JP6199556B2 - シタグリプチンの合成 - Google Patents

Description

本発明は、シタグリプチン（０１）およびシタグリプチンリン酸二水素塩（０２）などの鏡像異性的に富化された生物学的に活性な分子の合成に有用な、β−アミノエステルなどの鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体の調製のための新規なプロセスに関する。本発明はさらに、そのような生物学的に活性な分子を含有する医薬組成物、およびそのような組成物の使用に関する。

化学的にリン酸二水素（２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロ−メチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンと称されるシタグリプチンリン酸二水素塩（０２）は、ジペプチジルペプチターゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤クラスの経口血糖降下薬である。グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）およびグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）の両方を不活性にする酵素であるＤＰＰ−ＩＶの阻害は、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても知られる２型糖尿病の治療および予防に対する最近のアプローチを表す。シタグリプチンは、胃運動性を低下させて満腹感を引起すことから、食欲に対する効果もある。この食欲減少は、患者が、これも糖尿病患者に有用な効果である減量をする助けとなる。

シタグリプチンおよびその類似物の調製のためのいくつかのプロセスが、先行技術に開示されている。スキーム１に概要が示される米国特許第６，６９９，８７１号に開示されているプロセスは、中間体（３Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（０７）および３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１１）の調製を含み、次にそれらをカップリングさせてＢｏｃ保護シタグリプチン塩基（１２）とし、塩酸メタノールを用いてこれを脱保護して、塩酸シタグリプチン（１３）を得ている。

しかし、米国特許第６，６９９，８７１号に開示されているプロセスは、中間体（０７）および（１２）の精製および合成に分取キラルＨＰＬＣおよび分取ＨＰＬＣをそれぞれ使用しなければならず、これらは非常に高価で、かつ工業規模で不便な技術であるという欠点がある。また、このプロセスは、有毒で有害な試薬ジアゾメタンの使用を含む。

国際公開第２００４／０８５６６１号に開示されている別の先行技術のプロセスでは、メルドラム付加物（１９）からのケト−アミド（１４）と３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１１）との合成を含む、スキーム２に示されるプロセスによってシタグリプチン遊離塩基（０１）を合成している。中間体（１４）をイソプロパノールおよび酢酸の中で（Ｓ）−フェニルグリシンアミドでさらに処理してアミド（１５）を得て、これを、触媒としてのＰｔＯ_２の存在下で９０ｐｓｉおよび２２℃で２４時間、不斉水素化によってアミド（１６）にさらに変換した。中間体（１６）を、２０％水酸化パラジウム／炭素の存在下で４０ｐｓｉおよび５０℃で脱ベンジル化反応を実行して、シタグリプチン遊離塩基（０１）に変換している。

しかし、国際公開第２００４／０８５６６１号に開示されているプロセスは、ＰｔＯ_２および水酸化パラジウムなどの高価な試薬を含み、２４時間よりも長い時間にわたって高圧での反応が必要であるため、工業生産に向いていない。

米国特許公開第２００６／１９４９７７号に開示されている別の先行技術のプロセスでは、スキーム３に概要が示されるプロセスによってシタグリプチンリン酸二水素塩（０２）を調製している。メルドラム付加物（１９）と３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１１）の反応によって調製した中間体（１４）を、メタノール中の酢酸アンモニウムを用いてエナミン（２０）にさらに変換した。エナミン（２０）を、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ触媒およびクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体を用いた不斉還元によって、鏡像異性的に富化されたシタグリプチン遊離塩基（０１）にさらに変換した。不斉合成は、１３時間にわたる２００ｐｓｉおよび５０℃でのエナミン（２０）の水素化を含み、それによって、鏡像異性的に富化されたシタグリプチン遊離塩基（０１）を得ている。

しかし、このプロセスは、非常に高価なキラル触媒を含み、１０時間よりも長い時間にわたって高圧での反応が必要であるため、工業生産に向いていない。

国際公開第２００４／０８７６５０号に、シタグリプチン遊離塩基（０１）の合成のためのさらなるプロセスが開示されている。スキーム４に概要が示されるこのプロセスは、メルドラム付加物（１９）をメタノール中で還流させることによってメチル ４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアセテート（２１）を合成することを含む。形成したβ−ケトエステル（２１）を、二塩化ルテニウムおよび（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを用いてさらに不斉水素化して（３Ｓ）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−ヒドロキシブタン酸（２３）を得て、これをヒドロキシ中間体（２４）を介してオキサゼチジン（２５）にさらに変換した。オキサゼチジン（２５）を（３Ｒ）−３−［（ベンゼルオキシ）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（２６）に変換し、これを鏡像異性的に富化されたシタグリプチン遊離塩基（０１）およびシタグリプチンリン酸二水素塩（０２）にさらに変換した。

しかし、国際公開第２００４／０８７６５０号に開示されているプロセスは、非常に高価なキラル触媒を含み、高圧での反応が必要であるため、工業生産に向いていない。

上述のように、先行技術は、シタグリプチンの調製における鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸およびそれらの誘導体を調製するためのさまざまな不斉合成を教示している。先行技術はさらに、シタグリプチン遊離塩基（０１）およびシタグリプチンリン酸二水素塩（０２）の合成のための主要な中間体として、β−アミノ酸誘導体、特にβ−アミノエステルおよびアミドの重要性を説明している。しかし、上述のように、先行技術のプロセスには、商業生産に関してさまざまな欠点がある。

抗糖尿病治療用のシタグリプチン遊離塩基（０１）およびそのリン酸二水素塩（０２）の重要性に鑑みて、商業的に許容される収率および純度でのシタグリプチンの合成のための、単純で、便利で、安価で、商業的に実現可能なプロセスが非常に必要である。

光学分割は、不斉合成に関する問題を取り除くため、キラル分子の商業生産に特に便利な技術である。驚くべきことに、ラセミのβ−アミノ酸または誘導体を分割して鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸または誘導体を得ること、およびそれらを次に鏡像異性的に富化されたシタグリプチン遊離塩基（０１）およびそのリン酸二水素塩（０２）に変換させることは、いずれの先行技術にも報告されていない。

驚くべきことに、本願発明者らは、ラセミのβ−アミノ酸誘導体、特にβ−アミノエステルを分割して、鏡像異性的に純粋なシタグリプチンおよびその塩の合成に極めて好適な鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体を得る方法を開発した。

したがって本発明の目的は、単純で、信頼性があり、便利で、商業的に許容されるプロセスによって、鏡像異性的に富化されたシタグリプチン遊離塩基（０１）およびその塩を合成するのに有用な、鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体、特にβ−アミノエステルを調製することである。

本発明の別の目的は、β−アミノエステルなどの鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体と、安価で容易に入手可能な分割剤を典型的に含む単純で信頼性のある分割技術を用いて、当該誘導体が鏡像異性的に富化されたシタグリプチン遊離塩基（０１）およびその塩を合成するための中間体として有用となる、鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体を調製するプロセスとを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、本発明のプロセスによって得られたシタグリプチン遊離塩基（０１）またはリン酸二水素塩（０２）などのその塩を含有する医薬組成物およびその使用を提供することである。

定義
本発明において、１つ以上のキラル中心を有する化合物は、１つの立体異性体を７５％を超える割合、好ましくは８０％を超える割合、好ましくは８５％を超える割合、好ましくは９０％を超える割合、好ましくは９５％を超える割合で含有する場合、「鏡像異性的に富化された」状態である。したがって、「鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体」という用語は、たとえば、（Ｒ）−立体異性体を７５％を超える割合および（Ｓ）−立体異性体を２５％未満の割合で含有する「鏡像異性的に富化された（Ｒ）−シタグリプチン（０１）またはそのリン酸二水素塩（０２）」を含む。同様に、「鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体の塩」という用語は、たとえば、（Ｒ），（Ｒ）−立体異性体を７５％を超える割合ならびに（Ｓ），（Ｒ）−，（Ｒ），（Ｓ）−および（Ｓ），（Ｓ）−立体異性体を２５％未満の割合で含有する「鏡像異性的に富化された（Ｒ）−β−アミノ酸誘導体（Ｒ）−マンデル酸塩」を含む。

