CN102115449A - 一种新的普瑞巴林外消旋体盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的路线及制备方法，即以4-甲基-2-戊酮为原料，经缩合得到式化合物(1)、再经还原得到式化合物(2)；再经卤代或酯化得到式化合物(3a)，经取代得到式化合物(4)或式化合物(3a)消去得到式化合物(3b)，再经加成得到式化合物(4)；式化合物(4)再经还原、酸解得到普瑞巴林盐酸盐式化合物(6)。本发明操作简单、反应条件温和、成本低廉适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备普瑞巴林外消旋体3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐的合成路线及制备方法，属于化学制药领域。
背景技术
普瑞巴林是辉瑞公司开发的一种γ-氨基丁酸(GABA)受体阻滞剂，是一种已经在临床上使用的作为抗癫痫及治疗神经瘤的新药。该药与现有的抗癫痫药物不发生药物间的相互作用，便于与其他抗癫痫药物连用以协同抗癫痫作用，因此有理由认为该药的抗癫痫前景非常广阔。
该化合物的制备在许多文献中已有报道。Yuen PW等在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters[1994，4(6)823-826]中公开一种制备普瑞巴林的方法。该方法合成路线较长，在反应中使用了丁基锂，反应条件苛刻，难以实现工业化生产。
Marvin S.Hoekstra等在Organic Process Research&Development(1997，1，26-28)中公开了几种制备普瑞巴林的方法，有的方法路线繁琐，收率不高，有的方法中间体分离困难，拆分所得产品光学纯度不理想，有的方法在某些步骤中使用了剧毒试剂，工业化难度较大。
专利WO2008/007145公开了一种以氯乙酸酯与异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法，该方法因原料昂贵，成本高，不利于工业推广。
普瑞巴林属于已开发成上市的药物产品，极需一种操作简便、条件温和、成本低廉的、适于大规模生产的合成方法。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备式化合物(6)3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的路线及制备方法。
本发明的技术方案、合成路线及构思示意如下方案所示(以下方案仅为示意图，只代表反应特例和部分，不能被解释或理解为对本发明的限制)。
R＝CH3，C2H5etc；X＝Br，Cl；OTs，OMs，OAc etc
本发明的方法以4-甲基-2-戊酮为原料，经缩合得到式化合物(1)、再经还原得到式化合物(2)；再经卤代或酯化得到式化合物(3a)，经取代得到式化合物(4)或式化合物(3a)消去得到式化合物(3b)，再经加成得到式化合物(4)；式化合物(4)再经还原、酸解得到普瑞巴林盐酸盐式化合物(6)。本发明操作简单、反应条件温和、成本低廉适合大规模工业化生产。
本发明具体包括如下步骤：式化合物(6)由化合物(5)在盐酸体系中于90-105℃水解制得；式化合物(5)可由式化合物(4)在有机溶剂中在催化剂作用下于15-50℃进行催化氢化反应而得；式化合物(4)由化合物(3a)与硝基甲烷在碱性体系中催化剂存在下在有机溶剂中于30-60℃反应制得或式化合物(4)由式化合物(3b)与硝基甲烷在有机溶剂中在催化剂存在下于0-100℃反应而得，式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下，催化剂存在下，在有机溶剂中于20-150℃反应而得；式化合物(3a)由化合物(2)和卤代试剂反应制得，如式化合物(3a)中X为甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯、乙酸乙酯等式，如式化合物(3a)中X＝Cl，Br，式化合物(3a)也可以由式化合物(2)在碱性条件下有机溶剂中于-50℃-50℃与酯化试剂反应而制得；式化合物(2)可由式化合物(1)在催化剂作用下在有机溶剂中于50-150℃催化氢化而得或在有机溶剂中在还原剂作用下于20-120℃还原制得；式化合物(1)由4-甲基-2-戊酮和碳酸酯在碱性体系中于50℃-100℃反应而得。
本发明提供了一种式化合物(6)普瑞巴林盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：式化合物(6)由化合物(5)在盐酸体系中于90-105℃水解制得。
所述盐酸浓度为10-30％，优选为15-20％。所述反应温度为90-105℃。
本发明所述式化合物(5)可由式化合物(4)在有机溶剂中在催化剂作用下于15-50℃进行催化氢化反应而得；其中R为甲基，乙基、异丙基或叔丁基等C1-C4的烷基。
R＝CH3，C2H5，etc
所述催化剂为雷尼镍、雷尼铜、掺杂了雷尼镍的雷尼铜、钯碳，优选为雷尼镍，催化剂用量为化合物(4)质量的5％-8％。
所述有机溶剂可选下列之一或任意两者的混合溶剂：C1-C8的醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；苯及取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；烷烃类溶剂包括环己烷、正己烷、石油醚等；醚类溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等。优选为甲醇、乙醇。
所述反应温度为15-50℃，优选20-30℃。
所述催化氢化反应氢气压力为0.1-0.6MPa，优选0.3-0.5MPa。
本发明所述式化合物(4)由化合物(3a)与硝基甲烷在碱性体系中催化剂存在下在有机溶剂中于30-100℃反应制得。
X＝Cl.Br or OMs，OTs，OAc etc
R＝CH3，C2H5 etc
