CN102115449B - 一种新的普瑞巴林外消旋体盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的路线及制备方法,即以4-甲基-2-戊酮为原料,经缩合得到式化合物(1)、再经还原得到式化合物(2);再经卤代或酯化得到式化合物(3a),经取代得到式化合物(4)或式化合物(3a)消去得到式化合物(3b),再经加成得到式化合物(4);式化合物(4)再经还原、酸解得到普瑞巴林盐酸盐式化合物(6)。本发明操作简单、反应条件温和、成本低廉适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备普瑞巴林外消旋体3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐的合成路线及制备方法,属于化学制药领域。
背景技术
普瑞巴林是辉瑞公司开发的一种γ-氨基丁酸(GABA)受体阻滞剂,是一种已经在临床上使用的作为抗癫痫及治疗神经瘤的新药。该药与现有的抗癫痫药物不发生药物间的相互作用,便于与其他抗癫痫药物连用以协同抗癫痫作用,因此有理由认为该药的抗癫痫前景非常广阔。
该化合物的制备在许多文献中已有报道。Yuen PW等在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[1994,4(6)823-826]中公开一种制备普瑞巴林的方法。该方法合成路线较长,在反应中使用了丁基锂,反应条件苛刻,难以实现工业化生产。
Marvin S.Hoekstra等在Organic Process Research&Development(1997,1,26-28)中公开了几种制备普瑞巴林的方法,有的方法路线繁琐,收率不高,有的方法中间体分离困难,拆分所得产品光学纯度不理想,有的方法在某些步骤中使用了剧毒试剂,工业化难度较大。
专利WO2008/007145公开了一种以氯乙酸酯与异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法,该方法因原料昂贵,成本高,不利于工业推广。
普瑞巴林属于已开发成上市的药物产品,极需一种操作简便、条件温和、成本低廉的、适于大规模生产的合成方法。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷,提供了一种制备式化合物(6)3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的路线及制备方法。
本发明的技术方案、合成路线及构思示意如下方案所示(以下方案仅为示意图,只代表反应特例和部分,不能被解释或理解为对本发明的限制)。
R=CH3,C2H5etc;X=Br,Cl;OTs,OMs,OAc etc
本发明的方法以4-甲基-2-戊酮为原料,经缩合得到式化合物(1)、再经还原得到式化合物(2);再经卤代或酯化得到式化合物(3a),经取代得到式化合物(4)或式化合物(3a)消去得到式化合物(3b),再经加成得到式化合物(4);式化合物(4)再经还原、酸解得到普瑞巴林盐酸盐式化合物(6)。本发明操作简单、反应条件温和、成本低廉适合大规模工业化生产。
本发明具体包括如下步骤:式化合物(6)由化合物(5)在盐酸体系中于90-105℃水解制得;式化合物(5)可由式化合物(4)在有机溶剂中在催化剂作用下于15-50℃进行催化氢化反应而得;式化合物(4)由化合物(3a)与硝基甲烷在碱性体系中催化剂存在下在有机溶剂中于30-60℃反应制得或式化合物(4)由式化合物(3b)与硝基甲烷在有机溶剂中在催化剂存在下于0-100℃反应而得,式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下,催化剂存在下,在有机溶剂中于20-150℃反应而得;式化合物(3a)由化合物(2)和卤代试剂反应制得,如式化合物(3a)中X为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯、乙酸乙酯等式,如式化合物(3a)中X=Cl,Br,式化合物(3a)也可以由式化合物(2)在碱性条件下有机溶剂中于-50℃-50℃与酯化试剂反应而制得;式化合物(2)可由式化合物(1)在催化剂作用下在有机溶剂中于50-150℃催化氢化而得或在有机溶剂中在还原剂作用下于20-120℃还原制得;式化合物(1)由4-甲基-2-戊酮和碳酸酯在碱性体系中于50℃-100℃反应而得。
本发明提供了一种式化合物(6)普瑞巴林盐酸盐的制备方法,包括如下步骤:式化合物(6)由化合物(5)在盐酸体系中于90-105℃水解制得。
所述盐酸浓度为10-30%,优选为15-20%。所述反应温度为90-105℃。
本发明所述式化合物(5)可由式化合物(4)在有机溶剂中在催化剂作用下于15-50℃进行催化氢化反应而得;其中R为甲基,乙基、异丙基或叔丁基等C1-C4的烷基。
R=CH3,C2H5,etc
所述催化剂为雷尼镍、雷尼铜、掺杂了雷尼镍的雷尼铜、钯碳,优选为雷尼镍,催化剂用量为化合物(4)质量的5%-8%。
所述有机溶剂可选下列之一或任意两者的混合溶剂:C1-C8的醇,包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等;酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等;苯及取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等;烷烃类溶剂包括环己烷、正己烷、石油醚等;醚类溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等。优选为甲醇、乙醇。
所述反应温度为15-50℃,优选20-30℃。
所述催化氢化反应氢气压力为0.1-0.6MPa,优选0.3-0.5MPa。