本発明において、１つ以上のキラル中心を有する化合物は、各々の立体異性体と各々の他の立体異性体を１：１．５〜１．５：１の比率で含有する場合、「ラセミ」である。つまり、１つのキラル中心を有する化合物は、２つの立体異性体の各々を４０〜６０％含有する場合、「ラセミ」である。２つのキラル中心を有する化合物は、４つの立体異性体の各々を２０〜３０％含有する場合等、「ラセミ」である。したがって、「ラセミのβ−アミノ酸誘導体（０３）」という用語は、たとえば、（Ｒ）−シタグリプチンまたはそのリン酸二水素塩および（Ｓ）−シタグリプチンまたはそのリン酸二水素塩を６０：４０〜４０：６０の比率で含有する「ラセミのシタグリプチンまたはそのリン酸二水素塩」を含む。

本発明において、酒石酸、カンファー−１０−スルホン酸、カンファー−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファー−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−ｌ−メチル−シクロヘキサン−ｌ−スルホン酸、マンデル酸、もしくはそれらの誘導体などの光学活性酸の「鏡像異性体」という用語、またはマンデル酸誘導体の「鏡像異性体」という用語は、酸またはその誘導体が、１つの立体異性体を９５％を超える割合、好ましくは９８％を超える割合、好ましくは９９％を超える割合、好ましくは９９．９％を超える割合で含有することを意味する。同様に、「（Ｒ）−（−）―マンデル酸」という用語は、マンデル酸が（Ｒ）−立体異性体を９５％を超える割合、好ましくは９８％を超える割合、好ましくは９９％を超える割合、好ましくは９９．９％を超える割合で含有することを意味する。

本発明において、「キラル酸」または「酸分割剤」は、β−アミノ酸誘導体のアミノ基と塩を形成可能な任意の酸である。本発明の好ましい酸分割剤は、酒石酸、カンファー−１０−スルホン酸、カンファー−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファー−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−ｌ−メチル−シクロヘキサン−ｌ−スルホン酸、マンデル酸、およびそれらの誘導体であり、好ましくは（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、（Ｒ）−マンデル酸、ならびに（Ｒ）−３−クロロ−マンデル酸および（Ｒ）−３−ブロモ−マンデル酸などのその誘導体であり、好ましくは（Ｒ）−マンデル酸である。

本発明において、「アルキル」基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環状基であるか、または環状基を含んでいてもよい、一価の飽和炭化水素と定義される。アルキル基は任意に置換されていてもよく、その炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子Ｎ，ＯまたはＳを任意に含んでいてもよい。好ましくは、アルキル基は直鎖であるか分岐鎖である。好ましくは、アルキル基は置換されていない。好ましくは、アルキル基はその炭素骨格にヘテロ原子を全く含まない。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル基である。好ましくは、アルキル基はＣ_１−１２アルキル基であり、好ましくはＣ_１−６アルキル基である。好ましくは、環状アルキル基はＣ_３−１２環状アルキル基であり、好ましくはＣ_５−７環状アルキル基である。

「アルケニル」基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環状基であるか、または環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する一価の炭化水素と定義される。アルケニル基は任意に置換されていてもよく、その炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子Ｎ，ＯまたはＳを任意に含んでいてもよい。好ましくは、アルケニル基は直鎖であるか分岐鎖である。好ましくは、アルケニル基は置換されていない。好ましくは、アルケニル基はその炭素骨格にヘテロ原子を全く含まない。アルケニル基の例は、ビニル、アリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニル基である。好ましくは、アルケニル基はＣ_２−１２アルケニル基であり、好ましくはＣ_２−６アルケニル基である。好ましくは、環状アルケニル基はＣ_３−１２環状アルケニル基であり、好ましくはＣ_５−７環状アルケニル基である。

「アルキニル」基は、直鎖もしくは分岐鎖であるか、または環状基であるか、または環状基を含んでいてもよい、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する一価の炭化水素と定義される。アルキニル基は任意に置換されていてもよく、その炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子Ｎ，ＯまたはＳを任意に含んでいてもよい。好ましくは、アルキニル基は直鎖であるか分岐鎖である。好ましくは、アルキニル基は置換されていない。好ましくは、アルキニル基はその炭素骨格にヘテロ原子を全く含まない。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、ブト−１−イニルおよびブト−２−イニル基である。好ましくは、アルキニル基はＣ_２−１２アルキニル基であり、好ましくはＣ_２−６アルキニル基である。好ましくは、環状アルキニル基はＣ_５−１２環状アルキニル基である。

「アリール」基は、一価の芳香族炭化水素と定義される。アリール基は任意に置換されていてもよく、その炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子Ｎ，ＯまたはＳを任意に含んでいてもよい。

本発明において、たとえばアリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリールまたはアルキニルアリールなど、基の組合わせが１つの部分と称される場合、最後に言及された基が含有する原子によって、当該部分が残りの分子に付着している。アリールアルキル基の典型的な例はベンジルである。

「シタグリプチン」および「（Ｒ）−シタグリプチン」という用語は、明細書および請求項全体にわたって互換的に用いられ、特別の定めのない限り、シタグリプチンおよび／またはその任意の塩、水和物または溶媒和物を意味する。同様に、（Ｒ）−シタグリプチンの鏡像異性体を指す「（Ｓ）−シタグリプチン」という用語は、特別の定めのない限り、（Ｓ）−シタグリプチンおよび／またはその任意の塩、水和物または溶媒和物を意味する。

発明の要約
本発明の第１の局面は、酸分割剤を用いたラセミのβ−アミノ酸またはその誘導体の分割を含む、シタグリプチンまたはその薬学上許容される塩の調製のためのプロセスを提供する。好ましくは、β−アミノ酸誘導体はβ−アミノエステルまたはβ−アミノアミドである。より好ましくは、β−アミノ酸誘導体はβ−アミノエステルである。

好ましくは、β−アミノ酸誘導体はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルエステルである。より好ましくは、β−アミノ酸誘導体はＣ_１−Ｃ_６アルキルエステル、またはベンジルエステル、または置換ベンジルエステルである。より好ましくは、β−アミノ酸誘導体はＣ_１−Ｃ_６アルキルエステルであり、好ましくはメチルまたはエチルエステルである。最も好ましくは、β−アミノ酸誘導体はメチルエステルである。

好ましくは、β−アミノ酸は３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸またはその誘導体である。好ましくは、誘導体はエステルであり、最も好ましくは誘導体はメチル ３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートである。

好ましくは、本発明の第１の局面で使用する分割剤は、マンデル酸、酒石酸、カンファー−１０−スルホン酸、カンファー−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファー−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−ｌ−メチル−シクロヘキサン−ｌ−スルホン酸、またはそれらの誘導体の鏡像異性体である。好ましくは、分割剤は、（Ｒ）−（−）−マンデル酸または（Ｓ）−（＋）−マンデル酸などのマンデル酸の鏡像異性体である。

好ましくは、本発明の第１の局面に係るプロセスは、
（ａ）ラセミのβ−アミノ酸またはその誘導体を、酸分割剤、好ましくは（Ｒ）−（−）−マンデル酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に富化された塩を得るステップと、
（ｂ）鏡像異性的に富化された塩を任意に結晶化させるステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に富化された塩を、有機溶媒または水またはそれらの混合物中に溶解するか懸濁させ、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸またはその誘導体を得るステップとを含む。

好ましくは、ステップ（ｃ）で使用する塩基は、有機塩基、無機塩基またはそれらの混合物から選択される。

好ましくは、ステップ（ｃ）で使用する塩基は、好ましくは、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはそれらの混合物から選択される、アミンなどの有機塩基である。

