背景技术
阿利克仑(Aliskiren)的化学式是C30H53N3O6,化学名称是(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺,CAS №:173334-57-1,分子量551.76,化学结构式a所示:
阿利克仑是一种作用于肾素血管紧张素醛固酮系统的肾素抑制剂。临床上,阿利克仑以半富马酸盐的形式使用,是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高肾脏酶肾素的高血压治疗药。在6项8周对2000多例轻至中度高血压患者的安慰剂对照临床研究中,证明了阿利克仑降血压的疗效,此作用可维持长达1年。据预测,至2015年阿利克仑销售额将达21亿美元。
到目前为止,已有US7132569,WO0208172,WO2007/045421,CN101016253、CN101774986等专利公告或公开了阿利克仑及其中间体的合成方法。
US7132569、WO0208172等专利文献公开了以式1a所示的化合物与式1b所示的化合物经偶联反应制备化合物1c,式1c化合物经卤代内酯化反应制得化合物1d,然后与叠氮化物通过取代反应制得式1e化合物;式1e化合物与式1f化合物在2-羟基吡啶和三乙胺存在的情况下,开环得式1g化合物,1g化合物经过催化加氢反应制备阿利克仑(Aliskiren);合成过程如反应式1所示。
反应式1:
该制备方法需要进行卤代内酯化反应等较为复杂的反应过程,导致产物的收率和纯度较低,副产物较多,不利于工业化生产。
CN1266118等专利披露以2a化合物为原料,与2b化合物通过格式反应制备式2c化合物的方法,如反应式2所示;2c化合物再经过加氢反应、保护和去保护步骤制得阿利克仑。
反应式2:
这个反应中的重要步骤即合成式2b化合物时需要氰化钠三叔丁氧基铝、二异丙基化铝等选择性还原制备醛,反应要求较高,后续纯化工作比较复杂,并且氰化钠三叔丁氧基铝、二异丙基化铝等化合物的使用也导致生产成本居高不下。
WO2007045420等专利文献公开了在制备阿利克仑时对其中的氨基进行保护,但是只对一个氢进行了保护,在对羟基氢化还原反应中,由于氨基上裸露的活泼氢会参与反应,导致关环副产物的生成,从而增加了分离提纯的难度,造成不必要的浪费;制备过程如反应式3所示。
反应式3:
综上分析,现有的阿利克仑或其中间体的合成方法中,不同程度上存在反应原料的成本高,反应过程复杂,中间体晶型差,产品分离纯化困难,产率和纯度较低、反应时间长等缺陷。因此,开发出新的阿利克仑的制备方法,以克服现有某些方面的技术缺陷,满足日益增大的市场需求,具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供新的阿利克仑中间体和药用盐以及合成纯度较高、易纯化的阿利克仑中间体和药用盐的方法。实现这些目的主要是通过,在合成阿利克伦过程中选取对阿利克伦中间体氨基的两个氢进行全保护,形成酰亚胺类化合物,由此得到的中间体晶型较好,后处理过程中容易结晶,分离提纯比较方便,从而更容易地得到纯度较高的阿利克伦产物。
本发明的技术方案如下:
本发明方案包括式I~IV所示的阿利克仑中间体:
其中R为下式a或b所表示的基团
A、B、C、D可以为氢、卤素、芳环,杂环、C1-6烷基、酯基,
E、F可以为单键、卤素、芳环、杂环、C1-6烷基。
本发明方案还包括制备上述I~IV阿利克仑中间体以及阿利克仑、阿利克仑半富马酸盐的方法,该方法包括以下步骤:
1)根据专利WO2007045420A披露的方法合成产物,Ia作为合成原料;
2)选取化合物Ia为起始原料,通过催化氢化将叠氮基还原为氨基制得化合物Ib,然后对Ib上的氨基进行保护得化合物Ic,然后Ic上的羧基在硼氢化钠的作用下还原为羟基制得化合物Id,Id上的羟基经铬酐-稀硫酸氧化为醛从而制得化合物Ie;反应过程如下所示:
3)Ie再与芳基锂化物
反应制得中间体II,II催化氢化制得粗品III,III可以通过重结晶方法进一步纯化,将纯化后的中间体III与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应生成开环中间体IV;反应过程如下所示:
