CN102746182B - 一种阿利克伦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿利克伦的制备方法，以氨基保护的(3S，5S)-3-异丙基-5-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-吡咯烷-2-酮(化合物I)为起始原料，通过4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂加成，氢化还原、酸催化环合，3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺氨解、还原开环、脱保护，得到阿利克伦。本发明原料易得，操作简便，生产成本低，转化率高，设备利用率高，对环境友好，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗高血压药物的合成，特别涉及一种阿利克伦的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
阿利克伦(Aliskiren，商品名Tekturna)是一种直接抑制肾素的新型降压药，2007年获得美国食品药品监督管理局(FDA)的上市批准。研究表明，阿利克伦无论单用还是与其它抗高血压药物联用，均能够显著降低高血压患者的血压。
阿利克伦是十多年来国际上高血压治疗领域推出的首个具有新型药理作用机制的药物，不仅具有显著的治疗效果，同时也为高血压治疗开创了一个新的方向，因而受到各大制药公司及研究机构的广泛关注，开发出了很多工艺路线。根据其手性中心的构建方式不同，主要可以分为以下几种：
US5559111公开了以3-羟基-4-甲氧基-苯甲醇为原料，溴化后与含有异戊酰基片段的EVANS辅基进行加成，构建第一个手性中心。水解脱除EVANS辅基，将得到的羧基还原、溴代得到的溴化物与含有手性异丙基的二氢吡嗪进行加成，构建了第二个手性中心。随后通过稀盐酸开环、Boc保护、DIBAL还原得到的醛经过与手性格氏试剂加成，二甲氧基丙烷保护，柱层析分离完成了最后两个手性中心的构建。再经过钯碳催化氢化、氧化、氨解、脱保护后得到了阿利克伦盐酸盐。该专利通过分步堆砌式的方法构建四个手性中心，路线比较长。并且需要用到DIBAL等比较昂贵的试剂，在构建最后两个手性中心时还需要进行柱层析分离。不利于工业化生产。
Rueger等人(Tetrahedron Lett.2000，41，10085-10089)用含有异戊酰基片段的EVANS辅基与烯丙基溴加成，随后经过双羟基化、氧化、酰化、酯化以及柱层析分离和还原，重新酰化等步骤得到内酯基上含有两个手性中心的酰氯。用此手性酰氯与预先制备好的手性氯代物进行格式反应，再用Noyori的Ru-BINAP手性催化剂加氢还原羰基，即可完成四个手性中心的构建。随后经过叠氮化，氨解，加氢等反应即可得到目标分子。这条路线中手性中心的构建方式虽然比路线1简洁，但手性酰氯片段的合成仍然比较繁琐。不仅用到了OsO4，RuCl3等贵金属，而且制备手性酰氯时通过酰氯的非对映异构体经酯化、柱层析分离、催化加氢以及重新酰化才能得到手性的酰氯，此过程操作繁琐，也不利于工业化生产。
US5559111以及J.Med.Chem.2007，50，4832(作者Maibaum)等文献中用已构建好所有四个手性中心的醛与溴代物进行加成，一步就可以构建合成目标分子的关键前体。再经脱羟基、Boc保护、氨解、脱保护后即可得到阿利克伦盐酸盐。从手性构建方式来看，这种方法最为高效。但在合成手性醛时要用到氢化钠三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等选择性还原，反应条件苛刻，生产成本高，并且在钯碳催化氢解脱除苄位羟基的时间非常长(4天)，收率低，不适合工业化大生产。
WO2007045420报道了一种制备阿利克伦的改进方法，用手性内酰胺与溴代物进行加成，虽然避免了使用三叔丁氧基铝、二异丙基氢化铝等比较昂贵的试剂，但转化率低，生成部分环合的吡咯烷副产物，分离困难，不适合商业化生产。
针对现有技术中制备阿利克伦过程中存在的原料成本高、操作繁琐、收率低，转化率低，设备利用率低等缺陷，急需提供一条原料易得，操作简便，收率高，适合工业化生产的制备阿利克伦的方法。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种操作简便、收率高、成本低、设备利用率高、对环境友好的适合工业化生产的阿利克伦的制备方法。
一种阿利克伦的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：将化合物I、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂在第一溶剂中反应，得到化合物II。
步骤B：化合物II与氢气在氢化催化剂存在下于第二溶剂中进行催化加氢反应，得到化合物III；或者，
化合物II与还原剂在第二溶剂中通过还原剂还原得到化合物III；化合物III在路易斯酸或质子酸存在下在第三溶剂中进行环合反应，得到化合物IV；或者，
化合物II在氢化催化剂和路易斯酸或质子酸存在下与氢气在第二溶剂中加氢环合反应，得到化合物IV。
步骤C：化合物IV和3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺在氨解催化剂存在下反应得到化合物V。
步骤D：化合物V在还原剂或催化氢解作用下进行开环反应，得到化合物VI。
步骤E：化合物VI在脱保护试剂或催化氢解条件下反应，得到阿利克伦。
所述的化合物I的结构式如式(I)所示：
化合物II的结构式如式(II)所示：
化合物III的结构式如式(III)所示：
化合物IV的结构式如式(IV)所示：