好ましくは、ステップ（ｃ）で使用する塩基は、アンモニア、金属水酸化物、金属炭酸化物、またはそれらの混合物などの無機塩基である。好ましくは、金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムであり、および／または金属炭酸化物は、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムもしくは炭酸カルシウムである。

好ましくは、ステップ（ａ）は、任意に水の存在下で、有機溶媒中で実行される。有機溶媒は、好ましくは、プロトン性もしくは非プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される。より好ましくは、有機溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、ハロゲン化溶媒またはそれらの混合物である。より好ましくは、有機溶媒は、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、４−ペンテン−２−オール、１，６−ヘキサンジオール、１−ヘキサノール、５−ヘキセン−ｌ−オール、グリセロール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、３−オクタノールまたはそれらの混合物から選択されるアルコールである。最も好ましくは、アルコールはイソプロパノールである。

必要であれば、ステップ（ａ）で使用する溶媒は、アルコールおよび少なくとも０．１〜２０％の水を含有する混合物であり、好ましくはアルコールおよび０．５〜５％の水の混合物である。

好ましくは、本発明の第１の局面に係るプロセスは、シタグリプチン（０１）またはシタグリプチンリン酸二水素塩（０２）、好ましくはシタグリプチンリン酸二水素塩（０２）の調製のためのプロセスである。

本発明の第２の局面は、（Ｚ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−２−エン酸またはその塩のエステルを提供する。エステルは、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルエステルであり、最も好ましくは、メチル （Ｚ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−２−エノエートまたはその塩である。

本発明の第３の局面は、（３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸またはその塩のエステルを提供する。エステルは、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルエステルであり、最も好ましくは、メチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートまたはその塩である。

本発明の第４の局面は、（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸またはその塩のエステルを提供する。エステルは、好ましくは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルエステルであり、最も好ましくは、メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートまたはその塩である。

本発明の第５の局面は、本発明の第２、第３または第４の局面に係る化合物を含む、シタグリプチン（０１）またはその薬学上許容される塩の調製のためのプロセスを提供する。好ましくは、シタグリプチン（０１）は、そのリン酸二水素塩（０２）の形態である。

本発明の第６の局面は、本発明の第１〜第５の局面に係るプロセスによって調製されるシタグリプチン（０１）、またはその薬学上許容される塩（リン酸二水素塩（０２）など）を提供する。好ましくは、シタグリプチン（０１）またはその薬学上許容される塩は、９９％以上、９９．５％以上、９９．９％以上、または９９．９９％以上の鏡像異性純度（キラルＨＰＬＣで測定）、および９９％以上、９９．５％以上、９９．９％以上、または９９．９９％以上の化学純度（ＨＰＬＣで測定）を有する。

本発明の第６の局面はさらに、９９％以上、９９．５％以上、９９．９％以上、または９９．９９％以上の鏡像異性純度（キラルＨＰＬＣで測定）を有するシタグリプチン（０１）、またはその薬学上許容される塩（リン酸二水素塩（０２）など）を提供する。

本発明の第６の局面はさらに、９９％以上、９９．５％以上、９９．９％以上、または９９．９９％以上の化学純度（ＨＰＬＣで測定）を有するシタグリプチン（０１）、またはその薬学上許容される塩（リン酸二水素塩（０２）など）を提供する。

好ましくは、本発明の第６の局面に係るシタグリプチン（０１）またはその薬学上許容される塩は、医学における使用、好ましくはジペプチジルペプチターゼ−ＩＶの阻害剤が有効な疾病または症状の治療または予防、好ましくは糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、または高血圧の治療または予防、好ましくは２型糖尿病を治療または予防するのに好適である。

本発明の第７の局面は、本発明の第６の局面に係るシタグリプチン（０１）またはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。

本発明の第８の局面は、ジペプチジルペプチターゼ−ＩＶの阻害剤が有効な疾病または症状の治療または予防のための医薬の製造における、本発明の第６の局面に係るシタグリプチン（０１）もしくはその薬学上許容される塩の使用、または本発明の第７の局面に係る医薬組成物の使用を提供する。好ましくは、本発明の第８の局面に係る使用は、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、または高血圧の治療または予防におけるものであり、より好ましくは２型糖尿病の治療または予防におけるものである。

本発明の第９の局面は、治療的もしくは予防的に有効な量の本発明の第６の局面に係るシタグリプチン（０１）もしくはその薬学上許容される塩、または治療的もしくは予防的に有効な量の本発明の第７の局面に係る医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ジペプチジルペプチターゼ−ＩＶの阻害剤が有効な疾病または症状を治療または予防する方法を提供する。好ましくは、当該方法は、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満、または高血圧の治療または予防のためのものである。より好ましくは、当該方法は、２型糖尿病の治療または予防のためのものである。好ましくは、患者は哺乳動物であり、好ましくはヒトである。

必要であれば、本発明の第８の局面に係る使用、または本発明の第９の局面に係る方法において、シタグリプチン（０１）またはその薬学上許容される塩は、１つ以上の他の活性薬剤成分と併用される。他の活性成分は、別々に、または同一の医薬組成物中に投与され得る。好ましくは、他の活性成分は、グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾンおよびロシグリタゾンなど）などのインスリン感受性改善薬；フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラートなど）；ビグアニド（メトホルミンおよびフェンホルミンなど）；スルホニル尿素（グリピジドなど）；またはそれらの混合物から選択される。

シタグリプチンまたはその薬学上許容される塩の調製のための先行技術のプロセスの概要を示す。 シタグリプチンまたはその薬学上許容される塩の調製のための先行技術のプロセスの概要を示す。 シタグリプチンまたはその薬学上許容される塩の調製のための先行技術のプロセスの概要を示す。 シタグリプチンまたはその薬学上許容される塩の調製のための先行技術のプロセスの概要を示す。 シタグリプチンまたはその薬学上許容される塩の調製のための本発明のプロセスの特に好ましい実施形態の概要を示す。

発明の詳細な説明
本発明は、単純で、信頼性があり、便利で、商業的に許容されるプロセスによって、シタグリプチン遊離塩基（０１）およびその塩を調製するためのプロセスを含む。当該プロセスは以下の利点を含む：
・使用する分割剤、好ましくはマンデル酸またはその誘導体の鏡像異性体が安価で容易に入手可能である。

・プロセスが穏やかな反応条件下で実行可能である。
・分割ステップにおいて優れた鏡像異性純度が達成される（９８〜９９％以上、典型的に９９．２５〜９９．７５％以上）。

・プロセスが便利で実行が容易である。
・鏡像異性的に富化されたβ−アミノエステルの単離が簡便である。

・得られる鏡像異性的に富化されたβ−アミノエステルが、シタグリプチン（０１）および／またはシタグリプチンリン酸二水素塩（０２）などのその塩に変換されたとき、ＩＣＨガイドラインの要件を満たすのに十分高品質である。

・プロセスが商業規模の製造に特に好適である。
本発明は、鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体またはβ−アミノエステルを用いて、鏡像異性的に富化されたシタグリプチン遊離塩基（０１）およびシタグリプチンリン酸二水素塩（０２）を調製する、単純で、便利で、安価なプロセスを提供する。

本発明の好ましい実施形態は、（Ｒ）−（−）−マンデル酸またはその誘導体などの酸分割剤を用いてラセミのβ−アミノエステル（０４）を分割して、鏡像異性的に富化された（Ｒ）−β−アミノエステル（４ａ）を得るプロセスを含む。ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキル基である。

他の好ましい酸分割剤は、酒石酸、カンファー−１０−スルホン酸、カンファー−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファー−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−ｌ−メチル−シクロヘキサン−ｌ−スルホン酸、もしくはそれらの誘導体の鏡像異性体、またはマンデル酸もしくはその誘導体の鏡像異性体である。好ましくは、マンデル酸の鏡像異性体は、（Ｒ）−（−）−マンデル酸である。