所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠；氢化钠；碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等，优选为碳酸钾。
所述催化剂为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU)，1，1，3，3-四甲基胍，二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂，所述催化剂质量为式化合物(3)的5-20％，优选为10％。
所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合：酮类溶剂包括丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮等；取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；醚类溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；DMF、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈等，优选为甲苯。
所述反应温度为30-100℃，优选为50℃。
式化合物(3a)中，如X＝Cl，Br，则式化合物(3a)由化合物(2)和卤化试剂反应制得；式化合物(3a)中，如X＝OMs，OTs，OAc，etc，则，式化合物(3)由式化合物(2)在碱性条件下，在有机溶剂中与酯化试剂于-50-50℃反应而得。
X＝Cl.Br or OMs，OTs，OAc etc
R＝CH3，C2H5 etc
所述卤化试剂可为氢溴酸或盐酸，浓度为10-40％，优先选择氢溴酸40％，盐酸为36％。
所述卤代反应温度可为0-40℃，优选为20℃。
所述的酯化试剂如对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、乙酰氯、醋酐或醋酸。酯化试剂与式(2)化合物的当量比为1-3∶1，优选为1-1.2∶1。
所述的有机溶剂如下列之一或一种以上的任意组合：酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮类溶剂包括丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮等；取代苯类溶剂包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烃包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；醚类溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚等；DMF、DMSO、二氧六环、乙腈。有机溶剂优选为下列之一或一种以上的任意组合：甲苯、二甲苯。
所述反应在碱性条件下进行，可采用下列之一的碱或一种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二烷基苯胺，优选采用下列之一的碱或一种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N，N-二烷基苯胺。所述的碱与式(2)化合物的当量比一般为1-5∶1。
所述的酯化反应温度优选为-50-50℃，优选-5-5℃。
本发明所述式化合物(2)可由式化合物(1)在催化剂在有机溶剂中于50-150℃反应催化氢化而得。
R＝CH3，C2H5，etc
所述有机溶剂可选下列之一或任意两者的混合溶剂：C1-C8的醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；苯及取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；烷烃类溶剂包括环己烷、正己烷、石油醚等；醚类溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等。优选为甲醇、乙醇。
所述催化剂为雷尼镍、雷尼铜、掺杂了雷尼镍的雷尼铜、钯碳，优选为雷尼镍，其用量为化合物(1)质量的5％-8％。所述反应温度为50-150℃，优选100-120℃，氢气压力为2.0-4.0MPa，优选3.0-3.5MPa。
式化合物(2)也可以由式化合物(1)在有机溶剂中于20-120℃在还原剂作用下还原而得。所述还原剂为选自硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙氧基硼氢化钠，优选为硼氢化钠，所述还原剂与式化合物(1)的1-1∶4。
所述有机溶剂为下列之一或它们的任意组合：多取代苯包括甲苯、二甲苯、(多)氯(取)代苯等；卤代烷烃包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；C1～C8醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；醚类溶剂包括四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环等；DMF、二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈等；优选为甲苯。
所述反应温度为50-150℃，优选90-110℃。
本发明所述式化合物(1)可由4-甲基-2-戊酮和碳酸二酯在碱性体系中于50-100℃。反应而得。
R＝CH3，C2H5，etc
所述碱为甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠；氢化钠；碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶，DBU等；优选为氢化钠。
反应温度为50-100℃，优选为70-80℃。
本发明还提供了式化合物(4)的另一种制备方法，包括如下步骤：式化合物(4)由式化合物(3b)与硝基甲烷在有机溶剂中在催化剂存在下于0-100℃反应而得，式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下，催化剂存在下，在有机溶剂中于20-150℃反应而得。
