CN109608344A - 一种(r)-3-氨基丁醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种(R)‑3‑氨基丁醇的制备方法，包括以下步骤：步骤1：在加氢催化剂的作用下，(R)‑1‑甲基苄胺与丁酮醇发生氨化还原反应，反应完全后经过后处理得到(R,R)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇和(R,S)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇的混合物；步骤2：通过苹果酸手性拆分在步骤1得到(R,R)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇和(R,S)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇的混合物，拆分完成后经过后处理得到(R,R)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇；步骤3：步骤2得到的(R,R)‑3‑(1’‑甲基苄胺)‑丁醇进行脱苄基还原反应，反应结束后经过后处理得到的(R)‑3‑氨基丁醇。本发明操作简便安全，收率高，成本低，绿色环保，产品光学纯度高，更易于实现产业化。

Description

一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法。
背景技术
(R)-3-氨基丁醇是很多手性药物的关键中间体。如文献(J.Org.Chem.,1977,42:1650)中报道了它是抗肿瘤药物4-甲基环磷酰胺的关键中间体；文献(Tetrahedron Lett.,1988,29:231)中报道了它可衍生为β-内酰胺，所以它是合成青霉烯类抗生素的重要中间体；文献(Drug of the future 2012,37:697)中报道了它还是构建抗艾滋病药物Dolutegravir(2013年美国上市，商品名Tivicay)的手性六元环的关键中间体。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，包括以下步骤：
步骤1：在加氢催化剂的作用下，(R)-1-甲基苄胺与丁酮醇发生氨化还原反应，反应完全后经过后处理得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物；
步骤2：通过苹果酸手性拆分在步骤1得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物，拆分完成后经过后处理得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇；
步骤3：步骤2得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇进行脱苄基还原反应，反应结束后经过后处理得到的(R)-3-氨基丁醇。
再更进一步的，所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，所述氨化还原反应在以下溶剂中的一种或者多种中进行：甲醇、乙醇、乙酸乙酯。
再更进一步的，所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，所述的加氢催化剂为Pd/C或Pt/C一种，投料量为(R)-1-甲基苄胺质量的10～40％。
再更进一步的，所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，所述的(R)-1-甲基苄胺与丁酮醇的投料摩尔比为1：1～1.5；
所述的氨化还原反应的反应温度为30-110℃，反应压力为2-15MPa；反应时间为10-26小时。
再更进一步的，所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，步骤2拆分的过程如下：先用拆分溶剂将混合物进行溶解，然后加入苹果酸手性拆分试剂进行反应，反应结束后，进行结晶、过滤，得到的滤饼加入水中，调pH至碱性，然后用萃取溶剂进行萃取，再回收萃取溶剂得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇。
再更进一步的，所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，所述的拆分溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇或叔丁醇中的一种；
所述的萃取溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚或乙酸乙酯中的一种。
再更进一步的，所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，所述步骤2的拆分温度为50-140℃，结晶温度为-20～15℃。
再更进一步的，所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，步骤3中，所述的脱苄基还原反应在催化剂和氢气的作用下进行；
所述的催化剂为Pd/C或Pt/C中的一种；所述的催化剂的投料量为(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇质量的5～60％，氢气的压力为1-15MPa。
再更进一步的，所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，步骤3中，所述的脱苄基还原反应的反应温度为30-130℃，反应时间为8-25小时。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
1、在本发明中，还原反应后RR构型的比例高，达到了82％左右，通过简单的拆分结晶即可得到光学纯的3-(1’-甲基苄胺)-丁醇或(R)-3-氨基丁醇。本发明拆分剂和结晶溶剂可选范围广，便于工业化生产，并且拆分结晶效率高；
2、本发明各步骤使用的催化剂和溶剂均可回收套用，既降低成本，又有利于环保；
3、本发明所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法工艺路线短，操作简便安全，收率高，成本低，绿色环保，产品光学纯度高，更易于实现产业化。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例说明如后。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明方案，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例
