CN105294612A - 阿利克仑中间体及其制备方法和应用 - Google Patents

阿利克仑中间体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿利克仑中间体及其制备方法和应用，该阿利克仑中间体是通式(V)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；其制法包括：1)在第一溶剂存在下，式(III)所示化合物与碱进行反应后，在第二溶剂和还原剂存在下，进行还原反应，最后，在第三溶剂和酸存在下进行反应，得式(IV)所示化合物；2)在第四溶剂、缚酸剂和催化剂存在下，式(IV)所示化合物与羟基保护试剂进行反应，得式(V)所示化合物。该阿利克仑中间体在制备式(II)所示化合物中的应用。本发明能使得物料、动力和人工成本都大大降低，适合工业生产。

Description

阿利克仑中间体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种化合物中间体及其制备方法和应用，特别是涉及一种阿利克仑中间体及其制备方法和应用。
背景技术
阿利克仑(aliskiren)为抗高血压药物，化学名称为(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺，其分子结构如下述式(a)所示：
US5559111公开了阿利克仑及其制备方法，WO2007/045420等专利公开了阿利克仑的制备工艺以及工艺的改进。其中涉及到如式(b)所示的重要中间体。
该式(b)所示的中间体是由式(c)所示的化合物经过一步钯碳催化氢化得到，但是根据文献描述以及本发明人的实验结果来看，该还原经历了两个步骤，羰基先被还原成羟基，羟基进一步被还原成亚甲基，而第一步还原得到的羟基所连的碳有两种构型，其中一种容易被继续还原，另外一种反应很慢，随着反应时间进一步延长，反应的杂质也同时变多，导致反应产率和生产的动力、人工成本大幅增加。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种阿利克仑中间体及其制备方法和应用。通过本发明的制备方法能解决由上述式(c)所示的化合物制备式(b)所示的中间体过程中的反应慢、杂质多、产率低、能耗大和不适合工业生产等缺陷，而且本发明的阿利克仑中间体制备方法更适合工业生产。
为解决上述技术问题，本发明的一种阿利克仑中间体是通式(V)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；
其中，R为氨基保护基，包括：叔丁氧羰基、苄氧羰基或邻苯二甲酰基等；
R’为羟基保护基，包括：乙酰基、对甲苯磺酰基或邻甲苯磺酰基，优选为乙酰基。
另外，本发明还提供一种上述阿利克仑中间体的制备方法，包括步骤：
1)在第一溶剂存在下，式(III)所示化合物与碱进行反应后，在第二溶剂和还原剂存在下，进行还原反应，最后，在第三溶剂和酸存在下进行反应，得式(IV)所示化合物；
其中，式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物中的R包括：叔丁氧羰基、苄氧羰基或邻苯二甲酰基等氨基保护基；
2)在第四溶剂、缚酸剂和催化剂存在下，式(IV)所示化合物与羟基保护试剂进行反应，得式(V)所示化合物；
其中，式(V)中的R’包括：乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基等羟基保护基。
所述步骤1)中，第一溶剂包括：水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或者多种，优选为乙醇和水的混合物，其中，乙醇和水的体积比为1/1～1/2，优选为1/1.6；式(III)所示化合物与第一溶剂的比例为1g式(III)所示化合物/5mL第一溶剂～1g式(III)所示化合物/10mL第一溶剂，优选为1g式(III)所示化合物/8mL第一溶剂；碱包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或者多种，优选为氢氧化锂，其中，式(III)所示化合物与碱的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:4；
式(III)所示化合物与碱进行反应中，反应温度为0～20℃，优选为0～10℃；反应时间为1～5h，优选为1h；
第二溶剂包括：水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯中的一种或者多种，优选为乙醇和水的混合物，其中，乙醇和水的体积比为1/0.5～1/2，优选为1/1；