好ましくは、得られた鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体またはβ−アミノエステルは、鏡像異性的に富化されたシタグリプチン塩基（０１）またはそのリン酸二水素塩（０２）に変換される。

本発明の第１の局面の好ましい実施形態では、プロセスは、
（ａ）ラセミのβ−アミノ酸誘導体（０３）をマンデル酸またはその誘導体の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体塩を得るステップと、
（ｂ）鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体塩を任意に結晶化させるステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体塩を、有機溶媒または水またはそれらの混合物中に溶解するか懸濁させ、溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体を得るステップとを含む。

本発明の別の好ましい実施形態では、プロセスは、
（ａ）ラセミのβ−アミノエステル（０４）を（Ｒ）−（−）−マンデル酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に富化されたβ−アミノエステル（４ａ）塩、すなわちβ−アミノエステル（４ａ）（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩またはその誘導体を得るステップ（ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキル基である。）と、
（ｂ）鏡像異性的に富化されたβ−アミノエステル（４ａ）（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩またはその誘導体を任意に結晶化させるステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に富化されたβ−アミノエステル（４ａ）（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩またはその誘導体を、有機溶媒または水またはそれらの混合物中に溶解するか懸濁させ、溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に富化されたβ−アミノエステルを得るステップとを含む。

本発明のさらなる好ましい実施形態では、プロセスは、
（ａ）ラセミのメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（２９）またはその誘導体を（Ｒ）−（−）−マンデル酸またはその誘導体で処理して、鏡像異性的に富化されたメチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）またはその誘導体を得るステップと、
（ｂ）鏡像異性的に富化されたメチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）またはその誘導体を任意に結晶化させるステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に富化されたメチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）またはその誘導体を、有機溶媒または水またはそれらの混合物中に溶解するか懸濁させ、溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に富化されたメチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（３１）を得るステップとを含む。

好ましくは、これらの好ましい実施形態のステップ（ａ）で使用するマンデル酸またはその誘導体の鏡像異性体などの酸分割剤は、ラセミのβ−アミノ酸誘導体（０３）に対して、またはラセミのβ−アミノエステル（０４）に対して０．４〜１０当量、好ましくは０．５〜２．０５当量使用される。

好ましくは、これらの好ましい実施形態のステップ（ａ）は、水の存在下または非存在下、有機溶媒中で実行される。好ましくは、これらの好ましい実施形態のステップ（ｂ）において、鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体またはβ−アミノエステル塩は、水の存在下または非存在下で有機溶媒から結晶化する。有機溶媒は、プロトン性または非プロトン性溶媒であり得る。好ましくは、有機溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、ハロゲン化溶媒またはそれらの混合物である。

好ましい実施形態のステップ（ｂ）は、典型的に、アルコールと少なくとも０．１０〜１５％の水を含有する溶媒混合物からの結晶化を含む。

これらの好ましい実施形態のステップ（ｃ）は、典型的に、有機溶媒または水またはそれらの混合物中で実行される。

好ましくは、鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体またはβ−アミノエステル塩は、酒石酸、カンファー−１０−スルホン酸、カンファー−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファー−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−ｌ−メチル−シクロヘキサン−ｌ−スルホン酸、Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸（Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸一水和物を含む）、Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸、マンデル酸、（Ｒ）−３−クロロ−マンデル酸、または（Ｒ）−３−ブロモ−マンデル酸の塩である。より好ましくは、鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体またはβ−アミノエステル塩は、（Ｒ）−（−）−マンデル酸またはその誘導体の塩である。

好ましくは、これらの好ましい実施形態のステップ（ｃ）で使用する塩基は、有機または無機塩基である。好ましくは、有機塩基は、アミン、好ましくはメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはそれらの混合物であり、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましくは、無機塩基は、アンモニア、金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムなど）、金属炭酸化物（炭酸ナトリウム、炭酸リチウムもしくは炭酸カルシウムなど）、またはそれらの混合物である。好ましくは、溶液または懸濁液のｐＨは４〜９、好ましくは８〜９に調整される。好ましくは、ステップ（ｃ）は、０〜３０℃、好ましくは２０〜３０℃の温度で実行される。

本発明のプロセスのすべての実施形態において、好ましくは、鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体、β−アミノエステル、シタグリプチンおよびその塩は工業規模で、好ましくは０．５ｋｇ以上、ｌｋｇ以上、１０ｋｇ以上、または５０ｋｇ以上の単位で調製される。

本発明のプロセスのすべての実施形態において、好ましくは、反応全体にわたる温度は、１００℃未満、好ましくは９０℃未満である。

本発明のプロセスのすべての実施形態において、好ましくは、鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体およびβ−アミノエステルは、少なくとも６０％〜６５％のモル収率で得られる。

好ましくは、得られた鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体塩およびβ−アミノエステル塩は、９３％以上、９５％以上、９７％以上、９８．５％以上、または９９．９％以上の鏡像異性純度（キラルＨＰＬＣで測定）を有する。好ましくは、得られた鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体塩およびβ−アミノエステル塩は、９５％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上、または９９．９％以上の化学純度（ＨＰＬＣで測定）を有する。

好ましくは、得られた鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体およびβ−アミノエステルは、９３％以上、９５％以上、９７％以上、９８．５％以上、または９９．９％以上の鏡像異性純度（キラルＨＰＬＣで測定）を有する。好ましくは、得られた鏡像異性的に富化されたβ−アミノ酸誘導体およびβ−アミノエステルは、９５％以上、９８％以上、９９％以上、９９．５％以上、または９９．９％以上の化学純度（ＨＰＬＣで測定）を有する。

好ましくは、シタグリプチン遊離塩基（０１）、およびリン酸二水素塩（０２）などのその塩は、９９％以上、９９．５％以上、９９．９％以上、または９９．９９％以上の鏡像異性純度（キラルＨＰＬＣで測定）、および９９％以上、９９．５％以上、９９．９％以上、または９９．９９％以上の化学純度（ＨＰＬＣで測定）で調製される。

シタグリプチンの調製のための本発明のプロセスの特に好ましい実施形態の概要が、スキーム５に示される。

本発明の好ましい実施形態は、以下のステップを含む。
（１）メルドラム付加物（１９）の調製。

（２）メチル ４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアセテート（２１）の調製。

（３）メチル （Ｚ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−２−エノエート（２８）の調製。

（４）ラセミのメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（２９）の調製。

（５）ラセミのメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（２９）の分割。

（６）（３Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（０７）の調製。

（７）７−［（３Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１２）の調製。

（８）鏡像異性的に富化されたシタグリプチン遊離塩基（０１）の調製。
（１）メルドラム付加物（１９）の調製
メルドラム付加物の形成は、文献で報告されたプロセスを用いて実行した。２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（１８）を酸活性化グループで、好ましくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で、好ましくはエーテル性溶媒中で処理して、複合体を形成した。複合体をメルドラム酸でさらに処理し、一連の反応を２５〜５５℃の温度範囲で実行した。メルドラム付加物を、溶媒の完全除去、反応混合物の酸性化、ハロゲン化溶媒を用いた抽出、水での有機層の洗浄、および溶媒を蒸留して生成物を提供することを好ましくは含む、水性ワークアップ手順によって、さらに単離した。

（２）メチル ４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアセテート（２１）の調製
メルドラム付加物（１９）をアルコール溶媒で、好ましくはメタノールで、高温で、好ましくは６０〜６５℃で処理した。形成したエステルを、溶媒の完全除去、反応混合物の塩基性化、ハロゲン化溶媒を用いた抽出、水での有機層の洗浄、および溶媒を蒸留して生成物を提供することを好ましくは含む、水性抽出ワークアップ手順によって、さらに単離した。