4)IV通过脱保护得到的阿利克伦,阿利克仑在硝酸作用下与反丁烯二酸合成最终产品阿利克伦半富马酸盐;反应过程如下所示:
本发明方案还包括制备阿利克仑中间体I的方法,该方法具体为:以Ia为起始原料,将Ia上羧基转化为酯基制得化合物Va,再通过催化氢化将Va中的叠氮基还原为氨基制得化合物Vb,然后进一步对Vb上氨基进行保护制得化合物Vc,Vc与芳基溴化物
作用生成中间体I;反应过程如下所示:
其中,Z可以为酯基-COOR’,R’可以是低级烷烃,烯烃,炔烃,芳基,取代芳基,杂环基团。
进一步地,本发明方案还包括:阿利克仑中间体I~IV中的R为
基团,Z为酯基,优选甲酯,以及这些阿利克仑中间体的制备方法;其制备方法包含如下步骤:
1)在氮气保护下,化合物Ia在氯化亚砜及甲醇作用下由羧酸转化为酯类化合物V1,V1通过催化加氢得到氨基化合物V2;
2)化合物V2与邻苯二甲酰氯反应,生成氨基保护化合物V3,将V3与芳基溴化物反应,得到中间体I1,I1在Pd/C催化下加氢还原可得到中间体II1并进一步还原得到化合物III1,中间体III1与3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺反应可合成开环中间体IV1;反应过程如下所示:
由于采用了上述的技术方案,本发明具有如下的有益效果:
1.本方法主要选取了特殊的氨基保护基,从而使得到的中间体产物更容易结晶,简化了分离提纯的操作程序;
2.选取对氨基上的两个氢进行保护,避免了中间体II1在反应过程中氨氢与羟基脱水形成关环副产物,提高了产物的纯度;
3.本方法采用的原料价格相对较低,降低了生产成本,能够满足工业化生产的需要。
具体实施方式
为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白,以下具体实施例,对本发明进行进一步详细说明。
实施例1式III1化合物的合成
根据专利WO2007045420A披露的方法合成产物Ia作为合成原料。
1)化合物V1的合成
在N2保护下,将26.45g(88.9mmol)化合物Ia溶于150mL的甲苯中,室温下缓慢滴加7.2ml氯化亚砜和0.5ml DMF。温度上升至37℃,滴加完毕后加热至回流反应2h,然后降至室温,滴加10ml甲醇,搅拌反应2h,得V1,产物无需分离,继续下一步反应。
2)由叠氮化合物V1经Pa/C催化氢化制备氨基化合物V2
将上述所得V1移入氢化反应器中,加入5g的催化剂Pd/C,常温常压反应21小时,反应完成,过滤,滤液用水洗涤,分出有机相浓缩得化合物V2。
3)化合物V2与邻苯二甲酰氯反应合成胺基保护化合物V3
在N2保护下,将18.57g(50mmol)化合物V2溶于95mL四氢呋喃中,控温至0℃,搅拌下缓慢加入7.1g(70mmol)三乙胺,然后缓慢滴加12.2g(60mmol)邻苯二甲酰氯THF溶液,维持相同温度反应2小时后完成,反应液用乙酸乙酯萃取,并依次用水、饱和NaCl溶液洗涤,干燥,浓缩,得化合物V3。
4)V3与芳基溴化物反应合成I1
N2保护下,将7.5g(27.2mmol)芳基溴化物溶于75mL无水THF中,并冷却至-70℃。然后缓慢滴加17.2mL(27.6mmol)1.6M的正丁基锂-THF溶液,相同温度下搅拌反应1小时,形成浅红色溶液,备用。
N
2保护下,将10.0g(24.1mmol,)化合物V
3溶于95mL无水四氢呋喃中,并降温至-50℃,搅拌下,将上述制备的芳基锂溶液缓慢滴加到该溶液中,控制温度为-50~-55℃,并在此温度下搅拌反应3小时,然后控温-50℃,反应过夜。次日,取1.1g(4mmol)芳基溴化物及2.5mL正丁基锂-THF溶液,相同方法再制备芳基锂溶液,相同方式加入到反应液中,控温-50℃反应4小时。0~5℃下,往所得混合物中加入150mL甲苯、250mL 10%的柠檬酸水溶液淬灭反应。有机相依次用10%柠檬酸水溶液、8%NaHCO
3溶液洗涤,再用水洗涤至有机相为中性,
浓缩,得粗品化合物I
1。
5)化合物I1经Pa/C催化氢化合成化合物III1