本发明所述式化合物(4)也可由式化合物(3b)与硝基甲烷在有机溶剂中在催化剂存在下于0-100℃反应而得。
所述催化剂为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU)，1，1，3，3-四甲基胍，二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂，所述催化剂质量为式化合物(3b)的5-20％，优选为10％。
所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合：酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；醚类溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；DMF、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈等，优选为甲苯。
所述反应温度为0-100℃，优选为20-30℃。
所述硝基甲烷与式化合物(3b)的物质的量比为1～10∶1，优选为4∶1。
本发明所述式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下，催化剂存在下，在有机溶剂中于20-150℃反应而得。
R＝CH3，C2H5.etc；X＝Br，Cl；OTs，OMs，OAc etc
所述式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下在催化剂作用下有机溶剂中于20-150℃反应而得。
所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠；氢化钠；碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等，优选为碳酸钾。
所述催化剂为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU)，1，1，3，3-四甲基胍，二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂，所述催化剂质量为式化合物(3)的5-20％，优选为10％。
所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合：酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；醚类溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；DMF、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、DMSO、乙腈等，优选为甲苯。
所述反应温度为20-150℃，优选为溶剂的回流温度。
实施例
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应被解释或理解为对本发明保护的限制。
R＝CH3，C2H5，etc
实施例1
500ml三口烧瓶中加入16g氢化钠，再加入70ml碳酸二甲酯，搅拌。再加入20g4-甲基-2-戊酮，加热升温到回流反应，体系温度约80℃。回流约2小时后，4-甲基-2-戊酮反应完。停止反应，冷却到室温后加入200ml冰水，用浓盐酸调体系pH约2-3，先用80ml二氯甲烷萃取，水相再用40×2ml二氯甲烷萃取。有机相合并后用盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物(1)，为浅褐色油状物，重28.8g，收率约91％。
实施例2
500ml三口烧瓶中加入16g氢氧化钠，再加入70ml碳酸二丁酯，搅拌。再加入20g4-甲基-2-戊酮，加热升温到回流反应，体系温度约80℃。回流约2小时后，4-甲基-2-戊酮反应完。停止反应，冷却到室温后加入200ml冰水，用浓盐酸调体系pH约2-3，先用80ml二氯甲烷萃取，水相再用40×2ml二氯甲烷萃取。有机相合并后用盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物(1)，为浅褐色油状物，重26.5g，收率约84％。
实施例3
500ml三口烧瓶中加入21.6g甲醇钠，再加入70ml碳酸二乙酯，搅拌。再加入20g4-甲基-2-戊酮，加热升温到回流反应，体系温度约80℃。回流约2小时后，4-甲基-2-戊酮反应完。停止反应，冷却到室温后加入200ml冰水，用浓盐酸调体系pH约2-3，先用80ml二氯甲烷萃取，水相再用40×2ml二氯甲烷萃取。有机相合并后用盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物(1)，为浅褐色油状物，收率约76％。
实施例4
500ml三口烧瓶中加入40g三乙胺，再加入70ml碳酸二甲酯，搅拌。再加入20g4-甲基-2-戊酮，加热升温到回流反应，体系温度约80℃。回流约2小时后，4-甲基-2-戊酮反应完。停止反应，冷却到室温后加入200ml冰水，用浓盐酸调体系pH约2-3，先用80ml二氯甲烷萃取，水相再用40×2ml二氯甲烷萃取。有机相合并后用盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物(1)，为浅褐色油状物，收率约56％。
步骤B
R＝CH3，C2H5，etc
实施例4
将15.8g化合物(1)(R＝CH3)加入到250ml高压反应釜中，加入100ml MeOH和1.0gNi(Mo)催化剂。封闭反应釜，用氮气置换釜内空气三次，充入3.0MPa氢气，反应釜温度设置为120℃，反应过程中保持氢压及温度，反应约18小时后原料反应完，停止反应，降温后排出残余气体，开釜转移出反应液，过滤掉催化剂，减压浓缩溶剂，得到化合物(2)，为浅褐色油状物，重15.2g，收率约95％。
实施例5