（３）メチル （Ｚ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−２−エノエート（２８）の調製
メチル ４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアセテート（２１）を、アルコール溶媒、好ましくはメタノール中で、好ましくは高温で、好ましくは６０〜６５℃で、無水酢酸アンモニウムで処理した。形成したメチル （Ｚ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−２−エノエート（２８）を、好ましくは、減圧下での溶媒の完全除去、酢酸エチルなどの極性有機溶媒を用いた過剰酢酸アンモニウムの分離、極性有機溶媒の蒸留、およびヘキサンなどの非極性溶媒での生成物のトリチュレーションによって単離した。

（４）ラセミのメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（２９）の調製
メチル （Ｚ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−２−エノエート（２８）を、水素化ホウ素アルカリ金属などの還元剤で還元することによって、ラセミのメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（２９）を調製した。還元剤は、好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。還元は、好ましくは有機プロトン性溶媒またはエーテル性溶媒の存在下で行なう。この反応の温度は、好ましくは、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの添加時に０〜−５℃未満であるべきである。また、水除去剤を用いることによって、反応時に存在する水の量を厳重に管理すべきである。この反応に用いるシアノ水素化ホウ素ナトリウムの量は、好ましくは０．５〜１０当量である。

（５）メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（３１）の調製
ラセミのアミン（２９）の分割は２つまたは３つの段階を含む。

（ａ）メチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（２９）を、（Ｒ）−（−）−マンデル酸またはその誘導体などの酸分割剤で処理して、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩などの、鏡像異性的に富化された粗メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートの塩を得る。

（ｂ）鏡像異性的に富化された粗メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートの塩を任意に結晶化させて、（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）などの、鏡像異性的に富化された純メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートの塩を得る。

（ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）から得られたメチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）またはその誘導体などの、鏡像異性的に富化された塩を、有機溶媒または水またはそれらの混合物中に溶解するか懸濁させ、溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に富化されたメチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（３１）を得る。

好ましくは、これらの好ましい実施形態のステップ（ａ）で使用する、たとえば（Ｒ）−（−）−マンデル酸またはその誘導体などの酸分割剤は、ラセミのメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（２９）に対して０．４〜１０当量、好ましくは０．５〜２．０５当量使用される。

ステップ（ａ）において、酸分割剤は、固体として、または溶液で、メチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（２９）の溶液または懸濁液に添加され得る。好ましい溶液は、有機プロトン性もしくは非プロトン性溶媒中で、有機プロトン性もしくは非プロトン性溶媒の混合物中で、水中で、または１つ以上の有機プロトン性もしくは非プロトン性溶媒と水の混合物中で調製される。好ましくは、有機プロトン性または非プロトン性溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、ハロゲン化溶媒またはそれらの混合物である。好ましくは、（Ｒ）−（−）−マンデル酸溶液は、イソプロパノール中で調製される。

（Ｒ）−（−）−マンデル酸などの酸分割剤の添加のための好ましい温度は、−１０〜９０℃、好ましくは２５〜３０℃である。

（Ｒ）−（−）−マンデル酸などの酸分割剤を添加した後、反応混合物を、好ましくは、−１０〜９０℃、好ましくは−１０〜３０℃、より好ましくは２５〜３０℃の温度で攪拌して、澄明な溶液を得る。澄明な溶液を、好ましくは５分〜１０時間攪拌し、好ましくは−１０〜３０℃の温度で５分〜１０時間、好ましくは２５〜３０℃で約３〜４時間攪拌して、メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩などの鏡像異性的に富化された塩を析出させる。鏡像異性的に富化された塩を、好ましくは濾過によって単離し、好ましくはイソプロパノールで洗浄し、好ましくは、真空オーブン内で４０〜６０℃、より好ましくは４０〜４５℃の温度で約４〜５時間乾燥させる。

好ましい分割手順では、ステップ（ａ）において、ラセミのメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（２９）を（Ｒ）−（−）−マンデル酸で処理して、９３〜９９％の鏡像異性純度（キラルＨＰＬＣで測定したＲ−異性体）を有する、鏡像異性的に富化された粗メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）を得る。鏡像異性的に富化された粗メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）のモル収率は、好ましくは少なくとも６０〜６５％である。ステップ（ｂ）の間、鏡像異性的に富化された粗メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）の鏡像異性純度を最大９９．７５〜１００％（キラルＨＰＬＣで測定したＲ−異性体）まで高めて、鏡像異性的に富化された純メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）を得る。

好ましくは、これらの好ましい実施形態のステップ（ａ）およびステップ（ｂ）は、任意に水の存在下で有機溶媒中で実行される。有機溶媒は、プロトン性または非プロトン性溶媒であり得る。好ましくは、有機溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、ハロゲン化溶媒またはそれらの混合物である。溶媒は好ましくはアルコールであり、好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、４−ペンテン−２−オール、１，６−ヘキサンジオール、１−ヘキサノール、５−ヘキセン−ｌ−オール、グリセロール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、または３−オクタノールまたはそれらの混合物から選択される。溶媒は、最も好ましくはイソプロパノールである。

好ましくは、これらの好ましい実施形態のステップ（ａ）およびステップ（ｂ）において、溶媒混合物は、５０：５０〜９９．９：０．１の比率の、好ましくは８０：２０〜９９．９：０．１の比率のアルコール：水を含有する。好ましい溶媒混合物は、８０：２０〜９９．９：０．１の比率のイソプロパノール：水である。

これらの好ましい実施形態のステップ（ｃ）は、有機溶媒または水またはそれらの混合物中で、好ましくは溶媒としての水中で実行される。

メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（３１）などの鏡像異性的に富化されたβ−アミノエステルは、好ましくは、有機溶媒中の塩基性化および抽出、ならびに４０〜６０℃、好ましくは４０〜４５℃で有機溶媒の蒸留によって単離される。メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（３１）などの、得られた鏡像異性的に富化されたβ−アミノエステルの鏡像異性純度は、好ましくは９９．５％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、または９９．９９％以上（キラルＨＰＬＣで測定）である。得られた鏡像異性的に富化されたβ−アミノエステルのモル収率は、好ましくは９０％以上である。

鏡像異性的に富化されたβ−アミノエステル塩の溶液または懸濁液を塩基性化するために、ｐＨは４〜９、好ましくは８〜９に調整される。ｐＨは好ましくは、有機または無機塩基を用いて調整される。好ましい有機塩基は、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、またはシクロヘキシルアミン、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。好ましい無機塩基は、アンモニア；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウムなどの金属炭酸化物；およびそれらの混合物である。最も好ましい塩基は炭酸ナトリウムである。

ｐＨは好ましくは、−１０〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で調整される。
分割剤として（Ｒ）−（−）−マンデル酸を使用する上述の条件と同様の反応条件に従うことによって、酒石酸もしくはその誘導体（Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸（Ｏ，Ｏ’−ジ−ｐ−トルオイル−（Ｌ）−酒石酸一水和物を含む）もしくはＯ，Ｏ’−ジベンゾイル−（Ｌ）−酒石酸など）の鏡像異性体、またはマンデル酸の誘導体（（Ｒ）−３−クロロ−マンデル酸もしくは（Ｒ）−３−ブロモ−マンデル酸など）の鏡像異性体、またはカンファー−１０−スルホン酸、カンファー−３−スルホン酸、３−ブロモ−カンファー−９−スルホン酸、２−ケト−グロン酸、α−メトキシフェニル酢酸、２−ニトロタルトラニル酸、リンゴ酸、２−フェノキシプロピオン酸、Ｎ−アセチルロイシン、Ｎ−（α−メチルベンジル）スクシンアミド酸、Ｎ−（α−メチルベンジル）フタルアミド酸、キナ酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸、２−ヒドロキシ−４−イソプロペニル−ｌ−メチル−シクロヘキサン−ｌ−スルホン酸、もしくはそれらの誘導体の鏡像異性体を用いて、分割が達成され得る。