将5.8g(10mmol)化合物I1中加入氢化反应装置,并加入70mL乙醇-醋酸(V∶V=2∶1)混合溶液及0.7g 10%的催化剂Pd/C,控温50℃,氢压为5磅;反应10小时后,取样检测仍有原料剩余,再补加0.7g 10%的催化剂Pd/C,继续反应46小时后,取样检测原料已基本反应完全。停止反应,过滤,滤饼用乙醇洗涤。所得有机相浓缩得无色油状液体。将该液体溶于甲苯,并用饱和NaHCO3溶液洗涤至中性以除去醋酸,水相用乙酸乙酯萃取,干燥。浓缩得无色油状液体粗品。将此油状液体溶于异丙醚,并在0℃重结晶得3.5g白色晶体III1。
III1:
H-NMR(400MHz,CDCl3):0.80(d,3H),0.85(d,3H),0.92(d,3H),0.98(d,3H),1.45(m,2H),1.67(m,1H),1.80-1.92(m,2H),2.02-2.09(m,2H),2.10-2.16(m,2H),2.46-2.53(m,2H),2.60(dd,1H),3.34(s,3H),3.56(t,2H),3.81(s,3H),4.00-4.08(m,3H),4.46-4.51(m,1H),6.69(d,2H),6.75(d,1H),7.75(t,1H),7.82(t,1H),7.96(d,1H),8.05(d,1H)。
实施例2式III1化合物的合成
根据专利WO2007045420A披露的方法合成Ia作为合成原料。
1)由叠氮化合物Ia经Pa/C催化氢化制备胺基化合物Ib
氢化反应器中,26.45g化合物Ia溶于150ml乙醇,加入5g 5%的Pd/C催化剂,常温下反应20小时,然后过滤,滤液用水洗涤,分出有机相后浓缩得化合物Ib。
2)化合物Ib与邻苯二甲酰氯反应合成胺基保护化合物Ic1
在氮气保护下,将18.57g化合物Ib溶解于95ml的四氢呋喃中,控温至0℃,搅拌下加入3.7g三乙胺,然后缓慢滴加12.2g邻苯二甲酰氯-THF溶液,维持相同温度反应2小时后,反应完成,用乙酸乙酯萃取反应液,并依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤,干燥浓缩后得化合物Ic1。
3)羧酸化合物Ic1通过NaBH4还原成醇Id1
8.0g Ic1溶解在180ml无水THF中,冷却到-10℃,滴加5.62ml三乙胺和2.59ml氯甲酸甲酯,-10℃下形成的白色乳浊液快速搅拌1h,然后升至0℃,搅拌反应2h后,反应液中加入100ml乙酸乙酯,有机相依次用0.5N的冰盐酸,饱和碳酸氢钠洗,水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得黄色油状物。将此油状物溶解在160ml HTF中,冷却至-20℃,缓慢加入1.12g硼氢化钠,10min内滴入1.5ml甲醇,温度可以升至0-5℃,保持0-5℃左右反应过夜,然后滴加39ml 1N的盐酸溶液,水相用100ml的乙酸乙酯萃取,有机相用70ml 1N的碳酸钠溶液洗至中性,饱和食盐水洗,无水硫酸镁干燥浓缩,柱层析纯化得黄色油状液体Id1。
4)用铬酐-稀硫酸氧化羟基制备化合物Ie1
将化合物Id110.0g溶于50ml丙酮中,充分溶解,再慢慢加入铬酐-稀硫酸溶液,室温下反应2小时后过滤,除去不溶物,滤液浓缩,得化合物Ie1。
5)Ie1与芳基锂化物反应经过中间体II1,并在Pa/C催化下加氢还原生成中间体III1
将反应制得的化合物Ie15.8g中加入氢化反应装置,并依次加入芳基锂化物、70ml乙醇-醋酸(V∶V=2∶1)混合溶液及0.7g的10%的催化剂Pd/C,控温至50℃,氢压为5磅,反应56小时后,停止反应后过滤,滤饼用乙醇洗涤,所得有机相浓缩得无色油状液体;将该液体溶于甲苯,并用饱和NaHCO3溶液洗涤至中性以除去醋酸,水相用乙酸乙酯萃取,干燥浓缩后得无色油状液体粗品,粗品溶于异丙醚,并在0℃重结晶重结晶得白色晶体III1。
III1:
H-NMR(400MHz,CDCl3):0.80(d,3H),0.85(d,3H),0.92(d,3H),0.98(d,3H),1.45(m,2H),1.67(m,1H),1.80-1.92(m,2H),2.02-2.09(m,2H),2.10-2.16(m,2H),2.46-2.53(m,2H),2.60(dd,1H),3.34(s,3H),3.56(t,2H),3.81(s,3H),4.00-4.08(m,3H),4.46-4.51(m,1H),6.69(d,2H),6.75(d,1H),7.75(t,1H),7.82(t,1H),7.96(d,1H),8.05(d,1H)。
