CN114644568A - 西格列汀中间体的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种西格列汀中间体的纯化方法。该纯化方法包括：步骤S1，对具有结构通式I
Figure DDA0002849413800000011
的化合物进行烯胺氢化，得到包括结构式II
Figure DDA0002849413800000012
的西格列汀中间体的对映体混合物；步骤S2，采用纯化溶剂对对映体混合物中的对映体进行拆分，得到拆分后的西格列汀中间体，纯化溶剂包括乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、石油醚、正庚烷、正己烷中的任意一种或多种。本申请利用上述溶剂对以
Figure DDA0002849413800000013
路线合成得到的西格列汀中间体的对映体混合物进行拆分，甚至可得到ee值≥99％的西格列汀中间体，相较于现有技术中的乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮等其它纯化溶剂，ee值有明显提升。

Description

西格列汀中间体的纯化方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域，具体而言，涉及一种西格列汀中间体的纯化方法。
背景技术
西格列汀(Sitagliptin)具有如下结构式，是美国默克公司研发的二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂，其磷酸盐作为首个DPP-Ⅳ抑制剂于2006年被美国FDA批准上市，临床用于治疗Ⅱ型糖尿病。该药具有安全性好、低血糖及体重增加的不良反应发生率低等优点。
Figure BDA0002849413780000011
目前，关于西格列汀的合成路线较多，主要分为五类：金属催化(WO2004085378、WO2009064476,US8278486、J.Am.Chem.Soc.2004,126,3048)；有机催化(Molecules,2018,23(6):1440)；拆分(US2012/0108598、Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,7883)；酶法(Science,2010,329(5989):305)；Arndt-Eistert反应(J.Med.Chem.2005,48(1):141、TetrahedronAsymmetry,2014,25(13-14):1026)。
目前，以以下合成路线制备西格列汀中间体时不需要使用昂贵的贵金属催化剂，因此成本较低，但是所得西格列汀酯类中间体粗品的ee值不高，导致后处理复杂。
Figure BDA0002849413780000012
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种西格列汀中间体的纯化方法，以解决现有技术中的西格列汀酯类中间体粗品的ee值低的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种西格列汀中间体的纯化方法，该方法包括：步骤S1，对具有结构通式I
Figure BDA0002849413780000021
的化合物进行烯胺氢化，得到包括结构式II
Figure BDA0002849413780000022
的西格列汀中间体的对映体混合物；步骤S2，采用纯化溶剂对对映体混合物中的对映体进行拆分，得到拆分后的西格列汀中间体，纯化溶剂包括乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、石油醚、正庚烷、正己烷中的任意一种或多种，其中，PG为：氢、甲酰基、乙酰基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄基或芴甲氧羰基，R1为：甲基、乙基、异丙基或苄基。
进一步地，上述纯化溶剂包括甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、正庚烷、正己烷中的任意一种或多种。
进一步地，上述纯化溶剂为甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、或甲基叔丁基醚/正庚烷的混合液。
进一步地，上述甲基叔丁基醚/正庚烷的混合液中甲基叔丁基醚和正庚烷的体积比为5:95～95:5，优选为80:20～95:5。
进一步地，上述步骤S2包括：将对映体混合物在纯化溶剂回流预定时间后冷却、固液分离，得到拆分后的西格列汀中间体。
进一步地，上述纯化溶剂与对映体混合物的比例为2～50mL/g，优选为2～15mL/g。
进一步地，上述回流的过程中进行搅拌，优选回流的时间为1～2h。
进一步地，上述冷却的目标温度为10～40℃。
进一步地，上述冷却的速度为2～40℃/h，优选为2～15℃/h。
进一步地，上述固液分离的温度为10～40℃。
应用本发明的技术方案，采用乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、石油醚、正庚烷、正己烷等纯化溶剂对以
Figure BDA0002849413780000023
路线合成得到的西格列汀中间体的对映体混合物进行拆分。由于西格列汀中间体的两种对映体在上述纯化溶剂具有不同的溶解度，从而实现利用上述纯化溶剂即使在室温下拆分处理，甚至可得到ee值≥99％的西格列汀中间体，相较于现有技术中的乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类纯化溶剂，甲醇、乙醇等醇类纯化溶剂和四氢呋喃、丙酮等其它纯化溶剂，本申请采用的纯化溶剂拆分得到的西格列汀中间体的ee值有明显提升。此外，本申请纯化溶剂在进行拆分处理时操作简单，在室温(25±3℃)下就可进行。综上，本申请纯化方法具有作简便、易于控制的特点，得到的中间体的对映体混合物ee值高的同时，保证了较高的收率。并且所用溶剂可回收利用，纯化工艺成本低，适宜应用于实际生产中。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了根据本发明的实施例1实施得到固体的对映体检测谱图；