分割剤として（Ｒ）−（−）−マンデル酸を用いる上述の条件と同様の反応条件に従うことによって、ラセミのβ−アミノ酸誘導体、ラセミのβ−アミノエステルおよびラセミのメチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートの分割のために（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いて、（Ｓ）−β−アミノ酸誘導体、（Ｓ）−β−アミノエステルおよびメチル （３Ｓ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートを得ることができる。メチル （３Ｓ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートは、（Ｓ）−シタグリプチンおよびそのリン酸二水素塩に変換可能である。

上述の条件と同様の反応条件に従うことによって、ラセミのβ−アミノ酸誘導体（０３）の分割も達成され得る。

（６）（３Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（０７）の調製
鏡像異性的に富化されたメチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（３１）を、加水分解および保護によって、（３Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（０７）に変換した。好ましくは、加水分解および保護はこの順序で、好ましくはワンポット反応として実行される。メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（３１）を、好ましくは、水の存在下または非存在下で、エーテル性溶媒、より好ましくはテトラヒドロフラン中、金属水酸化物、好ましくは水酸化リチウムを用いて加水分解した。この反応のための好ましい温度および時間は、０〜６５℃で５分〜１５時間、より好ましくは２５〜３Ｏ℃で８〜１０時間である。加水分解が完了した後、好ましくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナートを用いてアミノ基を保護した。アミノ保護は、０〜４５℃で１５分〜１０時間、より好ましくは２５〜３０℃で５〜６時間実行した。生成物を、好ましくは、溶媒の除去、ＮａＨＳＯ_４などの塩基を用いてｐＨを約２に調整すること、酢酸エチルなどの有機溶媒中での抽出、有機層の洗浄、および溶媒の蒸留などの水性抽出ワークアップ手順によって単離することで、生成物を得た。

（７）７−［（３Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１２）の調製
（３Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（０７）を３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１１）とカップリングさせて、Ｂｏｃ保護シタグリプチン遊離塩基、７−［（３Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１２）を得た。カップリングは好ましくは、ＥＤＣ−ＨＣｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのカップリング剤、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基を用いて実行した。カップリングは好ましくは、０〜３０℃で１〜１２時間、好ましくは２５〜３０℃で８〜１０時間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非プロトン性溶媒中で実行した。Ｂｏｃ保護シタグリプチン遊離塩基（１２）を、好ましくは、減圧下、５０〜５５℃でのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの除去、その後の好ましくは炭酸ナトリウムを用いた塩基性化、および酢酸エチルなどの有機溶媒中への生成物の抽出を好ましくは含む水性ワークアップ手順によって単離した。Ｂｏｃ保護シタグリプチン遊離塩基（１２）を、好ましくは、減圧下で有機溶媒の除去によって単離して白色固体を得て、これを好ましくはヘキサンなどの非極性溶媒でトリチュレーションした。

（８）鏡像異性的に富化されたシタグリプチン遊離塩基（０１）の調製
Ｂｏｃ保護シタグリプチン遊離塩基（１２）を、好ましくは、塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸性剤を用いて脱保護した。脱保護は好ましくは、塩酸の存在下で、０〜６５℃で、より好ましくは２５〜４５℃で、好ましくはアルコール性反応溶媒、好ましくはメタノール中で実行した。シタグリプチン遊離塩基（０１）を、好ましくは、減圧下での反応溶媒の蒸留、その後の炭酸ナトリウムなどの塩基を用いた塩基性化、酢酸エチルなどの有機溶媒中での抽出、有機層の洗浄および除去を典型的に含む水性ワークアップ手順によって単離した。得られた粗生成物を、オルトリン酸を用いた酸塩基処理によってさらに精製して、シタグリプチン遊離塩基をオフホワイト固体として得ることができ、これは、トルエンなどの溶媒を用いた処理によって結晶固体に変換可能である。

鏡像異性的に富化されたシタグリプチン遊離塩基（０１）は、当業者に公知の従来の方法によって、シタグリプチンリン酸二水素塩（０２）などの任意の塩に変換可能である。

類似の態様で、本明細書中で（Ｓ）−シタグリプチンと称されるシタグリプチンの鏡像異性体は、酸分割剤として（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いて調製され得る。（Ｓ）−シタグリプチン塩基および（Ｓ）−シタグリプチンリン酸二水素塩を調製する好ましい方法は、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いて得られたメチル （３Ｓ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートから始まる本明細書中に記載の方法と類似の方法を用いる。

本発明の第７の局面に係る医薬組成物は溶液または懸濁液であり得るが、好ましくは固形の経口投薬形態である。本発明に従った好ましい経口投薬形態は、所望であれば任意にコーティングされ得る錠剤、カプセル剤などを含む。錠剤は、直接圧縮、湿式造粒および乾式造粒を含む従来の技術によって調製され得る。カプセル剤は一般にゼラチン材料から形成され、本発明に従って従来通りに調整された賦形剤の顆粒を含み得る。

本発明に係る医薬組成物は典型的に、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤からなる群から選択される１つ以上の従来の薬学上許容される賦形剤を含有し、着色剤、吸着剤、界面活性剤、塗膜形成剤および可塑剤から選択される少なくとも１つの賦形剤を任意にさらに含有する。

固形製剤処方がコーティング錠の形態である場合、コーティングは、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチルなどの少なくとも１つの可塑剤を任意に含み得る、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはメタクリル酸ポリマーなどの少なくとも１つの塗膜形成剤、および顔料や充填剤などの塗膜コーティング用として慣用な他の医薬補助物質から調製され得る。

好ましくは、本発明に係る医薬組成物は、シタグリプチンの投与量が１日当たり１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇであるように、１ｍｇ〜５００ｍｇの量のシタグリプチンを含有する単位投与量形態である。

本発明の第７の局面に係る医薬組成物は、ジペプチジルペプチターゼ−ＩＶの阻害剤が有効な疾病および症状の治療および予防における使用のためのものである。好ましくは、その使用は、糖尿病、高血糖症、インスリン抵抗性、肥満および高血圧の治療におけるものである。より好ましくは、その使用は、２型糖尿病の治療におけるものである。

シタグリプチンまたはその塩は、他の活性成分と併用可能である。本発明の化合物と併用して、および別々に、または同一の医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例は、他のジペプチジルペプチターゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾンおよびロシグリタゾンなど）などのインスリン感受性改善薬；フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラートおよびベザフィブラートなど）；ビグアニド（メトホルミンおよびフェンホルミンなど）；スルホニル尿素（グリピジドなど）；またはそれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

本発明の詳細、その目的および利点を、非制限的な例によって以下により詳細に説明する。

メルドラム付加物（１９）
２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸（５００．０ｇｍ、２．６３ｍｏｌ）（１８）を２５〜３０℃でテトラヒドロフラン（５．２６ｖｏｌ、２．６３Ｌｔｒ）中に懸濁させ、反応混合物を１０〜１５分間攪拌した。この澄明な溶液に対して、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．５当量、６３９．６８ｇｍ）を４ロットに分けて加え、反応混合物を２５〜３０℃で２〜３時間攪拌した。２〜３時間の攪拌の後、メルドラム酸（１．２当量、４５４．８７ｇｍ）を加え、反応混合物を５０〜５５℃で６時間加熱した。５０〜５５℃で６時間加熱した後、テトラヒドロフランを減圧下、５０〜５５℃で完全に蒸留して、暗黄色の残渣を得た。暗黄色の残渣を、０〜５℃で３５％塩酸：水の１：１混合物（０．５ｖｏｌ、２５０．０ｍｌ）を用いて酸性化した。ジクロロメタン（３×５．０ｖｏｌ、３×２．５Ｌｔｒ）を用いて、水溶液から生成物を抽出した。合わせたジクロロメタン層を、水（３×１０．０ｖｏｌ、３×５．０Ｌｔｒ）でさらに洗浄した。水で洗浄した後、ジクロロメタンを減圧下で完全に蒸留して、綿毛状の暗黄色の固体を得た。生成物を、０〜５℃でメタノール（２．０ｖｏｌ、１．０Ｌｔｒ）でさらに洗浄した。

