CN110668958A - 一种制备(r)-3-氨基丁醇的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备(R)‑3‑氨基丁醇的方法，包括：(1)提供4‑羟基‑2‑丁酮，并对其进行氨化还原，得到消旋的3‑氨基丁醇；(2)(S)‑扁桃酸和消旋的3‑氨基丁醇反应，得到拆分后的扁桃酸盐；(3)拆分后的扁桃酸盐经碱化处理获得产物(R)‑3‑氨基丁醇。本发明通过还原氨化、成盐拆分制备(R)‑3‑氨基丁醇的过程，操作简便且反应低危险低污染；所得(R)‑3‑氨基丁醇纯度高达99.9％(GC法)。

Description

一种制备(R)-3-氨基丁醇的方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，具体涉及一种高纯度的(R)-3-氨基丁醇的制备方法。
背景技术
(R)-3-氨基丁醇是合成抗艾滋病药物度鲁特韦Dolutegravir(结构式1)的关键中间体。Dolutegravir由葛兰素史克公司开发，其商品名为Tivicay。文献Mol.Phamacol.,2011,80(4):565-572与Nurse Pract.,2014,39(6):11-15，报道了在2011-2012年的临床研究中，该药物比Giled Science公司开发的抗艾滋病整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比，安全性更高。比起默沙东的抗HIV/AIDS药物拉替拉韦，Dolutergravir具有同水平疗效的同时，不需要与药物促进剂联合用药。因此，2013年2月，美国食品药品管理局(FDA)宣布加速其评审，并于2013年8月13日批准上市。
除此之外，Journal of Organic Chemistry.,1977,42:1650，报道了(R)-3-氨基丁醇是抗癌药4-甲基环磷酰胺的关键中间体；Terahedron Lett.,1988,29:231，报道了它可衍生为β-内酰胺，作为合成青霉烯类抗生素的重要中间体。
Figure BDA0002200068100000011
结构式1.度鲁特韦(Dolutegravir)
关于(R)-3-氨基丁醇的合成方法，现有技术主要通过化学拆分法，手性原料合成法，化学诱导法，制备色谱法和酶还原法进行合成，相应方法以及其缺陷如下所示。
(一)化学拆分法
在专利US：2011/0275855A1A1中，Breuer等报道了利用(S)-扁桃酸(3)来拆分消旋的3-氨基丁醇得到(R)-3-氨基丁醇的方法。该法通过将旋光的(S)-扁桃酸(3)与消旋的氨基丁醇(2)在20-80℃的异丙醇水溶液中搅拌反应，沉淀结晶，真空干燥，形成(R)-3-氨基丁酸扁桃酸盐(4)再溶于吗啡啉中，于26mbar、93℃下蒸馏得到产品(R)-3-氨基丁醇。因为(R)-3-氨基丁醇具有较大水溶性，所以研究人员没有采用用碱游离再有机萃取的方法，而使用4-(2-羟基乙基)吗啡啉(5)作为溶剂与碱。这一方法的产率达到84％，ee值达到99.6％，但缺点是吗啡啉杂质难以除尽，影响纯度。
Figure BDA0002200068100000021
Heterocyclic Lett.,2015,5(2):241-244，报道了Srinivasa等使用D-(-)-酒石酸(7)代替(S)-扁桃酸(3)来和消旋的3-氨基丁醇反应，得到产品(R)-3-氨基丁醇(6)。但是其后处理使用了碱性碳酸钾游离和乙腈萃取，因此具有较大水溶性的产品会有损失。
Figure BDA0002200068100000022
(二)手性原料合成法
Tetrahedron,2005,61(38):9031-9041，报道了Achmatowicz等以D-氨基酸(9)为原料，通过加入重氮甲烷使邻苯二甲酸秆保护的衍生物(10)转化为重氮酮衍生物(11)。衍生物(11)经过wolff重排与水解产生产品(R)-3-氨基丁醇(6)与难处理的副产物内酯(12)。此方法的缺点在于使用了大量不适合工业化的试剂，并产生了难处理的副产物。
(三)化学诱导法
化学诱导法是早期加入诱导手性试剂来完成手性中心引入的方法之一。早在1977年，Kinas等在J.Org.Chem.,1977,42(9):1650-1652中研究了利用诱导手性苯乙胺(13)和巴豆酸乙酯(14)产生了(R)-3-氨基丁醇(6)。但是，这一方法立体选择性不高，收率较低(7.8％)，同时所使用的四氢铝锂和钯碳不利于控制工业成本。