图2示出了根据本发明的实施例2实施得到固体的对映体检测谱图；
图3示出了根据本发明的实施例3实施得到固体的对映体检测谱图；
图4示出了根据本发明的实施例14实施得到固体的对映体检测谱图；
图5示出了根据本发明的实施例15实施得到固体的对映体检测谱图；
图6示出了根据本发明的实施例16实施得到固体的对映体检测谱图；
图7示出了根据本发明的实施例27实施得到固体的对映体检测谱图；
图8示出了根据本发明的实施例28实施得到固体的对映体检测谱图；
图9示出了根据本发明的实施例29实施得到固体的对映体检测谱图；以及
图10示出了根据本发明的实施例32实施得到固体的对映体检测谱图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
术语解释：de％是指非对映体过量(diastereomer excess)，即一种非对映体的量减去另一种非对映体的量的绝对值，然后除以二者之和。其一般定义如下：de％＝(非对映异构体a的量-非对映异构体b的量)/(非对映异构体a的量+非对映异构体b的量)。
ee％是指对映体过量(enantiomeric excess)，表示一个对映体对另一个对映体的过量，其一般定义如下：ee％＝对映异构体a的百分含量-对映异构体b的百分含量。
收率：对映体混合物与该对映体混合物经试剂纯化、洗涤、过滤后得到的固态西格列汀中间体的质量比。
根据本申请背景技术中所描述的，利用烯胺氢化工艺制备西格列汀中间体时不需要使用昂贵的贵金属催化剂，因此成本较低，但是所得西格列汀酯类中间体粗品的ee值不高，导致后续处理复杂。针对上述西格列汀酯类中间体粗品的ee值不高的问题，本申请提出了一种西格列汀中间体的纯化方法，该纯化方法包括：步骤S1，对具有结构通式I的化合物进行烯胺氢化，得到包括结构式II的西格列汀中间体的对映体混合物；步骤S2，采用纯化溶剂对对映体混合物中的对映体进行拆分，得到拆分后的西格列汀中间体，纯化溶剂包括乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、石油醚、正庚烷、正己烷中的任意一种或多种，结构通式I为
Figure BDA0002849413780000041
结构通式II为
Figure BDA0002849413780000042
其中，PG为：氢、甲酰基、乙酰基、苄基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基(PMB)或芴甲氧羰基(Fmoc)，R1为：甲基、乙基、异丙基或苄基。
本申请发明人在针对以
Figure BDA0002849413780000043
路线合成得到的西格列汀中间体的对映体混合物ee值低的问题，采用了多种拆分试剂进行拆分处理，以试图得到ee值高的西格列汀中间体。经过反复实验和测试，最终确定采用乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、石油醚、正庚烷、正己烷等纯化溶剂。由于西格列汀中间体的两种对映体在上述纯化溶剂具有不同的溶解度，从而实现利用上述纯化溶剂即使在室温下拆分处理，甚至可得到ee值≥99％的西格列汀中间体，相较于现有技术中的乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类纯化溶剂，甲醇、乙醇等醇类纯化溶剂和四氢呋喃、丙酮等其它纯化溶剂，本申请采用的纯化溶剂拆分得到的西格列汀中间体的ee值有明显提升。此外，本申请纯化溶剂在进行拆分处理时操作简单，在室温(25±3℃)下就可进行。综上，本申请纯化方法具有作简便、易于控制的特点，得到的中间体的对映体混合物ee值高的同时，保证了较高的收率。并且所用溶剂可回收利用，纯化工艺成本低，适宜应用于实际生产中。
在一种实施例中，优选上述纯化溶剂包括甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、正庚烷、正己烷中的任意一种或多种。通过单独或混合使用上述纯化溶剂，可以提升纯化效果，提升拆分得到的西格列汀中间体的ee值。进一步优选上述纯化溶剂为甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、或甲基叔丁基醚/正庚烷的混合液。上述三类纯化溶剂，可以进一步提升纯化效果，提升拆分得到的西格列汀中间体的ee值。
上述甲基叔丁基醚/正庚烷的混合液中两种组分的比例没有特别限定，为了提高拆分效果，优选上述甲基叔丁基醚/正庚烷的混合液中甲基叔丁基醚和正庚烷的体积比为5:95～95:5，进一步优选为80:20～95:5。根据反复实验得到的数据，当甲基叔丁基醚/正庚烷的混合液体积比在上述范围内时，纯化溶剂的拆分效果最佳。
如前所述利用上述纯化溶剂进行拆分的一个重要机理是利用两种对映体在纯化溶剂中的溶解度存在明显差异，为了进一步提高拆分效果，优选上述步骤S2包括：将对映体混合物在纯化溶剂回流预定时间后冷却、固液分离，得到拆分后的西格列汀中间体。本申请的纯化方法可以在室温下进行，也可以优化为在回流条件下进行。通过对对映体混合物和纯化溶剂的混合溶液进行回流、冷却处理，使对映体混合物重结晶析出，提升ee值。
在室温下利用溶解度差异进行拆分时，纯化溶剂和对映体混合物的比例可以为10～100mL/g。当采用回流方式进行拆分时，为了提高重结晶效率，优选纯化溶剂与对映体混合物的比例为2～50mL/g，优选为2～15mL/g，以保证更少的目标产物溶于溶剂中，有更高的收率。