化合物V的结构式如式(V)所示：
化合物VI的结构式如式(VI)所示：
阿利克伦的结构式如式(VII)所示：
上述步骤反应式如下：
步骤A(化合物II的制备)：
步骤B(化合物IV的制备)：
步骤C(化合物V的制备)：
步骤D(化合物VI的制备)：
步骤E阿利克伦的制备：
其中，化合物I～VI中的R有相同的定义，为氨基保护基，为R1OC(＝O)-或者R1C(＝O)-；R1选自C1-C8烷基、烷基或苄基取代的苯基。
上述制备方法中：
所述的阿利克伦的制备方法，步骤A中，所述的金属试剂选自金属镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、二丁基镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂中至少一种；优选正丁基锂，其反应收率最高。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤A中，第一有机溶剂为醚类；所述的醚类选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、环戊基甲醚、甲基叔丁基醚、二苯甲醚或乙二醇二甲醚；优选为四氢呋喃。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤A的反应温度为-100～0℃，优选-78～-50℃，该温度下原料转化率高，副产物少。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤B中，所述的氢化催化剂选自钯碳、雷尼镍、铂碳中的至少一种；优选钯碳，用钯碳氢化催化转化率高。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤B中，第二有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸中至少一种；优选乙醇，乙醇原料转化率高，副产物少，催化剂用量少。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤B中，还原剂为金属硼氢化物和硅烷试剂，硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、硼烷；硅烷试剂选自三烷基硅烷，三烷基硅烷选自三甲基硅烷、三乙基硅烷。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤B中，所述酸为质子酸及含硼或金属路易斯酸，选自三氟化硼四氢呋喃、对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚、三氯化铝、四氯化锡、四氯化钛中的至少一种，优选对甲苯磺酸、三氟化硼乙醚。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤B中，所述的质子酸选自盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸中的至少一种，优选盐酸。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤B中，催化氢化反应温度为20～80℃，优选40～60℃。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤B中，催化氢化反应在常压或加压下进行。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤B中，催化氢化反应在压力为0.1～5MPa条件下进行，优选压力为1～2MPa。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤B中，所述的第三有机溶剂为卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类或酯类中至少一种。其中，卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳中至少一种；醚类选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚、二苯甲醚中至少一种；酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中至少一种。所述的第三有机溶剂优选为乙酸乙酯、二氯甲烷。反应收率高，后处理方便反应物在溶剂中溶解度高，产物与溶剂易分离，溶剂稳定性高，不与反应物和产物发生反应。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤C中，氨解催化剂选自2-羟基吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、1-羟基苯并三氮唑中的至少一种，催化剂用量少，反应时间短，收率高。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤C中，反应温度为25～120℃，优选70～110℃，转化率高，副产物少。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤C中，所述的氨解反应可以在有机溶剂或无溶剂存在下进行，优选在有机溶剂存在下进行，所述的有机溶剂选自三乙胺、叔丁胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯(简称DBU)、二苯基乙胺、二苯基胺、N，N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的至少一种，反应转化率高，副产物少。