JP2011528671A - R−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
([Rh(cod)Cl]2)及び(R,S)t−ブチルJosiphosを使用し、β不飽和β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸誘導体の還元により、式(I)で表される化合物の調整方法が開示されている。
(1)ギ酸アンモニウムを非置換又は置換フェニルアセト酢酸エチルと反応させ、イミンを得た後、当該イミンを還元剤と反応させ、β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体を得るステップ;
molとメタノール中で反応させ、対応する塩を得る。当該対応する塩を結晶化して、R−立体配置体(IV)(R1=エチル基)を得る。化合物(Ib)のR−立体配置体は結晶から得られる。逆に、分割剤としてL−DTTAを使用した場合、S−立体配置生成物が得られる。
mol)のメルドラム酸を加え、この混合物を50℃で3時間保温した。この混合物を濃縮してTHFを除去し、残渣を水(600 mL)及びジクロロメタン(800 mL)に溶解した後、pH値を2に調整した。水相を分離し、有機相をそれぞれ0.1 N HCl及び水(600 mL)で洗浄した。有機相を乾燥し濃縮すると、182 gの固体縮合物、すなわち5−[2−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−アセチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンが得られた(酢酸エチル中で再結晶化することにより、白色固形物を得ることができる)。融点:101.5〜103.5℃、収率:96%。
mol)をエタノール(600 mL)に溶解した。この混合物を70℃で3時間撹拌し、2,4,5−トリフルオロフェニルアセト酢酸エチルのエタノール溶液を得た。この混合物に70
gのギ酸(1.11 mol)を添加し、反応混合物を3時間加熱還流した。40℃に冷却後、15 gのシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.239 mol)を反応混合物に徐々に加え、この反応混合物を2時間加熱還流した。冷却後、混合物を濃縮してエタノールを除去し、残渣を水に溶解した後、pH値を9に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、少量の水で洗浄した。有機相を乾燥し濃縮すると、45 gのβ−アミノフェニル酪酸エチルエステルが褐色のオイルとして得られた。収率:90.5%。
g(20 mmol)をメタノール(60 mL)に溶解し、3.86 g(10 mmol)のD−DTTAを撹拌しながら添加した。多量の白色固体が、反応溶液より直ちに沈殿した。この混合物を1〜2時間加熱還流した(固形物は溶液中に完全には溶解しなかった)。10℃以下に冷却した後、得られた沈殿物を濾過により集め、少量のメタノールで洗浄した後、メタノール中で再結晶化を行った。2回の再結晶化後、3.37 gの白色粉末が得られた。融点:187.0〜188.0℃、[a]D 25=+96.7°(C1、0.1 M NaOH)。3.0 gの当該白色粉末を塩基で処理して、1.20 gのR−β−アミノフェニル酪酸エチルエステル(Ib)が得られた。(Ib)の光学純度は99.7%以上であり、最初の分割収率は52.2%であった。
mmol)のD−DTTAを撹拌しながら添加した。多量の白色固体が、直ちに反応溶液より沈殿した。この混合物を1〜2時間加熱還流した(固形物は溶液中に完全には溶解しなかった)。10℃以下に冷却した後、溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集め、少量のメタノールで洗浄した後、メタノール中で再結晶化を行った。再結晶化後、4.17 gの白色粉末が得られた。融点:185.0〜186.5℃、[a]D 25=+95.8°(C1、0.1 M NaOH)。
4.0 gの当該白色粉末を塩基で処理して、1.61 gのR−β−アミノフェニル酪酸エチルエステル(Ib)が得られた。(Ib)の光学純度は99.7%以上であり、分割収率は64.8%であった。
Claims (13)
- 式(I)
Arは、非置換フェニル基又はフッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる1〜5個の置換基で置換されたフェニル基であり;
R1は、水素原子又はC1−6アルキル基であり;
R2は、水素原子又はアルコキシカルボニル基及びアシル基を含むアミノ保護基であり、前記アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びtert−ブトキシカルボニル基からなる群から選ばれ、前記アシル基は、ホルムアシル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基及びフェニルアシル基からなる群から選ばれる。]
で表されるR−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法であって、下記のステップを含む方法:
(1)ギ酸アンモニウムを非置換又は置換フェニルアセト酢酸エチルと反応させ、イミンを得た後、当該イミンを還元剤と反応させ、β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体を得るステップ;
(2)β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体と分割剤を、アルコール溶媒又はアルコール水溶液中で反応させて塩を生成させ、当該塩を結晶化させるステップ;及び、
(3)β−アミノフェニル酪酸エステルと分割剤から生成した前記塩を加水分解し、又はアミノ基を保護し、式(I)で表されるR−β−アミノフェニル酪酸誘導体を得るステップ。 - Arが2,4,5−トリフルオロフェニル基、並びにR1及びR2が水素原子である、請求項1に記載のR−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
- Arが2,4,5−トリフルオロフェニル基、R1がエチル基、及びR2が水素原子である、請求項1に記載のR−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
- Arが2,4,5−トリフルオロフェニル基、R1が水素原子、及びR2がtert−ブトキシカルボニル基である、請求項1に記載のR−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
- キラル医薬品中間体であり、前記ステップ(3)で得られ、式(I)で表されるR−β−アミノフェニル酪酸誘導体を塩酸と反応させ塩酸塩を得ることを特徴とする、請求項1に記載のR−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
- 前記ステップ(1)で使用される還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のR−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
- 前記ステップ(2)で使用されるキラル分割剤が、ジベンゾイル−D−酒石酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、ジ−p−トルオイル−D−酒石酸及びジ−p−トルオイル−L−酒石酸を含むキラルなジアシル化酒石酸である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のR−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
- キラル分割剤が、ジ−p−トルオイル−D−酒石酸又はジ−p−トルオイル−L−酒石酸である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- ジ−p−トルオイル−D−酒石酸又はジ−p−トルオイル−L−酒石酸が単独で使用されることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- ジ−p−トルオイル−D−酒石酸及びジ−p−トルオイル−L−酒石酸が併存して使用されることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記ステップ(2)で使用されるアルコール溶媒が、3以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のR−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
- 前記アルコール溶媒がメタノールである、請求項1〜4のいずれか1項に記載のR−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
- 前記ステップ(2)で使用されるアルコール水溶液が、3以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールの水溶液である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のR−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
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