本发明所述式化合物(4)由化合物(3a)与硝基甲烷在碱性体系中催化剂存在下在有机溶剂中于30-100℃反应制得。
X=Cl.Br or OMs,OTs,OAc etc
R=CH3,C2H5 etc
所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠;氢化钠;碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱;有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等,优选为碳酸钾。
所述催化剂为1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU),1,1,3,3-四甲基胍,二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA),1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷,优选为1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂,所述催化剂质量为式化合物(3)的5-20%,优选为10%。
所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合:酮类溶剂包括丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮等;取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等;卤代烷包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等;醚类溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等;DMF、N,N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈等,优选为甲苯。
所述反应温度为30-100℃,优选为50℃。
式化合物(3a)中,如X=Cl,Br,则式化合物(3a)由化合物(2)和卤化试剂反应制得;式化合物(3a)中,如X=OMs,OTs,OAc,etc,则,式化合物(3)由式化合物(2)在碱性条件下,在有机溶剂中与酯化试剂于-50-50℃反应而得。
X=Cl.Br or OMs,OTs,OAc etc
R=CH3,C2H5 etc
所述卤化试剂可为氢溴酸或盐酸,浓度为10-40%,优先选择氢溴酸40%,盐酸为36%。
所述卤代反应温度可为0-40℃,优选为20℃。
所述的酯化试剂如对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、乙酰氯、醋酐或醋酸。酯化试剂与式(2)化合物的当量比为1-3∶1,优选为1-1.2∶1。
所述的有机溶剂如下列之一或一种以上的任意组合:酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等;酮类溶剂包括丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮等;取代苯类溶剂包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等;卤代烃包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等;醚类溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚等;DMF、DMSO、二氧六环、乙腈。有机溶剂优选为下列之一或一种以上的任意组合:甲苯、二甲苯。
所述反应在碱性条件下进行,可采用下列之一的碱或一种以上的任意组合:氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二烷基苯胺,优选采用下列之一的碱或一种以上的任意组合:氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N,N-二烷基苯胺。所述的碱与式(2)化合物的当量比一般为1-5∶1。
所述的酯化反应温度优选为-50-50℃,优选-5-5℃。
本发明所述式化合物(2)可由式化合物(1)在催化剂在有机溶剂中于50-150℃反应催化氢化而得。
R=CH3,C2H5,etc
所述有机溶剂可选下列之一或任意两者的混合溶剂:C1-C8的醇,包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等;酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等;苯及取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等;烷烃类溶剂包括环己烷、正己烷、石油醚等;醚类溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等。优选为甲醇、乙醇。
所述催化剂为雷尼镍、雷尼铜、掺杂了雷尼镍的雷尼铜、钯碳,优选为雷尼镍,其用量为化合物(1)质量的5%-8%。所述反应温度为50-150℃,优选100-120℃,氢气压力为2.0-4.0MPa,优选3.0-3.5MPa。
式化合物(2)也可以由式化合物(1)在有机溶剂中于20-120℃在还原剂作用下还原而得。所述还原剂为选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙氧基硼氢化钠,优选为硼氢化钠,所述还原剂与式化合物(1)的1-1∶4。