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤D中，所述的还原剂选自金属锂、金属钠、金属钾、金属钙和金属镁中的至少一种；优选金属钠，原料价廉易得，反应收率高选择。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤D中，所述的开环反应在液氨、烷基醇类或低级烷基胺类下进行；所述的烷基醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，所述的低级烷基胺类选自单甲胺、二甲胺或正丙胺；优选液氨，原料易得，转化率高，副产物少，收率高，后处理方便。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤D中，所述氢解催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍、铂碳中的至少一种。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤E中，所述脱保护试剂选自HCl/甲醇、HCl/乙醇、HCl/二氧六环、HCl/乙酸乙酯、HCl/四氢呋喃或三氟乙酸/二氯甲烷等。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤E中，所述氢解催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍、铂碳中的至少一种。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤E中，所述脱保护反应温度为-10～80℃；优选-10～10℃，副产物少。
所述的阿利克伦的制备方法，步骤E中，脱保护反应在常压或加压条件下进行，其中加压时压力为0.5MPa～5.0MPa；优选1.0MPa～3.0MPa，转化率更高。
本发明各步骤均以TLC方法检测反应终点。
本发明中反应原料的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可过量进行反应。
本发明中反应溶剂、催化剂的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂和催化剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂的和催化剂的用量。
本发明具有以下有益效果：原料易得，操作简便，生产成本低，转化率高，设备利用率高，对环境友好，适合工业化大生产等。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1
{(1S，3S)-3-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰基]-1-[(2S，4S)-4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯(化合物II)的制备
2L单口烧瓶内加入80g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯，0.6L THF，搅拌降温至-60℃，滴加120mL 2.5M的正丁基锂。滴加完毕，向上述反应液中滴加(3S，5S)-1-叔丁氧羰基-3-异丙基-5-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-吡咯烷-2-酮(化合物I)(90g溶于0.4L THF)，40min滴加完毕。在-50℃～-60℃之间搅拌反应1小时，点板，TLC监控反应终点。反应完毕，加入240mL 2N的盐酸在低温下淬灭反应，随后逐渐升至室温。
将所得反应液浓缩，得到黄色粘稠液体。向其中加入600mL水和1500mL乙酸乙酯搅拌，分层，有机相浓缩，得到粘稠状液体。向上述浓缩物中加入740mL乙醇，搅拌溶清，加入2N LiOH溶液240mL。在40℃搅拌反应1.5小时。反应液浓缩，加入330mL水和660mL MTBE，搅拌，静置分层，有机层用150mL＊2水洗涤。合并水层，用p-TsOH调节PH值在2～3之间，加入680ml乙酸乙酯，在50℃保温反应1.5小时，TLC监控反应。反应完毕，有机层用600mL＊2饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层浓缩得到157g化合物II。
(3S，5S)-1-叔丁氧羰基-3-异丙基-5-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-吡咯烷(化合物IV)的制备
化合物II 157g溶于0.8L乙醇中，投入2L高压釜，加入15.7g 5％的Pd/C，在氢气压力0.1MPa，温度40℃反应12小时，化合物II基本转化完全。过滤回收Pd/C，滤液浓缩后加入二氯甲烷和三氟化硼乙醚，在室温下搅拌15分钟，浓缩得到化合物IV。
1H NMR(CDCl3)δ：0.82-1.03(m，12H)，1.21-1.25(m，9H)，1.41-2.18(m，10H)，2.60(d，1H)，3.31(s，3H)，3.54(t，2H)，3.81(s，3H)，4.07(t，2H)，4.09-4.12(m，1H)，4.41(br s，1H)，6.77-6.81(m，2H)，6.88(s，1H).13C NMR(CDCl3)δ：17.4，18.5，20.5，22.0，27.4，27.4，28.0，28.3，28.7，29.5，45.0，52.3，56.0，58.5，66.0，69.4，80.1，111.6，118.8，148.1，148.2，155.8，156.2，177.9.MS：M+＝533.
