CN109232311B - 一种绿色高效的普瑞巴林合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种绿色高效的普瑞巴林合成方法，包括：1)乙酸酯与异戊醛经脱水缩合得到5‑甲基‑2‑己烯酸酯；2)5‑甲基‑2‑己烯酸酯经氰基加成得到(S)‑5‑甲基‑3‑氰基己酸酯；3)(S)‑5‑甲基‑3‑氰基己酸酯经氢气还原成环得到(S)‑4‑异丁基吡咯烷‑2‑酮；4)(S)‑4‑异丁基吡咯烷‑2‑酮经水解开环得到普瑞巴林。该合成路线原料廉价易得、反应步骤少、工艺条件温和、操作简单、反应收率高、环境污染小，更加适合工业化生产原料药普瑞巴林。

Description

一种绿色高效的普瑞巴林合成方法
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种绿色高效的普瑞巴林合成方法。
背景技术
普瑞巴林是一种新型抗癫痫药，它的分子结构上具有γ-氨基丁酸结构，因而具有抗痉挛作用。普瑞巴林由辉瑞公司开发成功，首先于2004年7月6日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，之后于2004年12月30日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市。2008年12月，美国食品和药物管理局(FDA)批准普瑞巴林(商品名“乐瑞卡”)用于治疗糖尿病性外周神经痛(DPN)和疱疹后遗神经痛(PHN)这两种最常见的神经性疼痛。
普瑞巴林合成路线较多，主要可分为三类：
(1)化学拆分法：
化学拆分法是先合成外消旋的中间体或产物，再利用手性拆分试剂，拆分后得到手性的化合物。
Warner-Lambert公司于1997年在专利US5637767中，最先采用异戊醛和丙二酸二乙酯为原料反应，得到2-羧乙基-5-甲基-己-2-烯酸乙酯，再与氰化钾反应，先后再经过脱羧、水解、催化加氢等反应，得到消旋体普瑞巴林，最后采用(S)-扁桃体酸进行手性拆分，得到普瑞巴林。该路线的总收率为10.7％，其中手性(S)-扁桃体酸拆分的收率只有27.5％左右，收率很低，拆分后的另一半手性异构体不能回收重新利用。其他公司相关专利包括WO2010061403，CN104496832，CN105348125，WO2008062460，US6046353。
Figure BDA0001821826900000021
另外，该公司在专利US5616793中，采用异戊醛和氰基乙酸酯为原料反应，得到5-甲基-2-氰基-己-2-烯酸酯，再与丙二酸酯反应，先后经酸化脱羧、脱水得到3-异丁基戊二酸酐，胺化反应得到3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸，采用手性苯乙胺进行手性拆分，最后通过Hoffman降解得到产物普瑞巴林。该路线的总收率为14.5％，其中手性苯乙胺拆分的收率只有37.5％，收率较低，拆分后的另一半手性异构体可以实现回收再生。其他公司相关专利包括：WO2011077463,WO2012093411,CN104140375,CN104496832,CN105481708,WO9638405。
Figure BDA0001821826900000022
Teva公司在专利WO2007143152中，报道了以2-烷氧羰基-3-氰基-5-甲基己酸酯为原料，先后经过脱羧、水解得到消旋体的3-氰基-5-甲基己酸，通过手性拆分得到(S)-3-氰基-5-甲基己酸，最后催化氢化得到产物普瑞巴林。
Figure BDA0001821826900000023
(2)酶拆分法：
辉瑞公司在专利US2007196905中，以异戊醛和氰乙酸乙酯为原料，缩合产物与氰化钾反应得到2-异丁基丁二腈，在腈水解酶催化条件下水解得到(S)-5-甲基-3-氰基己酸，另外一半手性异构体R-2-异丁基丁二腈回收碱处理转变成消旋的2-异丁基丁二腈再利用，最后，(S)-5-甲基-3-氰基己酸催化氢化得到产物普瑞巴林。该路线中腈水解酶催化过程中收率在34-43％，此外经酶催化后的另一半手性异构体R-2-异丁基丁二腈经碱处理后的回收率可达到84％。其他公司相关专利包括：US2015344919,CN105463037。
Figure BDA0001821826900000031
此外，辉瑞公司采用脂肪酶拆分氰基双酯化合物得到(S)-氰基双酯化合物，另外(R)-氰基双酯化合物碱处理得到消旋体回收再利用。该路线的总收率为40-45％，ee值99.75％，纯度可达99.5％。相关论文和专利包括：Organic Process Research&Development,2008,12(3):392～398,US2005283023。