式(III)所示化合物与第二溶剂的比例优选为1g式(III)所示化合物/8mL第二溶剂～1g式(III)所示化合物/12mL第二溶剂，尤其优选为1g式(III)所示化合物/10mL第二溶剂；
还原剂包括：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂中的一种或者多种，其中，式(III)所示化合物与还原剂的摩尔比为1:1～1:4，优选为1:3；
还原反应中的反应温度为30～60℃，优选40℃，反应时间为0.5～3h，优选1h；
第三溶剂包括：水、乙酸乙酯、甲叔醚、二氯甲烷中的一种或者多种，优选为乙酸乙酯和水的混合物，其中，乙酸乙酯和水的体积比为1/0.5～1/2，优选1/1；
式(III)所示化合物与第三溶剂的比例优选为1g式(III)所示化合物/5mL第三溶剂～1g式(III)所示化合物/10mL第三溶剂，尤其优选为1g式(III)所示化合物/7.5mL第三溶剂；
酸包括：柠檬酸、醋酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸中的一种或者多种，优选柠檬酸；其中，式(III)所示化合物与酸的摩尔比为1:1～1:1.5，优选1:1.1；
在第三溶剂和酸存在下进行反应中，反应温度为30～70℃，优选40-50℃；反应时间为5～16h，优选10～12h。
所述步骤2)中，第四溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种或者多种，优选二氯甲烷；
式(IV)所示化合物与第四溶剂的比例优选为1g式(IV)所示化合物/4mL第四溶剂～1g式(IV)所示化合物/10mL第四溶剂，尤其优选为1g式(IV)所示化合物/5mL第四溶剂～1g式(IV)所示化合物/7mL第四溶剂；
缚酸剂包括：三乙胺或吡啶，优选三乙胺；其中，式(IV)所示化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:3，优选为1:2.5；
步骤2)中，催化剂包括：4-二甲氨基吡啶、吡啶或4-吡咯烷基吡啶，优选4-二甲氨基吡啶；其中，式(IV)所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.5，优选为1:0.45；
羟基保护试剂包括：乙酰氯、乙酸酐、对甲苯磺酰氯、邻甲苯磺酰氯中的一种或者多种，优选乙酸酐；其中，式(IV)所示化合物与羟基保护试剂的摩尔比为1:1～1:2，优选1:1.4；
步骤2)中的反应温度为15～30℃，优选25～30℃；反应时间为0.5～2h，优选0.5～1h。
另外，本发明还提供上述阿利克仑中间体的应用，如其在制备式(II)所示化合物中的应用，其中，式(II)中的R包括：叔丁氧羰基、苄氧羰基或邻苯二甲酰基等氨基保护基。
再者，本发明还提供一种利用上述阿利克仑中间体制备式(II)所示化合物的方法，包括步骤：
在氢源、催化剂、第五溶剂存在下，式(V)所示化合物在30～70℃下发生氢解反应，转化成式(II)所示化合物。
其中，氢源包括：氢气、甲酸铵、甲酸钠中的一种或者多种，优选氢气；当采用氢气时，氢气的压力为1～3atm，优选1～1.5atm。
催化剂包括：钯碳、雷尼镍、氢氧化钯碳中的一种或者多种，催化剂用量为式(V)所示化合物质量的0.2～2％，优选0.2～1％；当采用钯碳(Pd/C)时，优选质量百分数为10％(w/w)湿基的Pd/C；
第五溶剂包括：水、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯等中的一种或者多种，优选乙醇和水的混合物，其中，水和乙醇的体积比为1/5～1/10，优选1/7～1/9；
式(V)所示化合物和第五溶剂的比例优选为1g式(V)所示化合物/5mL第五溶剂～1g式(V)所示化合物/10mL第五溶剂，尤其优选为1g式(V)所示化合物/7mL第五溶剂～1g式(V)所示化合物/9mL第五溶剂；
氢解反应的温度优选为50～60℃；氢解反应的时间为10～20小时，优选为14～18小时。
本发明中，在中间体式(III)制备中间体式(II)过程中，将式(IV)进一步转化成更容易反应的结构(V)，再进行还原反应，能达到反应快、产率高、能耗小等适合工业生产的目的，具体的有益效果如下：
1)根据文献以及实验结果，原工艺中从中间体式(c)还原得到(b)，用钯碳还原会产生明显的关环杂质，而且耗费钯的量为底物质量的2.5％，反应时间长，需要40-50h，反应粗产率80-90％，纯化还会有损失；