(3S，5S)-1-叔丁氧羰基-5-((1S，3S)-3-(3-氨基-2，2-二甲基-丙酰胺-3-基)-1-羟基-4-甲基戊基)-3-异丙基-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-吡咯烷(化合物V)的制备
反应瓶中加入20g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，3.27g 2-羟基吡啶，20g化合物IV以及40ml三乙胺，搅拌升温至110℃，回流反应18小时，TLC检测反应完全，浓缩，得到白色泡沫状固体化合物V，收率90％。
1H NMR(CDCl3)δ：0.863(d，3H)，0.92-0.95(m，9H)，1.17-1.20(m，15H)，1.50-1.52(m，1H)，1.67-1.73(m，2H)，6.76-6.82(m，2H)，3.36(s，1H)，3.44-3.48(m，2H)，3.59(t，2H)，3.85(s，1H)，3.86-3.88(m，1H)，4.06-4.09(m，2H)，4.36(d，1H)，4.79(br s，1H)，5.53(br s，1H)，6.53(br s，1H)，6.60(t，1H)，6.77-6.81(m，2H)，6.91(br s，1H).13C NMR(CDCl3)δ：17.9，20.2，21.0，21.7，23.7，24.4，26.9，27.6，28.0，29.5，30.7，36.3，43.2，46.8，50.4，52.7，56.0，58.5，63.6，65.6，66.1，69.3，73.9，80.6，111.5，111.8，118.8，137.0，148.2，148.2，158.2，175.9，179.5.(1S，3S，1’S，4’S)-(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基-丙基-氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[4-甲氧基-3-丙氧基)-苄基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-碳酸叔丁酯(化合物VI)的制备
2L三口烧瓶内加入0.2L THF，搅拌降温至-80℃，加入金属钠5.6g，通入约0.8L液氨，保温-70～-80℃。缓慢加入80g化合物V、18mLt-BuOH、0.2L THF的混合溶液，滴加过程控制温度不高于-70℃。在-70～-80℃保温反应，TLC检测反应终点。反应结束，缓慢加入少量盐酸淬灭反应。浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，萃取分层。有机相浓缩至一定比例后加入正庚烷和晶种在0℃保温析晶，抽滤得到白色粉末状的化合物VI。
阿利克伦的制备
将20g化合物VI溶于10ml浓度为3N的HCl/1，4-二氧六环溶液，降温至0～5℃，保温搅拌反应2小时，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，加入50ml水和250ml乙酸乙酯，用10％NaHCO3溶液调节pH值在7～8之间，静置分层，有机层浓缩，得到白色泡沫状固体化合物阿利克伦16.4g，收率为97％。
1H NMR(CDCl3)δ：0.84(d，6H)，0.92(d，3H)，0.93(d，3H)，1.19-1.24(m，1H)，1.24(s，6H)，1.54-1.58(m，2H)，1.62-1.69(m，3H)，1.86-1.93(m，1H)，2.10-2.12(m，3H)，2.40(dd，1H)，2.62(dd，1H)，3.32(m，1H)，3.36(s，3H)，3.44-3.50(m，2H)，3.54(d，1H)，3.59(t，2H)，3.80(d，1H)，3.84(s，3H)，4.11(t，2H)，5.45(s，1H)，5.69(s，1H)，6.40(t，2H)，6.55(t，1H)，6.70(d，1H)，6.71(s，1H)，6.77(d，1H)。13CNMR(CDCl3)δ：17.20，19.89，20.39，20.89，23.81，28.92，29.55，30.63，31.15，34.49，37.21，41.44，43.24，47.70，50.04，55.78，56.05，58.56，66.16，69.38，69.63，112.16，114.95，121.35，133.10，135.87，147.85，148.30，173.35，175.64，180.71
实施例2
化合物II的制备