モル収率：６０〜６５％（５０５．０ｇｍ）
化学純度：９８〜９９．５％（ＨＰＬＣで測定）

メチル ４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアセテート（２１）
メルドラム付加物（５００．０ｇｍ、１．５８ｍｏｌ）（１９）を２５〜３０℃でメタノール（１０．０ｖｏｌ、５．０Ｌｔｒ）に加え、この部分的に澄明な溶液を６０〜６３℃で３〜４時間還流させた。３〜４時間還流させた後、減圧下、４５〜５０℃でメタノールを完全に蒸留して、淡黄色の残渣を得た。淡黄色の残渣を、５％の炭酸ナトリウム溶液（１０．０ｖｏｌ、５．０Ｌｔｒ）でさらに処理して、ｐＨを７〜８に調整した。ｐＨを調整した後、生成物をジクロロメタン（２×１０．０ｖｏｌ、２×５．０Ｌｔｒ）中に抽出した。合わせたジクロロメタン層を、水（３×２．５ｖｏｌ、３×１．２５Ｌｔｒ）でさらに洗浄した。ジクロロメタンを減圧下で蒸留して、淡黄色の油状生成物を得た。

モル収率：８５〜９０％（３５０．０ｇｍ）
化学純度：９３〜９５％（ＨＰＬＣで測定）

メチル （Ｚ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−２−エノエート（２８）
メチル ４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）アセトアセテート（３５０．０ｇｍ、１．４２ｍｏｌ）（２１）および酢酸アンモニウム（６．０当量、６５７．０ｇｍ）をメタノール（５．０ｖｏｌ、１．７５Ｌｔｒ）に加え、この溶液を６０〜６３℃で５〜６時間還流させた。５〜６時間還流させた後、メタノールを完全に蒸留して、淡黄色の残渣を得た。淡黄色の残渣を、２５〜３０℃で酢酸エチル（２０．０ｖｏｌ、７．０Ｌｔｒ）でさらに攪拌した。析出した酢酸アンモニウムを濾過し、酢酸エチルを完全に蒸留して、淡黄色の生成物を得た。生成物をヘキサン（１０．０ｖｏｌ、３．５Ｌｔｒ）で、２５〜３０℃で１時間さらに攪拌し、濾過し、４５〜５０℃で４〜５時間、減圧下で乾燥させた。

モル収率：８５〜９０％（３２５．０ｇｍ）
化学純度：９６〜９７％（ＨＰＬＣで測定）

メチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（２９）
メチル （Ｚ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブト−２−エノエート（３５０．０ｇｍ、１．４２ｍｏｌ）（２８）を２５〜３０℃でメタノール（１０．０ｖｏｌ、３．５Ｌｔｒ）に加え、反応物を１０〜１５分間攪拌して澄明な溶液を得た。この澄明な淡黄色溶液に対して、０〜−１０℃で硫酸（７０．０ｍｌ、０．２ｖｏｌ）を制御添加し、この澄明な溶液を０〜−１０℃で１０〜１５分間攪拌した。０〜−１０℃で１０〜１５分間攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量、１７０．０ｇｍ）を１０ロットに分けて加えた。この澄明な白色懸濁液を０〜−１０℃で２時間攪拌した。メタノールを減圧下で４５〜５０℃で完全に蒸留して、淡黄色の残渣を得た。淡黄色の残渣を、０〜５℃で３５％塩酸：水の１：１混合物でさらに処理し、ｐＨ２とした。懸濁液を０〜５℃で１０〜１５分間攪拌し、懸濁液を２０％炭酸ナトリウムを用いてさらに塩基性化して、ｐＨ８〜９とした。生成物を酢酸エチル（２×１０．０ｖｏｌ、２×３．５Ｌｔｒ）中に抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水（３×１０．０ｖｏｌ、３×３．５Ｌｔｒ）で洗浄した。酢酸エチルの蒸留によって生成物を単離して、淡黄色油状物を得た。

モル収率：７５〜８０％（２６８ｇｍ）
化学純度：７８〜８５％（ＨＰＬＣで測定）

メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）
メチル （３ＲＳ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（２６０ｇｍ、１．０５ｍｏｌ）（２９）を２５〜３０℃でイソプロパノール（６．０ｖｏｌ、１．５６Ｌｔｒ）に加え、反応混合物を１５分間攪拌して澄明な溶液を得た。１５分間の攪拌の後、（Ｒ）−（−）−マンデル酸［２．０当量、６．０ｖｏｌ中３２０ｇｍ、１．５６Ｌｔｒのイロプロパノール］の制御添加を実行した。添加が完了した後、反応混合物を２５〜３０℃で３時間攪拌して、鏡像異性的に富化された粗メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩を白色生成物として得た。生成物を濾過し、イソプロパノール（１．０ｖｏｌ、２６０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内で４０〜４５℃で４〜５時間乾燥させて、鏡像異性的に富化された粗メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（１３５ｇｍ、モル収率：６４％）を得た。乾燥した鏡像異性的に富化された粗メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩生成物（１３５ｇｍ）を２５〜３０℃でイソプロパノール（２０．０ｖｏｌ、２．７Ｌｔｒ）に加え、この白色懸濁液を７５〜８０℃で０．５時間さらに加熱して、部分的に澄明な溶液を得た。部分的に澄明な溶液を、７５〜８０℃で水（２．０ｖｏｌ、２７０．０ｍｌ）を添加することによって澄明にした。澄明な溶液を、０．５時間さらに攪拌した。０．５時間攪拌した後、澄明な溶液を３時間以内に０〜５℃まで徐々に冷却して、鏡像異性的に富化された純メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）を白色生成物として得た。生成物を濾過し、イソプロパノール（１．０ｖｏｌ、１３５．０ｍｌ）で洗浄し、真空オーブン内で４０〜４５℃で４〜５時間乾燥させた。

モル収率：８０〜８５％（１１３ｇｍ）
化学純度：９８〜９９．５％（ＨＰＬＣで測定）
鏡像異性純度：９９．２５〜９９．７５％（キラルＨＰＬＣで測定）

メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（３１）
メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（Ｒ）−（−）−マンデル酸塩（３０）（１１３．０ｇｍ）を水（１０．０ｖｏｌ、１．１３Ｌｔｒ）に入れ、この懸濁液を１０〜１５分間攪拌した。反応混合物のｐＨが８〜９に達するまで、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１．０ｖｏｌ、１１３．０ｍｌ）を用いて懸濁液をさらに塩基性化した。生成物を酢酸エチル（２×１０．０ｖｏｌ、２×１．１３Ｌｔｒ）中に抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水（２×１０．０ｖｏｌ、２×１．１３Ｌｔｒ）でさらに洗浄した。４５〜５０℃で減圧下、酢酸エチルを完全に蒸留して、生成物を淡黄色油状物として単離した。

モル収率：９０〜９５％（６５．０ｇｍ）
化学純度：９９〜９９．５％（ＨＰＬＣで測定）
鏡像異性純度：９９．２５〜９９．７５％（キラルＨＰＬＣで測定）

（３Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（０７）
メチル （３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエート（７６．０ｇｍ）（３１）を２５〜３０℃でテトラヒドロフラン（５．０ｖｏｌ、３８０．０ｍｌ）および水（５．０ｖｏｌ、３８０．０ｍｌ）に加えた。この澄明な淡黄色溶液を０〜５℃でさらに冷やした。この澄明な淡黄色溶液に対して、水酸化リチウム（３．０当量、３８．７３ｇｍ）を０〜５℃で加え、反応混合物を２５〜３０℃で９〜１０時間攪拌した。９〜１０時間攪拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナート（３．０当量、２０２．０ｇｍ）を２５〜３０℃で反応混合物に加えた。この白色懸濁液を６時間攪拌して、その後、テトラヒドロフランを完全に蒸留することで、オフホワイト残渣を得た。残渣を１０％ＮａＨＳＯ_４溶液（５．０ｖｏｌ、３８０ｍｌ）でさらに処理して、ｐＨ２とした。生成物を酢酸エチル（２×１０．０ｖｏｌ、２×７６０ｍｌ）中に抽出した。合わせた酢酸エチル層を、水（２×１０．０ｖｏｌ、２×７６０ｍｌ）で洗浄した。４０〜４５℃で減圧下、酢酸エチルを完全に蒸留して、白色生成物を単離した。白色生成物をヘキサン（１０．０ｖｏｌ、７６０．０ｍｌ）でさらにトリチュレーションし、濾過し、真空オーブン内で４０〜４５℃で４〜５時間乾燥させた。