2)本发明中，将中间体(III)做成式(V)后，由式(V)还原得到式(II)，反应所需钯碳大大降低，为底物质量的0.5％；同时，反应时间降低为10-20h，产率提高到95％，而且纯度可以达到99％以上，因此，本发明能使得物料、动力和人工成本都大大降低，适合工业生产，以便用于制造阿利克仑。
具体实施方式
以下涉及的化学试剂如未特别说明，则为商业化产品，纯度为分析级。
实施例1中间体(d)的制备
中间体(c)(780g)使用4L乙醇溶解后，加入反应器中，降温至5℃。称取240g一水合氢氧化锂溶于2.5L水中，加热至40℃溶解，将其滴加至上述反应器中，控制温度为0-10℃，滴加完毕后，控制温度为5-10℃，进行反应1h左右，至TLC(薄层层析)无原料。浓缩除去乙醇，水相加4L水，水相用2.7L甲基叔丁基醚萃取，水相加乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干得油状物811g。
所得油状物811g用4L乙醇、4L水洗入反应器中，澄清液，加热至30℃，分批加入72g硼氢化钠，加热至40℃，温度达到37℃以上后，分批加入72g硼氢化钠，反应于40℃左右搅拌约1h，至HPLC无原料。浓缩乙醇，加3L乙酸乙酯，1L水，降温至0℃，滴加质量分数为20％柠檬酸水溶液，控制温度为0-10℃，共用3.3L柠檬酸水溶液，室温分液，乙酸乙酯萃取水相。
将所得溶液加至反应器中，加3L10％(质量百分数)柠檬酸水溶液，加热至50℃反应10h左右，至HPLC原料<2％。降温至40℃以下，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相依次用饱和碳酸氢饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤；滤液浓缩干，得黄色油状物750g，并经结构确证为式(d)所示的化合物，HPLC纯度为98.5％。
产物(式(d)所示的化合物)的图谱信息如下：
ESI-MS：552.3(M+1)。
实施例2中间体(e)的制备
室温下，将5L二氯甲烷加入反应器中，再依次将实施例1制备的底物式(d)所示的化合物750g、74.7g4-二甲氨基吡啶(DMAP，0.45当量)和344g三乙胺(2.5当量)加入反应器中，反应控温25℃左右，滴加194g乙酸酐(1.4当量)，滴加完毕后，23-28℃保温搅拌30分钟，取样TLC监控原料点消失。
然后，向反应器中加入4L水(无明显升温)，搅拌30分钟；分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩二氯甲烷，得固体645g，并经结构确证为式(e)所示的化合物，HPLC纯度99.2％。
产物(式(e)所示的化合物)的图谱信息如下：
ESI-MS：594.3(M+1)。
实施例3中间体(b)的制备
10L三口瓶中，加入实施例2制备的中间体(e)固体640g，用5L乙醇/水(体积比为8:1)混合溶剂溶解，加入钯碳64g(含水量50％，干基10％)、水110mL，氮气置换体系三次，再用氢气置换氮气三次，搅拌，内温保持55℃左右，体系压力约为1.2个大气压，反应16h后，TLC监控反应，原料反应完全后，过滤，滤液旋干，加入5L乙酸乙酯和3L水，搅拌分液，水相继续用乙酸乙酯萃取两遍，有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗，干燥，旋干，加入1.2L正庚烷打浆0.5h，过滤，得白色固体598g，并经结构确证为式(b)所示的化合物，HPLC纯度99.3％，熔点108℃。
产物(式(b)所示的化合物)的图谱信息如下：
ESI-MS：536.6(M+1)。

Claims (10)

1.一种阿利克仑中间体，其特征在于：所述阿利克仑中间体是通式(V)所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐；
其中，R为氨基保护基，包括：叔丁氧羰基、苄氧羰基或邻苯二甲酰基；
R’为羟基保护基，包括：乙酰基、对甲苯磺酰基或邻甲苯磺酰基。
2.如权利要求1所述的阿利克仑中间体，其特征在于：所述R’为乙酰基。
3.一种阿利克仑中间体的制备方法，其特征在于，包括步骤：
1)在第一溶剂存在下，式(III)所示化合物与碱进行反应后，在第二溶剂和还原剂存在下，进行还原反应，最后，在第三溶剂和酸存在下进行反应，得式(IV)所示化合物；
其中，式(III)所示化合物和式(IV)所示化合物中的R包括：叔丁氧羰基、苄氧羰基或邻苯二甲酰基；
2)在第四溶剂、缚酸剂和催化剂存在下，式(IV)所示化合物与羟基保护试剂进行反应，得式(V)所示化合物；