为了使溶解、结晶过程均可以更快速的进行，以提升拆分处理总体效率，降低反应时间，优选回流的过程中进行搅拌。优选上述回流的时间为1～2h，时间多于2h，西格列汀中间体的收率和ee值不会有明显；时间少于1h，会造成部分实验得到的西格列汀中间体收率和ee值提升不明显。
在回流结束后，进行冷却，优选上述冷却的目标温度为10～40℃，以在保证ee值的情况下使得尽量多的西格列汀中间体目标对映体析出，提高分离收率。
在冷却过程中，可以控制冷却速度使格列汀中间体缓慢重结晶析出，以进一步保证ee值，优选操作冷却的速度为2～40℃/h，进一步优选为2～15℃/h。
在回流完成后进行固液分离，通常情况下可以采用过滤的方式进行固液分离，为了提高固液分离的可操作性，优选固液分离的温度为10～40℃，以避免格列汀中间体在固液分离过程中重新溶解回溶剂中，降低收率。
下面结合实施例和对比例，进一步说明本申请的有益效果。
进行烯胺氢化实验，用HPLC测试西格列汀中间体的ee值。
实施例1
氢化釜中加入甲醇(75.0g)、(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(15.0g)、JosiPhos[RhCODCl]2(30.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和87.4％ee，见表1和图1。
表1
Figure BDA0002849413780000051
实施例2
氢化釜中加入甲醇(20.0g)、(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(4.0g)、DuanPhos[RhCODCl]2(8.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和89.5％ee，见表2和图2。
表2
Figure BDA0002849413780000061
实施例3
氢化釜中加入四氢呋喃(20.0g)、(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(4.0g)、TangPhos[Rh(COD)2]BF4(8.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和90.2％ee，见表3和图3。
表3
Figure BDA0002849413780000062
实施例4氢化釜中加入甲醇(75.0g)、(Z)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(15.0g)、JosiPhos[RhCODCl]2(300.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应24h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和85.8％ee。
实施例5
氢化釜中加入甲醇(75.0g)、(Z)-3-甲酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(15.0g)、DuanPhos[RhCODCl]2(8.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和89.2％ee。
实施例6
氢化釜中加入甲醇(75.0g)、(Z)-3-[N-(苯甲基)氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(15.0g)、JosiPhos[RhCODCl]2(30.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和90.0％ee。
实施例7
氢化釜中加入甲醇(75.0g)、(Z)-3-[N-(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(15.0g)、DuanPhos[RhCODCl]2(8.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和88.4％ee。
实施例8
氢化釜中加入甲醇(75.0g)、(Z)-3-[N-(苄氧羰基)氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(15.0g)、DuanPhos[RhCODCl]2(8.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和89.4％ee。
实施例9
氢化釜中加入甲醇(75.0g)、(Z)-3-[N-(4-甲氧基苄基)氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(15.0g)、DuanPhos[RhCODCl]2(8.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和87.8％ee。
实施例10
氢化釜中加入甲醇(75.0g)、(Z)-3-[N-(芴甲氧羰基)氨基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸甲酯(15.0g)、DuanPhos[RhCODCl]2(8.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和90.6％ee。
实施例11
氢化釜中加入乙醇(75.0g)、(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸乙酯(15.0g)、DuanPhos[(NBD)2RhBF4](8.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和91.6％ee。
