CN101111493A

CN101111493A - 作为合成肾素抑制剂的中间体的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮衍生物

Info

Publication number: CN101111493A
Application number: CNA2006800035979A
Authority: CN
Inventors: G·塞德尔迈尔; D·格里勒; M·阿克莫格鲁
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Norton Pharmaceuticals
Priority date: 2005-10-17
Filing date: 2006-10-16
Publication date: 2008-01-23
Anticipated expiration: 2026-10-16
Also published as: EP1948643A2; JP2014196312A; SI1948643T1; WO2007045420A3; RU2008119276A; US8198465B2; JP5356031B2; IL190330A0; TNSN08170A1; CN103121995A; HRP20130793T1; JO2926B1; CY1114308T1; US20080262246A1; CN103121995B; RU2432354C2; TWI395733B; WO2007045420A2; MY145466A; JP2009514808A

Abstract

本发明涉及一种用于合成药学活性的化合物，尤其是肾素抑制剂，如阿利吉仑的新方法、新加工步骤和一些新中间体。本发明特别是涉及一种制备式II的化合物或其盐的方法、式VI的化合物或其盐以及制造这些化合物的方法，其中R³和R⁴以及Act的定义如说明书中所述。用金属有机化合物(VII)对化合物(VI)进行进一步的转化，得到新化合物(VIII)，其是制备阿利吉仑的直接前体。

Description

作为合成肾素抑制剂的中间体的3-烷基-5-(4-烷基-5-氧代-四氢呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮衍生物

技术领域

本发明涉及新型的C-8内酰胺内酯化合物。此外，本发明还提供了用于制备这些C-8内酰胺内酯化合物的方法。

这些C-8内酰胺内酯化合物更特定地是如下面所示的式(II)的5-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮化合物。该类化合物是肾素抑制剂，特别是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物或其可药用的盐的制备中的关键中间体。因此，本发明还涉及在这些肾素抑制剂的制备中有用的中间体以及用于制备这些肾素抑制剂及其中间体的方法。

背景技术

肾素从肾流入到血流中，其在血流中使血管紧张素原裂解，释放十肽的血管紧张素I，后者随后在肺、肾和其它器官中被裂解，从而形成八肽的血管紧张素II。该八肽通过动脉血管收缩而直接增加了血压或者通过由肾上腺释放保留钠离子的激素醛固酮而间接增加了血压，后者伴有细胞外液体积的增加，所述的体积增加可归因于血管紧张素II的作用。肾素酶活性的抑制剂降低了血管紧张素I的形成，并且因此降低了所产生的血管紧张素II的数量。该活性肽激素浓度降低是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。

与化合物如(INN名称)阿利吉仑((2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺(nonanamide))一起，已经研制了一种新的抗高血压药，其在血管紧张素II生物合成开始时干扰了肾素-血管紧张素系统。

因为该化合物包含4个手性碳原子，所以十分需要合成对映体纯的化合物。因此，进行了修改从而使得可以更方便地合成这种复杂分子的合成途径很受欢迎。

所述2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物是具有肾素抑制活性并且因此可用于药用的化合物中的任何一种，其包括例如在US专利5,559,111中所公开的化合物。迄今为止，在文献中已经对各种制备2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物的方法进行了描述。

在EP-A-0678 503中，对δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷烃甲酰胺进行了描述，该化合物表现出肾素抑制性质并且可用作药物制剂中的抗药血压药。

在WO 02/02508中，描述了一种用于获得δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷烃甲酰胺的多步制造法，其中重要的中间体是2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸或2，7-二烷基-8-芳基-4-辛烯酸酯。同时，在卤代-内酯化条件下，在4/5位上将这种中间体的双键卤化并在4-位上将其羟基化。将该卤代内酯转化成羟基内酯，然后，将该羟基转化成一种离去基团，将该离去基团用叠氮化物取代，将该内酯酰胺化，然后将该叠氮化物转化成胺基团。

在涉及2-烷基-5-卤代戊-4-烯甲酸酯的制备的WO02/092828、涉及2-烷基-5-卤代戊-4-烯甲酸的制备的WO 2001/009079、涉及2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基辛酰基酰胺的制备的WO 02/08172、涉及2-烷基-3-苯基丙酸的WO 02/02500和涉及2-烷基-3-苯基丙醇的WO02/024878中描述了另一些制备用于制造δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷烃甲酰胺的中间体的方法。

在EP-A-1215201中公开了另一种获得δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷烃甲酰胺的途径。在GB-A-0511686.8中，也公开了用吡咯烷中间体获得δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷烃甲酰胺的另一种途径。

虽然现存的方法可以产生所需的肾素抑制剂，特别是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物，但是仍然需要提供一种供选择的获得这些2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物的合成途径以确保可以以简单有效的方式制造这些化合物。

本发明的概述

现在已经令人吃惊地发现，用新型C-8内酰胺内酯化合物，特别是5-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮化合物作为起始材料，可以以高非对映异构和对映异构纯度和经济的方式获得肾素抑制剂，特别是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰基酰胺衍生物。特别是发现，通过使用C-8内酰胺内酯化合物，特别是5-(5-氧代-四氢-呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮化合物作为手性结构单元和在合成结束时引入有机芳族部分，该方法比在合成序列早期向框架结构中引入有机芳族部分的现有技术方法更有效。此外，利用C-8内酰胺内酯化合物方便地锁定和保持了立体化学，并且因此，简化了制备该类复杂分子的方法。

本发明的详细说明

因此，在第一方面，本发明涉及式(II)的化合物或其盐

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；且

R⁴是C_1-7烷基、C_2-7链烯基、C_3-8环烷基、苯基-或萘基-C_1-4烷基，其各自未被取代或者被C_1-4烷基、O-C_1-4烷基、OH、C_1-4烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、卤素所单-、二-或三-取代和/或被三氟甲基所取代。

在一个优选的实施方案中，R³是C_1-7烷基，优选地是支链C_3-6烷基，最优选地是异丙基。

在一个优选的实施方案中，R⁴是C_1-7烷基，优选地是支链C_3-6烷基，最优选地是异丙基。

式(II)的化合物优选地具有下面的立体化学：

式(II)的化合物最优选地具有下面的结构：

式(II)的化合物特别是可用于合成药学活性的物质，优选肾素抑制剂如阿利吉仑，尤其是如下所述的物质。

本发明的发明人已经发现了制备式(II)的关键中间体的方便方法，将在下面对其进行详细描述。可以使用这些反应步骤(单独或者适宜组合)中的任何一步来获得式(II)的化合物。此外，在肾素抑制剂，如阿利吉仑的合成中可以单独或者以适宜组合的形式使用下面反应步骤中的任何一步。

因此，本发明一方面涉及一种制备上述式(II)化合物的方法，所述方法包括将其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述的式(I)的化合物或其盐氢化，从而将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环的闭合。

这种处理步骤本身也形成了本发明的一个实施方案。

R³和R⁴的优选的实施方案可以得自式(II)化合物的定义。式(I)的化合物优选地具有下面的立体化学：

式(I)的化合物可以用现有技术中众所周知的方法来获得，特别是可以按照EP-A-0 678 514(其在这里被引入作为参考)中制备化合物III的方法，特别是如其加工实施例，尤其是实施例2中所公开的方法，特别是用转化2.c1的方法来获得。

或者，式(II)的化合物可以用与式(I)化合物中所用助剂不同的助剂来进行制备。

因此，在一方面，本发明涉及一种制备上述式(II)化合物的方法，所述方法包括将其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且Aux^＊是能与羰基官能团形成酯或酰胺的助剂的式(I’)的化合物或其盐氢化，从而将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合。

这种处理步骤本身也形成了本发明的一个实施方案。

Aux^＊的优选实例包括麻黄碱化合物、唑烷酮类似物、甲基吡咯烷酮类似物、碳水化合物类似物、和环状醇或胺。典型的实例包括下面所述的这些物质以及其类似物，特别是唑烷酮类似物，如Evans助剂或在更一般的意义上，手性的α-取代的唑烷酮类似物。在下面提及了用于制备这些助剂的文献并且对其进行了更详细的描述。除式(I)的化合物中所用的Evans助剂外，优选麻黄碱型助剂和环状醇型助剂如(+)-小茴香醇。

式(I’)的化合物可以按照如EP-A-0 678 514中所概述的用于Evans助剂的实验操作来进行进行制备。因此，将其中R³的定义如式(II)的化合物所述的式(I’i)所示的适宜的酰基氯如3-甲基-丁酰氯

或其盐与其中Aux^＊的定义如式(I’)的化合物所述的Aux^＊-H在存在适宜的碱的情况下进行反应，从而得到式(I’ii)的化合物

相似地，该反应可以用其中R⁴的定义如式(II)的化合物所述的式(I’iii)的酰基氯或其盐和其中Aux^＊的定义如式(I’)的化合物所述的Aux^＊-H在存在适宜的碱的情况下来进行，

从而得到式(I’iv)的化合物

也可以将式(I’ii)和(I’iv)的化合物与式(I’v)的(E)-1，4-二溴-丁-2-烯

在存在强碱的情况下进行反应，从而得到式(I’vi)的化合物或其盐

其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且Aux^＊的定义如式(I’)的化合物所述。

如果R³和R⁴相同，即R³＝R⁴，则应当意识到将2或更多当量的式(I’ii)的化合物与式(I’v)的(E)-1，4-二溴-丁-2-烯进行反应。

因此，式(I’vi)的化合物或其盐

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R⁴是C_1-7烷基、C_2-7链烯基、C_3-8环烷基、苯基-或萘基-C_1-4烷基，其各自未被取代或被C_1-4烷基、O-C_1-4烷基、OH、C_1-4烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代；且

Aux^＊是能与羰基官能团形成酯或酰胺的助剂；

是以有效的方式制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法中的有价值的中间体。因此，该类化合物以及用这种中间体(I’vi)获得化合物(II)的方法也形成了本发明的一个实施方案。

用卤代内酯化反应条件将式(I’vi)的化合物进一步与卤化剂如NCS、NBS、NIS(均为N-卤代琥珀酰亚胺)、Br₂或溴代乙内酰脲(bromohydantoin)进行反应，从而形成式(I’vii)的化合物或其盐，

其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述，Aux^＊的定义如式(I’)的化合物所述且Hal是卤素。

然后，通过用N₃ ^-源转化将式(I’vii)化合物的卤素官能团转化成叠氮化物，从而得到式(I’)的化合物。N₃ ^-源的实例包括标准试剂如LiN₃、NaN₃、KN₃、MeN₃、(烷基)₄NN₃或(烷基)₃NHN₃型的烷基铵叠氮化物例如四烷基胍叠氮化物或有机金属叠氮化物。该反应是在本领域技术人员众所周知的条件下例如在均相或两相溶剂混合物或离子型液体或离子型液体混合物中进行的。该反应优选地是在0至120℃，如20至100℃，优选50至80℃的温度下进行的。

将式(I)或(I’)化合物的叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合的反应优选地是在可以保持该分子上的其它官能团的完整性的情况下进行的。氢化反应典型地是在存在选自异质催化剂或同质催化剂的催化剂，如Wilkinson’s催化剂，优选异质催化剂的情况下进行的。催化剂的实例包括阮内镍、钯/C、Pd(OH)₂(Perlman’s催化剂)、硼化镍、铂金属或铂金属氧化物、铑、钌和锌氧化物，更优选地是钯/C、铂金属或铂金属氧化物，最优选地是钯/C。所述催化剂的用量优选地为1至20％，更优选地为5至10％。该反应可以在大气压或升高的压力如2-10巴，例如5巴的压力下进行，该反应更优选地是在大气压下进行的。该氢化优选地是在惰性溶剂中进行的，更优选地是在四氢呋喃或甲苯中进行的。质子溶剂也是适用的，如醇，例如乙醇或甲醇或乙酸乙酯。这些溶剂可以在存在水的情况下进行应用。所选择的反应时间和温度应当能使该反应能在不产生不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在0℃至回流，优选0至60℃，如0至40℃，更优选15-30℃，如室温下进行10分钟至12小时，优选20分钟至6小时，最优选30分钟至4小时，如1至3小时或6至12小时。

在化合物(I)或(I’)的氢化期间，化学计量数量的质子化助剂Aux^＊-H，如唑烷酮，即手性助剂(例如(S)-Evans试剂)被分裂。因为化合物(II)和助剂，如所述Evans助剂都是结晶性的并且具有相似的性质，因此，可以用简单的分离技术(结晶或萃取)对两种化合物进行分离并同时将该昂贵的助剂再循环利用。发现通过将内酰胺内酯(II)的内酯环皂化，可以因为内酯环被打开而使其转移到水相中，而唑烷酮(或广义上的助剂)停留在有机相中。通过简单的相分离，然后对水相进行酸化，可以进行再内酯化，其使得可以分离出纯化合物(II)。皂化优选地是通过用碱如有机碱或无机碱，优选无机碱进行处理来完成的。其实例包括LiOH或NaOH。所述皂化通常是在适宜的溶剂中进行的。其实例包括含水系统或水性/有机溶剂混合物并且甚至是有机溶剂如醇类或甲苯，而优选醇/水混合物，如乙醇/水溶液。在进行相分离后，通常将水相酸化以将γ-羟基酸盐质子化和获得游离形式的γ-羟基酸。所选择的适用于所述酸化的典型酸是酸性比γ-羟基酸的酸性更强但是可以保留该分子上的其它官能团的完整性的酸。适宜的酸包括有机酸，如柠檬酸、酒石酸或相似的酸，或者稀无机酸如稀HCl。所述游离酸将重新形成内酯(II)，优选地通过将该混合物加热至例如30至80℃，更优选40至60℃，如50℃来重新形成内酯(II)。

因此，式(II’)的化合物或其盐

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；和

R⁴是C_1-7烷基、C_2-7链烯基、C_3-8环烷基、苯基-或萘基-C_1-4烷基，其各自未被取代或被C_1-4烷基、O-C_1-4烷基、OH、C_1-4烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代；

是以有效的方式制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法的有价值的中间体。因此，该类化合物以及用这种中间体(II’)获得化合物(II)的方法也形成了本发明的一个实施方案。

化合物(II)优选的实施方案也是化合物(II’)所优选的。特别优选下面的立体化学：

所述化合物优选地具有下式

作为获得式(II)化合物的一种供选择的方法，本发明另一方面涉及一种制备上述式(II)的化合物的方法，所述方法包括对其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述的式(III)的化合物或其盐进行处理，

从而将其转化成其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且R⁶是C_1-7烷基或C_3-8环烷基的式(IV)的酸酐或其盐；

将其酸性部分活化，然后将其氢化，从而将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合。这种处理步骤本身以及式(IV)的化合物也形成了本发明的一个实施方案。

R²和R⁴优选的实施方案可以得自式(II)化合物的定义。

在一个优选的实施方案中，R⁶是C_1-7烷基，更优选地是直链或支链C_1-4烷基，最优选地是甲基、乙基、异丙基或异丁基。

式(IV)的化合物优选地具有下面的立体化学：

式(III)的化合物可以用现有技术众所周知的方法来获得，特别是可以按照制备EP-A-0 678 514(其在这里被引入作为参考)中该类化合物的方法，特别是如其加工实施例，尤其是实施例3中所述的方法由上面所定义的式(I)的化合物来获得。类似地，可以按照这些操作将式(I’)的化合物转化成式(II)的化合物。

两种转化都可以以独立步骤的形式通过对式(IV)的酸酐进行分离或以不进行分离的一罐式合成(one-pot synthesis)形式对其进行处理来进行。在形成式(IV)的酸酐后，优选直接对所获得的反应混合物进行氢化。

