alcoxi C1-C7) carbonilo, carbamoílo, N-mono-ou N,N-di-(alquilo C1-C7, fenil, naftil, fenil-alquil C1-C7 e/ou naftil-alquil C1-C7)-aminocarbonilo, ciano, sulfo, sulfamoílo, N-mono-ou N,N-di-(alquil C1-C7, fenil, naftil, fenil-alquil C1-C7 e/ou naftil-alquil C1-C7) -aminossulfonilo e nitro.
Os sais são especialmente os sais farmaceutica-mente aceitáveis dos compostos de fórmula XIV ou geralmente sais de qualquer um dos intermediários aqui mencionados, onde os sais não são excluídos por razões químicas que os peritos na técnica compreenderão prontamente. Eles podem ser formados onde os grupos que formam sal, tais como grupos básicos ou ácidos, estão presentes que podem existir na forma dissociada pelo menos parcialmente, por exemplo num intervalo de pH de 4 a 10 em soluções aquosas, ou podem ser isolados especialmente na forma sólida, especialmente em forma cristalina. 84 ΡΕ1948643
Tais sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, preferivelmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de fórmula XIV ou qualquer dos intermédios aqui mencionados, com um átomo de azoto básico (por exemplo, imino ou amino), especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogéneo, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico ou sulfâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido lático, ácido fumárico, ácido succínico, ácido citrico, aminoácidos, tais como ácido glutâmico ou ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido benzoico, ácido metano ou etanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfó-nico, ácido benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico, ácido N-ciclo-hexilsulfâ-mico, ácido N-metil-, N-etil- ou N-propil-sulfâmico, ou outros ácidos orgânicos protónicos, tais como ácido ascórbico.
Na presença de radicais carregados negativamente, tais como carboxi ou sulfo, os sais também podem ser formados com bases, por exemplo, sais de metal ou de amónio, tais como sais de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amónio com amónia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por 85 ΡΕ1948643 trietilamina ou tri(2-hidroxietil)amina, ou bases hetero-cíclicas, por exemplo, N-etil-piperidina ou N,N'-dimetil-piperazina.
Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de fórmula XIV ou de qualquer um dos intermediários aqui mencionados também podem formar sais internos.
Para propósitos de isolamento ou purificação de compostos da fórmula XIV ou em geral para qualquer um dos produtos intermédios aqui mencionados, é também possível utilizar sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis ou os compostos livres da fórmula XIV são empregues (onde aplicável compreendido em preparações farmacêuticas) e estes são por conseguinte preferidos, pelo menos no caso de compostos da fórmula XIV.
Tendo em vista a estreita relação entre os compostos e intermediários na forma livre e na forma dos seus sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos compostos ou os seus sais, qualquer referência a "compostos", "materiais de partida" e "intermediários" anteriormente e daqui em diante, especialmente para o ou os compostos da fórmula XIV, é para ser entendido como referindo-se também a um ou mais dos seus sais ou uma mistura de um composto livre, intermediário ou material de 86 ΡΕ1948643 partida correspondente e um ou mais dos seus sais, cada uma das quais tem a intenção de incluir também qualquer solvato, precursor metabólico tal como éster ou amida do composto de fórmula XIV, ou um sal de qualquer um ou mais destes, conforme apropriado e expediente e se não for explicitamente mencionado de maneira diferente. Diferentes formas cristalinas podem ser obteniveis e então estão também incluídas.
Onde a forma plural é utilizada para compostos, materiais de partida, intermediários, sais, preparações farmacêuticas, doenças, desordens e semelhantes, isto pretende significar um (preferido) ou mais composto(s), sal (sais), preparação (ões) farmacêutica (s), doença(s), desordem(ns) ou outros semelhantes únicos, onde o singular ou o artigo indefinido ("um", "uma") é usado, isto não pretende excluir o plural, mas apenas preferivelmente significa "um".
Os materiais de partida são especialmente os compostos de fórmula I, III, VII e/ou XIII aqui mencionados, os intermediários são especialmente compostos da fórmula II, II', IV, V, VI, VIII, VIII', IX, IX', X, X', X", XI, XI', XI", XII e/ou XV. A invenção também diz respeito a métodos de síntese dos intermediários da fórmula II, II', IV, V, VI, VIII, VIII', IX, IX', X, X', X", XI, XI', XI", XII e/ou XV acima mencionados a partir dos seus respetivos precursores 87 ΡΕ1948643 tal como mencionado acima, incluindo métodos com os passos únicos de uma sequência que conduzem a um composto da fórmula XIV, mais do que um ou todos os passos de sintese referidos e/ou substâncias farmaceuticamente ativas, especialmente os inibidores de renina, mais preferivelmente aliscireno, incluindo métodos com os passos únicos de uma sequência conduzindo a um composto da fórmula XIV, mais do que um ou todos os passos da referida sintese e/ou substâncias farmaceuticamente ativas e/ou o seu uso na sintese de compostos farmaceuticamente ativos, tais como inibidores de renina, especialmente aliscireno.
Condições Gerais de Processo 0 que se segue, de acordo com o conhecimento de um perito na técnica sobre possíveis limitações no caso das reações isoladas, aplica-se em geral a todos os processos mencionados aqui anteriormente e daqui em diante, ainda que as condições de reação especificamente mencionadas acima ou abaixo sejam preferidas:
Em qualquer das reações mencionadas aqui anteriormente e daqui em diante, os grupos de proteção podem ser usados conforme apropriado ou desejado, mesmo se isto não for especificamente mencionado, para proteger grupos funcionais que não se destinam a tomar parte numa dada reação, e eles podem ser introduzidos e/ou removidos em fases apropriadas ou desejadas. As reações que compreendem a utilização de grupos de proteção são por conseguinte incluídas quanto possível onde quer que 88 ΡΕ1948643 as reações sem menção específica a proteção e/ou desproteção sejam descritas nesta especificação.
Dentro do âmbito desta revelação apenas um grupo prontamente removível que não é um constituinte do produto final desejado em particular de fórmula XIV é designado um "grupo de proteção", a menos que o contexto indique o contrário. A proteção de grupos funcionais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e as reações apropriadas para a sua introdução e remoção são descritas por exemplo em trabalhos de referência padrão, tais como J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, Londres e Nova Iorque, 1973; em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira edição, Wiley, Nova Iorque, 1999; em The Peptides, E. Gross e J. Meienhofer, eds., Academic Press, Londres and Nova Iorque, 1981, Volume 3; em Methoden der organischen Chemie (Métodos de Química Orgânica), 4a edição, Houben Weyl, Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1974, Volume 15/1; em H.-D. Jakubke e H. Jeschkeit, Aminosãuren, Peptide,
Proteine (Aminoácidos, Péptidos, Proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basileia, 1982; em Protecting Groups, 3a Edição, Philip J. Kocienski, Georg Thieme Verlag, Estugarda, ISBN 3-13-137003-3 e em Jochen Lehmann, Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and
Derivatives), Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974, todos os quais são aqui incorporados por referência. Uma caraterística dos grupos de proteção é que eles podem ser 89 ΡΕ1948643 removidos prontamente (isto é, sem a ocorrência de reações secundárias indesejadas) por exemplo por solvólise, redução, fotólise ou alternativamente sob condições fisiológicas (por exemplo, por clivagem enzimática). Os diferentes grupos de proteção podem ser selecionados de maneira que eles possam ser removidos seletivamente em diferentes passos enquanto outros grupos de proteção permanecem intactos. As alternativas correspondentes podem ser selecionadas prontamente pelo perito na técnica a partir daquelas que são dadas nas obras de referência padrão mencionadas acima ou na descrição ou nos Exemplos apresentados aqui.
Todos os passos de processo acima mencionados podem ser efetuados sob condições reacionais que são conhecidas de per si, preferivelmente os mencionados especificamente, na ausência ou, habitualmente, na presença de solventes ou diluentes, preferivelmente solventes ou diluentes que sejam inertes em relação aos reagentes utilizados e que os dissolvem, na ausência ou presença de catalisadores, agentes de condensação ou de neutralização, por exemplo permutadores de iões, tais como permutadores de catiões, por exemplo na forma de H+, dependendo da natureza da reação e/ou dos reagentes a temperatura reduzida, normal ou elevada, por exemplo, num intervalo de temperatura desde cerca de -100 °C até cerca de 190 °C, preferivelmente desde aproximadamente -80 °C até aproximadamente 150 °C, por exemplo a desde -80 a -60 °C, à temperatura ambiente, a desde -20 a 40 °C ou à temperatura de refluxo, sob pressão 90 ΡΕ1948643 atmosférica ou num recipiente fechado, quando apropriado sob pressão, e/ou numa atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de árgon ou de azoto.