实施例12
氢化釜中加入异丙醇(75.0g)、(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸异丙酯(15.0g)、DuanPhos[(NBD)2RhBF4](8.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和87.0％ee。
实施例13
氢化釜中加入四氢呋喃(75.0g)、(Z)-3-乙酰氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)-2-丁烯酸苄酯(15.0g)、DuanPhos[(NBD)2RhBF4](8.0mg)，先后用氮气、氢气置换，氢气压力至1.0Mpa，室温反应18h，减压回收溶剂至干，得到2g混合产物和90.8％ee。
上述配体和过渡金属的结构式如下：
Figure BDA0002849413780000081
对实施例1～13制备得到的对映体混合物进行纯化处理，并用HPLC测试西格列汀中间体的ee值。
实施例14
将实施例1的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在80rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.68g西格列汀中间体，收率84％，99.7％ee，见表4和图4。
表4
Figure BDA0002849413780000082
实施例15
将实施例2的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在100rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢((15℃/h))降至25℃，过滤，洗涤，干燥得1.60g西格列汀中间体，收率80％，99.7％ee，见表5和图5。
表5
Figure BDA0002849413780000091
实施例16
将实施例3的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在110rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢((15℃/h))降至25℃，过滤，洗涤，干燥得1.70g西格列汀中间体，收率85％，99.7％ee，见图6。
表6
Figure BDA0002849413780000092
实施例17
将实施例4的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在150rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.64g西格列汀中间体，收率82％，99.9％ee。
实施例18
将实施例5的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在70rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.76g西格列汀中间体，收率88％，99.8％ee。
实施例19
将实施例6的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在120rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.70g西格列汀中间体，收率85％，99.8％ee。
实施例20
将实施例7的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在140rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.70g西格列汀中间体，收率85％，99.9％ee。
实施例21
将实施例8的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在160rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.78g西格列汀中间体，收率89％，99.8％ee。
实施例22
将实施例9的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在90rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.76g西格列汀中间体，收率88％，99.8％ee。
实施例23
将实施例10的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在120rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.77g西格列汀中间体，收率88.5％，99.7％ee。
实施例24
将实施例11的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在80rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.70g西格列汀中间体，收率85％，99.8％ee。
实施例25
将实施例12的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在130rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.66g西格列汀中间体，收率83％，99.7％ee。
实施例26