2L单口烧瓶内加入80g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯，0.6LTHF，搅拌降温至-70℃～-80℃，滴加120mL 2.5M的正丁基锂。滴加完毕，向上述反应液中滴加(3S，5S)-1-叔丁氧羰基-3-异丙基-5-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-吡咯烷-2-酮(90g溶于0.4L THF)，40min滴加完毕。在-70～-80℃之间搅拌反应1小时，点板，TLC监控反应终点。反应完毕，加入200mL 2N的盐酸在低温下淬灭反应，随后逐渐升至室温。
将所得反应液浓缩，得到黄色粘稠液体。向其中加入600mL水和1500mL乙酸乙酯搅拌，分层，有机相浓缩，得到粘稠状粗品化合物II。
化合物IV的制备
上述粗品化合物II 157g溶于0.8L乙醇中，投入2L高压釜，加入7.85g 5％的Pd/C，在氢气压力2MPa，温度60℃反应12小时，原料基本转化完全。过滤回收Pd/C，滤液浓缩后加入二氯甲烷和三氟化硼乙醚，在室温下搅拌15分钟，浓缩得到化合物IV。
化合物V的制备
反应瓶中加入20g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，3.27g 2-羟基吡啶，20g化合物IV，搅拌升温至110℃，回流反应18小时，TLC检测反应完全，浓缩，二氯甲烷萃取，水洗，干燥，浓缩，得到白色泡沫状固体化合物V，收率85％，熔点140～141℃。
化合物VI的制备
2L三口烧瓶内加入0.2L THF，搅拌降温至-80℃，加入金属锂1.7g，通入0.8L液氨，保温-70～-80℃。缓慢加入化合物V、18mL t-BuOH、0.2L THF的混合溶液，滴加过程控制温度不高于-70℃。在-70～-80℃保温反应，TLC检测反应终点。反应结束，缓慢加入少量盐酸淬灭反应。浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，萃取分层。有机相浓缩至一定比例后加入正庚烷和晶种在0℃保温析晶，抽滤得到白色粉末状的化合物VI。
阿利克伦的制备
将20g化合物VI溶于10mL浓度为3N的HCl/四氢呋喃溶液，降温至0～5℃，保温搅拌反应2小时，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，加入50mL水和250mL EA，用10％NaHCO3溶液调节PH值在7～8之间，静置分层，有机层浓缩，得到白色泡沫状固体化合物阿利克伦16.4g，收率为97％。
实施例3
化合物II的制备
2L单口烧瓶内加入80g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯，0.6LTH F，搅拌降温至-10～-20℃，滴加1M的异丙基溴化镁300mL。滴加完毕，向上述反应液中滴加(3S，5S)-1-叔丁氧羰基-3-异丙基-5-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-吡咯烷-2-酮(90g溶于0.4L THF)，40min滴加完毕。在-10～-20℃之间搅拌反应1小时，点板，TLC监控反应终点。反应完毕，加入200mL 2N的盐酸在低温下淬灭反应，随后逐渐升至室温。
将所得反应液浓缩，得到黄色粘稠液体。向其中加入600mL水和1500mL乙酸乙酯搅拌，分层，有机相浓缩，得到粘稠状粗品化合物II。
化合物IV的制备
上述粗品化合物II 157g溶于0.8L乙醇中，投入2L高压釜，加入7.85g 5％的Pd/C和100mL 2N盐酸，在氢气压力1MPa，温度60℃反应12小时，原料基本转化完全。过滤回收Pd/C，滤液浓缩得到化合物IV。
化合物V的制备
反应瓶中加入20g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，3.27g 2-羟基吡啶，20g化合物IV以及40ml吡啶，搅拌升温至110℃，回流反应18小时，TLC检测反应完全，浓缩，得到白色泡沫状固体化合物V，收率90％，熔点140～141℃。
化合物VI的制备
上述粗品化合物V溶于2L甲醇中，投入5L高压釜，加入200mL醋酸和7.85g 10％的Pd/C，在压力2MPa，温度60℃反应，TLC检测反应终点。反应结束后，降温，过滤回收Pd/C，滤液浓缩得到化合物VI。阿利克伦的制备
将20g化合物VI溶于10mL浓度为3N的HCl/甲醇溶液，降温至0～5℃，保温搅拌反应2小时，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，加入50mL水和250mL EA，用10％NaHCO3溶液调节PH值在7～8之间，静置分层，有机层浓缩，得到白色泡沫状固体化合物阿利克伦16.4g，收率为97％。
实施例4
化合物II的制备