Os solventes a partir dos quais aqueles solventes que são adequados para qualquer reação particular podem ser selecionados incluem aqueles mencionados especificamente ou, por exemplo, água, ésteres, tais como alcanoatos de alquilo inferior, por exemplo acetato de etilo, éteres, tais como éteres alifáticos, por exemplo éter dietilico, ou éteres ciclicos, por exemplo tetra-hidrofurano ou dioxano, hidrocarbonetos aromáticos líquidos, tais como benzeno ou tolueno, álcoois, tais como metanol, etanol ou 1- ou 2-propanol, nitrilos, tais como acetonitrilo, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo cloreto de metileno ou clorofórmio, amidas de ácido, tais como dimetilformamida ou dimetilacetamida, bases, tais como bases de azoto hetero-cíclicas, por exemplo piridina ou N-metilpirrolidin-2-ona, anidridos de ácido carboxílico, tais como anidridos de ácido alcanoico inferior, por exemplo anidrido acético, hidrocarbonetos cíclicos, lineares ou ramificados, tais como ciclo-hexano, hexano ou isopentano, ou misturas destes, por exemplo soluções aquosas, a menos que de outro modo indicado na descrição do processo. Tais misturas de solventes também podem ser usadas na manipulação, por exemplo por cromatografia ou partição. Quando necessário ou desejado, os solventes isentos de água ou absolutos podem ser utilizados. 91 ΡΕ1948643
Quando necessário, a manipulação de misturas de reação, especialmente de maneira a isolar os compostos ou intermediários desejados, segue os procedimentos e passos do costume, por exemplo selecionados a partir do grupo que compreende, mas sem constituir limitação, extração, neutralização, cristalização, cromatografia, evaporação, secagem, filtração, centrifugação e semelhantes. A invenção diz também respeito àquelas formas do processo nas quais um composto obtenivel como intermediário em qualquer fase do processo é utilizado como material de partida e os restantes passos do processo são efetuados, ou em que um material de partida é formado sob as condições de reação ou é utilizado sob a forma de um derivado, por exemplo na forma protegida ou na forma de um sal, ou um composto obtenivel pelo processo de acordo com a invenção é produzido sob as condições de processo e ainda processado in situ. No processo da presente invenção aqueles materiais de partida são preferivelmente usados, o que resulta em compostos da fórmula XIV os quais são descritos como sendo preferidos. É dada preferência especial às condições reacionais que são idênticas ou análogas às descritas nos Exemplos. A invenção diz também respeito a novos compostos de partida e intermediários aqui descritos, especialmente aqueles que conduzem aos compostos mencionados, tal como aqui preferido. A invenção diz especialmente respeito a qualquer um dos métodos descritos anteriormente e daqui em diante 92 ΡΕ1948643 que conduz ao aliscireno ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os Exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção sem limitação do seu alcance, enquanto por outro lado representam formas de realização preferidas dos passos de reação, intermediários e/ou processo de fabrico de aliscireno, ou seus sais.
Quando mencionado nos exemplos, "boc" significa terc-butoxicarbonilo.
Exemplos: 1) Preparação da lactama-lactona de fórmula (II) via anidrido [3-isopropil-5-(4-isopropil-5-oxo-tetra--hidro-furan-2-il)pirrolidin-2-ona] (lia)
(Ha) MW=253.34 MF=C14H23N03
MW=371.48 MF=C 19H33N06 93 ΡΕ1948643 26,45 g (88,9 mmol) do composto Illa são dissolvidos em 150 mL de tolueno. 10,35 g (102,3 mmol) de trietilamina são dissolvidos em 10 mL de tolueno e adicionam-se à solução de material de partida à temperatura ambiente. Esta solução é em seguida arrefecida até 0-5 °C. A esta temperatura uma solução de 13,97 g de cloroformato de isobutilo em 10 mL de tolueno é adicionada ao longo de 25 minutos. Após 30 min de agitação a 0-5 °C, a suspensão é deixada aguecer até à temperatura ambiente. 0 recipiente de reação é transferido para a estação de hidrogenação e é hidrogenado ai por adição de 5 g de Pd/C, 5%, Engelhard 4522. Após 21 horas, a suspensão da reação é em seguida filtrada. O filtrado é diluido com 150 mL de água e a fase orgânica é separada. Após lavagem com água, a camada orgânica é evaporada. 0 material cru é dissolvido em refluxo em 40 mL de acetato de etilo e 20 mL de heptano até uma solução limpida ser obtida. A solução é deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A cristalização começa quase imediatamente e foi concluída por agitação durante mais 21 horas a 23-25 °C. A suspensão é arrefecida até 0-5 °C e a agitação é continuada durante mais 3 h a esta temperatura. Após filtração, o produto lia é lavado com 30 mL de uma mistura fria de heptano/acetato de etilo 2:1 e seco sob vácuo a 40 °C.
Uma determinação de raios X em cristal único 94 ΡΕ1948643 confirma que a configuração absoluta em todos os 4 centros estéreo é (S,S,S ,s) . P.f. : 136-138 °c, limpido, incolor. 1H-NMR (400 MHz , CDCls) : 6,04 (s, 1H) , 4,22-4,16 (m X \—1 3,51-3,46 (m, 1H) , 2,55-2,51 (m, 1H) , 2,44-2,38 (m X \—1 2,17-2,09 (m, 3H) , 2,07-1,99 (m, 1H) , 1,94-1,87 (m X \—1 1,80-1,73 (m, 1H) 0, 99-0,97 (d, 3H) , 0,95-0,93 (d 3H) , CT) 00 o 1 \—1 CD O (d, 3H) , 0,85-0,84 (d, 3H) . MS: MH+= 254. IR: 1775 = lactona, 1704 = lactama, cm-1 (FTIR-Micros-copia de transmissão). 2) Preparação alternativa de lactama-lactona de fórmula (II) via hidrogenação direta [3-isopropil-5-4-isopropil-5-oxo-tetra-hidro-furan-2-il)pirrolidin-2-ona] (lia)
isííwopli-S-oxo-íetw-maío-fwsn- OXSjXJÍltlin-SOna
!S)-3-í(S)-2· (ÍS>-2-AB)ir»-2 ·<(5Η- -«Hwi-a-ííwyí-ttuwilJ-i-tjeftóíl· 0X3J:£iÍKjtn-2<'t» pfopíl-S-c«0'ie<r»-hi(ir{>-ftjra»-2*ít)· pinxjiidin-í-OBs í»)
Ácido <S)»2-i{St«2-ht(Jro*i'S^íS;*4'Íse- pfopÍí-S-oxo-pirtoiitiin-J-tlKWlí-í' tnetii-íxjiirtco {«*»)
9,0 g (19,7 mmol) de composto Ia e 1,08 g de paládio/C (5%), juntamente com 55 mL de tolueno são carregados num balão de hidrogenação. A hidrogenação é realizada à temperatura ambiente e à pressão normal. Após 24 horas, a conversão está controlada e está completa. A 95 ΡΕ1948643 mistura reacional é filtrada através de um leito de uma ajuda de filtro e lavada com tolueno para remover o catalisador. 0 tolueno é evaporado em vácuo para dar um sólido cristalino branco o qual consiste duma mistura de composto lia e auxiliar de Evans.
Para separar o composto lia desejado do auxiliar sólido cristalino (9,03 g) é dissolvido em 50 mL de tolueno. À solução resultante límpida e incolor é adicionado à temperatura ambiente 20 mL de solução 2 N de hidróxido de sódio. A emulsão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O produto desejado está agora na fase aquosa básica na forma de sal de sódio e o auxiliar permanece na fase de tolueno. A fase aquosa é lavada três vezes com 20 mL de tolueno para extrair completamente o auxiliar. A fase aquosa é em seguida acidificada com 70 mL de ácido cítrico 10% para ajustar o pH a 3. Durante a acidificação o ácido hidroxilo lactama II'a é precipitado. Após agitação durante um adicional de 30 min os cristais são filtrados e secos em vácuo para dar um pó branco cristalino do composto II'a. p.f. : 152-155 °C. 1H-NMR (DMSO-de) : 0,78 (d, 3H) , 0, 87-0, 91 (3xd, , 9 H), 1,36 (m, 1H) , 1,52 (m, 1H) , 1, 72-1, 85 (cm, 3H) , 1, 91-1,98 (m, 1H) , 2,19-2,24 (m, 1H) , 2, 33-2, 38 (m, 1H) , 3, 10-3,18 (m, 1H) , 3,21-3,25 (m, 1H) , 4,7: ) (largo , 1H, -OH) , 7, 55 (bs, 1H, NH) , 12,03 (largo, 1H, co2H) • IR: 1730, 1702, 1 661, cm-1 (FTIR -Mi .croscopia de trans- missão) . MS: MH+= 272. 96 ΡΕ1948643 0 composto II'a (3,65 g) é então novamente dissolvido em tolueno e tratado com uma quantidades catalíticas de mono-hidrato do ácido p-toluenossulfónico (0,25 g) a 50 °C. Depois de 5 b (controlo por TLC), o ácido é convertido para a desejada lactama-lactona lia. A fase de tolueno é extraída duas vezes com 50 mL de água e a fase de tolueno é em seguida evaporada sob vácuo para dar, após secagem, o composto lia branco, cristalino, com um ponto de fusão de 136-138 °C. Os dados espectroscópicos são idênticos aos do material do Exemplo N° 1). 3) Preparação de éster de metilo do "azido-ácido" de fórmula (Va)
MW=297.36 MF=C14H23N304
(Va) MW—311.38 MF=C15H25N304 < 3,0 g (10,1 mmol) de Illa são dissolvidos em 15 mL de diclorometano à temperatura ambiente. 1,66 g (11,1 mmol) de 3-metil-l-p-toliltriazeno são adicionados à temperatura ambiente ao longo de 25 min. Após a adição, a solução reacional foi deixada em agitação a 20-25 °C ao longo dum período de 2 horas. Durante a reação é produzido gás azoto. Para a manipulação são adicionados 30 mL de água à solução. A fase orgânica é lavada com 30 mL de HC1 1 N (2x15 mL) e 30 mL de NaHCCh 8% (2x15 mL). A fase orgânica é lavada até pH neutro com 45 mL de água (3x15 mL) e 97 ΡΕ1948643 evaporada para produzir Va na forma dum óleo amarelo que cristaliza no frigorifico. 1H-NMR (400 MHz , CDC13) : 4,40- 4,36 (m, 1H), 3,70 (s 3H) , 3,18-3,13 (m, 1H) , 2,68-2,62 (m, 1H) , 2,52-2,47 (m 1H) , 2,18-2,10 (m, 3H) , 1,98-1,93 (q, 1H) , 1,89-1,82 (m 1H) , 1,74-1,67 (m, 1H) , 1,02-1,00 (d, 3H) , 0, 94-0,91 (m 9H) . GC/MS: MH+ = 312. 3b) Hidrogenação do éster de metilo do "azido-ácido" de fórmula (Va) a (II)
(Ha) 1,5 g de (Va) (4,8 mmol) são dissolvidos em 15 mL de tolueno. 0,3 g de Pd/C, (5%), o catalisador (Engelhard 4522) são adicionados e a hidrogenação é realizada à temperatura ambiente e pressão normal durante 24 horas, após o que a captação de hidrogénio estava completa. O catalisador é filtrado e o filtrado é evaporado em vácuo para dar um pó branco, o qual é idêntico de acordo com 1H-NMR, IR e TLC para o composto (lia). 4) Preparação da lactama-lactona protegida por Boc de fórmula (Via)
(lia) (Via) 98 ΡΕ1948643 14 g de lactama-lactona lia (55,3 mmol) e 6,7 mg de dimetil-amino-piridina (0,055 mmol) são dissolvidos em conjunto em 100 mL de acetato de isopropilo. A esta solução são adicionados 5,6 g (55,3 mmol) de trietilamina. Esta solução é aquecida até à temperatura interna de 40-45 °C. A esta temperatura, é adicionada uma solução de 13,3 g (60,8 mmol) de dicarbonato de di-terc-butilo em 60 mL de acetato de isopropilo ao longo de um intervalo de 30 min. A solução de reação é deixada a agitar durante a noite a 40-45 °C.