将实施例13的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在80rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.70g西格列汀中间体，收率85％，99.8％ee。
实施例27
将实施例1的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入20ml环戊基甲基醚，在200rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.60g西格列汀中间体，收率80％，99.6％ee，见表7和图7。
表7
Figure BDA0002849413780000111
实施例28
将实施例1的2.00g产品置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚/正庚烷(体积比90％/10％)，在150rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.75g西格列汀中间体，收率87.5％，99.5％ee，见表8和图8。
表8
Figure BDA0002849413780000112
实施例29
将实施例1的2.00g产品置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚/正庚烷(体积比80％/20％)，在100rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.78g西格列汀中间体，收率89％，99.3％ee，见表9和图9。
表9
Figure BDA0002849413780000113
Figure BDA0002849413780000121
实施例30
将实施例1的2.00g产品置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚/正庚烷(体积比95％/5％)，在160rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤干燥得1.71g西格列汀中间体，收率85.5％，99.6％ee。
实施例31
将实施例1的2.00g产品置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚/正庚烷(体积比5％/95％)，在80rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.79g西格列汀中间体，收率89.5％，99.1％ee。
实施例32
将实施例1的2.00g产品置于100ml反应瓶中，加入20ml甲基叔丁基醚，在室温以90rpm的搅拌速度搅拌1.5h，过滤，洗涤，干燥得1.80g西格列汀中间体，收率90％，99.0％ee，见表10和图10。
表10
Figure BDA0002849413780000122
实施例33
与实施例14的区别在于，将甲基叔丁基醚替换为乙醚，干燥得1.64g西格列汀中间体，收率82％，99.5％ee。
实施例34
与实施例14的区别在于，将甲基叔丁基醚替换为丙醚，干燥得1.68g西格列汀中间体，收率84％，99.2％ee。
实施例35
与实施例14的区别在于，将甲基叔丁基醚替换为异丙醚，干燥得1.73g西格列汀中间体，收率86.5％，99.4％ee。
实施例36
与实施例14的区别在于，将甲基叔丁基醚替换为石油醚，干燥得1.75g西格列汀中间体，收率87.5％，99.1％ee。
实施例37
与实施例14的区别在于，将甲基叔丁基醚替换为正己烷，干燥得1.76g西格列汀中间体，收率88％，99.2％ee。
实施例38
与实施例14的区别在于，在100rpm的搅拌速度回流2h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.70g西格列汀中间体，收率85％，99.7％ee。
实施例39
与实施例14的区别在于，在120rpm的搅拌速度回流1h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.71g西格列汀中间体，收率85.5％，99.8％ee。
实施例40
与实施例14的区别在于，在80rpm的搅拌速度回流0.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.70g西格列汀中间体，收率85％，99.8％ee。
实施例41
将实施例1的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入4ml甲基叔丁基醚，在80rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.80g西格列汀中间体，收率90％，99.0％ee。
实施例42
将实施例1的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入100ml甲基叔丁基醚，在140rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得0.46g西格列汀中间体，收率23％，99.9％ee。
实施例43
与实施例14的区别在于，回流后，冷却缓慢(15℃/h)降至10℃，过滤洗涤，干燥得1.77g西格列汀中间体，收率88％，99.2％ee。
实施例44
与实施例14的区别在于，回流后，冷却缓慢(15℃/h)降至40℃，过滤洗涤，干燥得1.52g西格列汀中间体，收率75.5％，99.9％ee。
实施例45
与实施例14的区别在于，回流后，冷却缓慢(15℃/h)降至5℃，过滤洗涤，干燥得1.89g西格列汀中间体，收率94％，97.7％ee。
实施例46