将15.8g化合物(1)(R＝C2H5)加入到250ml高压反应釜中，加入100ml乙醇和0.9gPd/C催化剂。封闭反应釜，用氮气置换釜内空气三次，充入3.5MPa氢气，反应釜温度设置为120℃，反应过程中保持氢压及温度，反应约22小时原料反应完，停止反应，降温后排出残余气体，开釜转移出反应液，过滤掉催化剂，减压浓缩溶剂，得到化合物(2)，为浅褐色油状物，重15.1g，收率约94％。
实施例6
将15.8g化合物(1)(R＝Bu)加入到250ml高压反应釜中，加入100ml乙酸丁酯和1.0g雷尼铜催化剂。封闭反应釜，用氮气置换釜内空气三次，充入3.0MPa氢气，反应釜温度设置为90℃，反应过程中保持氢压及温度，反应约38小时后原料反应完，停止反应，降温后排出残余气体，开釜转移出反应液，过滤掉催化剂，减压浓缩溶剂，得到化合物(2)，为浅褐色油状物，重14.4g，收率约90％。
实施例7
将15.8g化合物(1)(R＝CH3)加入到250ml高压反应釜中，加入100ml甲苯和1.0gNi(Mo)催化剂。封闭反应釜，用氮气置换釜内空气三次，充入2.0MPa氢气，反应釜温度设置为120℃，反应过程中保持氢压及温度，反应约40小时后原料反应完，停止反应，降温后排出残余气体，开釜转移出反应液，过滤掉催化剂，减压浓缩溶剂，得到化合物(2)，为浅褐色油状物，重13.4g，收率约84％。
实施例8
将15.8g化合物(1)(R＝CH3)加入到250ml高压反应釜中，加入100ml正己烷和1.0gNi(Mo)催化剂。封闭反应釜，用氮气置换釜内空气三次，充入4.0MPa氢气，反应釜温度设置为120℃，反应过程中保持氢压及温度，反应约18小时后原料反应完，停止反应，降温后排出残余气体，开釜转移出反应液，过滤掉催化剂，减压浓缩溶剂，得到化合物(2)，为浅褐色油状物，重13.3g，收率约83％。
实施例9
将15.8g化合物(1)(R＝CH3)、4.5g硼氢化钠、30ml甲苯加入到250ml反应瓶中，110℃下搅拌反应约10小时原料反应完后停止反应，加入50ml水，使用浓盐酸调体系pH到3-4，使用20×3ml乙酸丁酯萃取，有机相合并后100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥2小时后过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物，重14.8g，收率约92％。
实施例10
将15.8g化合物(1)(R＝CH3)、6.5g硼氢化钾、30mlTHF加入到250ml反应瓶中，70℃搅拌反应约12小时原料反应完后停止反应，加入50ml水，使用浓盐酸调体系pH到3-4，使用20×3ml乙酸丁酯萃取，有机相合并后100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥2小时后过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物，重13g，收率约81％。
实施例10
将15.8g化合物(1)(R＝C2H5)、5.0氰基硼氢化钠、30mlDMF加入到250ml反应瓶中，100℃下搅拌反应约12小时原料反应完后停止反应，加入50ml水，使用浓盐酸调体系pH到3-4，使用20×3ml乙酸丁酯萃取，有机相合并后100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥2小时后过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物，重14.5g，收率约90％。
实施例11
将15.8g化合物(1)(R＝Bu)、5.0氰基硼氢化钠、30ml二氯乙烷加入到250ml反应瓶中，60℃下搅拌反应约12小时原料反应完后停止反应，加入50ml水，使用浓盐酸调体系pH到3-4，使用20×3ml乙酸丁酯萃取，有机相合并后100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥2小时后过滤掉干燥剂，减压蒸干溶剂，得到黄色油状物，重12.5g，收率约78％。
步骤C：
X＝Cl.Br or OMs，OTs，OAc etc
R＝CH3，C2H5 etc
实施例11
将10g式化合物(2)(R＝CH3)加入到250ml三口瓶中，然后加入30ml二氯甲烷和15ml40％氢溴酸，快速室温下反应6小时。加入50ml二氯甲烷和50ml水快速搅拌后分相，水相再用二氯甲烷30ml×2萃取后水相弃去。有机相用饱和NaHCO3以及饱和食盐水洗涤，分出有机相用适量无水MgSO4干燥，柱层析，得到化合物(3a)，产率约82％。
实施例12
将11g式化合物(2)(R＝C2H5)加入到250ml三口瓶中，然后加入30ml二氯甲烷和15ml浓盐酸，快速室温下反应6小时。加入50ml二氯甲烷和50ml水快速搅拌后分相，水相再用二氯甲烷30ml×2萃取后水相弃去。有机相用饱和NaHCO3以及饱和食盐水洗涤，分出有机相用适量无水MgSO4干燥，柱层析，得到化合物(3a)，产率约85％。
实施例13
将8.0g化合物(2)(R＝CH3)加入到250ml反应瓶中，加入20ml甲苯，搅拌下冰盐冷却。加入6.5g三乙胺，冷到0℃以下开始滴加甲磺酰氯溶液(6.5g+20ml甲苯)，滴加过程中控制温度在5℃以下。滴完之后，维持低温反应约2小时后，搅拌下向体系加入100ml水，分出有机相，水相用10×2ml甲苯萃取，有机相合并水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物(3a)，为黄色油状物，重10.1g。收率约85％。
实施例14
将8.2g化合物(2)(R＝C2H5)加入到250ml反应瓶中，加入20ml二氯甲烷，搅拌下冰盐冷却。加入2.6g氢氧化钠，冷到0℃以下开始滴加对甲苯磺酰氯溶液(10.8g+20ml二氯甲烷)，滴加过程中控制温度在5℃以下。滴完之后，维持低温反应约2小时后，搅拌下向体系加入100ml水，分出有机相，水相用10×2ml甲苯萃取，有机相合并水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物(3a)，为黄色油状物，收率约80％。
实施例15