Volkmar在专利US:2003/0073723A1中做出了改进，使用位阻更大的N-苄基-1-苯乙胺(15)代替手性苯乙胺，用位阻更大的巴豆酸叔丁酯(16)代替巴豆酸乙酯(14)，利用位阻效应来提高立体选择性。反应在-78℃下进行，并采用了正丁基锂作为碱，四氢铝锂作为还原剂，经过过氢氧化钯氢化还原得到产品(R)-3-氨基丁醇(6)。该方法提高了选择性，并使收率达到28％，但是过程中使用了高成本、高安全隐患的试剂如正丁基锂。
Figure BDA0002200068100000032
在专利CN106748816A中，毛龙飞等利用乙酰乙酸乙酯(18)和手性苯乙胺(13)于甲苯溶液缩合反应得化合物(1R)-3-(1’-甲基苄胺)-2-丁烯酸乙酯(19)，再由硼氢化钠和吡啶氢溴酸盐联合作用还原得到游离化合物(20)。化合物(20)在含有盐酸的乙酸乙酯溶液中成盐，再在丙酮和无水乙醇的混合液中拆分(V丙酮：V乙醇＝4：1)得到化合物(21)。硼氢化钠使之还原得化合物(22)，钯碳作用下脱去苄基，最后经过加入(S)-扁桃酸重结晶以及甲醇钠的甲醇溶液和乙酸乙酯的洗涤得产品(R)-3-氨基丁醇(6)。这一方法最终获得手性纯度高达100％，但是产率不高，同时最后需要多次重结晶提纯的操作加大了工业实施的难度。而在成盐拆分后化合物(21)的R-S异构体比例仅为82：18，这一步为满足选择性合成的需求。
(四)制备色谱法
专利WO:2014/009447A1中Bodil以消旋的3-氨基丁酸(23)为原料，利用Chz-Cl保护3-氨基丁酸(23)的氨基。经硼烷还原得到的一组消旋体24和25，其比例为1：1。之后将消旋体通过手性制备高效液相色谱法进行分离，最后钯碳还原得到产品(R)-3-氨基丁醇(6)，其产率为94％。但是这一方法不适合于工业放大。
Figure BDA0002200068100000041
(五)生物酶法
Tetrahedron:Asymmedry,1999,10(11):2213-2224，报道了Pascale等利用酶还原法制得(R)-3-氨基丁醇。乙酰乙酸乙酯作为原料，经过酵母菌不对称还原得到(S)-3-羟基丁酸乙酯(26)，再经过四氢铝锂还原得到化合物(27)。然后化合物(27)经TBDMSCl羟基保护得化合物(28)，再经Mitsunobu反应得到化合物(29)，之后通过水合肼还原得化合物(30)。最后用Bu4NF脱保护得到产物(R)-3-氨基丁醇(6)。这一方法的缺点在于过程繁琐，试剂成本较高，毒性较大，难以工业放大。
Figure BDA0002200068100000042
发明内容
针对现有技术制备(R)-3-氨基丁醇存在的原料成本高、毒性大、安全隐患大、反应条件严苛、产物纯度低、副产物多、产率低、方法路线繁琐冗长和不适合工业化等问题，本发明提供了一种方法路线简单、原料成本较低、危险性低、反应较温和、产物化学与光学纯度高、稳定性高、利于环境保护与工业化的合成方法。
本发明提供了一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法。合成路线如下：
Figure BDA0002200068100000043
其步骤具体包括：
(1)提供4-羟基-2-丁酮，并对其进行氨化还原，得到消旋的3-氨基丁醇；
(2)(S)-扁桃酸和消旋的3-氨基丁醇反应，得到拆分后的扁桃酸盐；
(3)拆分后的扁桃酸盐经碱化处理获得产物(R)-3-氨基丁醇。
在本发明的一些实施例中，氨化步骤中，所述4-羟基-2-丁酮和氨气的摩尔比为1：3-1:4。
在本发明的一些实施例中，氨解在极性溶剂中进行。此处可以选择的极性溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种。尽管其他的溶剂也可以进行此反应，然而实际的反应表明其他的溶剂在安全和效率上存在一定的缺陷。
在本发明的一些实施例中，4-羟基-2-丁酮在所述极性溶剂中的浓度为3-4M。
在本发明的一些实施例中，所述还原反应为多相氢化催化剂参与的还原反应。在本发明的一个实施例中，所述还原为雷尼镍参与的反应，氢气压力为1.2-1.5MPa，更优选1.35MPa。在本发明的另外一个实施例中，使用了钯碳作为催化剂。在进行上述的还原反应时，应当避免不必要的干扰，如通过氮气/氢气对还原体系内的气体进行置换，相应的次数可以为3次以及更多，以避免不必要的干扰。