与实施例14的区别在于，回流后，冷却缓慢(15℃/h)降至50℃，过滤洗涤，干燥得0.87g西格列汀中间体，收率43％，99.9％ee。
实施例47
与实施例14的区别在于，回流后，冷却缓慢(2℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.79g西格列汀中间体，收率89％，99.9％ee。
实施例48
与实施例14的区别在于，回流后，冷却缓慢(40℃/h)降至25℃，过滤洗涤，干燥得1.71g西格列汀中间体，收率85.5％，99.0％ee。
实施例49
将实施例14的2.00g对映体混合物置于100ml反应瓶中，加入30ml甲基叔丁基醚，在80rpm的搅拌速度回流1.5h，缓慢(15℃/h)降至25℃，过滤洗涤。干燥得1.57g西格列汀中间体，收率78％，99.9％ee。
对比例1
与实施例14的区别在于，将甲基叔丁基醚替换为乙酸乙酯，干燥得1.54g西格列汀中间体，收率77％，90.4％ee。
对比例2
与实施例14的区别在于，将甲基叔丁基醚替换为甲醇，干燥得0.88g西格列汀中间体，收率44％，96.2％ee。
对比例3
与实施例14的区别在于，将甲基叔丁基醚替换为四氢呋喃，干燥得1.44g西格列汀中间体，收率72％，95.5％ee。
对比例4
与实施例14的区别在于，将甲基叔丁基醚替换为丙酮，干燥得1.46g西格列汀中间体，收率73％，93.6％ee。
将各实施例和对比例经拆分处理后所得西格列汀中间体的收率和ee值记录在表11中。
表11
Figure BDA0002849413780000151
Figure BDA0002849413780000161
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本申请发明人在针对以
Figure BDA0002849413780000162
路线合成得到的西格列汀中间体的对映体混合物ee值低的问题，采用了多种拆分试剂进行拆分处理，以试图得到ee值高的西格列汀中间体。经过反复实验和测试，最终确定采用乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、石油醚、正庚烷、正己烷等纯化溶剂。由于西格列汀中间体的两种对映体在上述纯化溶剂具有不同的溶解度，从而实现利用上述纯化溶剂即使在室温下拆分处理，甚至可得到ee值≥99％的西格列汀中间体，相较于现有技术中的乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类纯化溶剂，甲醇、乙醇等醇类纯化溶剂和四氢呋喃、丙酮等其它纯化溶剂，本申请采用的纯化溶剂拆分得到的西格列汀中间体的ee值有明显提升。此外，本申请纯化溶剂在进行拆分处理时操作简单，在室温(25±3℃)下就可进行。综上，本申请纯化方法具有作简便、易于控制的特点，得到的中间体的对映体混合物ee值高的同时，保证了较高的收率。并且所用溶剂可回收利用，纯化工艺成本低，适宜应用于实际生产中。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种西格列汀中间体的纯化方法，其特征在于，包括：
步骤S1，对具有结构通式I的化合物进行烯胺氢化，得到包括结构式II的西格列汀中间体的对映体混合物；
步骤S2，采用纯化溶剂对所述对映体混合物中的对映体进行拆分，得到拆分后的西格列汀中间体，所述纯化溶剂包括乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、石油醚、正庚烷、正己烷中的任意一种或多种，
Figure FDA0002849413770000011
其中，PG为：氢、甲酰基、乙酰基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄基或芴甲氧羰基，R1为：甲基、乙基、异丙基或苄基。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述纯化溶剂包括甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、正庚烷、正己烷中的任意一种或多种。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述纯化溶剂为甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、或甲基叔丁基醚/正庚烷的混合液。
4.根据权利要求3所述的纯化方法，其特征在于，所述甲基叔丁基醚/正庚烷的混合液中所述甲基叔丁基醚和所述正庚烷的体积比为5:95～95:5，优选为80:20～95:5。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤S2包括：
将所述对映体混合物在所述纯化溶剂回流预定时间后冷却、固液分离，得到拆分后的西格列汀中间体。
6.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述纯化溶剂与所述对映体混合物的比例为2～50mL/g，优选为2～15mL/g。
7.根据权利要求5或6所述的纯化方法，其特征在于，所述回流的过程中进行搅拌，优选所述回流的时间为1～2h。
8.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述冷却的目标温度为10～40℃。
9.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述冷却的速度为2～40℃/h，优选为2～15℃/h。
10.根据权利要求5所述的纯化方法，其特征在于，所述固液分离的温度为10～40℃。
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