Após este tempo, a solução reacional é arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com 160 mL de heptano. A suspensão é em seguida arrefecida a 0-5 °C e a agitação é continuada a esta temperatura durante 5 horas. Após filtração, o bolo do produto foi lavado com 50 mL de heptano/acetato de etilo frio e seco sob vácuo a 40 °C. ΧΗ- -NMR (4 00 MHz, CDC13) : 4,52-4,48 (m, 1H, 4, 34-4 ,29 (m, 1H) , 2, 68- -2,62 (m, 1H) , 2,55-2,49 (m, 1H), 2, 24-2 , 08 (m, 4H) , 2, 03- -1,94 ( m, 1H) , 1,81-1,75 (m, 1H) , 1 , 52 (s, 9H) , 1/ 02-0, 98 (pst, 6H), 0, 92-0,91 (d, 3H) , 0,85-0 ,84 (d, 3H) . MS : MH+ = 354 IR : 1777- 1760 lactam/lactona/Boc, 1 185 Boc cm-1 (FTIR- -Microscopia de transmissão). P.f.: 144-145 °C, límpido, incolor. 99 ΡΕ1948643 5) Reação da Boc-lactama-lactona (Via) com o composto de aril-Li (VII—A) até ao composto (VlIIa):
8,56 g (31,12 mmol), brometo de arilo (VII'a) são dissolvidos em 125 mL de THF, num primeiro balão. A solução é arrefecida até à temperatura interna de -70 °C. A esta solução são adicionados ao longo de um intervalo de 1 hora 19,8 mL (31,69 mmol) de n-butil-litio, solução 1,6 M em hexano. A solução reacional tornou-se em seguida cor de rosa-vermelho. A solução é deixada a agitar durante 1 hora a -70 °C. 10,0 g de Boc-lactama-lactona (Via) (28,29 mmol) são dissolvidos em 125 mL de THF seco num segundo balão. A solução é arrefecida até à temperatura interna de -50 °C sob uma corrente de árgon. A esta solução é adicionada a solução do composto de aril-litio (Vila), (do balão N° 1) a -55 a -50 °C ao longo dum intervalo de 30 minutos. A mistura reacional é em seguida agitada a -50 °C durante 3 horas. A reação é arrefecida até uma temperatura de -70 °C durante a noite. 100 ΡΕ1948643
No dia seguinte, uma segunda parte do composto de aril-litio é preparada com 1,28 g de brometo de arilo (VII'a) (4,65 mmol) e 3 mL de n-butil-lítio no mesmo modo que o descrito, e adiciona-se à temperatura interna de -50 °C durante um tempo de 10 minutos à mistura reacional. A mistura reacional é deixada a agitar durante 4 horas a -50 °C.
Para a manipulação, a mistura reacional é colocada numa mistura de 125 mL de tolueno e 250 mL de uma solução a 10% de ácido cítrico em água a 0-5 °C durante 20 minutos. A extinção é exotérmica. A fase orgânica é lavada com 150 mL de ácido cítrico, 10% em água, (2x75 mL) e 150 mL de NaHCCh [8%], (2x75 mL) . A fase orgânica é lavada até pH neutro com 150 mL de água (2x75 mL) e evaporada para produzir o composto cru (VlIIa) na forma dum sólido amorfo quase branco.
Para purificar o composto desejado, uma parte do sólido (6,72 g, 12,22 mmol) é dissolvida em 60 mL de etanol. À solução incolor límpida resultante são adicionados a 0-5 °C 28 mL de solução de hidróxido de lítio 1 N ao longo de 20 minutos. Esta mistura é deixada aquecer até à temperatura ambiente (21 °C) e agita-se a esta temperatura durante um período de 1 hora. Após este tempo a água e o etanol são parcialmente evaporados e o precipitado resultante é diluída com 100 mL de água e 50 mL de tolueno para dar uma solução límpida. O produto desejado está agora na fase aquosa básica. A fase aquosa é lavada com 150 mL de 101 ΡΕ1948643 tolueno (3x50 mL) . Para a fase de água são adicionados 75 mL de acetato de etilo. A esta mistura reacional, 7,1 g (33,66 mmol) de ácido citrico são adicionados. O produto protonado está agora na fase orgânica. A mistura é deixada a agitar à temperatura ambiente no inicio, e depois a 50 °C. Após 12 horas de agitação, 3, 6 g de ácido citrico (17,1 mmol) são adicionados à mistura e a agitação é continuada a 50 °C durante 24 h. A fase aquosa é em seguida separada e 7,1 g de ácido citrico em 50 mL de água são adicionados à solução orgânica. A solução bifásica é em seguida agitada durante mais 6 horas a 50 °C. As camadas são separadas e 7,1 g de ácido citrico em solução aquosa são adicionados novamente. A mistura reacional é agitada durante a noite à temperatura interna de 50 °C. Para a manipulação, 50 mL de água são adicionados à solução de reação à temperatura ambiente. A fase orgânica é lavada com 50 mL de água (2x25 mL) e 50 mL de NaHCCb [8%], (2x25 mL). A fase orgânica é lavada até pH neutro com 50 mL de água (2x25 mL) e evaporada para produzir (VlIIa) na forma dum óleo muito viscoso. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : (Dois rotâmeros), 7,52-7,50 (d, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 1 o 7,02 (d, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 4,35 -4,31 (m, 1H) , 4,06- - 4,04 (t, 2H), 3, 83 (s, 3H), 3 ,49- 3,46 (m, 3H) , 3,25 (s, 3H) , 2,51-2,49 (m, 1H) , 2,05- 1, 95 (m, 4H) , 1,87- 1,8 0 (m, 2H) , 1,63-1,58 (t, 1H) , 1,25 (s, 9H) , 0, 97 -0, 95 (d, 3H) , 0, 92- -0,91 (d, 3H) , 0,86 -0, 84 (d, 3H) ; 0,83- -0,81 (d, 3H) , 0,80-0 ,78 (d, 3H). MS: [MH-Boc]H+ = 450.
Rf = 0,45 (heptano:EtOAc = 1:1). 102 ΡΕ1948643 5a) Purificação do composto (VlIIa) via formação de sal para dar o sal de Li cristalino (VlIIa')
30 g (55 mmol) do composto cru (VlIIa) são dissolvidos em 120 mL de etanol para dar uma solução límpida. A solução é arrefecida até 0 °C e 110 mmol de LiOH (2,65 g em 100 mL de água) são adicionados lentamente, sob agitação, durante 45 minutos. A reação é ligeiramente exotérmica. Após 2 horas, um controlo por HPLC mostra a conversão completa do material de partida para o composto hidroxiácido-Li (VIII-A). A solução turva ligeiramente amarela é parcialmente evaporada por destilação de cerca de 100 mL de uma mistura etanol-água. A solução aquosa concentrada residual do sal de Li é extraída duas vezes com acetato de etilo (2x100 mL) . As fases de acetato de etilo combinadas, que agora contêm o sal de Li (XII), são novamente extraídas com 50 mL de solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é em seguida evaporada em vácuo para dar 33,0 g de uma espuma que é dissolvida em 30 mL de éter di-isopropí lico. A esta solução são adicionados a 0 °C 60 mL de n-heptano (mistura de isómeros). A mistura é semeada e colocada no frigorífico durante a noite. 0 material cristalino formado é filtrado e 103 ΡΕ1948643 lavado com 2 porções (2x30 mL) de n-heptano frio e seco no forno de vácuo durante a noite para se obter um pó branco cristalino. p.f.: 62-70 °C (intervalo de fusão). MS: [M-Li] = 566; sal de Li: MH+ : 574. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) : mist. de rotâmeros à temperatura ambiente (ca. 1:3): 7,58 (d, min.), 7,5 (d, maj .) , 7,43 (br s, min.), 7,38 (br s, maj.), 7,05 (d, min.), 6,98 (d, maj.), 6,1 (br.d, -OH, min. + maj.), 4,03 (br.m, -OCH2) , 3,82 (s, -OCH3) , 3,5-3,35 (br.m, -OCH2, +H20) , 3,22 (s, -OCH3), 3,05 (m largo, 1H) , 2,0-1,9 (m largo, 3H) , 1,85-1,7 (m largo, 3H) , 1, 65-1,55 (m largo, 1H) , 1,4-1,3 (br m, 4H) , 1,28 (Boc, maj.), 0,95 (Boc, min), 0,85-0,72 (m, 12H + heptano); a 300 kelvin: 7,52 (br d, 1H) , 7,45 (br d, 1H) , 7,0 (2d, 1H) . IR: 3350 (br, NH, OH), 2960, 2932, 2873 (s, como CHn) , 1686 (C=0), 1581 (como -COO), 1515 (amida, aromát.), 1428 (sy.COO-), 1267 (C-O) , 1174 (C-O-Boc) , [cm-1]. 5b) Reação de Boc-lactama-lactona (Via) via espécies de aril-alquil-Mg- (Vllb) para o composto (VlIIa):
(vnia)
Um balão seco, (N° 1, 100 mL) é carregada com 104 ΡΕ1948643 15 mL de THF seco, que é em seguida arrefecido a 0 °C sob árgon. Quando a temperatura atingiu 0 °C, são adicionados 6,25 mL de uma solução de cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M, em THF; 12,5 mmol). Em seguida 7,5 mL de uma solução de n-butil-lítio (1,6 M em n-hexano; 12,5 mmol) são adicionados via seringa durante 10 minutos. A mistura reacional é agitada a 20-25 °C durante 30 minutos. Após esse tempo, uma solução do composto (VII'), X = Br, 2,75 g (10 mmol) em 7,5 mL de THF seco é gotejada para a mistura reacional ao longo de 15 min a 25 °C, o que é ligeiramente exotérmico com evolução de gás. O funil de gotejamento é lavado com 2 mL de THF e a mistura reacional é em seguida agitada a 25 °C durante pelo menos 3 horas, seguido por uma análise por HPLC para verificar a conversão de VII'. Num segundo balão (N° 2), 3,53 g (10 mmol) do composto (Via) são carregados juntamente com 22,5 mL de THF seco sob árgon. A solução é em seguida arrefecida até -10 °C. À suspensão de (Via) no balão No. 2 é adicionada a espécie de aril alquilo (Vllb) via um tubo de Teflon, durante um período de tempo de 1-2 horas, sob pressão de árgon. A mistura reacional é em seguida agitada a -10 °C durante mais 15 horas.