用于形成式(IV)的混合酸酐从而将其酸部分活化的式(III)化合物的反应更优选地是在可以保持该分子上的其它官能团的完整性的条件下进行的。通常用被活化的酸，如酰基氯R⁶-CO-Cl来引入所述酸酐。优选地在一定时期内向其中加入被活化的酸。该反应优选地是在碱性或酸性条件下，更优选地是在碱性条件下进行的。适宜的碱包括有机或无机碱，优选有机碱，更优选氮碱，还更优选叔氮碱。叔氮碱的实例包括三甲胺、DBU、三乙胺和二异丙基乙基胺。该反应可以在任何适宜的溶剂中进行，优选地在质子溶剂如醚，特别是THF和TBME、芳族或卤化溶剂，更优选THF或甲苯中进行。所选择的反应时间和温度使得该反应可在不产生任何不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在-20℃至回流，优选-10至40℃，更优选0-30℃，如0至10℃下进行1分钟至12小时，优选10分钟至4小时，最优选15分钟至2小时，如30分钟至1小时。可参考本领域技术人员众所周知的标准操作并且例如在Houben-Weyl，第E5/2卷(1985)，第934-1183页，Houben-Weyl，第E5/1卷(1985)，第193-773页，和Houben-Weyl，第8卷(1952)，第359-680中对其进行了描述，其在这里被引入作为参考。

用于将其叠氮化物转化成胺和完成内酰胺环闭合的式(IV)化合物的反应优选地是在可以保持该分子上其它官能团的完整性的条件下进行的。氢化通常是在存在选自异质催化剂或同质催化剂，如Wilkinson’s催化剂，优选异质催化剂的情况下进行的。催化剂的实例包括阮内镍、钯/C、Pd(OH)₂(Perlman’s催化剂)、硼化镍、铂金属或铂金属氧化物、铑、钌和锌氧化物，更优选钯/C、铂金属或铂金属氧化物，最优选钯/C。所述催化剂的用量优选地为1至20％，更优选地为5至10％。该反应可以在大气压或升高的压力，如2-10，例如5巴的压力下进行，该反应更优选地是在大气压下进行的。所述氢化优选地是在惰性溶剂中进行的，更优选地是在四氢呋喃或甲苯中进行的。所选择的反应时间和温度使得该反应可在不产生任何不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在0℃至回流，优选0至40℃，更优选15-30℃，如室温下进行30分钟至48小时，优选2小时至36小时，最优选地进行12分钟至24小时，如17至23小时。

作为获得式(II)化合物的另一种供选择的方法，本发明另一方面涉及一种制备上面所定义的式(II)化合物的方法，所述方法包括对其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述的式(III)的化合物或其盐进行处理，

将其转化成其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且R⁷是C_1-7烷基或C_3-8环烷基的式(V)的酯或其盐；

然后通过氢化将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合。这种处理步骤本身以及式(V)的化合物也形成了本发明的一个实施方案。

R³和R⁴优选的实施方案可以得自式(II)化合物的定义。

在一个优选的实施方案中，R⁷是C_1-7烷基，更优选地是直链或支链C_1-4烷基，最优选地是甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、叔-丁基或异丁基。

式(V)的化合物优选地具有下面的立体化学：

可用作用于这种转化的起始材料的式(III)的化合物可以如上所述那样来获得。

两种转化可以以独立步骤的形式通过对式(V)的酯分离来进行，或者以不进行分离的一罐式合成的形式来进行。优选直接对形成式(V)的酯后所获得的反应混合物进行氢化。

用于形成式(V)的酯的式(III)化合物的反应优选地是在可以保持该分子上其它官能团的完整性的条件下进行的。所述酯通常是通过用适宜的溶剂如SOCl₂将酸(III)转化成被活化的酸，如酰基氯来被引入的。或者，可以以快速有效的方式通过用适宜的R⁷-三氮烯作为烷基供体来引入所述酯，同时产生氮气。三氮烯的实例包括芳基三氮烯如3-甲基-1-(对-甲苯基)-三氮烯。该反应可优选地在中性条件下进行。该反应可以在任何适宜的溶剂中进行，所述溶剂优选质子溶剂如醚，如THF或TBME、芳族或卤化溶剂，更优选THF、二氯甲烷或甲苯。所选择的反应时间和温度使得该反应可在不产生任何不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在0℃至回流，优选10至40℃，更优选15-30℃，如室温下进行1分钟至12小时，优选10分钟至6小时，最优选地进行30分钟至4小时，如2至3小时或直至停止产生任何氮气。例如，在Organicum，Wiley-VCH，Ed.20，(1999)第442页中对一些由羧酸制备酯的其它方法进行了描述，其在这里被引入作为参考。

将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合的式(V)化合物的反应优选地是在可以保持该分子上其它官能团的完整性的条件下进行的。氢化通常是在存在选自异质催化剂或同质催化剂，如Wilkinson’s催化剂，优选异质催化剂的情况下进行的。催化剂的实例包括阮内镍、钯/C、Pd(OH)₂(Perlman’s催化剂)、硼化镍、铂金属或铂金属氧化物、铑、钌和锌氧化物，更优选钯/C，铂金属或铂金属氧化物，最优选地是钯/C。所述催化剂的用量优选地为1至20％，更优选地为5至10％。该反应可以在大气压或升高的压力，如2-10，例如5巴的压力下进行，该反应更优选地是在大气压下进行的。所述氢化优选地是在惰性溶剂中进行的，更优选地是在四氢呋喃或甲苯中进行的。所选择的反应时间和温度使得该反应可在不产生任何不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在0℃至回流，优选0至40℃，更优选15-30℃，如室温下进行30分钟至48小时，优选2小时至36小时，最优选地进行12至24小时，如17至23小时。

在下面的流程图1中对获得式(II)化合物的不同方法进行了描述：

流程图1：获得式(II)的C-8内酰胺内酯的途径

流程图1以Evans助剂作为助剂进行了举例说明，但是也可以使用如化合物(I’)中所概述的其它助剂。因此，可以通过用式(I’)的化合物作为起始材料来实施如流程图1所述的获得式(II)的C-8内酰胺内酯的相同途径。

在本发明另一个优选的实施方案中，这种合成包括作为另一个步骤或独立合成的其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(VI)化合物或其盐的制备；

其包括在式(II)的化合物或其盐的氮上引入所述活化基团。这种处理步骤本身以及式(VI)的化合物也形成了本发明的一些实施方案。

这种转化是在标准条件下进行的并且在例如标准参考著作，如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Che-mistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第3版，Wiley，纽约1999、“肽类(The Peptides)”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981、“Methoden der orga-nischen Chemie”(有机化学中的方法(Methods of Organic Chemistry))，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”(氨基酸，肽类，蛋白(Amino acids，Peptides，Proteins))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982、以及Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物(Chemistry of Carbohydrates：Monosaccharides and Derivatives))，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中对其进行了描述，这些著作在这里被引入作为参考。

当Act是烷氧基羰基从而形成一种氨基甲酸酯时，该反应特别优选地是在碱性条件下进行的。所用碱是化学计量数量或催化量的。适宜的碱包括有机或无机碱，优选有机碱，更优选氮碱，还更优选叔氮碱。叔氮碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、TMEDA和三甲胺。可以用DMAP作为催化剂。该反应可以在任何适宜的溶剂中进行，所述溶剂优选极性溶剂如乙酸乙酯或乙酸异丙酯、醚，如THF或TBME或卤化溶剂，更优选THF、二氯甲烷或乙酸异丙酯。所选择的反应时间和温度使得该反应可在不产生任何不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在0℃至回流，优选0至60℃，更优选15-50℃，如20-45℃下进行10分钟至36小时，优选3小时至24小时，最优选地进行6小时至24小时，如12-17小时。

本发明另一个重要的实施方案涉及式(VI)的化合物或其盐，

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R⁴是C_1-7烷基、C_2-7链烯基、C_3-8环烷基、苯基-或萘基-C_1-4烷基，其各自未被取代或被C_1-4烷基、O-C_1-4烷基、OH、C_1-4烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代；和

Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。

在另一个优选的实施方案中，Act是酰基或被取代的磺酰基。

在一个优选的实施方案中，Act是N-保护基团，例如，肽化学中，尤其是对吡咯烷进行保护的化学中常用的氨基保护基团(参见：“有机合成中的保护基团”，第5版，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，其在这里被引入作为参考)。在下面，为了一致，在合成序列中维持使用术语“Act”。应当意识到，当存在于内酰胺氮上时，“Act”是作为活化基团并且在内酰胺环被打开后，Act基团是一种保护基团。

优选的保护基团包括例如(i)被苯基，如苄基单-、二-或三取代的C₁-C₂-烷基，(或)二苯甲基或三苯甲基，其中所述苯基未被取代或者被一个或多个，例如两个或三个残基例如选自C₁-C₇-烷基、羟基、C₁-C₇-烷氧基、C₂-C₈-烷酰氧基、卤素、硝基、氰基和CF₃的残基所取代；苯基-C₁-C₂-烷氧基羰基；和烯丙基或肉桂基。尤其优选的是苄氧基羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄氧基甲基(BOM)、新戊酰氧基甲基(POM)、三氯乙氧基羰基(Troc)、1-金刚烷氧基羰基(Adoc)，但是也可以是苄基、枯茗基(cumyl)、二苯甲基、三苯甲基、烯丙基、C_1-10链烯氧基羰基，如烯丙氧基羰基。所述保护基团还可以是甲硅烷基，如三烷基甲硅烷基，尤其是三甲基甲硅烷基、叔-丁基-二甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)，并且还可以是被取代的磺酰基(例如C₁-C₇-烷基、芳基如苯基、被取代的芳基如被C₁-C₇-烷基、卤代、羟基取代或C₁-C₇-烷氧基取代的苯基，特别是甲苯磺酰基(4-甲基-苯基磺酰基)或樟脑磺酰基或被取代的亚磺酰基(被取代的芳基亚磺酰基)。对于磺酰基和酰基的应用而言，可以参阅D.Savoia等人，J.Org.Chem.，54，228(1989)以及其中所列举的文献。

Act的实例包括C_1-10链烯氧基羰基、C_6-10芳基-C_1-6烷基、和C_1-6烷基-羰基、C_6-10芳基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-10芳基-C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基-磺酰基或C_6-10芳基-磺酰基，如C_1-10链烯氧基羰基、C_6-10芳基-C_1-6烷基、和C_1-6烷基-羰基、C_6-10芳基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、和C_6-10芳基-C_1-6烷氧基羰基。在一个优选的实施方案中，Act是C_6-10芳基-C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基-羰基、烯丙氧基羰基或C_6-10芳基-C_1-6烷基如苄基、叔-丁氧基羰基或苄氧基羰基。在一个优选的实施方案中，Act是叔-丁氧基-或苄氧基羰基。

式(VI)的化合物优选地具有下面的立体化学：

式(VI)的化合物更优选地具有下面的结构：

式(VI)的化合物最优选地具有下面的结构：

式(VI)的化合物特别是可用于合成药学活性物质，优选肾素抑制剂如阿利吉仑，尤其是如下所述的那样来进行合成。

在本发明另一个优选的实施方案中，这种合成包括作为另外的步骤或独立合成的其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团，R¹是卤素、羟基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的式(VIII)的化合物或其盐的制备；

其包括用式(VII)的化合物打开上面所定义的式(VI)的N-被活化的内酰胺内酯或其盐的内酰胺环的步骤，

其中Y是一种包含金属的基团如-Li、-MgX、-magnesates、芳基镁类如

，其中R1和R2的定义如文中所述，烷基镁类，如支链C_1-7烷基-Mg-、-MnX、(烷基)₃MnLi-或-CeX²(其中X是卤素如Cl、I或Br，更优选地是Br)；且R¹和R²的定义如上面式(VIII)的化合物所述。这种处理步骤本身以及化合物(VIII)和(VII)也形成了本发明的一些实施方案。对于这种转化而言，还可见D.Savoia等人，J.Org.Chem.，54，228(1989)以及其中所列举的文献。

对于式(VIII)的化合物而言，R³、R⁴和Act的优选的实施方案可以得自式(VI)化合物的定义。

在一个优选的实施方案中，R¹是羟基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，更优选地C_1-4烷氧基-C_1-4烷氧基，最优选地是甲氧基丙氧基。

在一个优选的实施方案中，R²是羟基或C_1-4烷氧基，更优选地是支链C_1-4烷氧基，最优选地是甲氧基。

式(VIII)的化合物优选地具有下面的立体化学：

式(VIII)化合物的优选实例具有下式：

式(VII)的化合物可以由式(VII’)的化合物获得，优选就地获得：

其中X是卤素如Cl、I或Br，更优选地是Br；且R¹和R²的定义如上式(VIII)的化合物所述。

式(VII)的化合物可以根据本领域技术人员众所周知的方法来进行制备，特别是可以根据卤素金属交换操作，例如可以如下面描述了一些不同方法的文献参考资料中所述的那样来进行制备：

Lit.1：对于magnesates而言：

a)K.Oshima等人，Angew.Chem.，Int.Ed.2000，39，2481以及其中所列举的文献。

b)K.Oshima等人；J.Organomet.Chem.，1999，575，1-20。

c)K.Oshima等人，J.Org.Chem.，66，4333(2001)；

d)A.Akao等人，Tetrahedron Lett.，47，1877(2006)；

e)K.Ishihara等人，Org.Lett.，7，573(2005)报告了三烷基MgLi-magnesates向羰基的加成；

f)T.Mase等人，Tetrahedron Lett.，42，4841(2001)。

Lit.2：对于格氏试剂而言：

a)P.Knochel等人，Angew.Chem.Int.Ed 2000，39，4414

b)P.Knochel等人，Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，4438

c)Houben-Weyl，第13/2a卷，第53-526页

d)P.Knochel等人；Synthesis 2002，565，

e)P.Knochel等人，Angew.Chem.，118，165(2006)，电子富集的二芳基Mg化合物

f)S.Hall等人，Heterocycles，24，1205(1987)，用Li金属进行的直接Li-卤素交换

g)Pat.Appl.；DE 10240262A1，2004.03.11，用Li金属进行的直接Li-卤素交换

h)C.Feugeas，Bull.Soc.Chim.Fr.，(8)1892-1895(1964)；Mg金属对电子富集的溴代芳基化合物直接作用从而得到电子富集的Mg化合物

i)C.Feugeas，Comptes Rendus，90，(1)，113-116(1965)；Mg金属对电子富集的溴代芳基化合物直接作用

j)B.Bogdanovic等人，Angew.Chem.，Int.Ed.，39，4610(2000)

k)格氏试剂手册(Handbook of Grignard reagents)(Eds.G.S.Silverman，P.E.Rakita)Marcel Dekker，纽约，1996

l)N.Krause，“Metallorganische Chemie”，Spektrum AkademischerVerlag，Heidelberg，1996，第3章

m)格氏试剂新进展(Grignard reagents New Developments)，Ed.H.G.Richey，John Wiley & Sons，Chichester，2000。

所有这些资料在这里都被引入作为参考。

有机金属类物质(VII)通常是根据上面所述的不同文献由化合物(VII’)来进行制备。该反应通常是在惰性溶剂中进行的，更优选地是在四氢呋喃、其它醚类或甲苯或溶剂混合物如醚类如THF和链烷烃如己烷、庚烷或环己烷的混合物中进行。所选择的反应时间和温度使得该反应可在不产生任何不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在低温或在室温，如0至30℃，更优选0至20℃下进行。在一个实施方案中，所述反应可以在0℃或更低的温度，优选-80至-20℃，更优选-80至-40℃，如-78至-50℃下进行30分钟至10小时，优选1小时至5小时，最优选地进行1.5至4小时，如2至3小时。

在化合物(VIII)与金属有机物如(VII’)反应的情况中的特殊挑战是在内酰胺部分与内酯部分上的反应之间的化学选择性差异。通过在其内酰胺氮上引入活化基团Act，本发明的发明人令人吃惊地发现，仅其内酰胺环被打开而其内酯保持完整。

发现式(VII)的化合物在上述转化中是重要的试剂，并且因此，在肾素抑制剂的合成中是重要的试剂。因此，本发明一方面还涉及式(VII)的化合物或其盐

，其中R1和R2的定义如文中所述，

烷基镁类，如支链C_1-7烷基-Mg-、-MnX、(烷基)₃MnLi-或-CeX₂，其中X是卤素如Cl、I或Br，更优选地是Br；R¹是卤素、羟基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；且R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。该类化合物使得可以将所述肾素抑制剂的芳族部分以有效的方式连接到所述碳链上。