Figure BDA0001821826900000032
Teva公司在专利WO2009158343中，以3-异丁基戊二酸或3-异丁基戊二酸二酯为原料，在酯化酶或水解酶的作用下得到(S)-3-异丁基戊二酸单酯，再先后通过胺化反应和Hoffman降解得到产物普瑞巴林。其中水解酶的收率最高可达96％，ee值为95.5％。
Figure BDA0001821826900000041
九洲药业等直接以3-异丁基戊二酸二酯为原料，采用转氨酶制得手性的(S)-3-(氨甲酰甲基)5-甲基己酸酯，再通过Hoffman降解和水解制得产物普瑞巴林。相关专利包括：CN102465157,S2010087525。
(3)不对称合成法：
辉瑞公司在2010年在专利WO2010070593中报道了手性催化的方法，通过氰基不对称迈克尔加成反应合成中间体氰双酯产品；先以异戊醛和丙二酸二酯为原料合成2-(3-甲基丁烯基)丙二酸二酯，然后在手性相转移催化剂的作用下，在油-水两相中，与氰化钾进行迈克尔加成反应得到(S)-2-(2-甲基-4-氰基丁基)丙二酸二酯。
Figure BDA0001821826900000042
惠州莱佛士制药2014年在专利CN103833562中，开发了以异戊醛和丙二酸二乙酯为原料，合成中间体2-(3-甲基丁烯基)丙二酸二酯，然后在手性催化剂作用下与硝基甲烷加成反应得到手性的(S)-2-乙氧羰基-3-硝基亚甲基-5-甲基己酸乙酯，采用的催化剂可以是手性胍类催化剂、硫脲类催化剂，手性奎宁类生物碱和手性五氮杂二环类，其中以手性奎宁类催化剂最好，产物ee值最高可达99.7％。最后经过催化还原、水解脱羧制得产物普瑞巴林。
Figure BDA0001821826900000043
上述的普瑞巴林的合成方法中，丙二酸酯或氰基乙酸酯是常用试剂，由于该类试剂价格较高，且最后要经过水解脱羧，导致原子经济性差，同时脱羧反应要在较高的反应温度下完成，且副产物多，使得反应能耗高、收率低；而在化学拆分法和酶拆分法中，得到单一异构体的同时，需要将另一异构体消旋化，重复利用，这使得该方法操作繁琐，收率降低。这些弊端造成了普瑞巴林工艺路线繁琐，生产成本提高。
发明内容
为解决现有技术合成普瑞巴林存在的问题，本发明提供了一种绿色高效的普瑞巴林合成方法，合成路线中能够避免手性拆分，最后也不需要经过水解脱羧。
本发明所提供的技术方案为：
一种绿色高效的普瑞巴林合成方法，包括如下步骤：
1)乙酸酯与异戊醛经脱水缩合得到5-甲基-2-己烯酸酯；
2)5-甲基-2-己烯酸酯经氰基加成得到(S)-5-甲基-3-氰基己酸酯；
3)(S)-5-甲基-3-氰基己酸酯经氢气还原成环得到(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮；
4)(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮经水解开环得到普瑞巴林。
本发明以乙酸酯与异戊醛为起始原料，经脱水缩合、氰基加成、氢气还原成环、水解开环得到立体专一的普瑞巴林，合成路线中无需进行手性拆分，最后仅需水解开环得到普瑞巴林，而不需要经过水解脱羧。该合成路线原料廉价易得、反应步骤少、工艺条件温和、操作简单、反应收率高、环境污染小，更加适合工业化生产原料药普瑞巴林。
本发明所述乙酸酯的结构式为CH3COOR，其中R选自C1-C6直链或支链烷基，C3-C6环烷基，C5-C10芳基中的一种。作为优选，R选自C1-C4直链或支链烷基，C5-C6环烷基，C5-C6芳基中的一种。其中，C5-C10芳基或C5-C6芳基上可连有一个或多个C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，三氟甲基等取代基团。进一步优选，R选自甲基或乙基。
本发明所述步骤1)中脱水缩合具体包括：将溶剂、乙酸酯与碱混合，然后向反应体系中加入异戊醛，反应得到5-甲基-2-己烯酸酯。
具体反应式如下：
Figure BDA0001821826900000061
本发明所述步骤1)中碱可以为有机碱或无机碱。所述有机碱可以为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂中的一种或多种；所述无机碱可以为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种。作为优选，所述碱为乙醇钠。