所述有机溶剂为下列之一或它们的任意组合:多取代苯包括甲苯、二甲苯、(多)氯(取)代苯等;卤代烷烃包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等;C1~C8醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等;醚类溶剂包括四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环等;DMF、二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈等;优选为甲苯。
所述反应温度为50-150℃,优选90-110℃。
本发明所述式化合物(1)可由4-甲基-2-戊酮和碳酸二酯在碱性体系中于50-100℃。反应而得。
R=CH3,C2H5,etc
所述碱为甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠;氢化钠;碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱;有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶,DBU等;优选为氢化钠。
反应温度为50-100℃,优选为70-80℃。
本发明还提供了式化合物(4)的另一种制备方法,包括如下步骤:式化合物(4)由式化合物(3b)与硝基甲烷在有机溶剂中在催化剂存在下于0-100℃反应而得,式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下,催化剂存在下,在有机溶剂中于20-150℃反应而得。
本发明所述式化合物(4)也可由式化合物(3b)与硝基甲烷在有机溶剂中在催化剂存在下于0-100℃反应而得。
所述催化剂为1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU),1,1,3,3-四甲基胍,二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA),1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷,优选为1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂,所述催化剂质量为式化合物(3b)的5-20%,优选为10%。
所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合:酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等;取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等;卤代烷包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等;醚类溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等;DMF、N,N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈等,优选为甲苯。
所述反应温度为0-100℃,优选为20-30℃。
所述硝基甲烷与式化合物(3b)的物质的量比为1~10∶1,优选为4∶1。
本发明所述式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下,催化剂存在下,在有机溶剂中于20-150℃反应而得。
R=CH3,C2H5.etc;X=Br,Cl;OTs,OMs,OAc etc
所述式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下在催化剂作用下有机溶剂中于20-150℃反应而得。
所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠;氢化钠;碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱;有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等,优选为碳酸钾。
所述催化剂为1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU),1,1,3,3-四甲基胍,二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA),1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷,优选为1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂,所述催化剂质量为式化合物(3)的5-20%,优选为10%。
所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合:酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等;取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等;卤代烷包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等;醚类溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等;DMF、N,N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈等,优选为甲苯。
所述反应温度为20-150℃,优选为溶剂的回流温度。
实施例