Y优选地是Li、magnesate或MgBr，更优选地是Li或MgBr，还更优选地是MgBr。式(VII)的化合物优选地具有下面的结构：

在一个实施方案中，优选具有下面结构的化合物：

式(VII’)的化合物优选地具有下面的结构：

在将化合物(VI)转化成化合物(VIII)后，优选地以简单和方便地方式在不进行昂贵的纯化操作的情况下对化合物(VIII)进行分离。与化合物(II)的后处理相似，发现通过化合物(VIII)的内酯环的皂化，由于内酯环被打开而可能发生向水相中的转移，而副产物可能仍然留在有机相中。通过进行简单的相分离，然后对水相进行酸化，可以重新内酯化，其使得可以分离出纯化合物(VIII)。皂化优选地是通过用碱如有机或无机碱进行处理，优选地在无机碱中进行处理来完成的。其实例包括LiOH、NaOH、K₂CO₃或Na₂CO₃，优选LiOH或NaOH。所述皂化典型地是在适宜的溶剂中进行的。其实例包括含水系统或水性/有机溶剂混合物并且甚至还可以是有机溶剂如醇类或甲苯，而优选醇/水混合物，如乙醇/水溶液。在进行相分离后，通常将水相酸化以将γ-羟基酸盐质子化，从而得到游离形式的γ-羟基酸。对适用于所述酸化的酸进行选择，使它的酸性比所述γ-羟基酸强，但是又可以保持该分子上的其它官能团，特别是Act基团的完整。适宜的酸包括有机酸，如柠檬酸、酒石酸、草酸或类似的酸，或稀无机酸如稀HCI。所述游离酸将重新形成化合物(VIII)的内酯部分，优选通过将该混合物加热至例如30至80℃，更优选40至60℃，如50℃来重新形成其内酯部分。

因此，式(VIII’)的化合物或其盐

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R¹是卤素、羟基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；且

Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团；

在以有效的方式制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法中是一种有价值的中间体。因此，该类化合物以及使用这种中间体(VIII’)获得化合物(VIII)的方法也形成了本发明的一个实施方案。

式(VIII’)化合物特别优选的实施例包括盐，即羧酸盐。优选的实例包括无机盐如碱金属和碱土金属盐，如Li、Na、K、Mg、Ca盐，或有机盐，如伯、仲或叔胺盐。伯胺的实例包括C_3-8环烷基胺如环己胺、芳族伯胺，如苯胺、芳基烷基胺如苄胺并且包括芳基支链烷基胺如苯基-或萘基乙基胺。仲胺包括N二-取代的(C_1-7烷基、C_3-8环烷基、苯基和/或苯基-C_1-4烷基)胺如二(C_1-7烷基)胺或二环己胺。叔胺包括N三-取代的(C_1-7烷基、C_3-8环烷基、苯基和/或苯基-C_1-4烷基)胺。特别优选的是Li盐。

使用盐形式的式(VIII)化合物的优点在于有机会产生一种固体，优选晶体，其在制备过程中是一种比较容易进行处理的物质。另一个优点是当C1羰基是羧酸的盐并且不是内酯的一部分时，对C8羰基进行的还原可以使用范围更广的还原剂。

该类盐可以用现有技术中已知的标准方法和如实施例所述的那样来进行制备。作为一种方法，该盐可以在用如上所述的各种碱对式(VIII)的化合物进行开环后，直接由所述皂化获得。或者，可以将式(VIII’)的游离酸碱化以将所述γ-羟基酸盐去质子化，从而得到游离形式的γ-羟基酸。所选择的适用于形成盐的典型碱为使得可以将酸转化成盐，但是又可以保持该分子上的其它官能团，特别是Act的完整性的碱。适宜的碱包括无机碱，如LiOH、NaOH、Ca(OH)₂、K₂CO₃、Na₂CO₃、Mg(OH)₂、MgCO₃，或有机碱如胺碱，特别是伯、仲或叔胺碱，特别是上述的碱。

化合物(VIII)的优选实施方案也是化合物(VIII’)所优选的。特别优选下面的立体化学：

或优选其盐，特别是如文中所述的物质。所述化合物优选地具有下式

或

或优选其盐，特别是如文中所述的物质。

在本发明另一个优选的实施方案中，这种合成包括作为另外的步骤或独立合成的其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述，R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(Ix)的化合物或其盐的制备，

其包括将上面所定义的式(VIII)化合物的苄型羰基还原成亚甲基部分。这种处理步骤本身也形成了本发明的一个实施方案。类似地，这种反应可以用式(VIII’)的化合物或其盐作为起始材料来进行。

R³、R⁴和Act的优选实施方案可以得自式(VI)化合物的定义，R¹和R²的优选实施方案可以得自式(VIII)化合物的定义。式(IX)的化合物优选地具有下面的立体化学：

向C8亚甲基部分的还原可以用各种方法来完成。通常采用氢化和/或使用氢化物的还原，并且在本申请中，在一般术语中使用术语“还原”时，其既包括氢化，又包括使用氢化物进行的还原。可能的转化和中间体如流程图2中所示。各处理步骤以及各中间体也形成了本发明的一个实施方案。

流程图2：获得式(IX)化合物的途径

向化合物(IX)的还原可以用相应的醇(X)或其盐作为中间体分一步或两步来进行

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；且

Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。

发现式(X)的化合物在上述转化中是重要的反应物并且因此是肾素抑制剂合成中重要的反应物。因此，本发明一方面还涉及式(X)的化合物。优选的实施方案与化合物(VIII)的相同。其醇官能团通常是差向异构的并且两种差向异构体都可以被分离出来。式(X)的化合物优选地具有下面的立体化学：

式(X)的化合物更优选地具有下面的结构：

或

当使用单步法时，该反应也可以经醇(X)(其也可以被分离出来)来进行。将其8位上的羰基部分转化成亚甲基官能团的反应优选地是在可以保持该分子上其它官能团，特别是基团Act的完整性的条件下进行的。向亚甲基部分的转化通常是通过氢化进行的。氢化通常是在存在选自异质催化剂或同质催化剂的催化剂，如Wilkinson’s催化剂的情况下进行的，但是优选异质催化剂。催化剂的实例包括阮内镍、钯/C、Pd(OH)₂(Perlman’s催化剂)、硼化镍、铂金属或铂金属氧化物、铑复合物、钌复合物和氧化锌，更优选钯/C、铂金属或铂金属氧化物或阮内镍，最优选钯/C。所述催化剂的用量优选地为1至20％，更优选地为5至10％。该反应可以在大气压或升高的压力，如2-10，例如5巴的压力下进行，该反应更优选地是在升高的压力下进行的。所述氢化优选地是在惰性溶剂中进行的，更优选地是在四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇中进行的，并且也可以使用这种溶剂与水的混合物。所选择的反应时间和温度使得该反应可在不产生任何不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在0℃至回流，优选0至100℃，更优选15-70℃，如30-60℃下进行60分钟至12小时，如2小时至6小时。也可采用更长的反应时间如8至24小时以确保其完全转化。

或者，可以首先通过用络合氢化物还原将其羰基部分转化成醇(X)，然后再进一步对其进行还原(氢解)，从而得到式(IX)的化合物。

向醇的还原优选地是在可以保持该分子上其它官能团，特别是Act基团和内酯部分的完整性的条件下进行的。见Lit.：M.Larcheveque，等人，J.C.S.Chem.Commun.，83(1985)。该类反应是本领域技术人员众所周知的并且在例如Methoden der organischen Chemie(有机化学中的方法)，HoubenWeyl，第4版，第IV/c卷，Reduction I & II.Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974，第1-486页中对其进行了描述，其在这里被全部引入作为参考。

a)R.L.Augustine，“Reduktion”，Marcel Dekker，Inc.，纽约，1968，1-94，

b)F.Zymalkowski，“Katalytische Hydrierungen”，Ferdinand EnkeVerlag，Stuttgart，1965，第103-114页，121-125，126-144

c)O.H.Wheeler，“羰基的化学(Chemistry of the Carbonylgroup)”，Ed.S.Patai，Interscience，纽约，1966，第11章。

d)R.H.Mitchell等人，Tetrahedron Lett.，21，2637(1980)；

e)R.T.Blickenstaff等人，Tetrahedron，24，2495(1968)；

该还原通常是在存在选自L-Selectride、三烷氧基氢化铝锂，例如，三-叔-丁氧基氢化铝锂、三乙基硼氢化锂(super hydride)、三-仲丁基硼氢化锂或三正-丁基硼氢化锂(Lit.：A.-M.Faucher等人，Tetrahedr.Let.，39，8425(1998)，和M.Larcheveque等人，J.C.S.Chem.Commun.，83(1985))或三-叔-丁氧基氢化铝锂、硼氢化四烷基-铵、Zn(BH₄)₂和NaBH₄的适宜还原剂的情况下或者通过向NaBH₄中加入路易斯酸如CeCl₃来进行。该反应优选地是在惰性溶剂中，更优选是在四氢呋喃、二氯甲烷或甲苯中或者在这些溶剂的混合物中或者在THF/水或乙醇/水(在水溶性底物的情况中，采用NaBH₄或硼氢化四烷基铵)中进行的。Lit.：Fieser & Fieser，第XII卷，第441页和其它卷。所选择的反应时间和温度使得该反应可在不产生任何不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在0℃至回流，优选10至100℃，更优选20至80℃，如30-60℃下进行1至48小时，优选2小时至12小时，最优选地进行3小时至6小时。

接下来，将该醇(X)进一步还原成式(IX)的化合物。

这种向亚甲基部分的转化通常是通过氢化进行的。氢化通常是在存在选自异质催化剂或同质催化剂，如Wilkinson’s催化剂，优选异质催化剂的情况下进行的。催化剂的实例包括阮内镍、钯/C、Pd(OH)₂(Perlman’s催化剂)、硼化镍、铂金属或铂金属氧化物、铑、钌和锌氧化物，更优选的是钯/C、铂金属或铂金属氧化物，最优选钯/C。所述催化剂的用量优选地为1至20％，更优选地为5至10％。该反应可以在大气压或升高的压力，如2-10，例如5巴的压力下进行，该反应更优选地是在升高的压力下进行的。所述氢化优选地是在惰性溶剂中进行的，更优选地是在四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中进行的，并且也可以在这种溶剂与水的混合物中进行。所选择的反应时间和温度使得该反应可在不产生任何不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在0℃至回流，优选0至100℃更优选15-70℃，如30-60℃下进行6小时至48小时，优选10小时至36小时，最优选地进行12小时至24小时，如20-24小时。

向化合物(IX)的还原也可以如上所述那样用相应的化合物(VIII’)作为起始材料来进行，特别是使用其盐如Li盐形式。优选的实施方案如上所述。与上面所公开的方式相似，这种反应可以以单步方式进行或者可以经作为中间体的相应的醇(X’)或其盐来进行

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；且

Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。

式(VIII’)的化合物向式(X’)化合物的转化可以根据上面作为起始材料的式(VIII)的化合物所公开的方法和条件来进行。所述还原优选地是用氢化物源在标准条件下进行的。氢化物源的实例包括NaBH₄、LiAlH₄、LiBH₄、Ca(BH₄)₂。可参考上面所列举的文献资料。特别优选的是络合氢化物。这些络合氢化物典型地是具有手性配体如BINOLs、氨基酸、手性氨基醇、和可以与任何上述氢化物试剂形成复合物的其它手性配体的氢化物试剂如上面所述的这些试剂，特别是NaBH₄或LiAlH₄。对于优选的操作和条件而言，涉及：

1)Org.Proc.Res.& Dev.，4，(2)，107(2000)

2)Heteroatom Chemistry，14，(7)，603(2003)

3)Synth.Commun.，34，1359，(2004)

4)J.Org.Chem.，61(24)，8586，(1996)

5)J.Org.Chem.，67，(26)，9186，(2002)

6)Synthesis，(2)，217(2004)以及其中所列举的文献，其在这里都被引入作为参考。

两种差向异构体(对于其OH基团和R3而言为syn和anti)可能表现出不同的反应性。尤其是发现其anti-差向异构体在用氢和催化剂如Pd/C对苄基型OH键进行所需的氢化裂解中反应性更高。

发现式(X’)的化合物在上面的转化中并且因此在肾素抑制剂的合成中是一种重要的反应物。因此，本发明的一方面还涉及式(X’)的化合物。优选的实施方案与化合物(VIII’)相同。特别优选的是式(X’)的化合物是式(VIII’)化合物所述的盐形式。其醇官能团典型地为差向异构形式并且可以对两种差向异构体进行分离。式(X’)的化合物优选地具有下面的立体化学：

或优选地为其盐，特别是如这里式(VIII’)化合物所述的那样。式(X’)的化合物最优选地具有下面的结构：

或

Syn和anti syn和anti

或优选地为其盐，特别是如这里式(VIII’)化合物所述的那样。

式(X’)的化合物向式(IX)化合物的转化可以按照上面作为起始材料的式(X)化合物所公开的方法和条件来进行。

除了将式(X)的化合物直接还原成式(IX)的化合物外，还可以如流程图2中所示的那样将式(X)的化合物环化成式(XI)的吡咯烷化合物或其盐：

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；且

Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。

优选的实施方案与化合物(VIII)的相同。

因此，在本发明另一个优选的实施方案中，这种合成包括作为另外的步骤或独立合成的其中R³、R⁴、R¹、R²和Act的定义如上所述的式(XI)的化合物或其盐的制备，

其包括将上面所定义的式(X)的化合物的苄醇和胺部分环化成吡咯烷部分。这种处理步骤本身也形成了本发明的一个实施方案。

R³、R⁴和Act的优选实施方案可以得自式(VI)化合物的定义，R¹和R²的优选实施方案可以得自式(VIII)化合物的定义。

用于形成式(XI)的吡咯烷的式(X)化合物的反应优选地是在可以保持该分子上其它官能团的完整性的条件下进行的。认为在该反应期间，发生苄醇的质子化，然后消除水，从而得到苄型碳阳离子，其可以被与Act基团如Boc-基团或Cbz-基团(这些基团在这些条件下是稳定的)相连的氮原子分子内捕获。所述环化通常是在酸性条件下进行的。适宜的酸包括强有机酸或无机酸或酸性离子交换树脂。适宜的强酸优选地具有＜4.75的pKa。优选的是有机酸如酒石酸和草酸或芳基或烷基磺酸、矿物酸如磷酸或膦酸或酸性离子交换树脂如Amberlyst或Dowex，如Dowex 50WX2-100、50WX2-200、50WX2-400，该反应更优选地是用酸性离子交换树脂进行的。当使用有机酸或无机酸时，该反应优选地是在无水条件下进行的。该反应可以在任何适宜的溶剂中进行，优选地在惰性溶剂如芳族或卤化溶剂，更优选地在二氯甲烷或甲苯中进行。所选择的反应时间和温度使得该反应可在不产生任何不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在0℃至回流，优选10至40℃，更优选15-30℃，如室温下进行1分钟至12小时，优选10分钟至6小时，最优选地进行30分钟至4小时，如2至3小时。

然后，在本发明的另一个优选实施方案中，通过还原或氢化将式(XI)的吡咯烷转化成式(IX)的化合物。因此，在本发明另一个优选的实施方案中，这种合成包括作为另外的步骤或独立合成的其中R³、R⁴、R¹、R²和Act的定义如上所述的式(IX)的化合物或其盐的制备，

其包括将上面所定义的式(XI)化合物的吡咯烷部分氢化或还原以使其开环和在8位上获得亚甲基部分。这种处理步骤本身也形成了本发明的一个实施方案。

由化合物(XI)向化合物(IX)的转化可以以一步形式进行或者可以以使用相应的吡咯烷盐(XI’)或吡咯烷游离碱(XI”)作为中间体的两步或多步的形式进行(见流程图2)。

当以单步的形式进行该转化时，该反应优选地利用金属开始的还原。所用的典型金属是碱金属或碱土金属，优选地是Li、Na或Ca。该类还原通常是在液氨中或在相似的反应条件如本领域技术人员已知的烷基醇类或低级烷基胺类下进行并且可以如例如Houben-Weyl，第XI/1卷，第968-975页、Houben-Weyl，第4/1c卷，第645-657页、和R.L.Augustine，“Reduktion”，Marcel Dekker，Inc.，纽约，1968，“溶解金属还原(dissolvingmetal reduction)”中所述的那样来进行，这些资料在这里被引入作为参考。