本发明所述步骤1)中溶剂可以为极性溶剂或非极性溶剂。所述极性溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸酯中的一种或多种；所述非极性溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿、正己烷、环己烷中的一种或多种。作为优选，所述溶剂优选为乙酸酯；更优选，所述溶剂与乙酸酯相同，此处的“相同”是指：作为溶剂的乙酸酯与作为反应溶剂的乙酸酯具有相同结构。
本发明所述步骤1)中乙酸酯和异戊醛的摩尔比大于1。作为优选，所述乙酸酯和异戊醛的摩尔比1.1:1～20:1。
本发明所述异戊醛的加入时间控制为30-180min；进一步优选为110-130min。
本发明所述步骤1)中异戊醛的加入方式采用滴加。将乙酸酯与碱混合，向反应体系中缓慢滴加异戊醛，使乙酸酯与碱作用生成的碳负离子局部浓度相对于异戊醛过量，从而不断推动反应平衡正向进行。
本发明所述步骤1)中脱水缩合的反应温度控制在15-60℃，反应时间为5-11h。优选为20-25℃，5-7h。
作为其中一种优选，本发明所述步骤1)中脱水缩合具体包括：将溶剂、乙酸酯与碱混合，然后向反应体系中滴加异戊醛，反应完全后用酸调pH值为6～7，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，有机相浓缩，浓缩液精馏得到5-甲基-2-己烯酸酯。
作为其中一种优选，所述溶剂与乙酸酯均为乙酸乙酯，碱为乙醇钠；所述乙酸乙酯、乙醇钠与异戊醛的投料比为1.5L:23-24g:145-155g。
作为其中一种优选，本发明所述步骤1)中脱水缩合具体包括：将乙酸酯与碱混合，然后向反应体系中滴加异戊醛，反应完全后用酸调pH值为6～7，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，有机相浓缩，浓缩液精馏得到5-甲基-2-己烯酸酯。
本发明所述步骤2)中氰基加成具体包括：5-甲基-2-己烯酸酯与氰基化试剂在手性催化剂的作用下进行不对称迈克尔加成，高立体选择性的生成(S)-5-甲基-3-氰基己酸酯。
具体反应式如下：
Figure BDA0001821826900000071
本发明所述步骤2)中5-甲基-2-己烯酸酯和氰基化试剂的摩尔比为1:1～1:2。
本发明所述步骤2)中氰基加成的反应时间控制在10-30h。
本发明所述步骤2)中氰基化试剂可以为有机氰基化试剂或无机氰基化试剂。所述有机氰基化试剂可以为三甲基氰基硅烷、丙酮氰醇、氰基甲酸乙酯中的一种或多种；所述无机氰基化试剂可以为氰化钠、氰化钾、氰化亚铜、氰化锌中的一种或多种。作为优选，所述氰基化试剂选自氰化钠、氰化钾或丙酮氰醇。进一步优选，所述氰基化试剂为氰化钾。
本发明所述步骤2)中手性催化剂可以是手性胍类催化剂(如1,1-二甲基-2,3-二((R)-1-苯乙基)胍)，手性硫脲类催化剂(如1-((1R,2R)-2-(二甲氨基)环己基)-3-苯基硫脲)，手性联萘相转移催化剂(如(S)-2,2’-二甲铵基二甲基-3,3’-二苯基-1,1’-联萘)，手性奎宁相转移催化剂；优选为手性奎宁相转移催化剂，其中6-羟基-4-喹啉基类奎宁相转移催化剂立体选择性较好，如1-苄基-((R)-(6-羟基-4-喹啉基)-苄氧甲基-2-基)-5-乙烯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷，1-(1-萘甲基)-((R)-(6-羟基-4-喹啉基)-苯氧甲基-2-基)-5-乙烯基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷，1-(9-蒽甲基)-((R)-(6-羟基-4-喹啉基)-苯氧甲基-2-基)-5-乙基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷等。
作为其中一种优选，所述氰基加成具体包括：将5-甲基-2-己烯酸酯、手性催化剂与溶剂混合，然后加入氰基化试剂，室温下搅拌进行氰基不对称迈克尔加成得到(S)-5-甲基-3-氰基己酸酯。所用溶剂为极性溶剂或极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。所述极性溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮中的一种或多种；所述混合溶剂优选为水-正己烷、水-甲苯、水-二氯甲烷中的一种。进一步优选，体积比为1:0.8-1.2的水-正己烷的混合溶剂。