モル収率：８０〜８５％（１００．０ｇｍ）
化学純度：９６〜９８％（ＨＰＬＣで測定）

７−［（３Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１２）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｖｏｌ、１６０．０ｍｌ）中の３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（１１）（１．０当量、２８．０ｇｍ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量、３１．０ｇｍ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２当量、２２．０ｇｍ）、およびＥＤＣ−ＨＣｌ（１．２当量、２８．０ｇｍ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｖｏｌ、１６０．０ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−［Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン酸（０７）（４０．０ｇｍ、０．１２ｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で１時間以内に加えた。この澄明な淡黄色溶液を２５〜３０℃で１２時間さらに攪拌した。１２時間の攪拌の後、減圧下、５５〜６５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを完全に蒸留して、褐色の残渣を得た。褐色の残渣を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液（１．０ｖｏｌ、４０．０ｍｌ）でさらに塩基性化し、生成物を酢酸エチル（３×１０．０ｖｏｌ、３×４００．０ｍｌ）中に抽出した。合わせた酢酸エチル層を水で洗浄し、活性炭処理して濾過し、酢酸エチルを完全に蒸留して、白色生成物を得た。生成物をヘキサン（１０．０ｖｏｌ、４００．０ｍｌ）でトリチュレーションし、２５〜３０℃で濾過した。粗Ｂｏｃ保護シタグリプチン遊離塩基（１２）を、イソプロパノール（２０．０ｖｏｌ）と水（２．０ｖｏｌ）の混合物から結晶化させることによってさらに精製した。

モル収率：７５〜８１％（５６ｇｍ）
化学純度：９５〜９７％（ＨＰＬＣで測定）

シタグリプチン遊離塩基（０１）
Ｂｏｃ保護シタグリプチン（２２．０ｇｍ、０．０４３ｍｏｌ）（１２）をメタノール（１０ｖｏｌ、２２０．０ｍｌ）に入れた。この懸濁液を１５分間攪拌して、部分的に澄明な溶液を得た。部分的に澄明な溶液に、２５％塩酸メタノール溶液（１．０ｖｏｌ、２２．０ｍｌ）を２５〜３０℃で添加した。反応混合物を２５〜３０℃で１０時間攪拌した。２５〜３０℃で１０時間攪拌した後、反応混合物を４０〜４５℃まで２時間温めた。減圧下、４０〜４５℃でメタノールを完全に蒸留して、粘着性の白色残渣を得た。粘着性の残渣を１０％炭酸ナトリウム（１０．０ｖｏｌ、２２０．０ｍｌ）を用いて塩基性化し、シタグリプチン遊離塩基（０１）を酢酸エチル（３×１０．０ｖｏｌ、３×２２０．０ｍｌ）中に抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（３×１０．０ｖｏｌ、３×２２０．０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、４０〜４５℃で完全に蒸留して、粘着性の褐色油状物を得た。この油状物を、Ｈ_３ＰＯ_４を用いる酸塩基精製法によってさらに精製して、流動性のオフホワイト色固体を得た。オフホワイト色固体をトルエン（２０．０ｖｏｌ、４４０．０ｍｌ）からさらに結晶化させて、純シタグリプチン遊離塩基（０１）を得た。

モル収率：８０〜８５％（１５．０ｇｍ）
化学純度：９７〜９９％（ＨＰＬＣで測定）
鏡像異性純度：９９．８５〜１００％（キラルＨＰＬＣで測定）

シタグリプチン遊離塩基（０１）の塩は、引用によって本明細書中に含まれる先行技術に開示されている公知の方法を用いて容易に調製され得る。

本発明はほんの一例として上記で説明されたことが理解されるであろう。実施例は、本発明の範囲を制限することを意図していない。以下の請求項によってのみ定義される本発明の範囲および思想から逸脱することなく、さまざまな変更および実施形態が可能である。

Claims (19)

1. マンデル酸の鏡像異性体を用いたラセミのメチル３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートの分割を含む、（Ｒ）−シタグリプチンまたはその薬学上許容される塩の調製方法。
2. マンデル酸の鏡像異性体は（Ｒ）−（−）−マンデル酸または（Ｓ）−（＋）−マンデル酸である、請求項１に記載の調製方法。
3. （ａ）前記メチル３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノエートを、前記マンデル酸の鏡像異性体で処理して、鏡像異性的に富化された塩を得るステップと、
   （ｂ）鏡像異性的に富化された前記塩を任意に結晶化させるステップと、
   （ｃ）ステップ（ａ）または（ｂ）で得られた鏡像異性的に富化された前記塩を、有機溶媒または水またはそれらの混合物中に溶解するか懸濁させ、その溶液または懸濁液のｐＨを塩基で調整して、鏡像異性的に富化された前記β−アミノ酸誘導体を得るステップとを含む、請求項１または２に記載の調製方法。
4. ステップ（ｃ）で使用する前記塩基は、有機塩基、無機塩基またはそれらの混合物から選択される、請求項３に記載の調製方法。
5. ステップ（ｃ）で使用する前記塩基は有機塩基である、請求項４に記載の調製方法。
6. 前記有機塩基はアミンである、請求項５に記載の調製方法。
7. 前記アミンは、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルアミン、またはそれらの混合物から選択される、請求項６に記載の調製方法。
8. ステップ（ｃ）で使用する前記塩基は無機塩基である、請求項４に記載の調製方法。
9. 前記無機塩基は、アンモニア、金属水酸化物、金属炭酸化物、またはそれらの混合物である、請求項８に記載の調製方法。
10. 前記金属水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化リチウムであり、および／または前記金属炭酸化物は、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムもしくは炭酸カルシウムである、請求項９に記載の調製方法。
11. ステップ（ａ）は、任意に水の存在下で、有機溶媒中で実行される、請求項３〜１０のいずれかに記載の調製方法。
12. 前記有機溶媒は、プロトン性もしくは非プロトン性溶媒、またはその混合物から選択される、請求項１１に記載の調製方法。
13. 前記有機溶媒は、アルコール、ケトン、エーテル、アルカン、シクロアルカン、ホルムアミド、酢酸エステル、ハロゲン化溶媒またはそれらの混合物である、請求項１２に記載の調製方法。
14. 前記有機溶媒はアルコールである、請求項１３に記載の調製方法。
15. 前記アルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｉ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、４−ペンテン−２−オール、１，６−ヘキサンジオール、１−ヘキサノール、５−ヘキセン−ｌ−オール、グリセロール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、１−オクタノール、２−オクタノール、３−オクタノールまたはそれらの混合物から選択される、請求項１４に記載の調製方法。
16. 前記アルコールはイソプロパノールである、請求項１５に記載の調製方法。
17. ステップ（ａ）で使用する前記溶媒は、アルコールおよび少なくとも０．１〜２０％の水を含む混合物である、請求項１１〜１６のいずれかに記載の調製方法。
18. 前記混合物は、アルコールおよび０．５〜５％の水である、請求項１７に記載の調製方法。
19. （Ｒ）−シタグリプチンの前記塩は、リン酸二水素塩である、請求項１〜１８のいずれかに記載の調製方法。