将8.0g化合物(2)(R＝CH3)加入到250ml反应瓶中，加入20ml乙酸丁酯，搅拌下冰盐冷却。加入8.9g碳酸钾，冷到0℃以下开始滴加乙酰氯溶液(5.0g+20ml乙酸丁酯)，滴加过程中控制温度在5℃以下。滴完之后，维持低温反应约5小时，搅拌下向体系加入100ml水，分出有机相，水相用10×2ml甲苯萃取，有机相合并水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物(3a)，为黄色油状，收率约81％。
实施例16
将8.0g化合物(2)(R＝Bu)加入到250ml反应瓶中，加入20mlTHF，搅拌下冰盐冷却。加入8.9g碳酸钾，冷到0℃以下开始滴加醋酐溶液(5.8g+20mlTHF)，滴加过程中控制温度在5℃以下。滴完之后，维持低温反应约5小时，搅拌下向体系加入100ml水，分出有机相，水相用10×2ml甲苯萃取，有机相合并水洗后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物(3)，为黄色油状，收率约78％。
实施例17
将1.3g(3a)(X＝OMs，R＝CH3)加入到100ml反应瓶中，加入10ml甲苯，搅拌。加入0.8g碳酸钾和0.13gDBU，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约90％。
实施例18
将1.8g(3a)(X＝OTs，R＝C2H5)加入到100ml反应瓶中，加入10ml乙酸丁酯，搅拌。加入0.3g碳酸钾和0.2g 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约89％。
实施例19
将1.3g(3a)(X＝OAc，R＝Bu)加入到100ml反应瓶中，加入10mlTHF，搅拌。加入0.15g氢化钠和0.15g 1，1，3，3-四甲基胍，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约88％。
实施例20
将1.2g(3a)(X＝Br，R＝CH3)加入到100ml反应瓶中，加入10ml 1，2-二氯乙烷，搅拌。加入0.6g三乙胺和0.13gDBU，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约87％。
实施例21
将1.0g(3a)(X＝Cl，R＝CH3)加入到100ml反应瓶中，加入10mlDMF，搅拌。加入0.24g氢氧化钠和0.13gDBU，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约85％。
实施例22
将1.3g(3a)(X＝OMs，R＝CH3)加入到100ml反应瓶中，加入10ml乙腈，搅拌。加入0.24g氢氧化钠和0.13gDBU，升温到回流反应，反应完后停止反应，搅拌下向体系加入30ml水，用盐酸调体系PH到酸性，分出有机相，水相用10ml甲苯萃取一次，合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥一段时间。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，残留物为黄色油状物，收率约85％。
实施例23
向100ml反应瓶中加入5.3g(37mmol)烯酸甲酯、0.53g 1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯、9g(0.148mol)硝基甲烷及30ml甲苯，25℃下反应，反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)跟踪，原料反应完后停止反应，向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷，水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液碱压蒸馏除去溶剂，残留物为橙红色油状，收率80％。
实施例24
向100ml反应瓶中加入5.8g(37mmol)烯酸乙酯、1.06g二异丙基乙基胺、22.5g(0.37mol)硝基甲烷及30ml乙酸乙酯，搅拌50℃下反应，反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)跟踪，原料反应完后停止反应，向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷，水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物为橙红色油状，收率60％。
实施例25
向100ml反应瓶中加入6.2g(37mmol)烯酸丙酯、0.31g 1，1，3，3-四甲基胍、4.5g(74mmol)硝基甲烷及30mlDMF，搅拌100℃下反应，反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)跟踪，原料反应完后停止反应，向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷，水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物为橙红色油状，收率65％。
实施例26
向100ml反应瓶中加入5.3g(37mmol)烯酸甲酯、0.8g 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、9g(0.148mol)硝基甲烷及30ml二氯甲烷，25℃下反应，反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)跟踪，原料反应完后停止反应，向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷，水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物为橙红色油状，收率70％。
实施例27