Após a análise por HPLC ter mostrado a conversão completa de (Via), a mistura reacional é extinta numa mistura de solventes de 25 mL de tBME e 22 mL de água contendo 3,2 mL de ácido acético sob agitação vigorosa, a 0 °C durante 30 min. Em seguida, a fase aquosa é separada e a fase orgânica é extraída três vezes com 15 mL de água 105 ΡΕ1948643 (total de 45 mL). A fase orgânica é em seguida evaporada em vácuo até um resíduo oleoso. O resíduo é novamente dissolvido em 35 mL de etanol e tratado a 0 °C com uma solução aquosa de 0,48 g de hidróxido de lítio em 20 mL de água sob agitação durante 5 horas para dar o sal de lítio (VlIIa). A mistura reacional é em seguida concentrada em vácuo para remover a maior parte do etanol e é em seguida diluída com 35 mL de água e 2 0 mL de TBME e é agitada durante 5 minutos. A fase orgânica é separada e a fase aquosa é novamente extraída com 20 mL de TBME. As fases orgânicas combinadas contêm os produtos secundários aromáticos lipofílicos indesejados, enquanto a fase aquosa contém o sal de lítio desejado (VlIIa) . A fase aquosa básica é neutralizada pela adição de 5,3 g de ácido cítrico sólido sob agitação seguida pela adição de 40 mL de acetato de etilo. A fase aquosa neutralizada é separada e substituída por 3,2 g de ácido cítrico adicional dissolvido em 30 mL de água. A mistura reacional é em seguida agitada vigorosamente durante 2 horas a 65 °C para atingir a lactonização. Após controlo por HPLC mostrar a lactonização completa, 45 mL de solução saturada de bicarbonato de sódio são adicionados lentamente sob agitação. A agitação é parada e a fase aquosa é removida enquanto a fase orgânica, a qual contém o produto (VlIIa) é novamente lavada duas vezes com 25 mL de água (total 50 mL) . Finalmente a fase orgânica é evaporada em vácuo para dar um resíduo viscoso muito pegajoso (VlIIa), o qual é puro de acordo com análise por HPLC. 106 ΡΕ1948643 5c) Reação de Boc-lactama-lactona (Via) e espécies de aril-Li (Vila) via composto (VlIIa') até ao composto (Xa) por redução com tetra-hidretoborato de sódio, sem passar por VlIIa):
Um balão de três tubuladuras de 750 mL foi seco sob fluxo de árgon mediante aquecimento a 150 °C. Após arrefecimento sob árgon até à temperatura ambiente, o balão é carregado com 25 g de brometo (90,8 mmol). O sólido é em seguida dissolvido por adição de 440 mL de tetra-hidro-furano seco (crivo molecular). Esta solução é em seguida arrefecida até à temperatura de -78 °C. A esta temperatura, uma solução de n-butil-litio (1,6 molar) em n-hexano (57 mL) é adicionada lentamente ao longo de 30 minutos para dar uma solução incolor limpida. A mistura reacional é mantida a esta temperatura durante 1 hora. Após este tempo um controlo por HPLC mostrou como completa a permuta halogéneo-metal juntamente com cerca de 10-15% do produto de acoplamento homo.
Num segundo balão 26,73 g (75,6 mmol) de 107 ΡΕ1948643 composto protegido por Boc (VI-A) dissolvido em 440 mL de THF seco (sobre peneiros moleculares) são arrefecidos até -70 °C. A esta solução é adicionada sob pressão de árgon a espécie de Li (Vila) do balão 1 dentro de 15 minutos para dar uma solução limpida quase incolor. Após 20 minutos, um controlo por HPLC mostrou completa conversão de (Via). A mistura reacional é extinta sobre uma mistura bifásica de 600 mL de solução aquosa de ácido cítrico (10%) e 500 mL de TBME a 0 °C sob agitação vigorosa. A fase aquosa é extraída com 250 mL de TBME. As fases orgânicas combinadas duas vezes com ácido cítrico aquoso (2x200 mL) , em seguida duas vezes (2x200 mL) bicarbonato de sódio (10%) e finalmente com 2x200 mL de água. A fase orgânica é seca sobre MgS04 e evaporada em vácuo para dar um óleo espesso.
Em seguida este óleo (48,6 g) é dissolvido em 500 mL de etanol para dar uma solução incolor. A esta solução são adicionados a 0 °C 151 mL de uma solução 1 molar de hidróxido de lítio (0,151 mol) sob agitação. A mistura reacional é lentamente aquecida até à temperatura ambiente e após 2 horas a abertura do anel de lactona estava completa (HPLC) para dar o sal de lítio (VlIIa). A esta solução são adicionadas a 40 °C pequenas porções de hidretoborato de sódio (3,8 g, 100 mmol) ao longo dum período de 2 horas. O controlo por HPLC mostrou após 5 horas 66% de conversão do material de partida. Um adicional de 756 mg (20 mmol) de NaBH4 é adicionado e a 108 ΡΕ1948643 agitação a 40 °C é continuada durante a noite. Uma análise por HPLC mostrou como completa a conversão à mistura epimérica de (Xa) . A mistura reacional foi arrefecida até 0 °C e o excesso de hidretoborato foi destruido pela adição lenta de 400 mL de solução aquosa de ácido citrico (-10%) a 0 °C sob agitação para se obter um pH 3. Forte evolução de gás hidrogénio é observada. A mistura de reação é concentrada em vácuo para remover o etanol. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo e a fase de acetato de etilo é novamente misturada com 300 mL de uma solução aquosa de ácido cítrico e em seguida aquecida até 50-60 °C durante 12 horas em que a lactonização tem lugar para dar os dois álcoois epiméricos (Xa) após a separação das fases e evaporação, na forma de um óleo espesso que foi cristalizado numa mistura de TBME/heptano para dar um sólido cristalino branco na proporção de 95:5. Os dados espetroscópicos estão de acordo com misturas epiméricas (Xa). 6) Preparação do composto (IX) (penúltimo precursor) por hidrogenação direta do composto (VlIIa): p p p
<
109 ΡΕ1948643 2,75 g (5 mmol) do composto (VlIIa) são dissolvidos em 30 mL de uma mistura de etanol:ácido acético (2:1) e 0,35 g de catalisador Pd-C (10%), Engelhard 4505 é adicionado. A hidrogenação é realizada a 50 °C e 5 bar de pressão. Após 10 h, uma amostra mostra conversão incompleta. Uma quantidade adicional de catalisador (0,35 g) é adicionada e a hidrogenação é continuada. Após 46 horas quase todo o material de partida está convertido. A mistura reacional é filtrada e lavada com etanol e o filtrado é evaporado em vácuo para dar um óleo quase incolor. A mistura do produto cru foi dissolvida em tolueno e foi lavada 3 vezes com 25 mL de solução saturada de NaHCCb para neutralizar o ácido acético e extrai-lo para a fase aquosa. Após evaporação do tolueno sob vácuo um óleo viscoso quase incolor foi obtido (2,21 g) . A TLC (S1O2, heptano:acetato de etilo (1:1)) desta mistura mostrou quatro manchas diferentes, além de pequenas quantidades de material de partida (VIII, Rf 0,45) que foram visualizadas por pulverização com reagente de Dragendorf. A mancha no topo com Rf=0,60 era o composto desejado (IXa) . As duas manchas com Rf 0,33 e 0,40 são os 2 epímeros diferentes do derivado de álcool (Xa). A mancha com Rf 0,55 é o composto (XI) que é formado a partir de compostos epiméricos (Xa) com Rf 0,33 e 0,40 sob condições ácidas (AcOH) a temperatura mais elevada ou com resina de permuta iónica à temperatura ambiente. Comportamentos semelhantes podem ser observados em HPLC. 110 ΡΕ1948643
Após cromatografia em coluna preparativa dos 2,21 g da mistura crua 20 frações puras do composto desejado (IXa), Rf= 0,60, puderam ser recolhidas, as quais cristalizaram diretamente a partir do óleo. O material cristalino foi recristalizado em heptano.
Composto (IXa):
P.f. : 78-79 °C
1H-NMR (400 MHz, CDC13 ) : 0, 74-0 ,76 (2xd, 6H) , 0 , 85- 0,87 (d, 3H) , 0,92-0, 94 (d, 3H) , 1,1 ( 5-1, 23 (bm, 1H), 1 ,38, (s, 9H, Boc) , 1, 5-1, 65 (br m, 2H) , 1,95-2 ,15 (br m, 5H) , 2,50 -2,35 (br m, 1H) , . 2,45- 2,52 (br m, 1H) , 2, 50-2,59 (br m, 1H) , 3,28 (s, 3H) , 3,50 (t, 2H) , 3, 70- 3, 80 (s+m, 4H) , 4,03 (t, 2H), 4, 28-4 , 35 (m , 2H) , 6, 62 (d, . 1H) 1, 6,67 (s, 1H) , 6,69 (d, 1H) . IR: 3358 (-NH), 1773 (lactona), 1705 (carbamato), 1518 (amida II) cm"1 (FTIR-microscopia de transmissão). MS: MH+ = 535,7.