作为其中一种优选，所述氰基加成具体包括：将5-甲基-2-己烯酸酯、手性催化剂与溶剂混合，然后加入氰基化试剂，室温下搅拌进行氰基不对称迈克尔加成反应，反应完全后分出有机相，水相用正己烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，有机相浓缩得到(S)-5-甲基-3-氰基己酸酯。
本发明所述步骤3)中氢气还原成环具体包括：(S)-5-甲基-3-氰基己酸酯在金属催化剂的作用下，用氢气将氰基还原为氨甲基，之后与酯基发生分子内氨解成环，生成(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮。
具体反应式如下：
Figure BDA0001821826900000091
本发明所述步骤3)中金属催化剂为Pd/C、Pd(OH)2/C、PtO2、Raney Ni中的一种或多种。优选为3-7％Pd/C。
作为其中一种优选，所述氢气还原成环具体包括：将(S)-5-甲基-3-氰基己酸酯溶解于溶剂，混合液加入到高压釜中，加入金属催化剂，通入压力为4-6MPa的氢气，在反应温度25-60℃下反应5-11h，得到(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮。所述溶剂包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇-氨水中的一种或多种。优选为乙醇。
本发明所述步骤4)中水解开环具体包括：(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮在碱性条件下水解开环，用酸将产物游离，重结晶得到普瑞巴林。
具体反应式如下：
Figure BDA0001821826900000092
作为其中一种优选，所述水解开环具体包括：将(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮溶于乙醇中，加入碱性水溶液，在35-45℃反应3-8h，用酸将产物游离，重结晶得到普瑞巴林。所述碱性水溶液可以为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液中的一种或多种；所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、冰醋酸中的一种或多种。所述普瑞巴林粗品经重结晶后可得到纯度≥98.5％的普瑞巴林纯品。所述的重结晶溶剂可以是乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲醇-水、乙醇-水、异丙醇-水中的一种。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)本发明中采用工业上廉价易得的乙酸酯，替代了价格较高的丙二酸酯，避免了丙二酸酯高温水解脱羧的反应，缩短了反应路线，提高了原子经济性，降低了生产能耗，更加适合工业化生产。
(2)本发明中采用氰基化试剂，在手性催化剂的作用下进行不对称迈克尔加成，高立体选择性的生成中间物，合成路线中无需进行手性拆分，步骤少，收率高。
(3)本发明报工艺条件温和、操作简单、反应收率高、环境污染小，更加适合工业化生产原料药普瑞巴林。
具体实施方式
下面对本发明优选实施例作详细说明，以下合成实施例仅为证明该合成路线可行，但发明保护内容不限于实施例。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0001821826900000101
实施例1：中间体1的制备
氩气保护下，将1.5L乙酸乙酯、23.7g乙醇钠加入到干燥的三口瓶中，室温搅拌下滴加150g异戊醛，滴加时间为120min，滴毕室温反应5h，气相检测异戊醛转化完全，停止搅拌，冰浴下用1N HCl水溶液调pH值为6～7，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，有机相浓缩，浓缩液精馏后得到245.1g中间体1(5-甲基-2-己烯酸乙酯)，收率90.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.92-6.77(m,1H),5.84(dt,J＝15.6,1.5Hz,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),2.11-2.07(m,2H),1.79-1.69(m,1H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例2：中间体1的制备