2L单口烧瓶内加入12.5g镁屑、300mL四氢呋喃。升温至60℃，滴加催化量的1，2-二溴乙烷引发反应。随后滴加80g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯的THF溶液，60℃保温反应1小时，向上述反应液中滴加(3S，5S)-1-叔丁氧羰基-3-异丙基-5-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-吡咯烷-2-酮(90g溶于0.4L THF)，TLC监控反应终点。反应完毕，加入200mL 2N的盐酸淬灭反应。将所得反应液浓缩，得到黄色粘稠液体。向其中加入600mL水和1500mL乙酸乙酯搅拌，分层，有机相浓缩，得到粘稠状粗品化合物II，收率75％。
化合物IV的制备
上述粗品化合物II 157g溶于0.8L乙酸乙酯中，投入2L高压釜，加入7.85g 5％的Pd/C和54g对甲苯磺酸，在压力1MPa，温度60℃反应12小时，原料基本转化完全。过滤回收Pd/C，滤液浓缩得到化合物IV。
化合物V的制备
反应瓶中加入20g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，3.27g 2-羟基吡啶，20g化合物IV以及40ml DBU，搅拌升温至110℃，回流反应18小时，TLC检测反应完全，浓缩，得到白色泡沫状固体化合物V，收率90％，熔点140～141℃。
化合物VI的制备
2L三口烧瓶内加入0.2L THF，搅拌降温至-80℃，加入金属钠5.6g，通入0.8L液氨，保温-70～-80℃。缓慢加入80g化合物V、18mL t-BuOH、0.2L THF的混合溶液，滴加过程控制温度不高于-70℃。在-70～-80℃保温反应，TLC检测反应终点。反应结束，缓慢加入少量盐酸淬灭反应。浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，萃取分层。有机相浓缩至一定比例后加入正庚烷和晶种在0℃保温析晶，抽滤得到白色粉末状的化合物VI。
阿利克伦的制备
将20g化合物VI溶于10mL浓度为4N的HCl/乙酸乙酯溶液，降温至0～5℃，保温搅拌反应2小时，二氯甲烷萃取，浓缩有机相，加入50mL水和250mL EA，用10％NaHCO3溶液调节PH值在7～8之间，静置分层，有机层浓缩，得到白色泡沫状固体化合物阿利克伦16.4g，收率为97％。
实施例5
化合物II的制备
2L单口烧瓶内加入12.5g镁屑、300mL四氢呋喃。升温至60℃，滴加催化量的1，2-二溴乙烷引发反应。随后滴加80g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯的THF溶液，60℃保温反应1小时，向上述反应液中滴加(3S，5S)-1-叔丁氧羰基-3-异丙基-5-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-吡咯烷-2-酮(90g溶于0.4L THF)，TLC监控反应终点。反应完毕，加入200mL 2N的盐酸淬灭反应。将所得反应液浓缩，得到黄色粘稠液体。向其中加入600mL水和1500mL乙酸乙酯搅拌，分层，有机相浓缩，得到粘稠状粗品化合物II，收率75％。
化合物IV的制备
上述粗品化合物II 157g溶于0.8L乙酸乙酯中，投入2L高压釜，加入7.85g 5％的Pd/C和54g对甲苯磺酸，在压力1MPa，温度60℃反应12小时，原料基本转化完全。过滤回收Pd/C，滤液浓缩得到化合物IV。
化合物V的制备
反应瓶中加入20g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，3.27g 2-羟基吡啶，20g化合物IV以及40ml二异丙基乙基胺，搅拌升温至130℃，回流反应18小时，TLC检测反应完全，浓缩，得到白色泡沫状固体化合物V，收率90％，熔点140～141℃。
化合物VI的制备
2L三口烧瓶内加入0.2L THF，搅拌降温至-80℃，加入金属钠5.6g，通入0.8L液氨，保温-70～-80℃。缓慢加入80g化合物V、18mLt-BuOH、0.2LTHF的混合溶液，滴加过程控制温度不高于-70℃。在-70～-80℃保温反应，TLC检测反应终点。反应结束，缓慢加入少量盐酸淬灭反应。浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，萃取分层。有机相浓缩至一定比例后加入正庚烷和晶种在0℃保温析晶，抽滤得到白色粉末状的化合物VI。
阿利克伦的制备
将20g化合物VI溶于10mL二氯甲烷，加入1当量的三氟乙酸，降温至0～5℃，保温搅拌反应2小时。反应完毕，用10％NaHCO3溶液调节PH值在7～8之间，静置分层，有机层浓缩，得到白色泡沫状固体化合物阿利克伦16.4g，收率为97％。
实施例6
化合物II的制备