当通过中间体(XI’)或(XI”)来获得式(IX)的化合物时，优选地将吡咯烷氢化。氢化典型地是在存在选自异质催化剂的情况下进行的。催化剂的实例包括阮内镍、钯/C、Pd(OH)₂(Perlman’s催化剂)、硼化镍、铂金属或铂金属氧化物、铑、钌和锌氧化物，更优选钯/C、铂金属或铂金属氧化物，最优选钯/C。所述催化剂的用量优选地为1至20％，更优选地为5至10％。该反应可以在大气压或升高的压力，如2-10，例如5巴的压力下进行，该反应更优选地是在大气压下进行的。所述氢化优选地是在惰性溶剂中进行的，更优选是在四氢呋喃、甲苯、醇类如甲醇、乙醇中进行，并且也可以使用这些溶剂与水的混合物，最优选地使用甲醇、乙醇并且也可以使用这些溶剂与水的混合物。所选择的反应时间和温度使得该反应可在不产生任何不需要的副产物的情况下在最短的时间内完成。该反应典型地在0℃至回流，优选0至100℃，更优选15-70℃，如30-60℃或室温下进行10分钟至12小时，优选20分钟至6小时，最优选地进行30分钟至4小时，如1至3小时。更多的细节可参考Tetrahedron，54，1753(1998)。对于其它方法而言，也可参见Houben-Weyl，第4/1c卷，Reduktion I，第400-405页，和Houben-Weyl，第XI/1卷，第968-975页，其在这里都被引入作为参考。

在该反应期间，Act基团被裂解，可以如式(VI)化合物的制备中所述的那样来重新进入该基团。

发现式(XI’)的化合物在上面的转化并且因此在肾素抑制剂的合成中是重要的反应物。因此，本发明一方面还涉及式(XI’)的化合物：

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；且

X^-是一种阴离子如卤离子、三氟乙酸根、硫酸根、硝酸根、草酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、膦酸根或磷酸根，优选卤离子、三氟乙酸根、磺酸根、膦酸根、磷酸根或草酸根。

R³和R⁴的优选实施方案可以得自式(VI)化合物的定义，R¹和R²的优选实施方案可以得自式(VIII)化合物的定义。

发现式(XI”)的化合物在上面的转化中并且在肾素抑制剂的合成中也是重要的反应物。因此，本发明的一方面还涉及式(XI”)的化合物：

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R¹是卤素、羟基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；且

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

除了将式(X)的化合物直接还原成式(IX)的化合物外，还可以将式(X)的化合物转化成被活化的式(X”)的化合物。因此，在本发明的另一个实施方案中，该合成包括作为另外的步骤或独立合成的其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述、Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团、且Act”是吸电子基团的式(X”)的化合物或其盐的制备，

其包括将上面所定义的式(X)化合物的苄醇转化成被活化的醇部分。这种处理步骤本身以及式(X”)的化合物也形成了本发明的一个实施方案。

根据文献(F.J.McQuillin，等人，J.C.S.，(C)，136(1967)和Houben-Weyl，第4/1c卷，第73页，379-383，活化基团Act”应当是吸电子基团。例如，三氟乙酰基或类似的吸电子基团。与未被活化的苄型OH-基团相比，该类吸电子基团如-CO-CF₃或-CO-C_nF_m(其中Cn表示2至8个碳的饱和碳链，m是1至12)增强了苄型碳-氧键的氢化裂解，增强的倍数为30-70或更高。因此，Act”-基团应当是Act’＝-(C＝O)-R⁹型，其中R⁹可以是被取代的烷基、烷氧基-R¹⁰、芳烷基、芳基、被取代的芳基(尤其是被EWG-取代基如F、CF₃、NO₂或SO₂烷基或SO₂芳基所取代)、O-烷基、O-芳基、NH-R¹⁰(其中R¹⁰可以是烷基、芳基、芳烷基、苄基、苯甲酰基、取代的磺酰基。在所有的情况中，EWG部分如一个或多个F或CF₃应当是这些残基的一部分。

活化基团如Act”的连接可以通过将(X)型化合物在非质子的惰性溶剂如甲苯、THF、TBME、EtOAc、二氯甲烷等中与酰基卤或上述羧酸的对称酸酐或者具有其它酸的混合酸酐或光气衍生物或碳酸酯或异氰酸酯或苯甲酰基异氰酸酯或磺酰基异氰酸酯进行反应来完成。

然后，可以将式(X”)的化合物转化成式(IX)的化合物。因此，在本发明另一个优选的实施方案中，这种合成包括作为另外的步骤或独立合成的其中R³、R⁴、R¹、R²和Act的定义如上所述的式(IX)的化合物或其盐的制备，

其包括将上面所定义的式(X”)化合物的被活化的醇部分氢化或还原，从而在8位上获得亚甲基部分。这种处理步骤本身也形成了本发明的一个实施方案。

可以以与将式(X)的化合物转化成式(IX)化合物的方式相似的方式来对其处理条件进行选择。

作为另一种供替代的选择方法，可以对式(X)的化合物进行以游离基为基础的脱氧(还原)，从而得到式(IX)的化合物。以游离基为基础的还原较不易于进行立体化学区分，这是因为通常会产生一种平面的碳游离基中间体，通过与氢游离基重组来对其进行还原。在这种情况中，其使式(X)化合物的两种差向异构体具有相似的还原性。

因此，在本发明一个供选择的实施方案中，这种合成包括作为另外的步骤或独立合成的其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团，R¹是卤素、羟基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的式(IX)化合物或其盐的制备；

其包括将文中所定义的式(X)的化合物转化成硫羰基衍生物并随后对其进行以游离基为基础的还原，从而获得式(IX)的化合物。这种处理步骤本身也形成了本发明的一个实施方案。

所述硫羰基衍生物可以是现有技术中已知适用于以游离基为基础的脱氧的任何已知的硫羰基衍生物。优选的实例是硫代氨基甲酸酯，如咪唑衍生物、硫羰基化合物，如黄原酸酯，或硫代碳酸酯。特别优选的是式(XV)的硫代氨基甲酸酯或其盐，

其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团，R¹是卤素、羟基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

发现式(XV)的化合物在上面的转化中并且在肾素抑制剂的合成中是重要的反应物。因此，本发明的一方面还涉及式(XV)的化合物。优选的实施方案与化合物(VIII)的相同。其醇官能团通常是差向异构的并且可以将两种差向异构体分离出来。式(XV)的化合物优选地具有下面的立体化学：

对于苄醇向硫羰基衍生物的转化而言，可以使用现有技术中已知的方法。对于硫代氨基甲酸酯类，特别是式(XV)的化合物而言，见例如在DerekH.R.Barton和Stuart W.McCombie，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1975，1574中所述的方法，对于硫羰基化合物如黄原酸酯而言，见例如Derek H.R.Barton，Doo Ok Jang，Joseph Cs.Jaszberenyi，Tetrahedron Letters 1990，31，3991；对于硫代碳酸酯而言，见例如M.J.Robins，J.S.Wilson，J.Am.Chem.Soc.1981，103，933和M.J.Robins，J.S.Wilson，J.Am.Chem.Soc.1983，105，4059。

以游离基为基础的脱氧是用标准方法，特别是在文献中关于硫羰基衍生物形成所述的Barton.McCombie条件来进行的。优选使用Bu₃SnH或三(三甲基甲硅烷基)-硅烷作为还原剂。当用三(三甲基甲硅烷基)硅烷作为还原剂时，加入叔硫醇如十二烷基-硫醇作为催化剂。对于使用三(三甲基甲硅烷基)-硅烷的条件而言，见例如Dietmar Schummer，Gerhard Hfle，Synlett.1990，705。或者，可以在存在另一种还原剂，例如NaBH₄的情况下使用催化量的Bu₃SnBH。该还原步骤也可以使用其它硅烷例如苯基硅烷、二苯基硅烷和三苯基硅烷，见例如D.H.R.Barton，P.Blundell，J.Dorchak，D.O.Jang和J.Cs.Jaszberenyi，Tetrahedron 1991，47，8969；D.H.Barton，D.O.Jang，J.Cs.Jaszberenyi，Tetrahedron 1993，49，7193。也可以用文献中已知的用于以游离基为基础的脱氧的另外的还原剂，如二烷基亚磷酸酯、次磷酸以及其盐，见例如T.Sato，H.Koga，K.Tsuzuki，Heterocycles1996，42，499，以及在存在二月桂酰基过氧化物情况下的2-丙醇，见例如A.Liard，B.Ouicklet-Sire，S.Z.Zard，Tetrahedron Lett.1996，37，5877来完成所需的脱氧。

还可以在不将任何中间体分离出来的情况下以一罐式合成的形式直接由式(VI)的化合物获得式(X)的化合物。因此，在本发明一个供选择的优选实施方案中，这种合成包括作为另外的步骤或独立合成的其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团，R¹是卤素、羟基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的式(X)的化合物或其盐的制备，

其包括用式(VII)的化合物使上面所定义的式(VI)的N-活化的内酰胺内酯的内酰胺环打开的步骤

，其中R1和R2的定义如文中所述，烷基镁类，如支链C_1-7烷基-Mg-、-MnX、(烷基)₃MnLi-或-CeX₂，其中X是卤素如Cl、I或Br，更优选Br；且R¹和R²的定义如上面式(X)的化合物所述，从而获得上面所定义的式(VIII’)的化合物或其盐，

然后将式(VIII’)化合物或其盐的苄型羰基还原，从而获得上面所定义的式(X’)的化合物或其盐，和

将式(X’)的化合物内酯化，从而获得式(X)的化合物。

这种处理步骤本身也形成了本发明的一个实施方案。对于这种转化而言，还可参见D.Savoia，等人，J.Org.Chem.，54，228(1989)以及其中所列举的文献。

式(VI)、(VII)、(VIII’)、(X’)和(X)化合物的优选实施方案可以得自上面所定义的这些化合物的相应化合物的定义。化合物(VIII’)和(X’)都最优选地是以盐的形式，特别是Li盐的形式进行应用的。

对于式(VIII’)的化合物向式(X)的化合物的转化而言，可以使用上面关于各转化所述的方法或者与其相似的方法，即关于从式(VI)化合物向式(VIII)的化合物转化(包括成盐而转化成式(VIII’)的化合物)并将其进一步转化成式(X’)的化合物所描述的方法。对于最后一步而言，特别是应当使用式(VIII’)的化合物向式(X’)的化合物转化时所公开的方法，优选地使用这里所提及的包括氢化物试剂如NaBH₄或LiAlH₄的氢化物还原条件，并且还可以使用其中所述的络合氢化物条件。所述游离酸将形成化合物(X)的内酯部分，优选地通过将该混合物加热至例如30至80℃，更优选40至60℃，如50℃来形成内酯部分。所述内酯化通常可以使用酸性条件，如使用例如有机酸如柠檬酸的现有技术中已知的温和的酸性条件。

在本发明另一个优选的实施方案中，这种合成包括作为另外的步骤或独立合成的其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(XII)的化合物或其盐的制备，

其包括将上面所定义的式(IX)的化合物或其盐与式(XIII)的胺或其盐进行反应，

(其中如果需要的话，也可以对其酰氨基氮进行保护，然后从相应的被保护的式XII的化合物中除去该保护基团)。这种处理步骤本身也形成了本发明的一个实施方案。

这种转化可以根据现有技术中众所周知的典型的肽偶联反应来进行，例如可以用与EP-A-678 503(其在这里被引入作为参考)中所公开的的方法相似的方法来进行，特别是参见其实施例124和131，或者可以如WO02/02508(其在这里被引入作为参考)，特别是其第35页实施例H1(J1的制备)中所公开的方法来进行制备。

R³、R⁴和Act的优选实施方案可以得自式(VI)化合物的定义，R¹、R²和Act的优选实施方案可以得自式(VIII)化合物的定义。式(XII)的化合物优选地具有下面的立体化学：

该反应优选地是在用于由酰胺形成内酯的标准条件下进行的，例如其可以在适宜的惰性溶剂或溶剂混合物，例如在醚，如叔-丁基甲基醚中，优选地在存在具有弱酸性和弱碱性基团的双官能团催化剂例如2-羟基吡啶或脯氨酸的情况下，在存在适宜的碱，例如叔氮碱，如三乙胺的情况下在适宜的温度例如0℃至该反应混合物的回流温度，例如0至85℃下来进行。

使用上述式(XIII)化合物的与化合物(XII)的酰胺偶联也可以以与上面所公开的方式相似的方式，用式(IX)的化合物的开环类似物来进行。因此，这种反应可以用相应的式(IX’)的化合物或其盐作为起始材料来进行，

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；且

Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。这种处理步骤本身也形成了本发明的一个实施方案。

式(IX)的化合物向式(IX’)的化合物的转化可以用上面式(II)的化合物的内酯环打开从而获得式(II’)的化合物所公开的方法和条件来进行。建议在所述酰胺偶联反应之前，对式(IX’)化合物的醇部分进行保护。可以使用标准的醇保护/去保护化学。

发现式(IX’)的化合物在上面的转化中并且在肾素抑制剂的合成中是重要的反应物。因此，本发明的一方面还涉及式(IX’)的化合物。优选的实施方案与化合物(VIII’)的相同。式(IX’)的化合物特别优选地是描述式(VIII’)的化合物时所述的盐形式。式(X’)的化合物优选地具有下面的立体化学：

或优选地为其盐，特别是如文中式(VIII’)化合物所述的那些盐。式(IX’)的化合物最优选地具有下面的结构：

或

或优选地为其盐，特别是如文中式(VIII’)化合物所述的那些盐。

式(IX’)的化合物向式(XII)化合物的转化可以根据上面作为起始材料的式(IX)的化合物所公开的方法和条件来进行。

然后，可以将式(XII)的化合物转化成式(XIV)的化合物或其盐，

其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述，R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述，所述转化包括除去活化基团Act；并且如果需要的话，将所获得的式XIV的游离化合物转化成盐(其是优选的)或者将所获得的盐转化成式XIV的游离化合物或其另一种盐。例如，如果Act是(优选的是)C₁-C₇-烷氧基羰基，如叔-丁氧基羰基，则该基团的除去可以在常规条件下进行，例如可以在存在酸，如氢卤酸的情况下在适宜的溶剂，如二恶烷中例如在0至50℃，例如室温下进行。Act基团的除去可以用标准的保护基团化学，按照下面所涉及的文献中所述的操作或者用现有技术中众所周知的方法来进行，参见例如EP-A-0678 503(其在这里被引入作为参考)，特别是实施例130，并且任选地用例如在US-A-5,559,111(其在这里被引入作为参考)中，特别是其实施例83中所述的反应条件来形成盐。

上述各方法可以单独用于制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法。这些步骤优选地以一步或多步的联合的形式，最优选地以全部联合的形式进行使用，来制备肾素抑制剂如阿利吉仑。

R³、R⁴和Act的优选实施方案可以得自式(VI)化合物的定义，R¹、R²和Act的优选实施方案可以得自式(VIII)化合物的定义。所述化合物最优选地是阿利吉仑。

所有这些不同的合成步骤和途径表明，利用式(II)和(VI)的化合物已经发现了十分重要的新化合物，这些化合物是许多可能的合成途径，尤其是合成肾素抑制剂如合成阿利吉仑的途径中重要的中间体。因此，这些式(II)和(VI)的化合物或其盐以及其合成形成了本发明十分优选的实施方案。

下面所列的是用于描述本发明的新型中间体和合成步骤的各种术语的定义。在被用于本说明书中时，除非在特定的情况中对其进行了限制，否则单独或者作为较大基团的一部分的这些定义(通过替代一个、一个以上或全部本公开物中所用的一般表述或符号并因此产生本发明的优选实施方案)优选地适用于所述术语。

术语“低级”或“C₁-C₇-”定义了一种具有最多7个并且包括7个，尤其是最多4个并且包括4个碳原子的部分，所述部分是支链(分支一次或多次)或直链的并且通过末端或非末端碳进行连接。低级或C₁-C₇-烷基例如是正-戊基、正-己基或正-庚基，或者优选地是C₁-C₄-烷基，尤其是甲基、乙基、正-丙基、仲-丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基。

卤代或卤素优选地是氟、氯、溴或碘，最优选地是氟、氯或溴；在提及卤代时，其指的是存在一个或多个(例如最多三个)卤素原子，例如在卤代-C₁-C₇-烷基的情况中，如三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。