向100ml反应瓶中加入5.3g(37mmol)烯酸甲酯、0.8g 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、9g(0.148mol)硝基甲烷及30ml四氢呋喃，35℃下反应，反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)跟踪，原料反应完后停止反应，向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷，水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物为橙红色油状，收率72％。
实施例28
向100ml反应瓶中加入5.3g(37mmol)烯酸甲酯、0.8g 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、9g(0.148mol)硝基甲烷及30ml乙腈，25℃下反应，反应过程中TLC(展开剂为乙酸乙酯∶石油醚＝1∶20)跟踪，原料反应完后停止反应，向体系中加入50ml水和20ml二氯甲烷，水相再用10ml二氯甲烷萃取。合并有机相水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，残留物为橙红色油状，收率78％。
实施例29
X＝Cl.Br or OMs，OTs，OAc etc
R＝CH3，C2H5 etc
将9.5g化合物(3)(X＝Br，R＝CH3)加入到250ml反应瓶中，加入30ml甲苯和10ml硝基甲烷，搅拌下加入6g碳酸钾和1.9g 1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，升温到60℃反应。原料反应完后停止反应，搅拌下向体系加入50ml水，用盐酸调体系pH到3，分出有机相，水相再用20×2ml甲苯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，为橙黄色油状物，重6.8g，收率约84％。
实施例30
将9.5g化合物(3)(X＝Cl，R＝C2H5)加入到250ml反应瓶中，加入30ml丙酮和10ml硝基甲烷，搅拌下加入4.4g三乙胺和0.95g 1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，升温到30℃反应。原料反应完后停止反应，搅拌下向体系加入50ml水，用盐酸调体系pH到3，分出有机相，水相再用20×2ml甲苯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，为橙黄色油状物，收率约64％。
实施例31
将9.5g化合物(3)(X＝OMs，R＝CH3)加入到250ml反应瓶中，加入30ml甲苯和10ml硝基甲烷，搅拌下加入2.4g甲醇钠和1.9g 1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，升温到60℃反应。原料反应完后停止反应，搅拌下向体系加入50ml水，用盐酸调体系pH到3，分出有机相，水相再用20×2ml甲苯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，为橙黄色油状物，重6.2g，收率约76％。
实施例32
将9.5g化合物(3)(X＝OTs，R＝C2H5)加入到250ml反应瓶中，加入30mlDMF和10ml硝基甲烷，搅拌下加入2.4g甲醇钠和1.2g 1，1，3，3-四甲基胍，升温到60℃反应。原料反应完后停止反应，搅拌下向体系加入50ml水，用盐酸调体系pH到3，分出有机相，水相再用20×2ml甲苯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，为橙黄色油状物，收率约70％。
实施例33
将9.5g化合物(3)(X＝OAc，R＝CH3)加入到250ml反应瓶中，加入30ml二氯乙烷和10ml硝基甲烷，搅拌下加入1.8g氢氧化钠和1.2g 1，1，3，3-四甲基胍，升温到60℃反应。原料反应完后停止反应，搅拌下向体系加入50ml水，用盐酸调体系pH到3，分出有机相，水相再用20×2ml甲苯萃取，合并有机相饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥2小时。过滤掉干燥剂，减压浓缩溶剂，得到化合物(4)，为橙黄色油状物，收率约68％。
实施例34
向反应釜中加入4g化合物(4)(R＝CH3)、25ml甲醇和0.4g雷尼镍，密闭反应釜，用氮气置换釜内空气三次，充入0.4Mpa氢气。室温(20-30℃)下反应约12小时后原料反应完，停止反应，排出釜内残余气体，打开反应釜转移出物料，过滤掉催化剂，滤液减压蒸干溶剂，得到化合物(5)，为浅绿色油状液体，重2.7g，收率约97％。
实施例35
向反应釜中加入4g化合物(4)(R＝C2H5)、25ml乙醇和0.4g雷尼铜，密闭反应釜，用氮气置换釜内空气三次，充入0.4Mpa氢气。室温(20-30℃)下反应约12小时后原料反应完，停止反应，排出釜内残余气体，打开反应釜转移出物料，过滤掉催化剂，滤液减压蒸干溶剂，得到化合物(5)，为浅绿色油状液体，重2.5g，收率约92％。
实施例36
向反应釜中加入4g化合物(4)(R＝Bu)、25mlTHF和0.4g钯碳，密闭反应釜，用氮气置换釜内空气三次，充入0.4Mpa氢气。室温(20-30℃)下反应约14小时后原料反应完，停止反应，排出釜内残余气体，打开反应釜转移出物料，过滤掉催化剂，滤液减压蒸干溶剂，得到化合物(5)，为浅绿色油状液体，重2.5g，收率约90％。
实施例37
向反应釜中加入4g化合物(4)(R＝CH3)、25ml乙酸丁酯和0.4g雷尼镍，密闭反应釜，用氮气置换釜内空气三次，充入0.4Mpa氢气。40℃左右反应约12小时后原料反应完，停止反应，排出釜内残余气体，打开反应釜转移出物料，过滤掉催化剂，滤液减压蒸干溶剂，得到化合物(5)，为浅绿色油状液体，重2.5g，收率约90％。
实施例38
向反应釜中加入4g化合物(4)(R＝C2H5)、25ml正己烷和0.4g雷尼镍，密闭反应釜，用氮气置换釜内空气三次，充入0.2Mpa氢气。室温(20-30℃)反应约16小时后原料反应完，停止反应，排出釜内残余气体，打开反应釜转移出物料，过滤掉催化剂，滤液减压蒸干溶剂，得到化合物(5)，为浅绿色油状液体，重2.6g，收率约95％。