在本发明的一个实施例中，所述氨化还原产物经蒸馏获得纯化后的消旋的3-氨基丁醇。
在本发明的一些实施例中，(S)-扁桃酸和消旋的3-氨基丁醇反应所使用的溶剂为极性溶剂，可以选择醇类溶剂或者酮类溶剂进行上述的反应，在本发明的实施例内，选择的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和正丁醇中的一种或多种。
在本发明的一些实施例中，步骤(2)中消旋的3-氨基丁醇和(S)-扁桃酸的摩尔比为1：0.4-1：0.5。
在本发明的一些实施例中，(S)-扁桃酸被配制为浓度为0.2-6M的溶液并被转移至反应体系中。
在本发明的一些实施例中，4-羟基-2-丁酮被配制为浓度为0.2-6M溶液并被转移至反应体系中。
在本发明的一些实施例中，(S)-扁桃酸和消旋的3-氨基丁醇反应条件为70-80℃，更优选75℃。
在本发明的一些实施例中，碱化处理步骤为在醇溶液中进行，可以选择的体系包括甲醇/甲醇钠、甲醇/甲醇钾。
在本发明的一些实施例中，产物(R)-3-氨基丁醇经蒸馏获得纯化后的(R)-3-氨基丁醇。
按照本发明的方法获得的(R)-3-氨基丁醇(6)产品纯度99.9％，ee值大于99.9％。
使用4-羟基-2-丁酮与氨气为原料，雷尼镍为催化剂，使得整个合成步骤的成本降低；通过还原氨化、成盐拆分的过程，操作简便且反应低危险低污染，所得产品(R)-3-氨基丁醇纯度高达99.9％(GC法)。
具体实施方式
如下为本发明的实施例，其仅用作对本发明的解释而并非限制。
本发明提供了一种(R)-3-氨基丁醇的合成方法。合成路线如下：
Figure BDA0002200068100000061
其步骤包括：
(1)对原料4-羟基-2-丁酮进行还原氨化，得到消旋的3-氨基丁醇；
(2)利用(S)-扁桃酸对消旋的3-氨基丁醇进行成盐拆分；
(3)加入甲醇钠的甲醇溶液，脱下获得产物(R)-3-氨基丁醇。
在上述的反应步骤中，涉及使用溶液的，溶质可以以0.2-6M的浓度提供。
第(1)步氨解步骤中，氨解可以为反应物4-羟基-2-丁酮与氨气(NH3)反应，其摩尔比可以选择1：3-1：4；反应可以选择用极性溶剂，例如无水乙醇；反应物溶解搅拌温度控制为0-20℃(优选为10℃)；搅拌时间1-2小时。
第(1)步还原步骤中，氨解后的产物无需处理转入高压釜，氮气和氢气分别置换三次，催化剂推荐为雷尼镍，雷尼镍质量比为0.08，反应温度为40-50℃(优选45℃)，反应时间16-20小时，加氢气压力为1.2-1.5MPa，优选1.35MPa；GC中控推荐4-羟基-2-丁醇小于1.00％。该步骤可以使用钯碳以及近似的催化剂，并在相近似的反应条件下进行。
第(1)步产品处理步骤中，优选在反应结束后于20-30℃(优选25℃)过滤收集滤液，40-45℃(优选45℃)减压浓缩。一个更好的做法是在减压浓缩后的产物于100-110℃(优选110℃)再溶解于甲苯，搅拌3-4小时(优选4小时)并分得下层，45-50℃(优选47℃)浓缩，蒸馏并接收80-120℃馏分，得产品化合物(32)。
优选的，当雷尼镍质量比为0.08时，可以确保反应中充分反应；
优选的，加氢压力为1.2-1.5MPa，该加氢压力下可以取得较好的反应结果；
在第(2)步中，化合物(32)与(S)-扁桃酸的摩尔比为1：0.4-1：0.5；所用溶剂为极性溶剂，优选无水乙醇。
在第(2)步中，采用将化合物(32)向(S)-扁桃酸中滴加的方式，滴加时间约1小时。
在第(2)步中，反应温度控制为70-80℃(优选75℃)；之后在12-24小时内逐步降温至10-15℃(优选13℃)；经往复过滤与打浆，收集滤饼，过滤温度10-15℃(优选13℃)，打浆温度80-85℃(优选84℃)；于45-50℃常压干燥6-10小时，得产品化合物(33)。
在第(2)步中，反应所得粗品进行过滤打浆操作再干燥，比直接进行干燥可在更短时间能得到高纯度产品。