氩气保护下，将1.5L乙酸乙酯、23.7g乙醇钠加入到干燥的三口瓶中，室温搅拌下滴加150g异戊醛，滴加时间为30min，滴毕室温反应5h，气相检测异戊醛转化完全，停止搅拌，冰浴下用1N HCl水溶液调pH值为6～7，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，有机相浓缩，浓缩液精馏后得到224g中间体1(5-甲基-2-己烯酸乙酯)，收率82.5％，1H NMR同实施例1。
实施例3：中间体1的制备
氩气保护下，将1.5L乙酸乙酯、23.7g乙醇钠加入到干燥的三口瓶中，室温搅拌下滴加150g异戊醛，滴加时间为180min，滴毕室温反应5h，气相检测异戊醛转化完全，停止搅拌，冰浴下用1N HCl水溶液调pH值为6～7，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，有机相浓缩，浓缩液精馏后得到243.5g中间体1(5-甲基-2-己烯酸乙酯)，收率89.5％，1H NMR同实施例1。
实施例4-8：中间体1的制备
采用不同乙酸酯与异戊醛，在不同碱和溶剂中，制备中间体1，操作同实施例1，异戊醛滴加时间为120min，结果见表1。
表1为实施例4～8不同的合成条件及结果比较
Figure BDA0001821826900000121
实施例9：中间体2的制备
将90g中间体1(5-甲基-2-己烯酸乙酯)，1-(9-蒽甲基)-((R)-(6-羟基-4-喹啉基)-苯氧甲基-2-基)-5-乙基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(手性奎宁相转移催化剂)7.5g，水-正己烷(1:1)混合液500mL加入到1L三口瓶中，加入41g氰化钾，室温搅拌15h，液相检测中间体1转化完全，停止搅拌，分出有机相，水相用正己烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，有机相浓缩，得到98.6g中间体2((S)-5-甲基-3-氰基己酸乙酯)，收率93.4％，ee值99.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.10-3.94(m,2H),3.38-3.26(m,1H),2.94-2.64(m,2H),1.67-1.52(m,1H),1.48-1.39(m,2H),1.09-1.05(m,3H),0.95-0.85(m,6H).
实施例10：中间体2的制备
将77g中间体1(5-甲基-2-己烯酸乙酯)，(S)-2,2’-二甲铵基二甲基-3,3’-二苯基-1,1’-联萘(手性联萘相转移催化剂)9.3g，水-正己烷(1:1)混合液500mL加入到1L三口瓶中，加入35g氰化钾，室温搅拌12h，液相检测中间体1转化完全，停止搅拌，分出有机相，水相用正己烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，有机相浓缩，得到80.1g中间体2((S)-5-甲基-3-氰基己酸乙酯)，收率88.7％，ee值79.3％，1H NMR同实施例9。
实施例11-14：中间体2的制备
采用不同的中间体1，在1-(9-蒽甲基)-((R)-(6-羟基-4-喹啉基)-苯氧甲基-2-基)-5-乙基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷(手性奎宁相转移催化剂)作用下，与不同氰基化试剂进行不对称氰基迈克尔加成，制备中间体2，操作同实施例9，结果见表2。
表2为实施例11～14不同的合成条件及结果比较
Figure BDA0001821826900000141
实施例15：中间体3的制备
将50g中间体2((S)-5-甲基-3-氰基己酸乙酯)溶于300mL无水乙醇中，加入高压釜，向釜中加入2.5g 5％Pd/C，通入氢气，5MPa的压力下25℃反应6小时，液相检测中间体2转化完全，停止搅拌，抽滤，滤液减压浓缩，得37.4g中间体3，收率97.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.02(br s,1H),3.03-2.97(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.52-2.34(m,2H),2.08-1.96(m,1H),1.63-1.55(m,1H),1.11-1.08(m,2H),0.95-0.84(m,6H).