Também as outras "manchas" são isoladas e caraterizadas por dados espetroscópicos:
Mancha em Rf = 0,65 corresponde ao composto (Xla) 111 ΡΕ1948643
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) : 0, 77-0,79 (d, 3H) , 0,86 1 0 co co (d, 3H) , 0,88-0, 90 (d , 3H) , 0, 97-0,99 (d, 3H), 1,10 -1,30 (pico largo, 9H, boc) , 1,78-1 ,86 (m, 1H) , 2, 0-2,06 (m, 2H) , 2,08 -2,16 (brm, 3H) , 2,50-2, 60 (brm, 1H) , 3,27 (s, 3H) , 3,50 (t, 2H), 3, 77 (S< , 3H) , 4,0 -4,10 (] m largo, 3H), 4,20- 4,40 (pico largo, 2H) , 6,72 -6, 74 (d, 1H) , 6, 75-6, 77 (d, 1H) , 6, 83 (s, 1H) • p. f. : 63-69 °C. IR: 3057, 2970, 1773 (lactona), 168 < 3 (Boc), 1515, 1390, 1368 [cm-1] . MS: MH+= 534; M-NH4+ = 551.
Mancha em Rf=0,40 corresponde ao composto (Xa) --epimero 1 (epimero sin de acordo com a análise da estrutura de raios-X:
(Xa) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : 0,82-0, 88 (3xd, 9H) , 0,92- 0,94 (d, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,80-1,93 (brm, 2H), 2,03-2,11 (brm, 4H), 2,37-2,45 (brm, 1H), 3,32 (s, 3H) , 3,35 (t, 2H) , 112 ΡΕ1948643 3,83 (s, 3H) , 4,05-4,20 (brm, 3H) , 4,25 (d, 1H) , 4,60 (d, 1H) , 6,80 ( d, 1H) , 4,83 (dd, 1H) , 6,95 (s, 1H) . MS: M+NH4+ = 5 69; M-H = 550. 7) Preparação do composto (IXa), por hidrogenação direta do composto (VlIIa) em EtOH:H2Q (9:1), à pressão normal e temperatura ambiente com Pd-C a 10%, molhado, JM-tipo 39:
(»Xa) 5,5 g (10 mmol) de composto (VIII) foram dissolvidos numa mistura de 90 mL de etanol e 10 mL de água. À mistura são adicionados 5 g de catalisador Pd-C (10%), conteúdo de água. ca. 50%, de Johnson Matthey, tipo 39. A mistura é agitada à temperatura ambiente e pressão normal durante 20 horas. Após esse tempo, a conversão do composto (VlIIa) era de 98% e 66% do composto desejado (IXa) foi formado em conjunto com 28% de álcoois epiméricos (Xa) e 4% de pirrolidina-lactona (XI) . A hidrogenação sob as mesmas condições foi continuada durante mais 48 horas sem catalisador adicional. Após esse tempo, o catalisador foi separado por filtração e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um óleo (5,9 g) que continha, de acordo com HPLC, 89% de composto (Xla) e 5% de composto (Xla) e 5% de material de partida (VlIIa) . 0 óleo foi tratado e agitado a 0 °C com 10 mL de n-heptano (mistura de isómeros) e semeado com uma pequena quantidade 113 ΡΕ1948643 do composto (IXa) e depois o produto começou a cristalizar. 0 balão foi guardado no frigorifico durante a noite e por mais 24 horas a -18 °C. 0 produto foi filtrado e lavado com pequenos volumes de u-heptano muito frio para dar após secagem em vácuo o produto desejado, o qual era puro por HPLC, TLC e XH-NMR. 8) Preparação do composto (Xa), (álcoois epiméricos sin--anti), por hidrogenação do composto (VlIIa) em EtOAc a 6 bar, 20 - 60 SC com um catalisador de Pd-C, a 10%, na presença de formato de potássio
22,0 g (40 mmol) do composto (VlIIa) na forma dum óleo são dissolvidos em 150 mL de acetato de etilo. 10 g de Pd/C (10%), tipo Engelhard 4505, e 500 mg de formato de potássio foram adicionados ao tampão de componentes ácidos do catalisador. A hidrogenação foi realizada com 6 bar e à temperatura ambiente no inicio e depois foi aumentada para 60 °C. Após 8 dias, foi adicionado mais catalisador (5 g) e, após 9 dias, a conversão foi de 91% e os dois álcoois epiméricos foram formados numa proporção de 93:7 (simanti) exclusivamente, sem qualquer outra hidrogenólise para o composto (IXa) ou formação de composto (Xla). 0 catalisador foi separado por filtração e o solvente foi evaporado em vácuo para dar um óleo que cristalizou durante o repouso à 114 ΡΕ1948643 temperatura ambiente (19,0 g) . Este material foi recris-talizado em éter de terc-butílico e metilico (20 mL) e n-heptano (60 mL, uma mistura de iso) a 20 °C e sementeira. Após a cristalização estar quase completa (2 h), mais 40 mL de n-heptano são adicionados a 20 °C sob agitação durante 2 horas para dar, em seguida após armazenagem no frigorifico durante a noite e filtração, lavagem com n-heptano frio e secagem do material cristalino branco (proporção sin/anti = 93:7, HPLC) . p.f. da mistura de álcool sin/anti: 69-71 °C. 8) Preparação do composto (Xa1 2 3 4 5), (sal de hidroxiácido a partir do álcool epimérico sin-anti (Xa)
1 g (1,8 mmol) de uma mistura epimérica de 2 álcoois cristalinos (Xa) (razão ca. 9:1) é dissolvido em 3 10 mL de etanol. A solução é arrefecida até 0 °C e uma 4 solução de hidróxido de litio (3,6 mmol) em água (4 mL) é adicionada sob agitação. Após agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, a reação está completa. A maior parte do etanol é removido por destilação e a fase aquosa residual é extraída com 2x20 mL de acetato de etilo. Os extratos de acetato de etilo combinados são lavados com 5 mL de água salgada e são em seguida evaporados até um sólido oleoso. A isto são adicionados 5 mL de n-heptano 115 ΡΕ1948643 para cristalizar o material. A suspensão cristalina é guardada durante a noite no frigorifico e em seguida é filtrada e lavada com n-heptano frio e seca em vácuo para dar um sólido branco. p.f.: 118-128 °C (intervalo de fusão). MS: [M-Li]- = 568; MH+ = 576. IR (FTIR-microscopia de transmissão): 3440, 3355, 3167 (br, NH, OH), 2958, 2874 (CH alif.), 1686 (C=0, Boc), 1605 (as, COO"), 1555 (amida-II), 1514, 1438 (sy, COO), 1367, 1258, 1171, 1028, [cm-1] . 9) Preparação do Composto (IXa1), sal de Li de hidroxiácido a partir de (IXa)
1 g (1,86 mmol) do composto cristalino (IXa) foi dissolvido em 10 mL de etanol. A esta solução foi adicionada uma solução de 88,6 mg (3,7 mmol) de hidróxido de litio em 5 mL de água. A mistura reacional homogénea foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A HPLC mostrou que após esse tempo a conversão estava completa. A solução foi evaporada em vácuo para remover a maior parte do etanol. A fase aquosa foi extraída com 2x20 mL de acetato de etilo. As fases de acetato de etilo combinadas são lavadas com 5 mL de água salgada e em seguida são evaporadas para darem um sólido pegajoso. A isto adicionam- 116 ΡΕ1948643 se 10 mL de n-heptano sob agitação a 0 °C para cristalizar o material. A suspensão cristalina é guardada durante a noite no frigorifico e em seguida é filtrada e lavada com n-heptano frio e seca in vácuo para dar um sólido branco, p.f.: 88-98 °C (intervalo de fusão). IR (FTIR-microscopia de transmissão): 3573 (-OH), 3377 (-NH), 2955, 2933, 2871, 1679 (Boc), 1572 (COO'), 1514 (amida-II), 1439, 1423 (COO), 1366, 1260, 1239, 1170, 1122, 1026 [cm'1] . MS: [M-Li]' = 552; MH+ = 560. 10) Hidrogenação do composto (VIII-a'), (sal de hidroxi-ácido a partir de (VlIIa)) com Pd-C até ao composto (Xa1) como mistura epimérica
VlIIa') foram dissolvidos em 40 mL de isopropanol. 2,5 g de Pd-C (10%), JM tipo 39, húmido, foram adicionados e hidrogenados a 25 °C durante a noite (17 h) a 0,2 bar. Após aquele tempo, a conversão do composto (VlIIa') era de 86% (HPLC) . A temperatura foi aumentada até 50 °C e a hidrogenação foi continuada durante 24 horas adicionais. Após 41 horas, apenas pequenas alterações na conversão foram observadas, mas a proporção de álcoois epiméricos sin/anti foi alterada de 83% sin/17% anti para 117 ΡΕ1948643 67% sin/33% anti. Por isso foi adicionado mais catalisador (1 g) e a hidrogenação foi continuada a 50 °C durante 6 horas adicionais. Após esse tempo, a análise por HPLC não mostrou conversão adicional mas novamente uma mudança na proporção sin/anti para 62:38. A hidrogenação foi continuada a 50 °C durante mais 36 horas, sem carregamento de catalisador adicional. Após esse tempo, a análise por HPLC mostrou uma proporção sin/anti de 45:55, mas sem alteração adicional na conversão (83%) do material de partida. Isto mostra uma interconversão do álcool epimérico sin para o epimero anti sob as condições de reação por um ciclo oxidativo-redutivo. A hidrogenação foi parada, o catalisador foi separado por filtração e o solvente foi evaporado até um óleo semissólido. 11) Redução do sal de Li (VlIIa') com tetra-hidretoborato de sódio via (Xa)' para (Xa) usando redução de tetra--hidretoborato de sódio em etanol-água (1:1):
2,3 g (4 mmol) de sal de Li (VlIIa') são dissolvidos à temperatura ambiente numa mistura de 10 mL de água e 10 mL de etanol. A solução é aquecida até 40 °C e pequenas porções de tetra-hidretoborato de sódio são adicionados (151 mg, 4 mmol) ao longo de um periodo de 1 hora. 0 controlo por HPLC mostrou após 4 horas conversão de 66% do material de partida. 38 mg adicionais, (1 mmol) de 118 ΡΕ1948643
NaBH4, são adicionados e a agitação a 40 °C é continuada durante a noite. A análise por HPLC mostrou a conversão completa. O excesso de hidretoborato foi destruído por extinção sobre 40 mL de solução aquosa de ácido citrico (10%) para se obter um pH 3. A mistura de reação é concentrada em vácuo para remover o etanol. A fase aquosa é extraída com acetato de etilo e a fase de acetato de etilo é novamente misturada com 10 mL de uma solução aquosa de ácido citrico e, em seguida, aquecida até 50-60 °C durante 2 horas enquanto a lactonização tem lugar para dar os dois álcoois epiméricos (Xa), após a separação das fases e evaporação na forma de um óleo viscoso que cristalizou em TBME/heptano na forma dum sólido branco numa proporção de 95:5. HPLC e dados espetroscópicos estão de acordo com outras amostras de misturas de (Xa).