烷基优选地具有最多20个碳原子并且更优选地是C₁-C₇-烷基。烷基是直链或支链(分支一次，或者如果需要和可能的话，可以分支多次)的。十分优选的是甲基。

卤代烷基可以是直链或支链的并且优选地包含1至4个C原子，尤其是1或2个C原子。其实例有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。

支链烷基优选地包含3至6个C原子。其实例有异-丙基、异-和叔-丁基、以及戊基和己基的分支异构体。

环烷基优选地包含3至8个环碳原子，尤其优选地包含3或5个环碳原子。一些实例有环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。所述环烷基可任选地被一个或多个取代基，如烷基、卤代、氧代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫氢基、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等所取代。

链烯基可以是包含双键并优选地包含2至12个C原子，尤其优选2至8个碳原子的直链或支链烷基。特别优选直链C_2-4链烯基。烷基的一些实例是各自包含双键的乙基以及丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基(octacyl)和二十烷基的异构体。尤其优选的是烯丙基。

烷基氨基和二烷基氨基可以是直链或支链的。一些实例是甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基。

烷氧基-烷基氧基可以是直链或支链的。该烷氧基优选地包含1至4个并且尤其是1或2个C原子并且所述的烷基氧基优选地包含1至4个C原子。其实例有甲氧基甲基氧基、2-甲氧基乙基氧基、3-甲氧基丙基氧基、4-甲氧基丁基氧基、5-甲氧基戊基氧基、6-甲氧基己基氧基、乙氧基甲基氧基、2-乙氧基乙基氧基、3-乙氧基丙基氧基、4-乙氧基丁基氧基、5-乙氧基戊基氧基、6-乙氧基己基氧基、丙氧基甲基氧基、丁氧基甲基氧基、2-丙氧基乙基氧基和2-丁氧基乙基氧基。

烷氧基烷基可以是直链或支链的。其烷氧基优选地包含1至4个并且尤其是1或2个C原子，并且其烷基优选地包含1至4个C原子。其实例有甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。

烷氧基可以是支链或直链的并且优选地包含1至4个C原子。其实例有甲氧基、乙氧基、正-和异-丙氧基、正-、异-和叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。

可以存在保护基团(还可参见“一般处理条件”下)并且其应当保护相关官能团不参加不需要的副反应，如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解和类似的反应。这些保护基团的特征在于其可以容易地，即在不发生不希望的副反应的情况下被除去，通常通过溶剂分解、还原、光解来除去，或者也可以通过酶活性例如在与生理学条件相似的条件下被除去，并且在终产品中不存在这些保护基团。专业人员知道或者可以容易地确定适用于上下文所述反应的保护基团。如果在这里所述的一种中间体中存在两个或多个保护基团，则可以对这些保护基团进行选择，从而当需要除去其中一个基团时，可以选择性地进行除去，例如可以使用两个或多个可在不同条件下裂解的不同的保护基团，例如一类可以被温和水解，另一类在苛刻条件下被水解、一类在存在酸的情况下被水解，另一类在存在碱的情况下被水解，或者一类被还原性裂解(例如催化氢化)，另一类被水解等。

就羟基保护基团而言，可以使用适用于对羟基进行可逆保护的任何基团，如在“一般处理条件”下的标准教科书中所述的那些保护基团。羟基保护基团可选自(仅作为有限提及的几个实例)：甲硅烷基保护基团，尤其是二芳基-低级烷基-甲硅烷基，如二苯基-叔-丁基甲硅烷基，或更优选地是三-低级烷基甲硅烷基，如叔-丁基二甲基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基；酰基，例如低级烷酰基，如乙酰基；苯甲酰基；低级烷氧基羰基，如叔-丁氧基羰基(Boc)或苯基-低级烷氧基羰基，如苄氧基羰基；四氢吡喃基；未被取代或被取代的1-苯基-低级烷基，如苄基或对-甲氧基苄基，和甲氧基甲基。尤其优选Boc(可以通过水解被选择性除去)和苄基(可以通过氢化被选择性除去)。

就氨基保护基团而言，可以使用适用于对氨基进行可逆保护的任何基团，如在“一般处理条件”下的标准教科书中所述的这些保护基团。氨基保护基团可选自(仅作为有限提及的几个实例)：酰基(尤其是通过其羰基进行结合的有机碳酸的残基或者通过其磺酰基进行结合的有机磺酸的残基)、芳基甲基、被醚化的巯基、2-酰基-低级链-1-烯基、甲硅烷基或N-低级烷基吡咯烷亚基。优选的氨基-保护基团是低级烷氧基羰基，尤其是叔-丁氧基羰基(Boc)、苯基-低级烷氧基羰基，如苄氧基羰基、芴基-低级烷氧基羰基，如芴基甲氧基羰基、2-低级烷酰基-低级链-1-烯-2-基和低级烷氧基羰基-低级链-1-烯-2-基，最优选异丁酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基、4-叔-丁基苯氧基乙酰基、N，N-二甲基甲脒基、N-甲基吡咯烷-2-亚基，或者尤其是叔-丁氧基羰基。

未被取代或被取代的芳基优选地是具有6至22个碳原子的单-或多环，尤其是单环、二环或三环芳基部分，尤其是苯基(十分优选的)、萘基(十分优选的)、茚基、芴基、苊烯基(acenapthylenyl)、phenylenyl或菲基，并且其未被取代或者被一个或多个，尤其是一至三个独立地选自C₁-C₇-烷基、C₁-C₇-链烯基、C₁-C₇-炔基、卤代-C₁-C₇-烷基、如三氟甲基、卤素，尤其是氟、氯、溴或碘、羟基、C₁-C₇-烷氧基、苯氧基、萘氧基、苯基-或萘基-C₁-C₇-烷氧基、C₁-C₇-烷酰氧基、苯基-或萘基-C₁-C₇-烷酰氧基、氨基、单-或二-(C₁-C₇-烷基、苯基、萘基、苯基-C₁-C₇-烷基、萘基-C₁-C₇-烷基、C₁-C₇-烷酰基和/或苯基-或萘基-C₁-C₇-烷酰基)-氨基、羧基、C₁-C₇-烷氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、苯基-C₁-C₇-烷氧基羰基、萘基-C₁-C₇-烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单-或N，N-二-(C₁-C₇-烷基、苯基、萘基、苯基-C₁-C₇-烷基和/或萘基-C₁-C₇-烷基)-氨基羰基、氰基、磺基、氨磺酰基、N-单-或N，N-二-(C₁-C₇-烷基、苯基、萘基、苯基-C₁-C₇-烷基和/或萘基-C₁-C₇-烷基)-氨基磺酰基和硝基的部分所取代。

盐尤其是式XIV化合物的可药用盐或这里所述的任何中间体的一般盐，在一些情况中，由于本领域技术人员易于理解的化学上的原因，不包括一些盐。在存在成盐基团如碱性或酸性基团的情况中，可以形成盐，所述的盐可以至少部分地以解离的形式存在，例如在pH为4至10的水溶液中，或者尤其是可以以固体形式，尤其是晶体形式被分离出来。

所述的盐例如以酸加成盐的形式形成，优选地用无机酸或有机酸由具有碱性氮原子(例如亚氨基或氨基)的式XIV的化合物或者本文所述的任何中间体来形成盐，尤其是可药用的盐。适宜的无机酸有例如氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。适宜的有机酸有例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸，如谷氨酸或天门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基-氨基磺酸，或其它有机质子酸，如抗坏血酸。

在存在荷负电基团，如羧基或磺基的情况中，还可以用碱来形成盐，例如金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或用氨或适宜的有机胺如一元叔胺，例如三乙胺或三(2-羟基乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪形成的铵盐。

当在同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式XIV的化合物或本文所述的任何中间体也可以形成内盐。

对于式XIV化合物或者一般而言对于本文所述的任何中间体的分离或纯化而言，也可以使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗应用而言，仅使用式XIV化合物的可药用盐或游离化合物(在适用的情况中可被包含于药物制剂中)，并且因此至少在式XIV化合物的情况中优选使用可药用的盐。

鉴于所述化合物和中间体的游离形式及其盐(包括这些可用作中间体的盐，例如在所述化合物或其盐的纯化和鉴定中所用的盐)形式之间的密切关系，因此，在任何时候在上下文中涉及“化合物”、“起始材料”和“中间体”，尤其是式XIV的化合物时，在适宜和方便并且没有明确的另外说明时，应当清楚的是，其还涉及一种或多种盐或者相应的游离化合物、中间体或起始材料以及其一种或多种盐的混合物，其各自还包括任何溶剂化物、代谢前体如式XIV化合物的酯或酰胺，或者这些化合物中任何一种或多种的盐。可以得到不同的结晶形式，这些形式也包括在内。

在化合物、起始材料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等使用复数时，其指一个(优选的)或多个单个化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等，在使用单数或不定冠词(“a”，“an”)的情况中，其并不排除复数，而是仅仅优选地表示“一”。

起始材料尤其是这里所述的式I、III、VII和/或XIII的化合物，中间体尤其是式II、II’、IV、V、VI、VIII、VIII’、IX、IX’、X、X’、X”、XI、XI’、XI”、XII和/或XV的化合物。

本发明还涉及由其各自上述前体进行的上述式II、II’、IV、V、VI、VIII、VIII’、IX、IX’、X、X’、X”、XI、XI’、XI”、XII和/或XV的中间体的合成方法，包括包含产生式XIV化合物的合成序列的单个步骤、所述合成的一步以上或所有步骤的方法和/或药学活性物质，尤其是肾素抑制剂，最优选阿利吉仑，包括包含产生式XIV化合物的合成序列的单个步骤、所述合成的一步以上或所有步骤的方法和/或药学活性物质、和/或其在药学活性化合物，如肾素抑制剂，尤其是阿利吉仑的合成中的应用。

一般处理条件

根据本领域技术人员对单个反应情况中可能的限制因素的常识，下述内容通常适用于上下文所述的所有方法，同时，优选上面或下面特定提及的反应条件：

在上下文所述的任何反应中，在适宜或需要的情况中，即使没有特定提及，也可以用保护基团对不希望参与给定反应的官能团进行保护，并且可以在适宜或需要的阶段引入和/或除去这些保护基团。因此，在本说明书中描述的反应没有特定提及保护和/或去保护的情况中，在可能的情况中也包括使用保护基团的反应。

在本公开的范围中，除非在上下文中进行了说明，否则仅不是所需特定式XIV的终产物的组分的可容易地被除去的基团被称为“保护基团”。用所述保护基团对官能团进行保护、所述保护基团本身、以及适宜引入和除去保护基团的反应记载于标准参考著作中，所述著作如J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团”，Plenum Press，伦敦和纽约1973、T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团”，第3版，Wiley，纽约1999、“肽类”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981、“Methoden der organischen Chemie”(有机化学中的方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart1974、H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“aminosuren，Peptide，Proteine”(氨基酸，肽类，蛋白)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel1982、“保护基团”，Philip J.Kocienski，第3版，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，ISBN 3-13-137003-3和Jochen Lehmann，“Chemie derKohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，其在这里都被引入作为参考。保护基团的特性在于其可以容易地(即在不发生不希望的副反应的情况下)被除去，例如通过溶剂分解、还原、光解被除去或者在生理学条件下(例如通过酶裂解)被除去。可以选择不同的保护基团以使其可以在不同的阶段在其它保护基团保持完整的情况下选择性地被除去。本领域技术人员可以由上面提到的标准参考著作或本申请说明书或实施例中所给出的基团中容易地选择出相应的供选择的对象。

所有上述处理步骤都可以在本身已知的反应条件，优选那些特定提及的反应条件下，在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂，优选对所用试剂为惰性并且可以溶解所用试剂的溶剂或稀释剂的情况下，在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H⁺形式的交换剂的情况下进行，取决于反应和/或反应物的性质，这些处理步骤可以在降低、正常或升高的温度，例如约-100℃至约190℃，优选大约-80℃至大约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或回流温度下，在大气压或在密封容器中进行，在适宜的情况中，可以在加压下进行，和/或在惰性气氛，例如在氩气或氮气气氛下进行。

除非在所述处理的描述中特别说明，否则可以由其中选择出适用于任何特定反应的溶剂的溶剂包括具体提及的这些溶剂，或者例如可以选自水、酯类，如低级烷基-低级链烷酸酯类，例如乙酸乙酯、醚类，如脂族醚类，例如乙醚或环状醚类，例如四氢呋喃或二恶烷、液态芳族烃类，如苯或甲苯、醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈类，如乙腈、卤化烃类，例如二氯甲烷或氯仿、酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱类，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮、羧酸酸酐，如低级链烷酸酸酐，例如乙酸酐、环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷或这些溶剂的混合物，例如水溶液。在后处理例如用色谱法或分配进行的后处理中也可以使用该类溶剂混合物。在需要或希望的情况中，可以使用无水溶剂。

在需要的情况中，对反应混合物进行的后处理，尤其是为了对所需化合物或中间体进行分离而进行的后处理是按照常规操作和步骤进行的，例如所述操作和步骤可非限制性地选自萃取、中和、结晶、色谱法、蒸发、干燥、过滤、离心等。

本发明还涉及其中将在任何处理阶段以中间体形式获得的化合物作为起始材料并进行剩余加工步骤或者其中起始材料在反应条件下被形成或者以衍生物，例如以被保护形式或盐形式进行应用的这些形式的方法或者在所述处理条件下产生用本发明的方法获得的化合物并在原位对其进行处理的形式的方法。在本发明的方法中，优选使用可产生被描述为是优选的式XIV化合物的起始材料。特别优选与实施例中所述的反应条件相同或相似的反应条件。本发明还涉及本文所述的新型起始化合物和中间体，尤其是可产生本文中被称为优选的化合物的那些起始化合物和中间体。

本发明尤其涉及上下文所述的产生阿利吉仑或其可药用盐的方法中的任何一种。

用下面的实施例对本发明进行非限制性说明，这些实施例另一方面代表了所述反应步骤、中间体和/或阿利吉仑或其盐的制备方法的优选实施方案。

在这些实施例中被提及时，“boc”表示叔-丁氧基羰基。

实施例：

1)经由酸酐制备式(II)的内酰胺内酯

[3-异丙基-5-(4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮](IIa)

将26.45g(88.9mmol)化合物IIIa溶解于150ml甲苯中。在室温下，将10.35g(102.3mmol)三乙胺溶解于10ml甲苯中并将其在室温下加入到起始材料的溶液中。然后，将该溶液冷却至0-5℃。在该温度下，在25分钟内向其中加入13.97g被溶解于10ml甲苯中的氯甲酸异丁酯。在将其在0-5℃下搅拌30分钟后，使该混悬液加温至室温。

将该反应容器转移到氢化反应站并在那里通过加入5g Pd/C、5％，Engelhard 4522来对其进行氢化。21小时后，将该反应混悬液过滤。将滤液用150ml水进行稀释并分离出有机相。在用水进行洗涤后，将有机层蒸发。将该粗品在回流下溶解于40ml乙酸乙酯和20ml庚烷中直至获得一种澄清的溶液。使该溶液冷却至室温。几乎立即开始结晶，并通过将其在23-25℃下再搅拌21小时来使其结晶完全。将该混悬液冷却至0-5℃并将其在该温度下再继续搅拌3小时。在过滤后，将产物IIa用30ml庚烷/乙酸乙酯2∶1的冷混合物进行洗涤并将其在40℃下真空干燥。

单晶X-射线测定证实了其在4个立体中心上的绝对构型是(s，S，S，S)。Mp：136-138℃，澄清，无色

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：6.04(s，1H)，4.22-4.16(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，2.55-2.51(m，1H)，2.44-2.38(m，1H)，2.17-2.09(m，3H)，2.07-1.99(m，1H)，1.94-1.87(m，1H)，1.80-1.73(m，1H)，0.99-0.97(d，3H)，0.95-0.93(d，3H)，0.91-0.89(d，3H)，0.85-0.84(d，3H)

MS：MH⁺＝254

IR：1775＝内酯，1704＝内酰胺，cm^-1(FTIR-透射显微镜)

2)通过直接氢化制备式(II)的内酰胺内酯的另一种可供选择的方法

[3-异丙基-5-(4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)吡咯烷-2-酮](IIa)