2L单口烧瓶内加入80g 4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯，0.6LTHF，搅拌降温至-60℃，滴加120mL 2.5M的正丁基锂。滴加完毕，向上述反应液中滴加(3S，5S)-1-苄氧羰基-3-异丙基-5-((2S，4S)-4-异丙基-5-氧代-四氢-呋喃-2-基)-吡咯烷-2-酮(化合物I)(95g溶于0.4L THF)，40min滴加完毕。在-50℃～-60℃之间搅拌反应1小时，点板，TLC监控反应终点。反应完毕，加入240mL 2N的盐酸在低温下淬灭反应，随后逐渐升至室温。
将所得反应液浓缩，得到黄色粘稠液体。向其中加入600mL水和1500mL乙酸乙酯搅拌，分层，有机相浓缩，得到粘稠状液体。向上述浓缩物中加入740mL乙醇，搅拌溶清，加入4N LiOH溶液200mL。在40℃搅拌反应1.5小时。反应液浓缩，加入330mL水和660mL MTBE，搅拌，静置分层，有机层用150mL＊2水洗涤。合并水层，用p-TsOH调节PH值在2～3之间，加入680ml乙酸乙酯，在50℃保温反应1.5小时，TLC监控反应。反应完毕，有机层用600mL＊2饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层浓缩得到157g化合物II。
化合物IV的制备
化合物II 157g溶于0.8L四氢呋喃中，加入11g硼氢化钠和40g三氟化硼乙醚，0℃反应2小时。用2N盐酸淬灭反应，过滤。滤液浓缩得到化合物IV。
化合物V的制备
反应瓶中加入20g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺，3.27g 2-羟基吡啶，20g化合物IV以及40ml DBU，搅拌升温至110℃，回流反应18小时，TLC检测反应完全，浓缩，得到白色泡沫状固体化合物V，收率90％。
化合物VI的制备
2L三口烧瓶内加入0.2L THF，搅拌降温至-80℃，加入金属钠5.6g，通入0.8L液氨，保温-70～-80℃。缓慢加入80g化合物V、18mLt-BuOH、0.2L THF的混合溶液，滴加过程控制温度不高于-70℃。在-70～-80℃保温反应，TLC检测反应终点。反应结束，缓慢加入少量盐酸淬灭反应。浓缩反应液，加入乙酸乙酯和水，萃取分层。有机相浓缩至一定比例后加入正庚烷和晶种在0℃保温析晶，抽滤得到白色粉末状的化合物VI。
阿利克伦的制备
将20g化合物VI溶于200mL EtOH中，投入500mL高压釜，加入2g 5％的Pd/C，在压力1MPa，温度50～65℃反应10小时，原料基本转化完全。过滤回收Pd/C，滤液浓缩得到阿利克伦。
Claims (21)
1.一种阿利克伦的制备方法，包括以下步骤：
步骤A：将化合物I、4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-溴苯和金属试剂在第一溶剂中反应，得到化合物II；
步骤B：化合物II与氢气在氢化催化剂存在下于第二溶剂中进行催化加氢反应，得到化合物III；或者，
化合物II与还原剂在第二溶剂中通过还原剂还原得到化合物III；化合物III在路易斯酸或质子酸存在下在第三溶剂中进行环合反应，得到化合物IV；或者，
化合物II在氢化催化剂和路易斯酸或质子酸存在下与氢气在第二溶剂中加氢环合反应，得到化合物IV；
所述的路易斯酸，选自三氟化硼四氢呋喃、三氟化硼乙醚、三氯化铝、四氯化锡和四氯化钛中的至少一种；
所述的质子酸，选自对甲苯磺酸、盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸和三氟乙酸中的至少一种；
步骤C：化合物IV和3-氨基-2,2-二甲基丙酰胺在氨解催化剂存在下反应得到化合物V；
步骤D：化合物V在还原剂或催化氢解作用下进行开环反应，得到化合物VI；
步骤E：化合物VI在脱保护试剂或催化氢解条件下反应，得到阿利克伦；
所述的化合物I的结构式如式(I)所示：
化合物II的结构式如式(II)所示：
化合物III的结构式如式(III)所示：
化合物IV的结构式如式(IV)所示：
化合物V的结构式如式(V)所示：
化合物VI的结构式如式(VI)所示：
阿利克伦的结构式如式(VII)所示：
其中，化合物I～VI中的R有相同的定义，为氨基保护基，选自R1OC(=O)-或者R1C(=O)-；R1选自C1-C8烷基、烷基或苄基取代的苯基。
2.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤A中，所述的金属试剂选自金属镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁、二丁基镁、正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂和六甲基二硅氨基锂中的至少一种。
3.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤A中，所述的第一溶剂为醚类。
4.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤A的反应温度为-100～0℃。