Outras misturas de solventes como THF/água ou i-propanol/água ou apenas água ou etanol com 20% v/v de água também são bons solventes para esta redução de hidretoborato. 12) Caminho de Barton-McCombie para o composto (IXa) a) Preparação do composto (XVa) = éster de Q-{(S)-2-fcerc--butoxicarbonilamino-2-((2S,4S)-4-isopropil)-5-oxo--tetra-hidro-furan-2-il)-etil]-1-[4-metoxi-3-(3--metoxi-propoxi)-fenil)-fenil]-3-metil-butilo} do ácido imidazole-l-carbotioico 119 ΡΕ1948643
Ο Ο composto epimérico (Xa) (1,66 g, 3 mmol) é dissolvido em tolueno (18 mL) e 1,1-tiocarbonildi-imidazole (0,804g, 4,5 mmol) é adicionado, seguido pela adição de dimetilaminopiridina (0,037 g) . A mistura reacional é agitada durante a noite à temperatura ambiente. Para a manipulação, é adicionado NaHCCb aquoso saturado (20 mL), e as camadas são separadas. A camada orgânica é extraída com NaHCCb aquoso saturado (20 mL) e com água (20 mL). A camada orgânica é seca sobre MgS04 anidro e o solvente é evaporado sob pressão reduzida para se obter 2,08 g do produto cru como um liquido viscoso. O produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica com éter t-butilico e metilico como fase móvel para se obter o composto puro (XVa) na forma de uma espuma branca.
Os espetros de 1H-NMR, IR e HR-MS do produto confirmaram a estrutura proposta como uma mistura de diastereoisómeros (epímeros). O espetro de 1H-NMR foi complicado pela presença de rotâmeros. 1H-NMR (4 O O MHz, 354K, de-DMSO) : 0, 65- 0, 99 (m, 12H) , 1,42 (s, 9H), 1, 44-2, . 44 (m, 10H) , 3,24 (s, 3H) , 3, 47 (t, 2H) , 3,75 (s, 3H); 3, 76' -3, 90 (m, 1H), 4, 01 (t, 2H) , 4,06- 4,40 (m, 1H) , 4, 7 3 — 4, r 8 9 (m, 1H) , 6,81-7 , 03 (m, 3H) , 7,05 (br s, 1H), 7, 62 (br ; 3, 1H) , 8,28 (br s, 1H) • 120 ΡΕ1948643 FTIR (de transmissão) : 3317, 3125, 2961, 2933, 2875, 2836, 1769 , 1701, 1604, 1591, 1517, 1469, 1427, 1390, 1366, 1331, 1290 , 1265, 1221, 1168, 1143, 1120, 1097, 1064, 1046, 1026, 968, 949, 886, 811, 753, 725, 694, 666, 64 6 cm 1 # HR-MS: C34H51N3O8S. Calculado para MNa+ = 684,32891, encontrado: 684,32894; Calculado para MK+= 700,30284, encontrado: 700,30306. b) Preparação do composto (IXa) por redução do composto (XVa) com hidreto de tributilestanho:
(IXa) O composto (XVa) (= éster de O-{ (S)-2-terc-butoxi-carbonilamino-2-((2S,4S)-4-isopropil)-5-oxo-tetra-hidro--furan-2-il)-etil]-1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil)--fenil]-3-metil-butilo} do ácido imidazole-l-carbotioico) (0,4 g, 0,604 mmol) é dissolvido em tolueno (8 mL). A solução é aquecida até 100 °C. Hidreto de tributilestanho (0,916 g) é adicionado via uma seringa a esta temperatura, seguido pela adição de uma solução de AIBN (0,019 84 g) em tetra-hidrofurano (0,4 mL) . A mistura reacional é agitada durante 1 hora a 100 °C, após o que uma outra porção de AIBN (0,019 84 g) em tetra-hidrofurano (0,4 mL) é adicionada. A agitação foi continuada durante uma hora adicional a 100 °C e a reação foi extinta pela adição da mistura reacional a metanol frio (10 mL) a -20 °C. Tolueno 121 ΡΕ1948643 (10 mL) é adicionado e a mistura é extraída com HCX 1 N aquoso (2x10 mL) e com água (10 mL). As camadas aquosas são combinadas e são extraídos com tolueno (10 mL). As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre Na2SC>4 anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto cru oleoso foi purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica com fração de hexano/isopropanol (9:1) para se obter o composto (IXa) . O produto foi idêntico a uma amostra de referência do composto IXa de acordo com HPLC e ^-NMR. c) Preparação do composto (IXa) por redução do composto (XVa) com tris(trimetilsilil)silano:
Composto (XVa) (= éster de O-{(S)-2-terc-butoxi-carbonilamino-2-((2S,4S)-4-isopropil)-5-oxo-tetra-hidro--furan-2-il)-etil]-1-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)-fenil)--fenil]-3-metil-butilo} do ácido imidazole-l-carbotioico) (0,4 g, 0,604 mmol) é dissolvido numa mistura de tolueno (4 mL) e terc-dodecilmercaptano (4 mL) . A solução é aquecida até 100 °C. Tris(trimetilsilil)silano (774,5 mg, 3 mol) é adicionado, seguido pela adição de uma solução de AIBN (20 mg) em tolueno (0,4 mL) . A mistura reacional é agitada durante 15 minutos a 100 °C e é vertida em metanol frio (10 mL) a -20 °C para extinguir a reação. É adicionado tolueno (10 mL) e a mistura é extraída com HC1 1 N aquoso 122 ΡΕ1948643
(2x10 mL) e com água (10 mL) . As fases aquosas são combinadas e extraídas com tolueno (10 mL) . As camadas orgânicas são combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e o solvente é evaporado. 0 produto cru foi purificado por cromatografia flash sobre gel de silica para se obter o composto puro 4 (30 mg, 18,5% de rendimento). O produto foi idêntico a uma amostra de referência do composto IXa de acordo com HPLC e 1H-NMR. 13) Síntese do precursor bis-pseudoefedrina (Ia'vi) a partir de (+)-(IS,2S)-pseudoefedrina como auxiliar: de acordo com Lit: A. Myers et al., J.A.C.S., 119 (1997) 6496
Um balão de três tubuladuras de 100 mL foi seco sob fluxo de árgon por aquecimento a 150 °C. Depois de arrefecimento sob árgon até à temperatura ambiente, foram adicionados 2,54 g (60 mmol) de cloreto de lítio seco. Em seguida, 3,15 mL de di-isopropilamina dissolvidos em 12 mL de THF seco são adicionados sob agitação. A suspensão resultante é arrefecida a -78 °C sob árgon. A esta suspensão são adicionados sob agitação a -78 °C via seringa de 13 mL de uma solução 1,6 molar de butil-lítio em hexano para dar LDA. Após agitação da suspensão durante mais 15 minutos, uma solução de 2,5 g de IV-isovaleroil- (S, S) --pseudoefedrina (10 mmol) dissolvidos em 10 mL de THF é 123 ΡΕ1948643 adicionada via seringa a -78 °C. Em seguida, a suspensão é aquecida até 0 °C ao longo de 30 min. A esta temperatura uma solução de 1,18 g (5,5 inmol) de trans-1,4-dibromo-2--buteno em 5 mL de THF é adicionada via seringa. A agitação é mantida a 0-5 °C durante mais 30 min. Depois de agitação da mistura reacional à temperatura ambiente durante a noite, um controlo por HPLC mostrou conversão completa. A mistura reacional é extinta sobre uma mistura de 80 mL de solução aquosa de cloreto de amónio e 50 mL de TBME. A fase aquosa é extraída duas vezes com 25 mL de TBME. Em seguida, as fases orgânicas combinadas são lavadas com água salgada (50 mL) , secas sobre MgSCq e são finalmente filtradas e evaporadas em vácuo para dar um óleo muito viscoso, o que resulta numa espuma branca após evacuação em alto vácuo. MS, 1H-NMR em d6~DMSO à temperatura ambiente (300 K) e a uma temperatura elevada (394 K) confirmam a estrutura. O composto existe à temperatura ambiente como uma mistura de dois rotâmeros na proporção (~2:1). MS: 551 (MH+) . IR: 3350 (br, OH), 2960, 1608 (amida) , 1450, 1407, 1030, 970, 755, 700 [cm-1] . 1H-NMR, 600 MHz (d6~DMSO): espetro complexo, dois conjuntos de sinais, a 300 K (mistura de rotâmeros (—2:1)).