实施例39
向50ml反应瓶中加入3g还原产物内酰胺、5ml 20％的盐酸，加热回流。原料反应完后停止反应，减压蒸馏除去溶剂，残留物为褐色粘稠物，加入少量乙醚搅拌一段时间后，得到土黄色固体，过滤，滤饼干燥后得到2.7g化合物(6)，收率约80％。
实施例40
向50ml反应瓶中加入3g还原产物内酰胺、5ml 30％的盐酸，加热回流。原料反应完后停止反应，减压蒸馏除去溶剂，残留物为褐色粘稠物，加入少量乙醚搅拌一段时间后，得到土黄色固体，过滤，滤饼干燥后得到2.5g化合物(6)，收率约74％。
Claims (31)
1.一种化合物(6)3-氨甲基-5-甲基己酸盐酸盐即普瑞巴林外消旋体盐酸盐的路线及制备方法，其特征在于以4-甲基-2-戊酮为原料，经缩合得到式化合物(1)、再经还原得到式化合物(2)；再经卤代或酯化得到式化合物(3a)，经取代得到式化合物(4)或式化合物(3a)消去得到式化合物(3b)，再经加成得到式化合物(4)；式化合物(4)再经还原、酸解得到普瑞巴林盐酸盐式化合物(6)，具体包括如下步骤：
R＝CH3，C2H5etc；X＝Br，Cl；O T s，OMs，OAc etc
1)式化合物(6)由化合物(5)在盐酸体系中水解制得。
2)式化合物(5)可由式化合物(4)在有机溶剂中在催化剂作用下于15-50℃进行催化氢化反应而得。
3)式化合物(4)由化合物(3a)与硝基甲烷在碱性体系中催化剂存在下在有机溶剂中于30-100℃反应制得；式化合物(4)也可由式化合物(3b)与硝基甲烷在有机溶剂中在催化剂存在下于0-100℃反应而得，其中式化合物(3b)由式化合物(3a)在碱性条件下，催化剂存在下，在有机溶剂中于20-150℃反应而得；
4)式化合物(3a)由化合物(2)和卤代试剂反应制得，如式化合物(3a)中X＝Cl，Br；式化合物(3a)也可以由式化合物(2)在碱性条件下有机溶剂中于-50-50℃与酯化试剂反应而制得，如式化合物(3a)中，X＝OMs，OTs，OAc，etc；
5)式化合物(2)可由式化合物(1)在催化剂作用下在有机溶剂中于50-150℃催化氢化而得或在有机溶剂中在还原剂作用下于20-120℃还原制得；
6)式化合物(1)由4-甲基-2-戊酮和碳酸酯在碱性体系中于50℃-100℃反应而得。
2.根据权利要求1中步骤1)所述的制备方法，其特征在于所述盐酸浓度为10-30％，优选为15-20％。
3.根据权利要求1中步骤1)所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为90-105℃。
4.根据权利要求1中步骤2)所述的制备方法，其特征在于所述催化剂为雷尼镍、雷尼铜、掺杂了雷尼镍的雷尼铜、钯碳，优选为雷尼镍。
5.根据权利要求4所述，其特征在于所述催化剂用量为式化合物(4)质量的5％-8％。
6.根据权利要求1中步骤2)所述的制备方法，其特征在于所述有机溶剂可选下列之一或任意两者的混合溶剂：C1-C8的醇，包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；苯及取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；烷烃类溶剂包括环己烷、正己烷、石油醚等；醚类溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等；优选为甲醇、乙醇。
7.根据权利要求1中步骤2)所述的制备方法，其特征在于所述反应温度为15-50℃，优选20-30℃。
8.根据权利要求1中步骤2)所述的制备方法，其特征在于所述催化氢化反应氢气压力为0.1-0.6MPa，优选0.3-0.5MPa。
9.根据权利要求1中步骤3)所述的制备方法，其特征在于所述反应溶剂为下列之一或它们的任意组合：取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烷包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；醚类溶剂包括THF、二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚等；二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二乙基乙酰胺(DEF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等，优选为甲苯。
10.根据权利要求1中步骤3)所述的制备方法，其特征在于所述碱包括甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠；氢化钠；碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙基胺、四氢吡咯等，优选为碳酸钾。
11.根据权利要求1中步骤3)所述的由式化合物(3a)制备式化合物(4)的方法，其特征在于所述催化剂为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU)，1，1，3，3-四甲基胍，二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂，所述催化剂质量为式化合物(3a)的5-20％，优选为10％。
12.根据权利要求11所述，其特征在于所述反应温度为30-100℃，优选为50℃。
13.根据权利要求1所述步骤3)中由式化合物(3b)制备化合物(4)的方法中，其特征在于所述催化剂为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU)，1，1，3，3-四甲基胍，二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂，所述催化剂质量为式化合物(3b)的5-20％，优选为10％。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于所述反应温度优选为20-30℃。