步骤1，氨化还原反应：在反应釜中，加入121g(R)-1-甲基苄胺，1184g乙醇，105.6g丁酮醇和12.1g Pd/C催化剂(5％)。依次用氮气与氢气置换后，于8MPa压力，80℃温度下反应14小时。GC分析原料是否反应完全。反应结束，过滤Pd/C催化剂，使用160g乙醇淋洗滤饼，然后在50℃下真空烘干，得到回收Pd/C12.2g。合并反应液和洗涤液，常压精馏回收乙醇，得到浅棕色透明粘稠状液体210g，于185-220℃，2mmHg条件下蒸馏，收集馏分，得到浅黄色透明粘稠状液体，即为(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物180.5g。经检测，混合物中RR/RS＝82/18，64％ee，反应收率93.5％，气相含量98.5％。
步骤2，拆分结晶：取步骤1)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物100g溶于1185g乙腈中，加入78.8gS-扁桃酸，加热至回流，保温反应2h。反应毕，缓缓降温至5℃，保温结晶8h。过滤析出盐(3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的S-扁桃酸盐)，将滤饼置于800ml水中，并加入80g20％氢氧化钠水溶液，再使用1350g乙酸乙酯分多次萃取，回收乙酸乙酯，得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇74.2g，99.2％ee，相对收率90.5％；结晶母液回收乙腈。
步骤3、脱苄基还原反应：取步骤2)得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇50g溶于500g乙醇中，在7.5g雷尼镍(7％)催化下，于11MPa氢气压力下，100℃反应10h。GC分析原料是否反应完全。反应结束，过滤雷尼镍，用20g乙醇淋洗两次，滤饼在40℃下真空烘干得到回收雷尼镍7.5g。合并反应液和淋洗液，精馏回收乙醇，得到浅黄色透明粘稠状液体26.3g。于70-80℃，0.5mmHg条件下蒸馏，收集馏分，得到无色透明粘稠状液体，即为(R)-3-氨基丁醇21.9g，99.2％ee，收率95.0％，气相含量99％
本发明至少具有以下优点：
1、在本发明中，还原反应后RR构型的比例高，达到了82％左右，通过简单的拆分结晶即可得到光学纯的3-(1’-甲基苄胺)-丁醇或(R)-3-氨基丁醇。本发明拆分剂和结晶溶剂可选范围广，便于工业化生产，并且拆分结晶效率高；
2、本发明各步骤使用的催化剂和溶剂均可回收套用，既降低成本，又有利于环保；
3、本发明所述的(R)-3-氨基丁醇的制备方法工艺路线短，操作简便安全，收率高，成本低，绿色环保，产品光学纯度高，更易于实现产业化。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：在加氢催化剂的作用下，(R)-1-甲基苄胺与丁酮醇发生氨化还原反应，反应完全后经过后处理得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物；
步骤2：通过苹果酸手性拆分在步骤1得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇和(R,S)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇的混合物，拆分完成后经过后处理得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇；
步骤3：步骤2得到的(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇进行脱苄基还原反应，反应结束后经过后处理得到的(R)-3-氨基丁醇。
2.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：所述氨化还原反应在以下溶剂中的一种或者多种中进行：甲醇、乙醇、乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：所述的加氢催化剂为Pd/C或Pt/C一种，投料量为(R)-1-甲基苄胺质量的10～40％。
4.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：所述的(R)-1-甲基苄胺与丁酮醇的投料摩尔比为1：1～1.5；
所述的氨化还原反应的反应温度为30-110℃，反应压力为2-15MPa；反应时间为10-26小时。
5.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤2拆分的过程如下：先用拆分溶剂将混合物进行溶解，然后加入苹果酸手性拆分试剂进行反应，反应结束后，进行结晶、过滤，得到的滤饼加入水中，调pH至碱性，然后用萃取溶剂进行萃取，再回收萃取溶剂得到(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇。
6.根据权利要求5所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：所述的拆分溶剂为乙酸乙酯、乙醇、甲醇、异丙醇或叔丁醇中的一种；
所述的萃取溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚或乙酸乙酯中的一种。
7.根据权利要求5所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：所述步骤2的拆分温度为50-140℃，结晶温度为-20～15℃。
8.根据权利要求1所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的脱苄基还原反应在催化剂和氢气的作用下进行；
所述的催化剂为Pd/C或Pt/C中的一种；所述的催化剂的投料量为(R,R)-3-(1’-甲基苄胺)-丁醇质量的5～60％，氢气的压力为1-15MPa。
9.根据权利要求8所述的一种(R)-3-氨基丁醇的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述的脱苄基还原反应的反应温度为30-130℃，反应时间为8-25小时。
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