Lisboa, 29 de agosto de 2013

Claims (17)

  1. ΡΕ1948643 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (II) F'
    ,0 R* (li) em que R3 é alquilo Ci-C7 ou cicloalquilo C3-C8; e R1 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; ou um seu sal. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R1 são independentemente alquilo C3-C6 ramificado. 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, que tem a seguinte estereoquímica:
    1 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, tendo a fórmula ΡΕ1948643 2
  2. 5. Um composto da fórmula (II')
    em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; e R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; ou um seu sal. 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 5, em que R3 e R4 são independentemente alquilo C3-C6 ramificado . 7. 0 composto de acordo com a reivindicação 5 ou 6, que tem a seguinte estereoquímica:
    8. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 5 a 7 tendo a fórmula ΡΕ1948643 3
    OH r-
  3. 9. Um método para a preparação dum composto de fórmula (II) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, compreendendo o referido método a submissão de um composto de fórmula (I')
    em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e Aux* é um auxiliar capaz de formar um éster ou amida com a funcionalidade carbonilo, ou um seu sal, a hidrogenação para converter a porção azida a uma amina e para efetuar o fecho do anel lactama.
  4. 10. Um método para a preparação de um composto de fórmula (II) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, compreendendo o referido método a submissão de um composto de fórmula (I)
    R4
    R3 (O 4 ΡΕ1948643 em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), ou um seu sal, a hidrogenação para converter a porção azida a uma amina e para efetuar o fecho do anel de lactama.
  5. 11. Um método para a preparação dum composto de fórmula (II) de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, compreendendo o referido processo a submissão de um composto de fórmula (III)
    (III) em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), ou um seu sal, a conversão (a) a um anidrido da fórmula (IV)
    R6 R3 R4 em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e R6 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8, ou um seu sal, para ativar a porção ácido 5 ΡΕ1948643 seguido por hidrogenação para converter a porção azida a uma amina e efetuar o fecho do anel de lactama; ou (b) a um éster de fórmula (V)
    em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e R7 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-Cs, ou um seu sal, seguido por hidrogenação para converter a porção azida a uma amina e para efetuar o fecho do anel de lactama.
  6. 12. Um método para a preparação dum composto de fórmula (VI)
    em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal; compreendendo a introdução do grupo de ativação no azoto de um composto de fórmula (II) conforme dado em qualquer das reivindicações 1 a 4, ou um seu sal. ΡΕ1948643 6
  7. 13. Um composto de fórmula (VI) R3 O
    Act .0 R4 (VI) em que R3 é alquilo Ci-C7 ou cicloalquilo C3-C8; R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-Cs, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituido por alquilo C1-C4, 0-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; e Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato; ou um seu sal. 14. 0 composto de acordo com a reivindicação 13 tendo a fórmula
    15. 0 composto de acordo com a reivindicação 13 ou 14, tendo a fórmula
    ou ΡΕ1948643 7
  8. 16. Um método para a preparação de um composto
    em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II); Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato; R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci-Ce, alcoxi Ci-C6_alquiloxi Οχ-Οε ou alcoxi Ci-Cô-alquilo Ci-Cô; e R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; ou um seu sal; compreendendo o passo de abertura do anel de lactama da lactama-lactona ativada em N de fórmula (VI) ou um seu sal, conforme definido em qualquer das reivindicações 13 a 15, com um composto de fórmula (VII)
    em que Y é um grupo contendo metal tal como -Li, -MgX, -magnesato, espécies de aril-magnésio, espécies de alquil-magnésio, -MnX, (alquil) 3MnLi- ou -CeX2 em que X é halogéneo tal como Cl, I ou Br, mais preferivelmente Br; e 8 ΡΕ1948643 R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII). 17. 0 método de acordo com a reivindicação 16 em que a lactama-lactona ativada em N de fórmula (VI) reage com um composto com a seguinte fórmula:
    R3 « alquilo ¢1-7, preferíveiniente alquilo C1-7 famfficíKto (Vila) (V!lb)
  9. 18. Um composto de fórmula (VIII)
    (VIII) em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituido por alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; 9 ΡΕ1948643 R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci~Cfjr alcoxi Ci-C6-alquiloxi C1-C6 ou alcoxi Ci-C6-alquilo Ci~Ce; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi Ci —C4; e Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato; ou um seu sal. 19. 0 composto de acordo com a reivindicação 18, tendo a fórmula
    20. 0 composto de ou 19, tendo a fórmula acordo com a reivindicação 18
    em que 10 ΡΕ1948643 R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituido por alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6-alquiloxi C1-C6 ou alcoxi Ci-C6-alquilo R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo C1-C4 ou alcoxi C1-C4; e Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato; ou um seu sal.
  10. 22. O composto de acordo com a reivindicação 21, sob a forma de um sal.
  11. 23. O composto de acordo com as reivindicações 21 ou 22 sob a forma do sal de Li, Na, K, Mg, Ca, amina primária, secundária ou terciária.
  12. 24. O composto de acordo com qualquer das reivindicações 21 a 23, tendo a fórmula
    ou preferivelmente um seu sal. 11 ΡΕ1948643 25. 0 composto de acordo com qualquer das reivindicações 21 a 24, tendo a fórmula
    ou preferivelmente um seu sal. 26. fórmula (IX) Um método para a preparação dum composto de
    (IX) em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal, (a) compreendendo a redução do carbonilo benzilico do composto de fórmula (VIII) conforme definido em qualquer das reivindicações 18 a 20, ou um composto de fórmula (VIII'), conforme definido em qualquer das reivindicações 21 a 25 para uma porção metileno; ou 12 ΡΕ1948643 (b) compreendendo um método para a preparação dum composto de fórmula (X)
    definido para um composto de fórmula (VIII) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal, compreendendo o referido método a redução do carbonilo benzilico do composto de fórmula (VIII) conforme definido em qualquer das reivindicações 18 a 20 a uma porção hidroxilo, e em seguida a hidrogenação do composto de fórmula (X) até um composto de fórmula (IX); ou (c) compreendendo um método para a preparação dum composto de fórmula (X') OH OH R4
    R1 R2 em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal, compreendendo o referido método a redução do 13 ΡΕ1948643 carbonilo benzílico do composto de fórmula (VIII') conforme definido em qualquer das reivindicações 21 a 25 até uma porção hidroxilo, e em seguida a hidrogenação do composto de fórmula (X') até um composto de fórmula (IX); ou (d) compreendendo um método para a preparação dum composto de fórmula (XI)
    (XI) em que RJ e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal, compreendendo o referido método a redução do carbonilo benzilico do composto de fórmula (VIII) conforme definido em qualquer das reivindicações 18 a 20 a uma porção hidroxilo, em seguida a ciclização do álcool benzilico e das porções amina do composto de fórmula (X)
    em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto 14 ΡΕ1948643 de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal, a uma porção pirrolidina, e em seguida a hidrogenação ou a redução da porção pirrolidina do composto de fórmula (XI) para abrir o anel e para se obter a porção metileno na posição 8 para formar um composto de fórmula (IX), em que no método (d) o composto de fórmula (XI) é facultativamente convertido num sal de pirrolidina de fórmula (XI') ou numa base livre de pirrolidina de fórmula (XI")
    em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII) e X” é um anião tal como halogeneto, trifluoroacetato, sulfato, nitrato, oxalato, sulfonato, triflato, fosfonato ou fosfato; ou (e) compreendendo a preparação de um composto de fórmula (X") 15 ΡΕ1948643
    em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII), Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, e Act" é um grupo de remoção de eletrões, ou um seu sal, por redução do carbonilo benzilico do composto de fórmula (VIII) conforme definido em qualquer das reivindicações 18 a 20 a uma porção hidroxilo, em seguida a conversão do álcool benzilico do composto de fórmula (X) em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII), Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, a uma porção álcool ativado, seguido por hidrogenação ou redução da porção álcool ativado do composto de fórmula (X") em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII), Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em 16 ΡΕ1948643 particular um carbamato, e Act" é um grupo de remoção de eletrões, ou um seu sal, para se obter o radical metileno em posição 8, em que no método (e) Act" é facultativamente -(C=0)-R9, onde R9 pode ser alquilo substituído, alquil--oxi-R10, aralquilo substituído, arilo substituído, O-alquilo substituído ou não substituído, O-arilo substituído, NH-R10, onde R10 pode ser alquilo substituído, arilo substituído, aralquilo substituído, tal como benzilo substituído, benzoílo, sulfonilo substituído, em que o substituinte é em cada caso uma ou mais porções de remoção de eletrões tais como F ou CF3; ou (f) compreendendo a redução do carbonilo benzílico do composto de fórmula (VIII) conforme definido em qualquer das reivindicações 18 a 20 para uma porção hidroxilo, em seguida a transformação do composto de fórmula (X) em que R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII), Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, para um derivado de tio-carbonilo e subsequentemente sujeitando o mesmo a uma redução à base de radical para se obter o composto de fórmula (IX) em que o derivado de tiocarbonilo é facultativamente selecionado de entre o grupo consistindo de tiono-carbamatos, tais como derivados de imidazolilo, tiocar-bonilos, como xantatos, e tionocarbonatos, ou em que o derivado de tiocarbonilo é facultativamente um tionocabamato de fórmula (XV) 17 ΡΕ1948643
    em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II) ; Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo Ci-Cõ, alcoxi Ci-C6-alquiloxi Ci~Ce ou alcoxi Ci-C6-al-quilo Ci-C6; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci~C4 ou alcoxi C1-C4, ou um seu sal, ou em que o derivado de tiocarbonilo reage facultativamente com BusSnH ou tris(trimetilsilil)silano.
  13. 27. Um composto de fórmula (XI'), ou um composto de fórmula (XI"):
    em que R3 é alquilo C1-C7 ou cicloalquilo C3-C8; O-alquilo R4 é alquilo C1-C7, alcenilo C2-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil- ou naftil-alquilo C1-C4, cada um não substituído ou mono-, di- ou trissubstituido por alquilo C1-C4, 18 ΡΕ1948643 C1-C4, OH, alquil Ci-C4-amino, di-alquil Ci-C4-amino, halo-géneo e/ou trifluorometilo; R1 é halogéneo, hidroxilo, halogenoalquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6-alquiloxi Ci-Cô ou alcoxi Ci-C6-alquilo Ci-Cô; R2 é halogéneo, hidroxilo, alquilo Ci~C4 ou alcoxi Ci~C4; e X” é um anião tal como halogeneto, trifluoroacetato, sulfato, nitrato, oxalato, sulfonato, triflato, fosfonato ou fosfato. 28. 0 composto de acordo com a reivindicação 27, possuindo a fórmula
    29. 0 composto de acordo com a reivindicação 27 ou 28, tendo a fórmula
  14. 30. Um método para a preparação de um composto de fórmula (XII) (XII)ΡΕ1948643 19 Act OH R4 R
    NH. R' em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII) e Act representa um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal, compreendendo a preparação de um composto de fórmula (IX) de acordo com um método de acordo com a reivindicação 26, seguida pela reação do composto da fórmula (IX) com uma amina de fórmula XIII,
    O (XIII) (em que o azoto da amida pode também ser protegido, se desejado, e em seguida o grupo de proteção ser removido no composto correspondente protegido de fórmula XII), ou um seu sal.