将9.0g(19.7mmol)化合物Ia和1.08g钯/C(5％)与55ml甲苯一起加入到一个氢化烧瓶中。该氢化是在室温和正常的压力下进行的。在24小时后，对该转化进行监控并使其结束。将该反应混合物用助滤剂床进行过滤并用甲苯对其进行洗涤以除去催化剂。在真空下蒸发掉甲苯，从而得到一种白色晶状固体，其为化合物IIa和Evans助剂的混合物。

为了将所需的化合物IIa与助剂分离开，将该晶状固体(9.03g)溶解于50ml甲苯中。在室温下，向所得的澄清的无色溶液中加入20ml 2N氢氧化钠溶液。将所得的乳液在室温下搅拌1小时。所需的产物现在以钠盐的形式位于碱性水相中并且所述助剂留在甲苯相中。将水相用20ml甲苯洗涤3次以将所述助剂完全萃取出来。然后，将水相用70ml 10％柠檬酸进行酸化，将其pH调节至3。在酸化过程中，内酰胺羟基酸II’a沉淀出来。在将其再搅拌30分钟后，将晶体滤出并将其真空干燥，从而得到化合物II’a的白色晶状粉末。

m.p.：152-155℃

¹H-NMR(DMSO-d₆)：0.78(d，3H)，0.87-0.91(3xd，9H)，1.36(m，1H)，1.52(m，1H)，1.72-1.85(cm，3H)，1.91-1.98(m，1H)，2.19-2.24(m，1H)，2.33-2.38(m，1H)，3.10-3.18(m，1H)，3.21-3.25(m，1H)，4.73(宽峰，1H，-OH)，7.55(bs，1H，NH)，12.03(宽峰，1H，CO₂H)。

IR：1730，1702，1661，cm^-1(FTIR-透射显微镜)

MS：MH⁺＝272

然后，将化合物II’a(3.65g)重新溶解于甲苯中并将其用催化量的对-甲苯磺酸单水合物(0.25g)在50℃下进行处理。在5小时(tlc控制)后，该酸转化成所需的内酰胺-内酯IIa。将甲苯相用50ml水萃取两次，然后将甲苯相真空蒸发，在干燥后得到熔点为136-138℃的白色晶状化合物IIa。其光谱数据与实施例1)的物质的光谱数据相同。

3)式(Va)的“叠氮酸”甲酯的制备

在室温下，将3.0g(10.1mmol)IIIa溶解于15ml二氯甲烷中。在室温下，在25分钟内向其中加入1.66g(11.1mmol)3-甲基-1-对-甲苯基三氮烯。在加入后，将该反应溶液在20-25℃下搅拌2小时。在反应期间，产生氮气。为了进行后处理，向该溶液中加入30ml水。将有机相用30ml 1N HCl(2×15ml)和30ml NaHCO₃8％(2×15ml)进行洗涤。用45ml水(3×15ml)将有机相洗涤至中性pH并对其进行蒸发，从而得到黄色油状物形式的Va，使其在冰箱中进行结晶。

¹H-NMR(400MHz，CDCL₃)：4.40-4.36(m，1H)，3.70(s，3H)，3.18-3.13(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.52-2.47(m，1H)，2.18-2.10(m，3H)，1.98-1.93(q，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.74-1.67(m，1H)，1.02-1.00(d，3H)，0.94-0.91(m，9H)

GC/MS：MH⁺＝312

3b)式(Va)的“叠氮酸”甲酯向(IIa)的氢化

将1.5g的(Va)(4.8mmol)溶解于15ml甲苯中。向其中加入0.3g Pd/C，(5％)催化剂(Engelhard 4522)并将其在室温和常压下氢化，24小时后，完成氢气吸收。将催化剂滤出并将滤液真空蒸发，从而得到一种白色粉末，其与化合物(IIa)的¹H-NMR、IR和Tlc相同。

4)式(VIa)的Boc-保护的内酰胺-内酯的制备

将14g内酰胺-内酯IIa(55.3mmol)和6.7mg二甲基-氨基-吡啶(0.055mmol)一起溶解于100ml乙酸异丙酯中。向该溶液中加入5.6g(55.3mmol)三乙胺。将该溶液在40-45℃的内部温度下进行加热。在该温度下，在30分钟内向其中加入13.3g(60.8mmol)二碳酸二-叔-丁酯在60ml乙酸异丙酯中的溶液。将该反应溶液在40-45℃下搅拌一夜。其后，将该反应溶液冷却至室温并用160ml庚烷对其进行稀释。然后，将该混悬液冷却至0-5℃并将其在该温度下继续搅拌5小时。在过滤后，将产物饼用50ml冷庚烷/乙酸乙酯进行洗涤并将其在40℃下进行真空干燥。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：4.52-4.48(m，1H，4.34-4.29(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.55-2.49(m，1H)，2.24-2.08(m，4H)，2.03-1.94(m，1H)，1.81-1.75(m，1H)，1.52(s，9H)，1.02-0.98(pst，6H)，0.92-0.91(d，3H，0.85-0.84(d，3H)MS：MH⁺＝354

IR：1777-1760内酰胺/内酯/Boc，1185Boc cm^-1(FTIR-透射显微镜)

Mp：144-145℃，澄清，无色

5)由Boc-内酰胺-内酯(VIa)与芳基-Li化合物(VIIa)生成化合物(VIIIa)的反应：

在第一个烧瓶中，将8.56g(31.12mmol)芳基溴(VII’a)溶解于125mlTHF中。将该溶液在-70℃的内部温度下进行冷却。在1小时内，向该溶液中加入19.8ml(31.69mmol)-正-丁基锂在己烷中的1.6M溶液。然后，该反应溶液变成粉红-红色。将该溶液在-70℃下搅拌1小时。

在第二个烧瓶中，将10.0g Boc-内酰胺-内酯(VIa)(28.29mmol)溶解于125ml无水THF中。将该溶液在-50℃的内部温度下在氩气流下进行冷却。在30分钟内，在-55至-50℃下，向该溶液中加入所述芳基-锂化合物(VIIa)的溶液(得自第一个烧瓶)。

然后，将该反应混合物在-50℃下搅拌3小时。将该反应冷却至-70℃冷却一夜。

第二天，用与所述方式相同的方式，用1.28g芳基溴(VII’a)(4.65mmol)和3ml正-丁基锂化合物制备第二份芳基-锂化合物，并在10分钟内，在-50℃的内部温度下将其加入到所述反应混合物中。将该反应混合物在-50℃下搅拌4小时。

为了进行后处理，在20分钟内，在0-5℃下，将该反应混合物加入到125ml甲苯和250ml 10％柠檬酸水溶液的混合物上。该过程是放热性的。将有机相用150ml柠檬酸(10％水溶溶)(2×75ml)和150ml NaHCO₃[8％]，(2×75ml)进行洗涤。用150ml水(2×75ml)将有机相洗涤至中性pH并对其进行蒸发，得到接近白色的无定形固体形式的化合物(VIIIa)粗品。

为了对所需化合物进行纯化，将一部分该固体(6.72g，12.22mmol)溶解于6ml乙醇中。在0-5℃下，在20分钟内，向所得的澄清的无色溶液中加入28ml 1N氢氧化锂溶液。使该混合物加温至室温(21℃)并将其在该温度下搅拌1小时。其后，将部分水和乙醇蒸发并将所得的沉淀用100ml水和50ml甲苯进行稀释，从而得到一种无色的溶液。所需产物现在位于碱性水相中。将该水相用150ml甲苯(3×50ml)进行洗涤。向该水相中加入75ml乙酸乙酯。向该反应混合物中加入7.1g(33.66mmol)柠檬酸。现在，被质子化的产物位于有机相中。首先在室温下对混合物进行搅拌，然后将其在50℃下进行搅拌。在将其搅拌12小时后，向该混合物中加入3.6g柠檬酸(17.1mmol)并将其在50℃下继续搅拌24小时。然后，分离出水相，向有机溶液中加入7.1g位于50ml水中的柠檬酸。然后，将该两相的溶液在50℃下再搅拌6小时。进行层分离并以水溶液的形式再向其中加入7.1g柠檬酸。将该反应混合物在50℃的内部温度下搅拌一夜。为了进行后处理，在室温下向该反应溶液中加入50ml水。将有机相用50ml水(2×25ml)和50ml NaHCO₃[8％]，(2×25ml)进行洗涤。用50ml水(2×25ml)将有机相洗涤至中性pH并对其进行蒸发，从而得到十分粘的油状物形式的(VIIIa)。¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)：(2种旋转异构体)，7.52-7.50(d，1H)，7.37(s，1H)，7.04-7.02(d，1H)，6.99(s，1H)，4.35-4.31(m，1H)，4.06-4.04(t，2H)，3.83(s，3H)，3.49-3.46(m，3H)，3.25(s，3H)，2.51-2.49(m，1H)，2.05-1.95(m，4H)，1.87-1.80(m，2H)，1.63-1.58(t，1H)，1.25(s，9H)，0.97-0.95(d，3H)，0.92-0.91(d，3H)，0.86-0.84(d，3H)，0.83-0.81(d，3H)，0.80-0.78(d，3H)。

MS：[MH-Boc]H⁺＝450

R_f＝0.45(庚烷∶EtOAc＝1∶1)

5a)通过成盐得到结晶性Li盐(VIIIa’)来对化合物(VIIIa)进行纯化

将30g(55mmol)化合物(VIIIa)粗品溶解于120ml乙醇中，从而得到一种澄清的溶液。将该溶液冷却至0℃并在搅拌的情况下，在45分钟内向其中缓慢加入110mmol LiOH(2.65g，位于100ml水中)。该反应轻微放热。在2小时后，HPLC表明起始材料完全转化成羟基酸Li化合物(VIIIa’)。通过蒸馏掉大约100ml乙醇-水混合物来对该略带黄色的混浊溶液进行部分蒸发。将残余的Li-盐的浓水溶液用乙酸乙酯(2×100ml)萃取两次。将所合并的现在包含Li盐(XII)的乙酸乙酯相用50ml饱和氯化钠溶液进行返萃取。然后，将有机相真空蒸发，从而得到33.0g泡沫，将其溶解于30ml异丙醚中。在0℃下，向该溶液中加入60ml正-庚烷(异构体混合物)。对该混合物接种晶种并将其在冰箱中放置一夜。将所形成的结晶物质滤出并用2份(2×30ml)冷的正-庚烷对其进行洗涤并将其在真空烘箱中干燥一夜，从而得到一种白色的结晶粉末。

m.p.：62-70℃(熔程)

MS：[M-Li]＝566；Li-盐：MH⁺：574

¹H-NMR(600MHz，DMSO-d₆)：在室温下，旋转异构体混合物(大约1∶3)∶7.58(d，min.)，7.5(d，maj.)，7.43(br.s，min.)，7.38(br.s.，maj.)，7.05(d，min.)，6.98(d，maj.)，6.1(br.d，-OH，min.+maj.)，4.03(br.m.，-OCH₂)，3.82(s，-OCH₃)，3.5-3.35(br.m.，-OCH₂，+H₂O)，3.22(s，-OCH₃)，3.05(br.m，1H)，2.0-1.9(br.m，3H)，1.85-1.7(br.m，3H)，1.65-1.55(br.m，1H)，1.4-1.3(br.m，4H)，1.28(Boc，maj.)，0.95(Boc，min.)，0.85-0.72(m，12H+庚烷)。在300°Kelvin下：7.52(br.d，1H)，7.45(br.d，1H)，7.0(2d，1H)

IR：3350(br，NH，OH)，2960，2932，2873(s，CH_n形式)，1686(C＝O)，1581(-COO^-形式)，1515(酰胺，芳族的)，1428(sy.COO^-)，1267(C-O)，1174(C-O-Boc)，[cm^-1]。

5b)由Boc-内酰胺-内酯(VIa)经芳基-烷基-Mg-类(VIIb)获得化合物(VIIIa) 的反应：

向一个干燥的烧瓶(NO.1，100ml)中加入15ml无水THF，然后将其在氩气下冷却至0℃。当其温度达到0℃时，向其中加入6.25ml异丙基氯化镁溶液(2.0M，位于THF中＝12.5mmol)。然后，在10分钟内，通过注射器向其中加入7.5ml正-丁基锂溶液(1.6M，位于正-己烷中＝12.5mmol)。将该反应混合物在20-25℃下搅拌30分钟。其后，在15分钟内，在25℃下向该反应混合物中加入化合物(VII’)，X＝Br，2.75g(10mmol)在7.5ml无水THF中的溶液，其在产生气体的同时略微放热。将该滴液漏斗用2mlTHF进行洗涤，然后，将该反应混合物在25℃下搅拌至少3小时，然后，用HPLC分析来对VII’的转化进行监控。在第二个烧瓶(No.2)中，在氩气下加入3.53g(10mmol)化合物(VIa)和22.5ml无水THF。然后，该溶液冷却至-10℃。在1-2小时内，在氩气压力下，通过聚四氟乙烯管向位于No.2烧瓶中的(VIa)的混悬液中加入芳基烷基类(VIIb)。然后，将该反应混合物在-10℃下再搅拌15小时。

在HPLC分析表明(VIa)完全转化后，在30分钟内，在0℃、强烈搅拌的情况下将该反应混合物在25ml tBME和22ml包含3.2ml乙酸的水的混合物上进行。然后，将水相分离出来并将有机相用15ml水萃取三次(共计45ml)。然后，将有机相真空蒸发至获得一种油状残余物。将该残余物重新溶解于35ml乙醇中并将其在0℃下用0.48g氢氧化锂在20ml水中的溶液在搅拌的情况下处理5小时，从而得到所述锂盐(VIIIa`)。然后，将该反应混合物真空浓缩以除去大部分乙醇，然后用35ml水和20ml TBME对其进行稀释并将其搅拌5分钟。分离出有机相并将水相再用20ml TBME进行萃取。所合并的有机相包含不需要的亲脂性芳族副产物，而水相包含所需的锂盐(VIIIa`)。然后，通过在搅拌的情况下加入5.3g固体柠檬酸来对该碱性水相进行中和，然后向其中加入40ml乙酸乙酯。将进行了中和的水相分离出来并用另外3.2g溶解于30ml水中的柠檬酸来替换。然后，将该反应混合物在65℃下强烈搅拌2小时从而完成内酯化。在HPLC监控表明完全内酯化后，在搅拌的情况下缓慢向其中加入45ml饱和碳酸氢钠溶液。停止搅拌并除去水相，同时，将包含所述产物(VIIIa)的有机相再用25ml水洗涤两次(共计50ml)。最后，将有机相真空蒸发，从而得到一种十分粘的残余物(VIIIa)，根据HPLC分析，其是纯的。

5c)通过硼氢化钠还原，在不经过(VIIIa)的情况下通过化合物(VIIIa’)由 Boc-内酰胺-内酯(VIa)和芳基-Li-类(VIIa)获得化合物(Xa)的反应：

通过加热至150℃，将一个750ml的三颈烧瓶在氩气流下进行干燥。在将其在氩气下冷却至室温后，向该烧瓶中加入25g溴化物(90.8mmol)。然后，通过加入440ml无水(分子筛)四氢呋喃而使该固体溶解。然后，将该溶液冷却至-78℃。在该温度下，在30分钟内，向其中缓慢加入正-丁基锂(1.6M)在正-己烷(57ml)中的溶液，从而得到一种澄清的无色溶液。将该反应混合物在该温度下保持1小时。其后，HPLC监控表明了完全的卤素-金属交换并具有大约10-15％的均质偶联产物。

在第二个烧瓶中，将被溶解于440ml无水THF(分子筛)中的26.73g(75.6mmol)Boc-化合物(VIa)冷却至-70℃。在氩气压力下，在15分钟内，向该溶液中加入得自烧瓶1的Li-类物质(VIIa)，从而得到一种几乎无色的澄清溶液。在20分钟后，HPLC监控表明(VIa)完全转化。将该反应混合物在600ml柠檬酸水溶液(10％)和500ml TBME的二相混合物上在0℃下在强烈搅拌进行淬熄。

将水相用250ml TBME进行萃取。将所合并的有机相用(2×200ml)柠檬酸水溶液萃取两次，然后用(2×200ml)碳酸氢钠(10％)萃取两次并且最后用2×200ml水对其进行萃取。将有机相用MgSO₄进行干燥并将其真空蒸发，从而得到一种浓稠的油状物。