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思,在下述实施例中验证本发明所述的制备方法,这些实施例仅供举例说明和特例代表,不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
R=CH3,C2H5,etc
实施例1
500ml三口烧瓶中加入16g氢化钠,再加入70ml碳酸二甲酯,搅拌。再加入20g4-甲基-2-戊酮,加热升温到回流反应,体系温度约80℃。回流约2小时后,4-甲基-2-戊酮反应完。停止反应,冷却到室温后加入200ml冰水,用浓盐酸调体系pH约2-3,先用80ml二氯甲烷萃取,水相再用40×2ml二氯甲烷萃取。有机相合并后用盐水洗涤,之后用无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂,减压蒸馏除去溶剂,得到化合物(1),为浅褐色油状物,重28.8g,收率约91%。
实施例2
500ml三口烧瓶中加入16g氢氧化钠,再加入70ml碳酸二丁酯,搅拌。再加入20g4-甲基-2-戊酮,加热升温到回流反应,体系温度约80℃。回流约2小时后,4-甲基-2-戊酮反应完。停止反应,冷却到室温后加入200ml冰水,用浓盐酸调体系pH约2-3,先用80ml二氯甲烷萃取,水相再用40×2ml二氯甲烷萃取。有机相合并后用盐水洗涤,之后用无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂,减压蒸馏除去溶剂,得到化合物(1),为浅褐色油状物,重26.5g,收率约84%。
实施例3
500ml三口烧瓶中加入21.6g甲醇钠,再加入70ml碳酸二乙酯,搅拌。再加入20g4-甲基-2-戊酮,加热升温到回流反应,体系温度约80℃。回流约2小时后,4-甲基-2-戊酮反应完。停止反应,冷却到室温后加入200ml冰水,用浓盐酸调体系pH约2-3,先用80ml二氯甲烷萃取,水相再用40×2ml二氯甲烷萃取。有机相合并后用盐水洗涤,之后用无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂,减压蒸馏除去溶剂,得到化合物(1),为浅褐色油状物,收率约76%。
实施例4
500ml三口烧瓶中加入40g三乙胺,再加入70ml碳酸二甲酯,搅拌。再加入20g4-甲基-2-戊酮,加热升温到回流反应,体系温度约80℃。回流约2小时后,4-甲基-2-戊酮反应完。停止反应,冷却到室温后加入200ml冰水,用浓盐酸调体系pH约2-3,先用80ml二氯甲烷萃取,水相再用40×2ml二氯甲烷萃取。有机相合并后用盐水洗涤,之后用无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂,减压蒸馏除去溶剂,得到化合物(1),为浅褐色油状物,收率约56%。
步骤B
R=CH3,C2H5,etc
实施例4
将15.8g化合物(1)(R=CH3)加入到250ml高压反应釜中,加入100ml MeOH和1.0gNi(Mo)催化剂。封闭反应釜,用氮气置换釜内空气三次,充入3.0MPa氢气,反应釜温度设置为120℃,反应过程中保持氢压及温度,反应约18小时后原料反应完,停止反应,降温后排出残余气体,开釜转移出反应液,过滤掉催化剂,减压浓缩溶剂,得到化合物(2),为浅褐色油状物,重15.2g,收率约95%。
实施例5
将15.8g化合物(1)(R=C2H5)加入到250ml高压反应釜中,加入100ml乙醇和0.9gPd/C催化剂。封闭反应釜,用氮气置换釜内空气三次,充入3.5MPa氢气,反应釜温度设置为120℃,反应过程中保持氢压及温度,反应约22小时原料反应完,停止反应,降温后排出残余气体,开釜转移出反应液,过滤掉催化剂,减压浓缩溶剂,得到化合物(2),为浅褐色油状物,重15.1g,收率约94%。
实施例6
将15.8g化合物(1)(R=Bu)加入到250ml高压反应釜中,加入100ml乙酸丁酯和1.0g雷尼铜催化剂。封闭反应釜,用氮气置换釜内空气三次,充入3.0MPa氢气,反应釜温度设置为90℃,反应过程中保持氢压及温度,反应约38小时后原料反应完,停止反应,降温后排出残余气体,开釜转移出反应液,过滤掉催化剂,减压浓缩溶剂,得到化合物(2),为浅褐色油状物,重14.4g,收率约90%。
实施例7
将15.8g化合物(1)(R=CH3)加入到250ml高压反应釜中,加入100ml甲苯和1.0gNi(Mo)催化剂。封闭反应釜,用氮气置换釜内空气三次,充入2.0MPa氢气,反应釜温度设置为120℃,反应过程中保持氢压及温度,反应约40小时后原料反应完,停止反应,降温后排出残余气体,开釜转移出反应液,过滤掉催化剂,减压浓缩溶剂,得到化合物(2),为浅褐色油状物,重13.4g,收率约84%。
实施例8
将15.8g化合物(1)(R=CH3)加入到250ml高压反应釜中,加入100ml正己烷和1.0gNi(Mo)催化剂。封闭反应釜,用氮气置换釜内空气三次,充入4.0MPa氢气,反应釜温度设置为120℃,反应过程中保持氢压及温度,反应约18小时后原料反应完,停止反应,降温后排出残余气体,开釜转移出反应液,过滤掉催化剂,减压浓缩溶剂,得到化合物(2),为浅褐色油状物,重13.3g,收率约83%。
实施例9
将15.8g化合物(1)(R=CH3)、4.5g硼氢化钠、30ml甲苯加入到250ml反应瓶中,110℃下搅拌反应约10小时原料反应完后停止反应,加入50ml水,使用浓盐酸调体系pH到3-4,使用20×3ml乙酸丁酯萃取,有机相合并后100ml饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥2小时后过滤掉干燥剂,减压蒸干溶剂,得到黄色油状物,重14.8g,收率约92%。
实施例10