在第(3)步中，化合物(33)与甲醇钠的摩尔比优选为1：1，所用溶剂为甲醇，此处也可以选择其他的醇/碱的组合；甲醇钠可采用甲醇钠的甲醇溶液滴加，滴加时间10-30分钟(优选20分钟)；反应温度60-65℃(优选65℃)；反应时间15-16小时(优选16小时)；反应结束降温至0-5℃(优选2℃)；反应液经0-5℃过滤(优选2℃)；滤液在120-130℃(优选125℃)蒸馏并收集馏分，得最终产物(R)-3-氨基丁醇(6)。在第(3)步方法中，通过本领域常用的GC法测得(R)-3-氨基丁醇(6)产品纯度99.9％，ee值大于99.9％。
如下为相应的具体实施例：
实施例1：
向1L反应瓶中加入237.0g无水乙醇和100.3g4-羟基-2-丁酮，通入70.0gNH3，10℃搅拌2小时，逐渐变为黄色清液。将反应液转至高压釜中，加入8.0g雷尼镍，氮气与氢气分别置换三次，通氢气加压至1.3MPa，并于45℃下搅拌17小时，GC检测4-羟基-2-丁醇小于1.0％。将产物过滤，43℃水浴减压浓缩。将浓缩液溶于甲苯，于110℃下搅拌4小时，分水得下层。再次43℃水浴浓缩后，-0.8MPa减压蒸馏，接收80-120℃馏分81.0g。将馏分用30g无水乙醇稀释，滴加入含有85.0g无水乙醇和55.3gL-扁桃酸的500ml反应瓶中，滴加1小时并保持55℃温度，之后于75℃反应20分钟。缓慢降温24小时至13℃，析出固体并过滤得粗品滤饼88.4g。将粗品与209.6g异丙醇84℃下回流搅拌，3小时缓慢降温至13℃，再次过滤得粗品滤饼。重复上述打浆结晶过滤的操作共三次。干燥得59.0g恒重白色晶体。250ml反应罐中加入51.0g甲醇、59.0g白色晶体以及41.4g30％甲醇钠的甲醇溶液。65℃回流反应16小时。降温至2℃并搅拌30分钟。于2℃过滤并于35℃浓缩，重复两次，得30.0g无色液体。125℃减压蒸馏，接收80-120℃馏分。收率20％，GC：99.9％，ee值大于99.9％。
实施例2：
向1L反应瓶中加入300.0g无水乙醇和100.5g4-羟基-2-丁酮，20℃通入67.9gNH3。将反应液转至高压釜中，加入8.0g雷尼镍，氮气与氢气分别置换三次，通氢气加压至1.5MPa，并于50℃下搅拌16小时，GC检测4-羟基-2-丁醇小于1.0％。将产物过滤，43℃水浴减压浓缩。将浓缩液溶于甲苯，于110℃下搅拌4小时，分水得下层。再次43℃水浴浓缩后，-0.8MPa减压蒸馏，接收80-120℃馏分。将馏分用40g无水乙醇稀释，滴加入含有85.0g无水乙醇和53.2gL-扁桃酸的500ml反应瓶中，滴加1小时并保持57℃温度，之后于75℃反应20分钟。缓慢降温24小时至10℃，析出固体并过滤得粗品滤饼。将粗品与216.1g异丙醇85℃下回流搅拌，3小时缓慢降温至13℃，再次过滤得粗品滤饼。重复上述打浆结晶过滤的操作共三次。干燥得55.0g恒重白色晶体。250ml反应罐中加入50.0g甲醇、55.0g白色晶体以及41.0g30％甲醇钠的甲醇溶液。65℃回流反应16小时。降温至2℃并搅拌30分钟。于1℃过滤并于37℃浓缩，重复两次，得28.0g无色液体。125℃减压蒸馏，接收80-120℃馏分。收率18.7％，GC：99.9％，ee值大于99.9％。
实施例3：
向1L反应瓶中加入250.0g无水乙醇和110.5g4-羟基-2-丁酮，10℃通入85.3gNH3。将反应液转至高压釜中，加入8.0g雷尼镍，氮气与氢气分别置换三次，通氢气加压至1.3MPa，并于45℃下搅拌20小时，GC检测4-羟基-2-丁醇小于1.0％。将产物过滤，45℃水浴减压浓缩。将浓缩液溶于甲苯，于110℃下搅拌4小时，分水得下层。再次50℃水浴浓缩后，-0.9MPa减压蒸馏，接收80-120℃馏分。将馏分用40g无水乙醇稀释，滴加入含有85.2g无水乙醇和65.0gL-扁桃酸的500ml反应瓶中，滴加1小时并保持55℃温度，之后于75℃反应20分钟。缓慢降温24小时至12℃，析出固体并过滤得粗品滤饼。将粗品与250.8g异丙醇85℃下回流搅拌，3小时缓慢降温至13℃，再次过滤得粗品滤饼。重复上述打浆结晶过滤的操作共三次。干燥得80.6g恒重白色晶体。250ml反应罐中加入60.0g甲醇、80.6g白色晶体以及56.4g30％甲醇钠的甲醇溶液。65℃回流反应17小时。降温至3℃并搅拌30分钟。于3℃过滤并于37℃浓缩，重复两次，得43.0g无色液体。125℃减压蒸馏，接收80-120℃馏分。收率28.0％，GC：99.9％，ee值大于99.9％。
实施例4：