然后，将这种油状物(48.6g)溶解于500ml乙醇中，从而得到一种无色溶液。在0℃下，在搅拌的情况下，向该溶液中加入151ml 1M氢氧化锂溶液(0.151mol)。将该反应混合物缓慢加温至室温并在2小时后，完成内酯环开环(HPLC)，从而得到所述锂盐(VIIIa’)。

在40℃下，在2小时内，向该溶液中分成小份加入硼氢化钠(3.8g，100mmol)。HPLC监控表明，在5小时后，起始材料的66％被转化。再向其中加入756mg(20mmol)NaBH₄并将其在40℃下继续搅拌一夜。HPLC分析表明完全转化成(Xa’)的差向异构体混合物。将该反应混合物冷却至0℃并通过在0℃下在搅拌的情况下缓慢加入400ml柠檬酸水溶液(～10％)至pH 3来破坏过量的硼氢化物。观察到强烈的氢气溢出。将反应混合物真空浓缩以除去乙醇。将水相用乙酸乙酯进行萃取并将该乙酸乙酯相再与300ml柠檬酸水溶液混合到一起，然后将其加温至50-60℃加温12小时，从而发生内酯化，并在进行相分离和蒸发后，以浓稠油状物的形式得到2种差向异构的醇类(Xa)，将其用TBME/庚烷混合物结晶，从而以95∶5的比例得到一种白色结晶固体。光谱数据与(Xa)差向异构体混合物相一致。

6)通过化合物(VIIIa)的直接氢化进行的化合物(IX)(倒数第二个前体)的制备：

将2.75g(5mmol)化合物(VIIIa)溶解于30ml乙醇∶乙酸(2∶1)的混合物中并向其中加入0.35g催化剂Pd-C(10％)，Engelhard 4505。该氢化是在50℃和5巴的压力下进行的。在10小时后，取样表明其未完全转化。再向其中加入一些催化剂(0.35g)并继续进行氢化。在46小时后，几乎所有的起始材料都被转化。将该反应混合物过滤并用乙醇对其进行洗涤，然后将滤液真空蒸发，从而得到一种几乎无色的油状物。将该粗产物混合物溶解于甲苯中并用25ml饱和NaHCO₃溶液将其洗涤3次以中和乙酸并将其萃取到水相中。在真空蒸发掉甲苯后，得到一种几乎无色的粘性油状物(2.21g)。该混合物的tlc(SiO₂，庚烷∶乙酸乙酯(1∶1)表明除少量起始材料(VIII，R^f0.45)外还有4个不同的斑点，通过用Dragendorf’s试剂喷雾来使其显色。位于顶端的R_f＝0.60的斑点是所需的化合物(IXa)。R_f为0.33和0.40的两个斑点是所述醇衍生物(Xa)的2种不同的差向异构体。R_f为0.55的斑点是化合物(XI)，其是由R_f为0.33和0.40的差向异构化合物(Xa)在酸性条件(AcOH)下在较高的温度下或者用离子交换树脂在室温下形成的。在HPLC中可以观察到相似的行为。

在将2.21g所述粗品混合物用制备色谱进行处理后，可以收集到20份所需化合物(IXa)，R_f＝0.60的纯级分，其由所述油状物直接结晶。将该结晶物质用庚烷重结晶。

化合物(IXa)：

M.p：78-79℃

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.74-0.76(2xd，6H)，0.85-0.87(d，3H)，0.92-0.94(d，3H)，1.16-1.23(bm，1H)，1.38(s，9H，Boc)，1.5-1.65(br-m，2H)，1.95-2.15(br-m，5H)，2.50-2.35(br-m，1H)，2.45-2.52(brm，1H)，2.50-2.59(brm，1H)，3.28(s，3H)，3.50(t，2H)，3.70-3.80(s+m，4H)，4.03(t，2H)，4.28-4.35(m，2H)，6.62(d，1H)，6.67(s，1H)，6.69(d，1H)。

IR：3358(-NH)，1773(内酯)，1705(氨基甲酸酯)，1518(酰胺II) cm^-1；(FTIR-透射显微镜)

MS：MH⁺＝535.7

还对其它“斑点”进行了分离并用光谱数据对其进行了定性：

R_f＝0.55的斑点相当于化合物(XIa)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.77-0.79(d，3H)，0.86-0.88(d，3H)，0.88-0.90(d，3H)，0.97-0.99(d，3H)，1.10-1.30(宽峰，9H，boc)，1.78-1.86(m，1H)，2.0-2.06(m，2H)，2.08-2.16(brm，3H)，2.50-2.60(brm，1H)，3.27(s，3H)，3.50(t，2H)，3.77(s，3H)，4.0-4.10(brm，3H)，4.20-4.40(宽峰，2H)，6.72-6.74(d，1H)，6.75-6.77(d，1H)，6.83(s，1H)。

m.p.：63-69℃

IR：3057，2970，1773(内酯)，1688(Boc)，1515，1390，1368[cm^-1]

MS：MH⁺＝534；M-NH₄ ⁺＝551

R_f＝0.40的斑点相当于化合物(Xa)-差向异构体1(X-射线结构分析表明为syn-差向异构体：

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：0.82-0.88(3xd，9H)，0.92-0.94(d，3H)，1.40(s，9H)，1.80-1.93(brm，2H)，2.03-2.11(brm，4H)，2.37-2.45(brm，1H)，3.32(s，3H)，3.35(t，2H)，3.83(s，3H)，4.05-4.20(brm，3H)，4.25(d，1H)，4.60(d，1H)，6.80(d，1H)，4.83(dd，1H)，6.95(s，1H)。

MS：M+NH⁴⁺＝569；M-H＝550

7)通过在EtOH中对化合物(VIIIa)进行直接氢化而进行的化合物(IXa)的制备：

H₂O(9∶1)在常压和室温下，使用Pd-C，10％，湿的，JM-型39：

将5.5g(10mmol)化合物(VIIIa)溶解于90ml乙醇和10ml水的混合物中。向该混合物中加入5g催化剂Pd-C(10％)，水含量约50％，得自Matthey，39型。将该混合物在室温和正常的压力下搅拌20小时。此时，化合物(VIIIa)的转化为98％并且形成了66％的所需化合物(IXa)、28％的差向异构的醇类(Xa)和4％的吡咯烷内酯(XIa)。在相同的条件下将其再继续氢化48小时，不另外加入催化剂。其后，将催化剂滤出并在减压下蒸发掉溶剂，从而得到一种油状物(5.9g)，根据HPLC，其包含89％的化合物(IXa)并且包含5％的化合物(XIa)和5％的起始材料(VIIIa)。对该油状物进行处理并将其在0℃下与10ml正-庚烷(异构体混合物)一起进行搅拌并在产物开始结晶时用少量化合物(IXa)对其进行接种。将该烧瓶在冰箱中储存一夜并将其在-18℃下再存放24小时。将产物滤出并用少量体积的极冷的正-庚烷进行洗涤，从而在真空干燥后，得到所需产物，HPLC、TLC和¹H-NMR表明其是纯的。

8)通过将化合物(VIIIa)在EtOAc中在6巴，20-60℃下用催化剂Pd-C，10％，在存在甲酸钾的情况下进行氢化进行的化合物(Xa)，(syn-anti差向异构的醇类)的制备

将22.0g(40mmol)油状物形式的化合物(VIIIa)溶解于150ml乙酸乙酯中。

向其中加入10g Pd/C(10％)，Engelhard 4505型和500mg甲酸钾以对该催化剂的酸性组分进行缓冲。开始时在6巴和室温下进行氢化，其后将其温度升至60℃进行氢化。在8天后，再向其中加入催化剂(5g)，在9天后，其转化率为91％并且仅以93∶7(syn∶anti)的比例形成2种差向异构的醇，不会进一步氢解成化合物(IXa)或形成化合物(XIa)。将催化剂滤出并真空蒸发掉溶剂，从而得到一种油状物，其在室温下静置时结晶(19.0g)。将这种物质用叔-丁基甲基醚(20ml)和正-庚烷(60ml，异构体混合物)在20℃下重结晶并对其用晶种进行接种。在结晶几乎完全(2小时)后，在20℃下，再向其中加入40ml正-庚烷，将其搅拌2小时，将其在冰箱中储存一夜，过滤，用冷正-庚烷对其进行洗涤，将获得白色结晶物质干燥(syn/anti比＝93∶7，HPLC)。

syn/anti醇混合物的m.p.：69-71℃。

8)化合物(Xa’)(得自syn-anti差向异构的醇(Xa)的羟基酸盐)的制备

将1g(1.8mmol)结晶状醇(Xa)的差向异构混合物(比例大约9∶1)溶解于10ml乙醇中。将该溶液冷却至0℃并在搅拌的情况下向其中加入氢氧化锂(3.6mmol)在水(4ml)中的溶液。在将其在环境温度下搅拌2小时后，其反应完全。通过蒸馏除去大部分乙醇并将残余的水相用2×20ml乙酸乙酯进行萃取。将所合并的乙酸乙酯萃取物用5ml盐水进行洗涤，然后将其蒸发，获得一种油状固体。向其中加入5ml正-庚烷以使该物质结晶。将该结晶混悬液在冰箱中储存一夜，然后对其过滤，用冷正-庚烷对其进行洗涤并将其真空干燥，从而得到一种白色固体。

m.p.：118-128℃(熔程)

MS：[M-Li]^-＝568；MH⁺＝576

IR：FTIR透射显微镜：3440，3355，3167(br，NH，OH)；2958，2874(aliph.-CH)，1686(C＝O，Boc)，1605(as，COO^-)，1555(酰胺-II)，1514，1438(sy，COO^-)，1367，1258，1171，1028，[cm^-1]

9)由(IXa)进行的化合物(IXa’)，羟基酸的Li-盐的制备

将1g(1.86mmol)结晶状化合物(IXa)溶解于10ml乙醇中。向该溶液中加入88.6mg(3.7mmol)氢氧化锂在5ml水中的溶液。将该均匀的反应混合物在室温下搅拌2小时。此时，HPLC表明其完全转化。将该溶液真空蒸发以除去大部分乙醇。将水相用2×20ml乙酸乙酯进行萃取。将所合并的乙酸乙酯相用5ml盐水进行洗涤，然后对其进行蒸发，从而得到一种有粘性的固体。在0℃下，在搅拌的情况下向其中加入10ml正-庚烷以使该物质结晶。将该结晶混悬液在冰箱中储存一夜，然后对其进行过滤并用冷的正-庚烷对其进行洗涤，将其真空干燥，从而得到一种白色固体。

m.p.：88-98℃(熔程)

IR：FTIR-透射显微镜：3573(-OH)，3377(-NH)，2955，2933，2871，1679(Boc)，1572(COO^-)，1514(酰胺-II)，1439，1423(COO^-)，1366，1260，1239，1170，1122，1026[cm^-1]

MS：[M-Li]^-＝552；MH⁺＝560

10)用Pd-C将化合物(VIIIa’)(得自(VIIIa)的羟基酸盐)氢化成差向异构混合物形式的化合物(Xa’)

将2.8g(5.0mmol)羧基-Li-盐(化合物VIIIa’)溶解于40ml异丙醇中。向其中加入2.5g Pd-C(10％)，JM型39，湿的，并将其在25℃下在0.2巴下氢化一夜(17小时)。这时，化合物(VIIIa’)的转化为86％(HPLC)。将其温度升至50℃并将其再继续氢化24小时。在41小时后，在转化方面仅观察到了微小变化，但是syn/anti差向异构醇的比例从83％syn/17％anti变成67％syn/33％anti。因此，再向其中加入一些催化剂(1g)并将其在50℃下再氢化6小时。这时，HPLC分析表明不再进一步转化，但是syn/anti比例又变成62∶38。在不加入催化剂的情况下将其在50℃下再氢化36小时。这时，HPLC分析表明syn/anti比例为45∶55，但是起始材料的转化不再发生变化(83％)。其表明在所述反应条件下，syn差向异构的醇与anti差向异构体通过氧化-还原循环发生互变。停止氢化，将催化剂滤出并将溶剂蒸发，获得一种半固体油状物。

11)通过用硼氢化钠在乙醇-水(1∶1)中进行还原将Li-盐(VIIIa’)经(Xa’)还原成(Xa)：

将2.3g(4mmol)Li-盐(VIIIa’)在室温下溶解于10ml水和10ml乙醇的混合物中。将该溶液加温至40℃并在1小时内，向其中分成小份加入硼氢化钠(151mg，4mmol)。HPLC监控表明在4小时后，起始材料的66％被转化。再向其中加入38mg(1mmol)NaBH₄并将其在40℃下继续搅拌一夜。HPLC分析表明完全转化。通过在40ml柠檬酸水溶液(10％)上淬熄使其pH至3来破坏过量的硼氢化物。将该反应混合物真空浓缩以除去乙醇。将水相用乙酸乙酯进行萃取并将乙酸乙酯相再与10ml柠檬酸水溶液进行混合，然后将其加温至50-60℃加温2小时从而发生内酯化，在进行相分离和蒸发后，以粘性油状物形似得到2种差向异构的醇类(Xa)，将其用TBME/庚烷重结晶，以95∶5的比例得到一种白色固体。HPLC和光谱数据与(Xa)混合物的其它样品相一致。

其它溶剂混合物如THF/水或异-丙醇/水或仅使用水或者具有20体积％水的乙醇也是这种硼氢化物还原的良溶剂。

12)获得化合物(IXa)的Barton-McCombie-途径

a)化合物(XVa)＝咪唑-1-硫代甲酸O-{(S)-2-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基 -2-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-3-甲基-丁基}酯的制备

将差向异构的化合物(Xa)(1.66g，3mmol)溶解于甲苯(18mL)中并向其中加入1，1-硫羰基-二咪唑(0.804g，4.5mmol)，然后向其中加入二甲基-氨基吡啶(0.037g)。将该反应混合物在室温下搅拌一夜。为了进行后处理，向其中加入NaHCO₃饱和水溶液(20mL)并进行层分离。将有机层用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)和水(20mL)进行萃取。将有机层在无水MgSO₄上进行干燥并减压蒸发掉溶剂，从而获得2.08g粘性液体形式的粗品。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化，用叔-丁基-甲基醚作为流动相，从而获得白色泡沫形式的化合物(XVa)纯品。该产物的1H-NMR、IR和HR-MS光谱证实了所提出的结构是非对映异构体(差向异构体)的混合物。由于存在旋转异构体而使得其¹H-NMR光谱变复杂。¹H-NMR(400MHz，354K，d₆-DMSO)：0.65-0.99(m，12H)，1.42(s，9H)，1.44-2.44(m，10H)，3.24(s，3H)，3.47(t，2H)，3.75(s，3H)，3.76-3.90(m，1H)，4.01(t，2H)，4.06-4.40(m，1H)，4.73-4.89(m，1H)，6.81-7.03(m，3H)，7.05(宽s，1H)，7.62(宽s，1H)，8.28(宽s，1H)。FT-IR(透射)：3317，3125，2961，2933，2875，2836，1769，1701，1604，1591，1517，1469，1427，1390，1366，1331，1290，1265，1221，1168，1143，1120，1097，1064，1046，1026，968，949，886，811，753，725，694，666，646cm^-1。