将15.8g化合物(1)(R=CH3)、6.5g硼氢化钾、30mlTHF加入到250ml反应瓶中,70℃搅拌反应约12小时原料反应完后停止反应,加入50ml水,使用浓盐酸调体系pH到3-4,使用20×3ml乙酸丁酯萃取,有机相合并后100ml饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥2小时后过滤掉干燥剂,减压蒸干溶剂,得到黄色油状物,重13g,收率约81%。
实施例10
将15.8g化合物(1)(R=C2H5)、5.0氰基硼氢化钠、30mlDMF加入到250ml反应瓶中,100℃下搅拌反应约12小时原料反应完后停止反应,加入50ml水,使用浓盐酸调体系pH到3-4,使用20×3ml乙酸丁酯萃取,有机相合并后100ml饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥2小时后过滤掉干燥剂,减压蒸干溶剂,得到黄色油状物,重14.5g,收率约90%。
实施例11
将15.8g化合物(1)(R=Bu)、5.0氰基硼氢化钠、30ml二氯乙烷加入到250ml反应瓶中,60℃下搅拌反应约12小时原料反应完后停止反应,加入50ml水,使用浓盐酸调体系pH到3-4,使用20×3ml乙酸丁酯萃取,有机相合并后100ml饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥2小时后过滤掉干燥剂,减压蒸干溶剂,得到黄色油状物,重12.5g,收率约78%。
步骤C:
X=Cl.Br or OMs,OTs,OAc etc
R=CH3,C2H5 etc
实施例11
将10g式化合物(2)(R=CH3)加入到250ml三口瓶中,然后加入30ml二氯甲烷和15ml40%氢溴酸,快速室温下反应6小时。加入50ml二氯甲烷和50ml水快速搅拌后分相,水相再用二氯甲烷30ml×2萃取后水相弃去。有机相用饱和NaHCO3以及饱和食盐水洗涤,分出有机相用适量无水MgSO4干燥,柱层析,得到化合物(3a),产率约82%。
实施例12
将11g式化合物(2)(R=C2H5)加入到250ml三口瓶中,然后加入30ml二氯甲烷和15ml浓盐酸,快速室温下反应6小时。加入50ml二氯甲烷和50ml水快速搅拌后分相,水相再用二氯甲烷30ml×2萃取后水相弃去。有机相用饱和NaHCO3以及饱和食盐水洗涤,分出有机相用适量无水MgSO4干燥,柱层析,得到化合物(3a),产率约85%。
实施例13
将8.0g化合物(2)(R=CH3)加入到250ml反应瓶中,加入20ml甲苯,搅拌下冰盐冷却。加入6.5g三乙胺,冷到0℃以下开始滴加甲磺酰氯溶液(6.5g+20ml甲苯),滴加过程中控制温度在5℃以下。滴完之后,维持低温反应约2小时后,搅拌下向体系加入100ml水,分出有机相,水相用10×2ml甲苯萃取,有机相合并水洗后无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂,得到化合物(3a),为黄色油状物,重10.1g。收率约85%。
实施例14
将8.2g化合物(2)(R=C2H5)加入到250ml反应瓶中,加入20ml二氯甲烷,搅拌下冰盐冷却。加入2.6g氢氧化钠,冷到0℃以下开始滴加对甲苯磺酰氯溶液(10.8g+20ml二氯甲烷),滴加过程中控制温度在5℃以下。滴完之后,维持低温反应约2小时后,搅拌下向体系加入100ml水,分出有机相,水相用10×2ml甲苯萃取,有机相合并水洗后无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂,得到化合物(3a),为黄色油状物,收率约80%。
实施例15
将8.0g化合物(2)(R=CH3)加入到250ml反应瓶中,加入20ml乙酸丁酯,搅拌下冰盐冷却。加入8.9g碳酸钾,冷到0℃以下开始滴加乙酰氯溶液(5.0g+20ml乙酸丁酯),滴加过程中控制温度在5℃以下。滴完之后,维持低温反应约5小时,搅拌下向体系加入100ml水,分出有机相,水相用10×2ml甲苯萃取,有机相合并水洗后无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂,得到化合物(3a),为黄色油状,收率约81%。
实施例16
将8.0g化合物(2)(R=Bu)加入到250ml反应瓶中,加入20mlTHF,搅拌下冰盐冷却。加入8.9g碳酸钾,冷到0℃以下开始滴加醋酐溶液(5.8g+20mlTHF),滴加过程中控制温度在5℃以下。滴完之后,维持低温反应约5小时,搅拌下向体系加入100ml水,分出有机相,水相用10×2ml甲苯萃取,有机相合并水洗后无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏除去溶剂,得到化合物(3),为黄色油状,收率约78%。
实施例17
将1.3g(3a)(X=OMs,R=CH3)加入到100ml反应瓶中,加入10ml甲苯,搅拌。加入0.8g碳酸钾和0.13gDBU,升温到回流反应,反应完后停止反应,搅拌下向体系加入30ml水,用盐酸调体系PH到酸性,分出有机相,水相用10ml甲苯萃取一次,合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂,减压浓缩溶剂,残留物为黄色油状物,收率约90%。
实施例18
将1.8g(3a)(X=OTs,R=C2H5)加入到100ml反应瓶中,加入10ml乙酸丁酯,搅拌。加入0.3g碳酸钾和0.2g 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷,升温到回流反应,反应完后停止反应,搅拌下向体系加入30ml水,用盐酸调体系PH到酸性,分出有机相,水相用10ml甲苯萃取一次,合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂,减压浓缩溶剂,残留物为黄色油状物,收率约89%。
