CN102952057B - 一种4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及普瑞巴林中间体4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，属于医药化工领域。本发明以3-氰基-5-甲基己酸酯为原料，在含有氨和/或有机胺的有机溶剂中，在催化剂存在下进行氢化反应，得到4-异丁基吡咯烷-2-酮。该方法原料易得，操作简便，生产成本低，转化率高，设备利用率高，对环境友好，适合工业化大生产。

Description

一种4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种普瑞巴林中间体的制备方法，特别涉及一种4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
普瑞巴林，化学名为3-(氨甲基)-5-甲基己酸，其结构式如下：
与γ-氨基丁酸(GABA)具有类似结构的物质。普瑞巴林具有竞争性地与GABA受体结合产生抑制兴奋传导的作用，因此在临床上作为抗癫痫及治疗神经瘤的药物。
CN200680020739.2公开了一种普瑞巴林的制备方法，由化合物15经三步反应得到普瑞巴林，具体路线如下：
4-异丁基吡咯烷-2-酮是合成普瑞巴林的关键中间体，该方法制备普瑞巴林中间体19路线长，收率低，操作繁琐，不适合商业化生产。
CN102102114A公开了一种普瑞巴林的制备方法，由化合物24经两步反应得到普瑞巴林，转化率低。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种反应周期短，收率高，操作简便，适合工业化生产的普瑞巴林中间体4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，包括：在含有氨和/或有机胺的有机溶剂中3-氰基-5-甲基己酸酯
在催化剂存在下与氢气反应，TLC检测反应终点，经后处理得到普瑞巴林中间体4-异丁基吡咯烷-2-酮。
本发明所述的合成路线如下：
其中，R选自C1-C6直链或支链烷基或苄基。
本发明所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，所述的3-氰基-5-甲基己酸酯选自消旋体、旋光异构体。
本发明所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，所述的有机溶剂选自醇类、醚类、酯类中的至少一种；醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇；醚类选自乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃；酯类选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸异丙酯。
本发明所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，其中所述的有机胺选自二甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、异丙胺、叔丁胺、吡啶中的一种或几种。
有机溶剂中溶解了氨和/或有机胺后有利于3-氰基-5-甲基己酸乙酯催化加氢反应的进行；当氨和/或有机胺在有机溶剂中的溶解量达到质量百分含量0.5～30％时，反应速度最快，收率最高。
本发明所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，所述的催化剂选自雷尼镍、钯碳、铂、钌中的至少一种。
本发明所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，所述催化剂可以回收套用。
本发明所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，反应可以在常压氢气或加压氢气条件下进行；加压条件反应时，氢气压力优选为0.1MPa～6MPa。
本发明所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，反应在25～85℃进行，由于温度低时反应时间更长，温度高反应速度加快不明显，优选45～55℃。
本发明所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，反应结束后，降至室温，过滤去除催化剂，浓缩得到4-异丁基吡咯烷-2-酮。
本发明中反应原料的用量并没有严格的限定，一般按照化学反应计量比进行反应，也可过量进行反应。
本发明中反应溶剂、催化剂的用量并没有严格的限定，可根据反应原料的用量调整：反应原料较多增加反应溶剂和催化剂的用量，反应原料较少减少反应溶剂的和催化剂的用量。
本发明具有以下有益效果：原料易得，操作简便，生产成本低，转化率高，设备利用率高，对环境友好，适合工业化大生产等。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例作进一步的说明，但本领域的普通技术人员应当认识到，本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在密闭容器中将90g3-氰基-5-甲基己酸乙酯与氨含量为2％的360ml乙醇-氨溶液混合，加入5g工业级钯碳，通入氢气加压至5.5MPa，升温至30～40℃进行反应，TLC检测反应终点，反应结束后，降温冷却至室温，回收钯碳，滤液浓缩得普瑞巴林中间体4-异丁基吡咯烷-2-酮67.9g(GC纯度98％以上)，收率97.9％。
4-异丁基吡咯烷-2-酮的1H NMR数据(400MHz，CDCl3)：d6.30(s，1H)，3.48(dd，J1/48.8Hz，1H)，2.99(dd，J1/47.2，2.4Hz，1H)，2.50e2.58(m，1H)，2.42(dd，J1/48.8，8Hz，1H)，1.97(dd，J1/48.8，8Hz，1H)，1.53e1.61(m，1H)，1.31e1.37(m，2H)，0.89e0.92(m，6H)。
实施例2
在密闭容器中将90g(S)-3-氰基-5-甲基己酸苄基酯酯与三乙胺含量为10％的360ml乙酸乙酯-三乙胺溶液混合，加入23g雷尼镍，通入氢气加压至0.1MPa，升温至55～65℃进行反应，TLC检测反应终点，反应结束后，降温冷却至室温，回收雷尼镍，滤液浓缩得普瑞巴林中间体(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮68.8g，收率99.2％。
实施例3
在密闭容器中将90g3-氰基-5-甲基己酸甲酯与吡啶含量为0.5％的360ml四氢呋喃-吡啶溶液混合，加入18g实施例2回收的雷尼镍，通入氢气加压至2.5MPa，升温至75～85℃进行反应，TLC检测反应终点，反应结束后，降温冷却至室温，过滤除去雷尼镍，滤液浓缩得普瑞巴林中间体4-异丁基吡咯烷-2-酮68.2g，收率98.3％。
实施例4
在密闭容器中将90g3-氰基-5-甲基己酸丙酯与氨含量为5％的360ml乙醇-氨溶液混合，加入18g雷内镍，通入氢气加压至1.5MPa，升温至40～50℃进行反应，TLC检测反应终点，反应结束后，降温冷却至室温，回收钯碳，滤液浓缩得普瑞巴林中间体4-异丁基吡咯烷-2-酮68.4g(GC纯度98％以上)，收率98.6％。
实施例5
在密闭容器中将90g3-氰基-5-甲基己酸丁酯与氨含量为3％的450ml乙醇-氨溶液混合，加入27g雷内镍，通入氢气加压至1.0MPa，升温至30～45℃进行反应，TLC检测反应终点，反应结束后，降温冷却至室温，回收钯碳，滤液浓缩得普瑞巴林中间体4-异丁基吡咯烷-2-酮67.0g(GC纯度98％以上)，收率96.6％。
需要说明的是，在本发明中提及所有文献在本申请中引用作为参考，如同每一篇文献被单独应用作为参考那样；此外应理解，以上所述是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种修改而不背离本发明的精神和范围，这些等同形式的修改同样落在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：在含有氨和/或有机胺的有机溶剂中，3-氰基-5-甲基己酸酯在催化剂存在下与氢气反应，得到4-异丁基吡咯烷-2-酮；
所述的有机胺选自二乙胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、异丙胺、叔丁胺、吡啶中的一种或几种；
所述的催化剂为雷尼镍、钯碳、铂、钌中的至少一种；
所述的反应在25～85℃进行。
2.如权利要求1所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为醇类、醚类、酯类中的至少一种。
3.如权利要求2所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：所述醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种；
所述醚类选自乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、2-甲基四氢呋喃中的一种；
所述酯类选自甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸丙酯、醋酸异丙酯中的一种。
4.如权利要求1或2所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的氨和/或有机胺在有机溶剂中的质量百分含量为0.5～30％。
5.如权利要求1所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的反应在常压氢气或加压氢气条件下进行。
6.如权利要求5所述的4-异丁基吡咯烷-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的反应在加压氢气条件下进行时，氢气压力为0.1MPa～6MPa。
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