HR-MS：C₃₄H₅₁N₃O₈S的MNa⁺的计算值＝684.32891，实测值：684.32894；

MK⁺的计算值＝700.30284，实测值：700.30306。

b)通过用氢化三丁基锡对化合物(XVa)进行还原来制备化合物(IXa)：

将化合物(XVa)(＝咪唑-1-硫代甲酸O-{(S)-2-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-2-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-3-甲基-丁基}酯)(0.4g，0.604mmol)溶解于甲苯(8mL)中。将该溶液加热至100℃。在该温度下，通过注射器向其中加入氢化三丁基锡(0.916g)，然后加入AIBN(0.01984g)在四氢呋喃(0.4mL)中的溶液。将该反应混合物在100℃下搅拌1小时，其后，再向其中加入另一份位于四氢呋喃(0.4mL)中的AIBN(0.01984g)。将其在100℃下再继续搅拌1小时并通过将该反应混合物加入到-20℃的冷甲醇(10mL)中来将该反应淬熄。向其中加入甲苯(10mL)并将该混合物用1N HCl水溶液(2×10mL)和水(10mL进行萃取。将水层合并并用甲苯(10mL)对其进行萃取。将有机层合并，用无水Na2SO₄干燥并在减压下蒸发掉溶剂。将该油状产物粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化，用己烷/异丙醇(9∶1)进行洗脱，得到化合物(IXa)。根据HPLC和1H-NMR，该产物与化合物IXa的参照样品相同。

c)通过用三(三甲基甲硅烷基)硅烷对化合物(XVa)进行还原来制备化合物 (IXa)：

将化合物(XVa)(＝咪唑-1-硫代甲酸O-{(S)-2-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-2-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-乙基]-1-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-3-甲基-丁基}酯)(0.4g，0.604mmol)溶解于甲苯(4mL)和叔-十二烷基硫醇(4mL)的混合物中。将该溶液加热至100℃。向其中加入三(三甲基甲硅烷基)硅烷(774.5mg，3mmol)，然后向其中加入AIBN(20mg)在甲苯(0.4mL)中的溶液。将该反应混合物在100℃下搅拌15分钟并将其倾倒到-20℃的冷甲醇(10mL)上以将该反应淬熄。向其中加入甲苯(10mL)并将该混合物用1N HCl水溶液(2×10mL)和水(10mL)进行萃取。将水层合并并用甲苯(10mL)对其进行萃取。将有机层合并，用无水硫酸钠进行干燥，蒸发掉溶剂。将该粗品用硅胶快速柱色谱进行纯化，从而获得化合物4的纯品(30mg，收率为18.5％)。根据HPLC和1H-NMR，该产物与化合物IXa的参照样品相同。

13)由作为助剂的(+)-(1S，2S)-伪-麻黄碱进行的二-伪麻黄碱前体(Ia’vi)的合成：Lit.：A.Myers等人.J.A.C.S.，119，6496(1997)

通过加热至150℃来对一个100ml的三颈烧瓶在氩气流下进行干燥。在将其在氩气下冷却至室温后，向其中加入2.54g(60mmol)干燥的氯化锂。然后，在搅拌的情况下向其中加入3.15ml被溶解于12ml无水THF中的二异丙基胺。将所得的混悬液在氩气下冷却至-78℃。在搅拌的情况下，在-78℃下，通过注射器向该混悬液中加入13ml 1.6M丁基锂在己烷中的溶液，从而得到LDA。在将该混悬液再搅拌15分钟后，在-78℃下，通过注射器向其中加入2.5g被溶解于10ml THF中的N-异戊酰基-(S，S)-伪-麻黄碱(10mmol)。然后，将该混悬液在30分钟内加温至0℃。在该温度下，通过注射器向其中加入1.18g(5.5mmol)反式-1，4-二溴-2-丁烯在5ml THF中的溶液。将其在0-5℃下再继续搅拌30分钟。在搅拌后，将该反应混合物在室温下搅拌一夜。HPLC监控表明其完全转化。将该反应混合物在80ml氯化铵水溶液和50ml TBME上淬熄。将水相用25ml TBME萃取两次。然后，将所合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，用MgSO₄进行干燥，最后对其进行过滤和真空蒸发，从而得到一种十分粘的油状物，在将其在高真空下抽空后，得到一种白色泡沫。MS、在d₆-DMSO中，在室温(300°K)和升高的温度(394°K)下的¹H-NMR证实了其结构。该化合物在RT下以比例为(～2∶1)的2种旋转异构体混合物的形式存在。

MS：551(MH⁺)

IR：3350(br，OH)，2960，1608(酰胺)，1450，1407，1030，970，755，700[cm^-1]。¹H-NMR，600MHz(d₆-DMSO)：复杂的光谱，2套信号，在300°K下(旋转异构体的混合物(～2∶1)

Claims

1.式(II)的化合物或其盐

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；且

R⁴是C_1-7烷基、C_2-7链烯基、C_3-8环烷基、苯基-或萘基-C_1-4烷基，其各自未被取代或被C_1-4烷基、O-C_1-4烷基、OH、C_1-4烷基氨基、二-C_1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R³和R⁴独立地是支链C_3-6烷基。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其具有下面的立体化学：

4.如前面任意一项权利要求所述的化合物，其具有下式

5.式(II’)的化合物或其盐

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；且

6.如权利要求5所述的化合物，其中R³和R⁴独立地是支链C_3-6烷基。

7.如权利要求5或6所述的化合物，其具有下面的立体化学：

8.如权利要求5至7中任意一项所述的化合物，其具有下式

9.一种制备如权利要求1至4中任意一项所述的式(II)化合物的方法，所说的方法包括将其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述并且Aux*是能与羰基官能团形成酯或酰胺的助剂的式(I’)的化合物或其盐氢化以将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合

10.一种制备如权利要求1至4中任意一项所述的式(II)的化合物的方法，所说的方法包括将其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述的式(I)的化合物或其盐氢化以将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合

11.一种制备如权利要求1至4中任意一项所述的式(II)的化合物的方法，所说的方法包括将其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述的式(III)的化合物或其盐

转化成其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且R⁶是C_1-7烷基或C_3-8环烷基的式(IV)的酸酐或其盐；

将其酸部分活化，然后通过氢化将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合。

12.一种制备如权利要求1至4中任意一项所述的式(II)的化合物的方法，所说的方法包括将其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述的式(III)的化合物或其盐

转化成其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且R⁷是C_1-7烷基或C_3-8环烷基的式(V)的酯或其盐；

然后通过氢化将其叠氮化物部分转化成胺和完成内酰胺环闭合。

13.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(VI)的化合物或其盐的方法；

其包括在如权利要求1至4中任意一项所给出的式(II)的化合物或其盐的氮上引入活化基团。

14.式(VI)的化合物或其盐

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。

15.如权利要求14所述的化合物，其具有下式

16.如权利要求14或15所述的化合物，其具有下式

或

17.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团，R¹是卤素、羟基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的式(VIII)的化合物或其盐的方法；

其包括用其中Y是一种包含金属的基团如-Li、-MgX、-magnesate、芳基镁类、烷基镁类、-MnX、(烷基)₃MnLi-或-CeX₂，其中X是卤素如Cl、I或Br，更优选Br；且R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述的式(VII)的化合物

打开上面所定义的式(VI)的N-活化的内酰胺内酯或其盐的内酰胺环的步骤。

18.如权利要求17所述的方法，其中将所述的式(VI)的N-活化的内酰胺内酯与下式的化合物进行反应：

或

或

19.式(VII)的化合物或其盐

其中Y是一种包含金属的基团如-Li、-MgX、-magnesate、芳基镁类如

其中R1和R2的定义如文中所述，

烷基镁类，如支链C_1-7烷基-Mg-、-MnX、(烷基)₃MnLi-或-CeX₂，其中其中X是卤素如Cl、I或Br，更优选Br，R¹是卤素、羟基、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；且R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

20.如权利要求19所述的化合物，其中Y是MgBr、magnesate或Li。

21.如权利要求19或20所述的化合物，其具有下式：

或

或

22.式(VIII)的化合物或其盐

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；且

Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。

23.如权利要求22所述的化合物，其具有下式

24.如权利要求22或23所述的化合物，其具有下式

25.式(VIII’)的化合物或其盐

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R⁴是C_1-7烷基、C_2-7链烯基、C_3-8环烷基、苯基-或萘基-C_1-4烷基，其各自未被取代或被C_1-4烷基、O-C_1-4烷基、OH、C_1-4烷基氨基、-二-C_1-4烷基氨基、卤素和/或三氟甲基单-、二-或三-取代；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；且

Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。

26.盐形式的如权利要求25所述的化合物。

27.Li、Na、K、Mg、Ca、伯、仲或叔胺盐形式的如权利要求25或26所述的化合物。

28.如权利要求25至27中任意一项所述的化合物，其具有下式

或者优选地为其盐。

29.如权利要求25至28中任意一项所述的化合物，其具有下式

或

或者优选地为其盐。

30.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(IX)的化合物或其盐的方法，

其包括将如权利要求22至24所定义的式(VIII)化合物或如权利要求25至29所定义的式(VIII’)化合物的苄型羰基还原成亚甲基部分。

31.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(X)化合物或其盐的方法，

其包括将如权利要求22至24所定义的式(VIII)化合物的苄型羰基还原成羟基部分。

32.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(X)的化合物或其盐的方法，

其以一罐式合成形式包括如下步骤

-用式(VII)的化合物将如权利要求14至16所定义的式(VI)的N-活化的内酰胺内酯或其盐的内酰胺环打开

其中R1和R2的定义如文中所述，

烷基镁类，如支链C_1-7烷基-Mg-、-MnX、(烷基)₃MnLi-或-CeX₂，其中X是卤素如Cl、I或Br，更优选Br；且R¹和R²的定义如式(X)的化合物所述，

从而获得如权利要求25至29所定义的式(VIII’)的化合物或其盐，-然后，将式(VIII’)的化合物或其盐的苄型羰基还原，从而获得如权利要求34至39所定义的式(X’)的化合物或其盐，和

-将式(X’)的化合物内酯化，从而得到式(X)的化合物。

33.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(X’)的化合物或其盐的方法，

其包括将如权利要求25至29所定义的式(VIII’)的化合物的苄型羰基还原成羟基部分。

34.式(X’)的化合物或其盐

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；且

Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。

35.盐形式的如权利要求34所述的化合物。

36.Li、Na、K、Mg、Ca、伯、仲或叔铵盐形式的如权利要求34或35所述的化合物。

37.如权利要求34至36中任意一项所述的化合物，其具有下式

或优选地为其盐。

38.如权利要求34至38中任意一项所述的化合物，其具有下式

或

或优选地为其盐。

39.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(IX)的化合物或其盐的方法，

所说的方法包括制备如权利要求31所述的式(X)的化合物或如权利要求34至38所述的式(X’)的化合物，然后将式(X)或(X’)的化合物氢化成式(IX)的化合物。

40.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(XI)的化合物或其盐的方法，

所说的方法包括将如权利要求32所定义的式(X)的化合物的苄醇和胺部分环化成吡咯烷部分。

41.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(IX)的化合物或其盐的方法，

所说的方法包括制备如权利要求40所述的式(XI)的化合物，然后，将式(XI)化合物的吡咯烷部分氢化或还原以使其开环和在8位上获得亚甲基部分。

42.如权利要求41所述的方法，其中将式(XI)的化合物转化成式(XI’)的吡咯烷盐或式(XI”)的吡咯烷游离碱，

或

其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述，R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且X-是一种阴离子如卤离子、三氟乙酸根、硫酸根、硝酸根、草酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、膦酸根或磷酸根。

43.式(XI’)的化合物或其盐：

或

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基，且

X^-是一种阴离子如卤离子、三氟乙酸根、硫酸根、硝酸根、草酸根、磺酸根、三氟甲磺酸根、膦酸根或磷酸根。

44.如权利要求43所述的化合物，其具有下式

或

45.如权利要求43或44所述的化合物，其具有下式

或

46.式(IX’)的化合物或其盐

其中

R³是C_1-7烷基或C_3-8环烷基；

R²是卤素、羟基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；且

Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团。

47.盐形式的如权利要求46所述的化合物。

48.Li、Na、K、Mg、Ca、伯、仲或叔胺盐形式的如权利要求46或47所述的化合物。

49.如权利要求46至48中任意一项所述的化合物，其具有下式

或优选地为其盐。

50.如权利要求46至48中任意一项所述的化合物，其具有下式

或

或优选地为其盐。

51.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(IX)的化合物或其盐的方法，

所说的方法包括通过将如权利要求32所定义的式(X)化合物的苄醇转化成被活化的醇部分来制备式(X”)的化合物或其盐，

其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述，R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述，Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团，且Act”是吸电子基团。

52.如权利要求50所述的方法，所说的方法包括将如权利要求49所定义的式(X”)的化合物的被活化的醇部分进行氢化或还原，从而在8位上获得亚甲基部分。

53.如权利要求50或51所述的方法，其中Act”是-(C＝O)-R⁹，其中R⁹可以是被取代的烷基、烷氧基-R¹⁰、被取代的芳烷基、被取代的芳基、被取代或未被取代的O-烷基、被取代的O-芳基、NH-R¹⁰，其中R¹⁰可以是被取代的烷基、被取代的芳基、被取代的芳烷基，如被取代的苄基、苯甲酰基、被取代的磺酰基，其中所说的取代基在各种情况中是一个或多个吸电子基团如F或CF₃。

54.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(IX)的化合物或其盐的方法，

所说的方法包括将如权利要求32所定义的式(X)的化合物转化成硫羰基衍生物，随后对其进行以游离基为基础的还原，从而获得式(IX)的化合物。

55.如权利要求53所述的方法，其中所说的硫羰基衍生物选自硫代氨基甲酸酯，如咪唑基衍生物、硫羰基化合物，如黄原酸酯、和硫代碳酸酯。

56.如权利要求53或54所述的方法，其中所说的硫羰基衍生物是式(XV)的硫代氨基甲酸酯或其盐

57.如权利要求53至55中任意一项所述的方法，其中，将所说的硫羰基衍生物与Bu₃SnH或三(三甲基甲硅烷基)-硅烷进行反应。

58.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述且Act是选自氨基保护基团，特别是氨基甲酸酯的活化基团的式(XII)的化合物或其盐的方法，

其包括将如权利要求30所定义的式IX的化合物或如权利要求46至49所定义的式(IX’)的化合物或其盐与式XIII的胺或其盐进行反应

(其中如果需要的话，可以对其酰氨基氮进行保护，然后从相应的进行了保护的式XII的化合物中除去保护基团)。

59.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述的式(XIV)的化合物或其盐的方法，

其独立地或者以任意组合形式包括一步或多步下面的步骤：

-制造如权利要求9、10、11或12中的一项所述的式II的化合物或其盐，

-制造如权利要求13所述的式VI的化合物或其盐，

-制造如权利要求17所述的式VIII的化合物或其盐，和

-制造如权利要求30所述的式IX的化合物或其盐。

60.如权利要求58所述的方法，其包括的步骤有

-制造如权利要求9所述的式II的化合物或其盐，

-制造如权利要求13所述的式VI的化合物或其盐，和/或

-制造如权利要求17所述的式VIII的化合物或其盐。

61.如权利要求58或59所述的方法，其包括的步骤有

-制造如权利要求9所述的式II的化合物或其盐，和/或

-制造如权利要求13所述的式VI的化合物或其盐。

62.如权利要求58所述的方法，其包括的步骤有

-制造如权利要求12所述的式II的化合物或其盐，

-制造如权利要求13所述的式VI的化合物或其盐，和/或

-制造如权利要求17所述的式VIII的化合物或其盐。

63.如权利要求58或61所述的方法，其包括的步骤有

-制造如权利要求12所述的式II的化合物或其盐，和/或

-制造如权利要求13所述的式VI的化合物或其盐。

64.如权利要求58所述的方法，其包括的步骤有

-制造如权利要求17所述的式VIII的化合物或如权利要求25所述的式VIII’的化合物或这些化合物的盐，

-制造如权利要求30所述的式IX的化合物或如权利要求46所述的式IX’的化合物或这些化合物的盐。

65.如权利要求63所述的方法，其包括的步骤有

-制造如权利要求31所述的式X的化合物或如权利要求33所述的式X’的化合物或这些化合物的盐，和/或

-制造如权利要求35所述的式IX的化合物或如权利要求46所述的式IX’的化合物或这些化合物的盐。

66.如权利要求48所述的方法，其包括的步骤有

-制造如权利要求31所述的式X的化合物或其盐，和/或

-制造如权利要求36所述的式XI的化合物或其盐，和

-制造如权利要求37所述的式IX的化合物或其盐。

67.一种制备其中R³和R⁴的定义如式(II)的化合物所述、R¹和R²的定义如式(VIII)的化合物所述的式(XIV)的化合物或其盐的方法，

其独立地或者以任意组合形式包括一步或多步下面的步骤：

-制造如权利要求15所述的式VI的化合物或其盐，

-制造如权利要求32所述的式X的化合物或其盐，和

-制造如权利要求39所述的式IX的化合物或其盐。

68.如权利要求41所述的方法，其包括的步骤有

-制造如权利要求9所述的式II的化合物或其盐，

-制造如权利要求15所述的式VI的化合物或其盐，和/或

-制造如权利要求32所述的式X的化合物或其盐。