实施例19
将1.3g(3a)(X=OAc,R=Bu)加入到100ml反应瓶中,加入10mlTHF,搅拌。加入0.15g氢化钠和0.15g 1,1,3,3-四甲基胍,升温到回流反应,反应完后停止反应,搅拌下向体系加入30ml水,用盐酸调体系PH到酸性,分出有机相,水相用10ml甲苯萃取一次,合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂,减压浓缩溶剂,残留物为黄色油状物,收率约88%。
实施例20
将1.2g(3a)(X=Br,R=CH3)加入到100ml反应瓶中,加入10ml 1,2-二氯乙烷,搅拌。加入0.6g三乙胺和0.13gDBU,升温到回流反应,反应完后停止反应,搅拌下向体系加入30ml水,用盐酸调体系PH到酸性,分出有机相,水相用10ml甲苯萃取一次,合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂,减压浓缩溶剂,残留物为黄色油状物,收率约87%。
实施例21
将1.0g(3a)(X=Cl,R=CH3)加入到100ml反应瓶中,加入10mlDMF,搅拌。加入0.24g氢氧化钠和0.13gDBU,升温到回流反应,反应完后停止反应,搅拌下向体系加入30ml水,用盐酸调体系PH到酸性,分出有机相,水相用10ml甲苯萃取一次,合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂,减压浓缩溶剂,残留物为黄色油状物,收率约85%。
实施例22
将1.3g(3a)(X=OMs,R=CH3)加入到100ml反应瓶中,加入10ml乙腈,搅拌。加入0.24g氢氧化钠和0.13gDBU,升温到回流反应,反应完后停止反应,搅拌下向体系加入30ml水,用盐酸调体系PH到酸性,分出有机相,水相用10ml甲苯萃取一次,合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂,减压浓缩溶剂,残留物为黄色油状物,收率约85%。
实施例23
向100ml反应瓶中加入5.3g(37mmol)烯酸甲酯、0.53g 1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、9g(0.148mol)硝基甲烷及30ml甲苯,25℃下反应,反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)跟踪,原料反应完后停止反应,向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷,水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液碱压蒸馏除去溶剂,残留物为橙红色油状,收率80%。
实施例24
向100ml反应瓶中加入5.8g(37mmol)烯酸乙酯、1.06g二异丙基乙基胺、22.5g(0.37mol)硝基甲烷及30ml乙酸乙酯,搅拌50℃下反应,反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)跟踪,原料反应完后停止反应,向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷,水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,残留物为橙红色油状,收率60%。
实施例25
向100ml反应瓶中加入6.2g(37mmol)烯酸丙酯、0.31g 1,1,3,3-四甲基胍、4.5g(74mmol)硝基甲烷及30mlDMF,搅拌100℃下反应,反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)跟踪,原料反应完后停止反应,向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷,水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,残留物为橙红色油状,收率65%。
实施例26
向100ml反应瓶中加入5.3g(37mmol)烯酸甲酯、0.8g 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、9g(0.148mol)硝基甲烷及30ml二氯甲烷,25℃下反应,反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)跟踪,原料反应完后停止反应,向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷,水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,残留物为橙红色油状,收率70%。
实施例27
向100ml反应瓶中加入5.3g(37mmol)烯酸甲酯、0.8g 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、9g(0.148mol)硝基甲烷及30ml四氢呋喃,35℃下反应,反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)跟踪,原料反应完后停止反应,向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷,水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,残留物为橙红色油状,收率72%。
实施例28