其中，式(V)中的R’包括：乙酰基、对甲苯磺酰基或甲磺酰基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，第一溶剂包括：水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或者多种；
碱包括：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或者多种，其中，式(III)所示化合物与碱的摩尔比为1:1～1:5；
式(III)所示化合物与碱进行反应中，反应温度为0～20℃，反应时间为1～5h；
第二溶剂包括：水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、甲苯中的一种或者多种；
还原剂包括：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠、氢化铝锂中的一种或者多种，其中，式(III)所示化合物与还原剂的摩尔比为1:1～1:4；
还原反应中的反应温度为30～60℃，反应时间为0.5～3h；
第三溶剂包括：水、乙酸乙酯、甲叔醚、二氯甲烷中的一种或者多种；
酸包括：柠檬酸、醋酸、盐酸、硫酸、对甲苯磺酸中的一种或者多种；其中，式(III)所示化合物与酸的摩尔比为1:1～1:1.5；
在第三溶剂和酸存在下进行反应中，反应温度为30～70℃，反应时间为5～16h。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述步骤1)中，第一溶剂为乙醇和水的混合物，其中，乙醇和水的体积比为1/1～1/2；
碱为氢氧化锂；式(III)所示化合物与碱的摩尔比为1:4；
式(III)所示化合物与碱进行反应中，反应温度为0～10℃，反应时间为1h；
第二溶剂乙醇和水的混合物，其中，乙醇和水的体积比为1/0.5～1/2；
式(III)所示化合物与还原剂的摩尔比为1:3；
还原反应中的反应温度为40℃，反应时间为1h；
第三溶剂为乙酸乙酯和水的混合物，其中，乙酸乙酯和水的体积比为1/0.5～1/2；
酸为柠檬酸；其中，式(III)所示化合物与酸的摩尔比为1:1.1；
在第三溶剂和酸存在下进行反应中，反应温度为40-50℃，反应时间为10～12h。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，第四溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯中的一种或者多种；
缚酸剂包括：三乙胺或吡啶；其中，式(IV)所示化合物与缚酸剂的摩尔比为1:1～1:3；
步骤2)中，催化剂包括：4-二甲氨基吡啶、吡啶或4-吡咯烷基吡啶；其中，式(IV)所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.5；
羟基保护试剂包括：乙酰氯、乙酸酐、对甲苯磺酰氯、邻甲苯磺酰氯中的一种或者多种；其中，式(IV)所示化合物与羟基保护试剂的摩尔比为1:1～1:2；
步骤2)中的反应温度为15～30℃，反应时间为0.5～2h。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述步骤2)中，第四溶剂为二氯甲烷；
缚酸剂为三乙胺；其中，式(IV)所示化合物与缚酸剂的摩尔比为1:2.5；
步骤2)中，催化剂为4-二甲氨基吡啶；其中，式(IV)所示化合物与催化剂的摩尔比为1:0.45；
羟基保护试剂为乙酸酐；其中，式(IV)所示化合物与羟基保护试剂的摩尔比为1:1.4；
步骤2)中的反应温度为25～30℃，反应时间为0.5～1h。
8.一种利用如权利要求1所述的阿利克仑中间体制备式(II)所示化合物的方法，其特征在于，包括步骤：
在氢源、催化剂、第五溶剂存在下，式(V)所示化合物在30～70℃下发生氢解反应，转化成式(II)所示化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述氢源包括：氢气、甲酸铵、甲酸钠中的一种或者多种；
催化剂包括：钯碳、雷尼镍、氢氧化钯碳中的一种或者多种，催化剂用量为式(V)所示化合物质量的0.2～2％；
第五溶剂包括：水、乙醇、甲醇、丙酮、甲苯等中的一种或者多种；
氢解反应的时间为10～20小时。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于：所述氢源为氢气，氢气的压力为1～3atm；
催化剂为钯碳，催化剂用量为式(V)所示化合物质量的0.2～1％；
第五溶剂为乙醇和水的混合物，其中，水和乙醇的体积比为1/5～1/10；
氢解反应的温度为50～60℃，时间为14～18小时。
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