5.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，所述的氢化催化剂选自钯碳、雷尼镍和铂碳中的至少一种。
6.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，第二溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸和甲酸中的至少一种。
7.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，还原剂为金属硼氢化物和硅烷试剂，硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、硼烷；硅烷试剂选自三烷基硅烷，三烷基硅烷选自三甲基硅烷、三乙基硅烷。
8.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，催化氢化反应温度为20～80℃。
9.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，催化氢化反应在常压或加压下进行。
10.如权利要求1，9所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，催化氢化反应在压力为0.1～5MPa条件下进行。
11.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤B中，所述的第三溶剂为卤代烃、芳烃、取代芳烃、醚类或酯类中的至少一种；其中，卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种；醚类选自乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、丁醚和二苯甲醚中的至少一种；酯类选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的至少一种。
12.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤C中，氨解催化剂选自2-羟基吡啶、N,N-二甲氨基吡啶和1-羟基苯并三氮唑中的至少一种。
13.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤C中，反应温度为25～120℃。
14.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤C中，所述的氨解反应可以在有机溶剂或无溶剂存在下进行，所述的有机溶剂选自三乙胺、叔丁胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯、二苯基乙胺、二苯基胺、N,N-二异丙基乙胺和N-甲基吗啉中的至少一种。
15.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤D中，所述的还原剂选自金属锂、金属钠、金属钾、金属钙和金属镁中的至少一种。
16.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤D中，所述氢解催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍和铂碳中的至少一种。
17.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤D中，所述的开环反应在液氨、烷基醇类或低级烷基胺类下进行；所述的烷基醇类选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，所述的低级烷基胺类选自单甲胺、二甲胺、正丙胺。
18.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤E中，所述脱保护试剂选自HCl/甲醇、HCl/乙醇、HCl/二氧六环、HCl/乙酸乙酯、HCl/四氢呋喃或三氟乙酸/二氯甲烷。
19.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤E中，所述氢解催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍和铂碳中的至少一种。
20.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤E中，所述脱保护反应温度为-10～80℃。
21.如权利要求1所述的阿利克伦的制备方法，其特征在于，所述的步骤E中，脱保护反应压力为0～5.0MPa。
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