向2L反应瓶中加入504.0g无水乙醇和210.2g4-羟基-2-丁酮，通入140.2gNH3，10℃搅拌2小时。将反应液转至高压釜中，加入15.0g雷尼镍，氮气与氢气分别置换三次，通氢气加压至1.5MPa，并于45℃下搅拌17小时，GC检测4-羟基-2-丁醇小于1.0％。将产物过滤，43℃水浴减压浓缩。将浓缩液溶于甲苯，于110℃下搅拌4小时，分水得下层。再次43℃水浴浓缩后，-0.8MPa减压蒸馏，接收80-120℃馏分161g。将馏分用80g无水乙醇稀释，滴加入含有170.0g无水乙醇和120.1gL-扁桃酸的1L反应瓶中，滴加1小时并保持55℃温度，之后于75℃反应20分钟。缓慢降温24小时至13℃，析出固体并过滤得粗品滤饼180.1g。将粗品与410g异丙醇84℃下回流搅拌，3小时缓慢降温至11℃，再次过滤得粗品滤饼。重复打浆结晶过滤的操作共三次。干燥得130.1g恒重白色晶体。500ml反应罐中加入100.0g甲醇、131.1g白色晶体以及80.2g30％甲醇钠的甲醇溶液。65℃回流反应20小时。降温至2℃并搅拌30分钟。于2℃过滤并于35℃浓缩，重复一次，得62.0g无色液体。125℃减压蒸馏，接收80-120℃馏分。收率21％，GC：99.9％，ee值大于99.9％。
实施例5：
向500ml反应瓶中加入140.0g无水乙醇和50.5g4-羟基-2-丁酮，20℃通入32gNH3。将反应液转至高压釜中，加入6.0g雷尼镍，通氢气加压至1.5MPa，并于45℃下搅拌16小时，GC检测4-羟基-2-丁醇小于1.0％。将产物过滤，45℃水浴减压浓缩。将浓缩液溶于甲苯，于110℃下搅拌3小时，分水得下层。再次45℃水浴浓缩后，-0.8MPa减压蒸馏，接收80-120℃馏分。将馏分用30g无水乙醇稀释，滴加入含有50.0g无水乙醇和40.5gL-扁桃酸的250ml反应瓶中，滴加1小时并保持55℃温度，之后于75℃反应10分钟。缓慢降温20小时至10℃，析出固体并过滤得粗品滤饼。将粗品与106.0g异丙醇85℃下回流搅拌，3小时缓慢降温至11℃，再次过滤得粗品滤饼。干燥得26.0g恒重白色晶体。250ml反应罐中加入40.4g甲醇、26.0g白色晶体以及35.0g30％甲醇钠的甲醇溶液。65℃回流反应15小时。降温至4℃并搅拌30分钟。于4℃过滤并于35℃浓缩，得13.0g无色液体。125℃减压蒸馏，接收80-120℃馏分。收率18.9％，GC：99.9％，ee值大于99.9％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种制备(R)-3-氨基丁醇的方法，包括：
(1)提供4-羟基-2-丁酮，并对其进行氨化、还原，得到消旋的3-氨基丁醇；
(2)(S)-扁桃酸和消旋的3-氨基丁醇反应，得到拆分后的扁桃酸盐；
(3)拆分后的扁桃酸盐经碱化处理获得产物(R)-3-氨基丁醇。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，氨化步骤中，所述4-羟基-2-丁酮和氨气的摩尔比为1：3-1:4。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，氨化在极性溶剂中进行。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述还原为多相催化还原反应。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述消旋的3-氨基丁醇经蒸馏纯化。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，(S)-扁桃酸和消旋的3-氨基丁醇反成盐应所使用的溶剂为极性溶剂。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，(S)-扁桃酸和消旋的3-氨基丁醇成盐反应温度为70-80℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，碱化处理步骤为在醇溶液中进行。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，产物(R)-3-氨基丁醇经蒸馏获得纯化后的(R)-3-氨基丁醇。
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