  15. 31. Um método para a preparação de um composto de fórmula (XII) R' R
    (XII) 20 ΡΕ1948643 em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um composto de fórmula (VIII) e Act é um grupo de ativação selecionado de entre um grupo de proteção de amino, em particular um carbamato, ou um seu sal, compreendendo a preparação de um composto de fórmula (IX) de acordo com um método de acordo com a reivindicação 26; a conversão do composto de fórmula (IX) para um composto de fórmula (IX'), e, em seguida, a reação do composto de fórmula (IX') com uma amina de fórmula XIII,
    O (XIII) (em que o azoto da amida pode também ser protegido, se desejado, e o grupo de proteção ser em seguida removido no composto correspondente protegido de fórmula XII), ou um seu sal.
  16. 32. Um método para a preparação dum composto de fórmula (XIV) R R
    (XIV) em que R3 e R4 são conforme definidos para um composto de fórmula (II), R1 e R2 são conforme definidos para um 21 ΡΕ1948643 composto de fórmula (VIII), ou um seu sal, compreendendo um ou mais dos seguintes passos, quer individualmente quer em qualquer combinação: - o fabrico de um composto da fórmula II de acordo com uma das reivindicações 9, 10, 11, ou um seu sal, - o fabrico de um composto da fórmula VI de acordo com a reivindicação 12, ou um seu sal, - o fabrico de um composto de fórmula VIII de acordo com a reivindicação 16, ou um seu sal, e - o fabrico de um composto da fórmula IX de acordo com a reivindicação 26, ou um seu sal.
  17. 33. Um método de acordo com a reivindicação 32, em que o composto de fórmula (XIV) é aliscireno. Lisboa, 29 de agosto de 2013 1 ΡΕ1948643 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ÍÍS55S9T11A EP 8878933 A WQ 8262588 A. WO 02092625 A W© 20S108S678A «£>8298172 A VSG 8262580 A * WO 82924678 A * EP121S201 A « G8-851168SÂ * EP067S514A * DE 182*6282 AI * £P 876583 A * ÍJS 5653 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * f*c«éee- m vai. E&-2. 834-1183 * Ho*fbm-We&ts ιβδδ. woi E5-1, 193-773 * HouíMS-Wiapf, 1:852. vai. 8., 359-888 - Qrganiam may-VCH, 1», 442 * d. F. W,. *«i. Pfííetíáv» Sroops m Ofgsnsc Cteem&&5f. Físíísjks Fases, 1973 * T. m 6REEME::: P. «„ ML «&!TS. Pfstedw» Gnsaps OsgsRic moy, 1889 * T6ss Pspiisiss, Acadsmte Prsss. 1S81:, vai. 3 « àfeSiortea der organissiters Ohsme. fctetijaefe of Qr-ganscGhssass&y. HooiwjWsyí, 19?4,mi.1&4 » Amjmsteea P«pMe,: PrsMpe, fi«& JAKUSKE: HL JESCHREIT. Amm acide, Feptsdes, Prateias. Vestsg Ciaersie, 1962 * Disesaíe dsr KGtiSsa&ydKStffi Maacsecshsirtdte uad Qerêvsís, JOCHEN LEHMANN, CftefnSsfcy cs? Cartso-fe^drstes: MooQsscctwsdes and Diatívaiâves. Secrg ITsísítís Vetlag, 1974 « T. *£ SREE8E ;P.S. M. WUm PraSseSve- graups In Ofgsníc Syolhesís * D, SAVOÍÂ «í aí. J. Qfg. CA*;*., 1989, voi, 54. 228 * St ©SHHWAel aí, Afíssw,Chsm, M St, 2808, voi. 3¾ 2481 « K. OSHHSA st ai. J, Otigssxmst. Osesa., 1833, vai. 57:5, 1-20 * K, OSH» »1 aL 1 0m~ S/jsot?.. 2201. vd, 88.4333 * A. AKAOetsi. 7«fcs&sdte<rcisí?., 2396,¾¾¾. 47,1877 * K,iSH8iARAetaiO/g. Leít 20QS, «si. 7,573 « T. KftSE et sL 7eWjsdrojs LsíL 2001, vai.42,4841 . F. RWOCHEL etai Agpta;. Cbem. M. Etf, 2808, vai. 39. 4414 * P„ KMOCHEL et si Aagsw. Ctem Int mf 20138, vai. 42,4438 « F. KNOCHEL ei aí. Syntheskt 2D02, 585 » Ψ. KHOCH;EL «í aí. Afsgew. Cií&irs., 3306» v«. 118, 165 * S. HALi «í ai. #teferaejsdie®, 1387» vai 24, 1285 * C.FEOGEAS. BtM. Sm CM??, Fr. 1864.1682-1885 « D. FEU6EAS. Cfmpm Rsndus, 1S85, voi. 00 fl), 113-11:6 * :B:. SGGDAfíSVÍC si al, Afjgstv. ΟϋβίΗ., M, Es'., mm, vai. 38,4610 * :H:srftíbo£A: of Gdpsard ResgesiSs. MsrcgÊ De^ksr, 1886 * :M. K.RAU8E., Si^sto^nfeiáss Cfcassrê®. apetora A.&a8sralsr8«f VsrSsg, 1396 * Sr^sisíd: Paagsrsis - Deii^ofsmefás·. Jcfcs \S8toy â Sons, 200® * M. LASCiffiVEQUE ei *i J-. G,S. CMm·. Crnmmh, 1885. vd. 83 » Mtitooâm dsr s^Mscfssrs Otawiie.. HOi»Slt WE¥L itMada. of Ofgsaíc, ChernssSity. <Seo?§ TOsma Vwt&g. 1874, voi. IV/Cs, 1-468 * S. L. AIKMIBTiRE. Red mim. Msfceí D^*ert Ssie, 1868,1-84 * ρ;,ΖΥ®8ΑΕΚ0^6Κ?.Κ3Ϊ8:!^ϊ^β£%Αΐϊ1«ίΜη5«η,Ρβί-«aoaanet Erts» Vertia®. 1965,103-114121-125126-144 s * S.H, WftilELERv Ci?:emisir>; of ihe ssrtorsyi gfowp, IretBBKásnse, 1888 « R.». fflIGHEtL et ai TsfrstsetiFm Lm,, 1980, vai. 21, 2637 * R, T. SLICKltfôWF M aL Teírshadfoi}, 1968, vai. 24,2495 * A,4W, FAUCHER si: sí, 7&4s8«iír,isi, 1998, voi. S9:. 6425 * Oíç. Pmc. Rs$.& D©*.., 2096, vai, 4 (2), 107 * WeífivssS»» C.èsraÀtiiy, 8063, voi. 14 (7}> 663 * S;V'fj#5. CfiffSAAíJ,, 2634, vai. :34,1859 2 ΡΕ1948643 * £Q1S. Chmr., 19SB, vst SI |24). SS8S * J. Ofg. Osm., .2092, w1. m Í2S), 81S6 * S&Biesfe' 2004« 217 » tkMfxn-Wetf, voi »-1, 8S8-975 * Hmitafí-Watf. ml 4-1c„ 645-S57 * átesMsv matei radasisarí. R,. L, AUeiiSTiKE. Rsds&tSm. S4at«8í ΟΛ5®, te 1968 * TtáaÍieétGf!' 1998, vof, 54, 1753 * BQUSEN-BfEYt. Mi» k voí, 4/1¾ 400-4ÕS * HOUSlJÍ-WEYi. REDUK7K3N L ml XI «»8SS-97S * F, J, MCaU&LBf atai, J.&S,, 1967, 136 * BOUSEM-WEYL, J.C.S., voi. 471«, 73, 379-383 * SS J. ROW8S: Jk S, WUBQÊL J, A»< Sfte/rc. &a&< 1387, wá. 108, 933 « M.J, RQSittS T 4· s« WS.SGK, J. Am. Citam·. Sos., 1.583. vol. 10S. 4859 « B^TÍSAR SCHUSWtER; SERMAMO HOFLE. Sjm-m 1599,785 * O. H. tL SARTQM: P. BLUNOELL; J- OORCHAK 5 B. α JAN®; J, CS. itASZBEREMYi. Yeès^fOR, 1991» vaL. 47,. SS69 * B. H, BARTSR 5 8. O» JMCB; J. CS, JA3ZBER-E!4¥L Ta&almtim. 1898, wl 48,7183 * T. SAIO; Η, Ι®βΑ; K. TSUZUKS. mtorosyçlte, 7896, vsá, 42, 498 « A, UARS; S. QtHCKLET-SSRE; §, 2. mm. Ist-mtMtemLtets 1998, wA 37,5877 Metedssr de? orgaetehsn Oisrafe. Msfcods of ©r-asrs» QwtiisÊiy. htehsr: Weyi. 1S74, ysL 154 BASEL. Pfc&eeBsig Qroijps. GsctgTNetRe Vedag, 1S82 1 BEREK H. R. SARTQN ; STUART W. KCCOMBÍE, J. Citam. Sec„ Psrfcífl Ssas, f, 1975, 4S74 * BE8EKH.B.Sj»m>K;DOOCfóJiAttS; JQSEPH CS, «JASZSEREÍfYt. 7®&s?íficjSsfi LeKars. 188S, 1Ώί. 31, 3 89?
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