15.根据权利要求1所述步骤3)中由式化合物(3a)制备(3b)的方法，其特征在于所述催化剂为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(缩写为DBU)，1，1，3，3-四甲基胍，二异丙基乙基胺(缩写为DIPEA)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷，优选为1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)作催化剂，所述催化剂质量为式化合物(3a)的5-20％，优选为10％。
16.根据权利要求15所述制备方法，其特征在于所述反应温度为20-150℃，优选为溶剂的回流温度。
17.根据权利要求1中步骤4)所述的制备方法，其特征在于所述卤化试剂可为氢溴酸或盐酸，浓度为10-40％，优先选择氢溴酸40％，盐酸为36％。
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于所述反应温度可为0-40℃，优选为20℃。
19.根据权利要求1中步骤4)所述的制备方法，其特征在于所述的酯化试剂为对甲苯磺酰氯、对硝基苯磺酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、乙酰氯、醋酐或醋酸；酯化试剂与式(2)化合物的当量比为1-3∶1，优选为1-1.2∶1。
20.根据权利要求19所述的制备方法，其特征在于所述的酯化反应温度优选为-5-5℃。
21.根据权利要求1中步骤4)所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂如下列之一或一种以上的任意组合：酯类溶剂包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；酮类溶剂包括丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮等；取代苯类溶剂包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；卤代烃包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；醚类溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚等；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二氧六环、乙腈，有机溶剂优选为下列之一或一种以上的任意组合：甲苯、二甲苯。
22.根据权利要求1中步骤4)所述的制备方法，其特征在于所述反应在碱性条件下进行，可采用下列之一的碱或一种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二烷基苯胺，优选采用下列之一的碱或一种以上的任意组合：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、N，N-二烷基苯胺；所述的碱与式(2)化合物的当量比一般为1-5∶1。
23.根据权利要求1中步骤5)所述的使用催化氢化制备化合物(2)的方法，其特征在于所述催化剂为雷尼镍、雷尼铜、掺杂了雷尼镍的雷尼铜、钯碳，优选为雷尼镍。
24.根据权利要求23所述的制备方法，其特征在于所述催化剂用量为化合物(1)质量的5％-8％。
25.根据权利要求1中步骤5)所述的使用催化氢化制备化合物(2)的方法，其特征在于所述有机溶剂可选下列之一或任意两者的混合溶剂：C1-C8的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；酯类包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等；苯及取代苯包括甲苯、二甲苯、均三甲苯等；烷烃类溶剂包括环己烷、正乙烷、石油醚等；醚类溶剂包括四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚等；优选为甲醇、乙醇。
26.根据权利要求1中步骤5)所述的使用催化氢化制备化合物(2)的方法，其特征在于所述反应温度优选100-120℃。
27.根据权利要求1中步骤5)所述的使用催化氢化制备化合物(2)的方法，其特征在于催化氢化反应氢气压力为2.0-4.0MPa，优选3.0-3.5MPa。
28.根据权利要求1中步骤5)所述的使用还原剂制备化合物(2)的方法，其特征在于所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙氧基硼氢化钠，优选为硼氢化钠，所述还原剂与式化合物(1)的1-1∶4。
29.根据权利要求1中步骤5)所述的使用还原剂制备化合物(2)的方法，其特征在于所述有机溶剂为下列之一或它们的任意组合：多取代苯包括甲苯、二甲苯、(多)氯(取)代苯等；卤代烷烃包括二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等；C1～C8醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等；醚类溶剂包括四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环等；二甲基甲酰胺(DMF)、二乙基乙酰胺(DEF)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等；优选为甲苯。
30.根据权利要求1中步骤6)所述的制备方法，其特征在于所述碱为甲醇钠、乙醇钠等各种C1-C4的醇钠；氢化钠；碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；有机碱如三乙胺、吡啶、哌啶，DBU等；优选为氢化钠。
31.根据权利要求30所述的制备方法，其特征在于反应温度为50-100℃，优选为70-80℃。
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