实施例3式IV1化合物的合成
氮气保护下,加入150g(227mmol)III1化合物和80g(690mmol)化合物BP-a,然后加入111ml(79mmol)三乙胺,滴入3.1g(32mmol)2-羟基吡啶,反应混合物加热到80℃,搅拌反应24小时,TLC检测反应完成,反应液用饱和碳酸氢钠稀释,然后用乙酸乙酯萃取,合并有机相,有机相用水洗,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液减压浓缩得浅黄色泡沫状物质,异丙醚中重结晶得白色固体物质IV1。
IV1:
H-NMR(400MHz,CDCl3):0.86(q,6H),0.93(d,3H),1.01(d,3H),1.38(d,6H),1.96-2.00(m,2H),2.10(m,2H),2.15(m,2H),2.42(m,2H),2.81(m,2H),3.28(s,3H),3.28-3.81(m,3H),3.94(s,3H),4.00(m,2H),4.49(m,2H),5.49(s,1H),6.23(s,1H),6.63-6.76(m,4H),7.01(m,1H),7.44-7.54(m,3H)
实施例4阿利克仑(Aliskiren)的合成
向反应瓶中加入50g(73mmol)的化合物IV1,加入200ml乙醇搅拌溶解,然后滴入100ml 80%的H2NNH2·H2O,滴加完毕后,室温过夜搅拌反应,IV1完全消失,生成中间体物质,然后,将反应液升温至60℃搅拌反应16小时,反应生成的中间体转化成粗品阿利克伦(Aliskiren),反应完毕后,反应液用500ml水稀释,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,柱层析纯化得29g阿利克仑(Aliskiren)。
Aliskiren:
H-NMR(400MHz,d6-DMSO):0.76-0.86(m,12H),1.04(s,6H),1.10-1.13(m,2H),1.28(t,1H),1.55-1.74(m,4H),1.92(q,2H),2.21(m,1H),2.28-2.33(m,2H),3.08-3.13(m,2H),3.24(s,3H),3.26-3.29(m,1H),3.47(t,2H),3.71(s,3H),3.97(t,2H),6.66-6.83(m,4H),7.13(s,1H),7.41(t,1H)
实施例5阿利克仑半富马酸盐的合成
向1L反应瓶中加入100g的阿利克仑(Aliskiren),然后加入150ml无水乙醇搅拌溶解,然后室温下滴加220ml异丙醇,滴加55ml 6N的硝酸溶液(溶于220ml异丙醇),滴加完毕后,加入220ml异丙醇稀释,反应液搅拌反应12小时,过滤,得到白色阿里克伦硝酸盐固体,然后将此固体溶于400ml 2N的NaOH溶液中,得到的水相用叔丁基甲醚萃取,有机相用饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩,向浓缩得到的残留物中加入120ml无水乙醇,然后滴加8.7g反丁烯二酸(溶于200ml乙醇中)溶液,搅拌反应1小时,减压浓缩得到白色泡沫状物质,即为阿利克仑的半富马酸盐(Aliskiren hemifumarate)。
Aliskiren hemifumarate:
H-NMR(400MHz,d6-DMSO):0.77-0.88(m,12H),1.04(s,6H),1.11(s,2H),1.31-1.34(m,3H),1.56-1.76(m,4H),1.93(m,2H),2.27-2.39(m,2H),2.96(m,1H),3.11(dd,1H),3.24(s,3H),3.27-3.30(m,1H),3.47(t,2H),3.71(s,3H),3.97(t,2H),6.68-6.83(m,4H),7.16(s,1H),7.55(t,1H)。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。