向100ml反应瓶中加入5.3g(37mmol)烯酸甲酯、0.8g 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、9g(0.148mol)硝基甲烷及30ml乙腈,25℃下反应,反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)跟踪,原料反应完后停止反应,向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷,水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压蒸馏除去溶剂,残留物为橙红色油状,收率78%。
实施例29
X=Cl.Br or OMs,OTs,OAc etc
R=CH3,C2H5 etc
将9.5g化合物(3)(X=Br,R=CH3)加入到250ml反应瓶中,加入30ml甲苯和10ml硝基甲烷,搅拌下加入6g碳酸钾和1.9g 1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),升温到60℃反应。原料反应完后停止反应,搅拌下向体系加入50ml水,用盐酸调体系pH到3,分出有机相,水相再用20×2ml甲苯萃取,合并有机相饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂,减压浓缩溶剂,得到化合物(4),为橙黄色油状物,重6.8g,收率约84%。
实施例30
将9.5g化合物(3)(X=Cl,R=C2H5)加入到250ml反应瓶中,加入30ml丙酮和10ml硝基甲烷,搅拌下加入4.4g三乙胺和0.95g 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷,升温到30℃反应。原料反应完后停止反应,搅拌下向体系加入50ml水,用盐酸调体系pH到3,分出有机相,水相再用20×2ml甲苯萃取,合并有机相饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂,减压浓缩溶剂,得到化合物(4),为橙黄色油状物,收率约64%。
实施例31
将9.5g化合物(3)(X=OMs,R=CH3)加入到250ml反应瓶中,加入30ml甲苯和10ml硝基甲烷,搅拌下加入2.4g甲醇钠和1.9g 1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),升温到60℃反应。原料反应完后停止反应,搅拌下向体系加入50ml水,用盐酸调体系pH到3,分出有机相,水相再用20×2ml甲苯萃取,合并有机相饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂,减压浓缩溶剂,得到化合物(4),为橙黄色油状物,重6.2g,收率约76%。
实施例32
将9.5g化合物(3)(X=OTs,R=C2H5)加入到250ml反应瓶中,加入30mlDMF和10ml硝基甲烷,搅拌下加入2.4g甲醇钠和1.2g 1,1,3,3-四甲基胍,升温到60℃反应。原料反应完后停止反应,搅拌下向体系加入50ml水,用盐酸调体系pH到3,分出有机相,水相再用20×2ml甲苯萃取,合并有机相饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂,减压浓缩溶剂,得到化合物(4),为橙黄色油状物,收率约70%。
实施例33
将9.5g化合物(3)(X=OAc,R=CH3)加入到250ml反应瓶中,加入30ml二氯乙烷和10ml硝基甲烷,搅拌下加入1.8g氢氧化钠和1.2g 1,1,3,3-四甲基胍,升温到60℃反应。原料反应完后停止反应,搅拌下向体系加入50ml水,用盐酸调体系pH到3,分出有机相,水相再用20×2ml甲苯萃取,合并有机相饱和食盐水洗涤一次,无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂,减压浓缩溶剂,得到化合物(4),为橙黄色油状物,收率约68%。
实施例34
向反应釜中加入4g化合物(4)(R=CH3)、25ml甲醇和0.4g雷尼镍,密闭反应釜,用氮气置换釜内空气三次,充入0.4Mpa氢气。室温(20-30℃)下反应约12小时后原料反应完,停止反应,排出釜内残余气体,打开反应釜转移出物料,过滤掉催化剂,滤液减压蒸干溶剂,得到化合物(5),为浅绿色油状液体,重2.7g,收率约97%。
实施例35
向反应釜中加入4g化合物(4)(R=C2H5)、25ml乙醇和0.4g雷尼铜,密闭反应釜,用氮气置换釜内空气三次,充入0.4Mpa氢气。室温(20-30℃)下反应约12小时后原料反应完,停止反应,排出釜内残余气体,打开反应釜转移出物料,过滤掉催化剂,滤液减压蒸干溶剂,得到化合物(5),为浅绿色油状液体,重2.5g,收率约92%。
实施例36
向反应釜中加入4g化合物(4)(R=Bu)、25mlTHF和0.4g钯碳,密闭反应釜,用氮气置换釜内空气三次,充入0.4Mpa氢气。室温(20-30℃)下反应约14小时后原料反应完,停止反应,排出釜内残余气体,打开反应釜转移出物料,过滤掉催化剂,滤液减压蒸干溶剂,得到化合物(5),为浅绿色油状液体,重2.5g,收率约90%。
实施例37
向反应釜中加入4g化合物(4)(R=CH3)、25ml乙酸丁酯和0.4g雷尼镍,密闭反应釜,用氮气置换釜内空气三次,充入0.4Mpa氢气。40℃左右反应约12小时后原料反应完,停止反应,排出釜内残余气体,打开反应釜转移出物料,过滤掉催化剂,滤液减压蒸干溶剂,得到化合物(5),为浅绿色油状液体,重2.5g,收率约90%。
实施例38
向反应釜中加入4g化合物(4)(R=C2H5)、25ml正己烷和0.4g雷尼镍,密闭反应釜,用氮气置换釜内空气三次,充入0.2Mpa氢气。室温(20-30℃)反应约16小时后原料反应完,停止反应,排出釜内残余气体,打开反应釜转移出物料,过滤掉催化剂,滤液减压蒸干溶剂,得到化合物(5),为浅绿色油状液体,重2.6g,收率约95%。