实施例16：中间体3的制备
将71g中间体2((S)-5-甲基-3-氰基己酸乙酯)溶于200mL无水乙醇中，加入100ml氨水(20wt％)，混合液加入高压釜，向釜中加入5g Raney Ni，通入氢气，5MPa的压力下60℃反应10小时，液相检测中间体2转化完全，停止搅拌，抽滤，滤液减压浓缩，得45.8g中间体3，收率83.7％，1H NMR同实施例15。
实施例17-20：中间体3的制备
采用不同的中间体2，进行催化氢化，制备中间体3，操作同实施例15，结果见表3。
表3为实施例17～20不同的合成条件及结果比较
Figure BDA0001821826900000151
Figure BDA0001821826900000161
实施例21：普瑞巴林的制备
将78g中间体3((S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮)溶于300mL无水乙醇中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液660mL，40℃反应5小时，液相检测中间体3转化完全，将反应移至冰浴中，缓慢滴加1mol/L盐酸675mL，减压蒸除乙醇，残留物用乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤有机相，有机相浓缩，得到普瑞巴林粗品，向粗品固体中加入80wt％异丙醇水溶液200mL，搅拌升温至回流，固体全部溶解，缓慢冷却至0～5℃，保温15h，抽滤，滤饼减压烘干，得到白色固体82.7g，收率94.1％，纯度99.5％，ee值99.7％。
MS(ESI+,m/z):160.13[M+H]+；1H NMR(400MHz,D2O)δ2.96(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.89(dd,J＝12.9,6.9Hz,1H),2.36–2.07(m,3H),1.71–1.52(m,1H),1.18–1.01(m,2H),0.88–0.83(m,6H)；13C NMR(100MHz,D2O)δ180.19,45.14,40.22,33.61,25.03,21.97,21.55；IR(KBr,cm-1):2950-2597(s),2207(s),1640(s),1527(s),1450(m),1375(s).
以上实施例仅用来说明本发明，而并非作为对本发明的限定。只要在本发明合成路线上做出的工艺优化以及对上述实施的变化，都在本发明范围内。

Claims (12)

1.一种普瑞巴林合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)乙酸酯与异戊醛经脱水缩合得到5-甲基-2-己烯酸酯；
2)5-甲基-2-己烯酸酯经氰基加成得到(S)-5-甲基-3-氰基己酸酯；
3)(S)-5-甲基-3-氰基己酸酯经氢气还原成环得到(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮；
4)(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮经水解开环得到普瑞巴林。
2.根据权利要求1所述的普瑞巴林合成方法，其特征在于，所述乙酸酯的结构式为CH3COOR，其中R选自C1-C6直链或支链烷基，C3-C6环烷基，C5-C10芳基中的一种。
3.根据权利要求1所述的普瑞巴林合成方法，其特征在于，所述步骤1)中脱水缩合具体包括：将溶剂、乙酸酯与碱混合，然后向反应体系中加入异戊醛，反应得到5-甲基-2-己烯酸酯。
4.根据权利要求3所述的普瑞巴林合成方法，其特征在于，所述溶剂与乙酸酯相同。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的普瑞巴林合成方法，其特征在于，所述乙酸酯与异戊醛的摩尔比大于1。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的普瑞巴林合成方法，其特征在于，所述异戊醛的加入时间控制为30-180min。
7.根据权利要求6所述的普瑞巴林合成方法，其特征在于，所述异戊醛的加入方式采用滴加。
8.根据权利要求1所述的普瑞巴林合成方法，其特征在于，所述步骤2)中氰基加成具体包括：5-甲基-2-己烯酸酯与氰基化试剂在手性催化剂的作用下进行不对称迈克尔加成，生成(S)-5-甲基-3-氰基己酸酯。
9.根据权利要求8所述的普瑞巴林合成方法，其特征在于，所述氰基化试剂选自氰化钠、氰化钾或丙酮氰醇。
10.根据权利要求8所述的普瑞巴林合成方法，其特征在于，所述手性催化剂选自手性胍类催化剂、手性硫脲类催化剂、手性联萘相转移催化剂或手性奎宁相转移催化剂。
11.根据权利要求1所述的普瑞巴林合成方法，其特征在于，所述步骤3)中氢气还原成环具体包括：(S)-5-甲基-3-氰基己酸酯在金属催化剂的作用下，用氢气将氰基还原为氨甲基，之后与酯基发生分子内氨解成环，生成(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮。
12.根据权利要求1所述的普瑞巴林合成方法，其特征在于，所述步骤4)中水解开环具体包括：(S)-4-异丁基吡咯烷-2-酮在碱性条件下水解开环，用酸将产物游离，重结晶得到普瑞巴林。
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