实施例39
向50ml反应瓶中加入3g还原产物内酰胺、5ml 20%的盐酸,加热回流。原料反应完后停止反应,减压蒸馏除去溶剂,残留物为褐色粘稠物,加入少量乙醚搅拌一段时间后,得到土黄色固体,过滤,滤饼干燥后得到2.7g化合物(6),收率约80%。
实施例40
向50ml反应瓶中加入3g还原产物内酰胺、5ml 30%的盐酸,加热回流。原料反应完后停止反应,减压蒸馏除去溶剂,残留物为褐色粘稠物,加入少量乙醚搅拌一段时间后,得到土黄色固体,过滤,滤饼干燥后得到2.5g化合物(6),收率约74%。
Claims (4)
1.一种式(6)化合物3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的制备方法,其特征在于以4-甲基-2-戊酮为原料,经缩合得到式(1)化合物、再经还原得到式(2)化合物;再经卤代或酯化得到式(3a)化合物,经取代得到式(4)化合物或式(3a)化合物消去得到式(3b)化合物,再经加成得到式(4)化合物;式(4)化合物再经还原、酸解得到普瑞巴林盐酸盐式(6)化合物,具体包括如下步骤:
1)式(6)化合物由式(5)化合物在盐酸体系中水解制得;
2)式(5)化合物由式(4)化合物在有机溶剂中在催化剂作用下于15-50℃进行催化氢化反应而得;所述催化剂为雷尼铜、钯碳,所述催化剂用量为式(4)化合物质量的5%-8%;所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯;甲苯、二甲苯、均三甲苯;环己烷、正己烷、石油醚;四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚;
3)式(4)化合物由式(3a)化合物与硝基甲烷在碱性体系中催化剂存在下在有机溶剂中于30-100℃反应制得;或式(4)化合物由式(3b)化合物与硝基甲烷在有机溶剂中在催化剂存在下于0-100℃反应而得,其中式(3b)化合物由式(3a)化合物在碱性条件下,催化剂存在下,在有机溶剂中于20-150℃反应而得;所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合:甲苯、二甲苯、均三甲苯;二氯甲烷、1,2一二氯乙烷、氯仿;二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚;二甲基甲酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、二甲基亚砜、乙腈;所述催化剂为1,1,3,3-四甲基胍,二异丙基乙基胺,1,4-氮杂二环[2.2.2]辛烷,所述催化剂质量为式(3b)化合物的5-20%;所述碱为甲醇钠、乙醇钠;氢化钠;碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾;三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯;
4)式(3a)化合物由式(2)化合物和卤代试剂反应制得,如式(3a)化合物中X=C1,Br;或式(3a)化合物由式(2)化合物在碱性条件下有机溶剂中于-50-50℃与酯化试剂反应而制得,如式(3a)化合物中,X=OMs,OTs,OAc,所述卤化试剂为氢溴酸或盐酸,浓度为10-40%,所述卤代反应温度为室温,反应溶剂为二氯甲烷;所述的酯化试剂为对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、乙酰氯、醋酐或醋酸;所述的有机溶剂如下列之一或一种以上的任意组合:乙酸乙酯、乙酸丁酯;甲苯、二甲苯;二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿;四氢呋喃;所述碱性条件为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺;
5)式(2)化合物由式(1)化合物在催化剂作用下在有机溶剂中于90-120℃催化氢化而得或在有机溶剂中在还原剂作用下于100-120℃还原制得;所述催化剂为雷尼镍、雷尼铜、掺杂了雷尼镍的雷尼铜、钯碳,催化剂用量为式(1)化合物质量的5%-8%;使用催化剂方法中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇;乙酸乙酯、乙酸丁酯;使用还原剂方法中还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾,所述有机溶剂选自甲苯或二甲基甲酰胺;
6)式(1)化合物由4-甲基-2-戊酮和碳酸酯在碱性体系中于50℃一100℃反应而得;所述碱为甲醇钠、乙醇钠;碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、哌啶,1,8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯。
2.根据权利要求1所述的式(6)化合物3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的制备方法,其特征在于中步骤1)所述盐酸浓度为10-30%。
3.根据权利要求1所述的式(6)化合物3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的制备方法,其特征在于步骤2)所述催化氢化反应氢气压力为0.1-0.6MPa。
4.根据权利要求1所述的式(6)化合物3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的制备方法,其特征在于步骤5)催化氢化反应氢气压力为2.0-4.0MPa。
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