KR20090091326A - 촉매적 비대칭 수소화 방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 A의 화합물의 S 또는 R 에난티오머의 제조방법으로서, 상기 제조방법이, 키랄 촉매 및 수소원 존재하에서, 화학식 B의 화합물을 비대칭 수소화시키는 것을 포함하는 제조방법, 식 중: X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며, 상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
비대칭 수소화
Description
본 발명은 개선된 촉매적 비대칭 수소화 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 도파민-β-히드록실라아제의 말초-선택적 저해제들의 합성에 유용한 신규의 중간체들의 제조방법에 관한 것이며, 상기 제조방법은 촉매적 비대칭 수소화를 포함한다. 본 발명은 또한 상기 촉매적 비대칭 수소화에 유용한, 신규의 전이 금속 복합체에 관한 것이다.
(R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 염산염(하기 화학식 P의 화합물)은 DβH의 강력한, 비-독성의 말초 선택적(peripherally selective) 저해제이며, 심혈관 질환의 치료에 사용될 수 있다. 화합물 P 및 그의 제조방법은 WO2004/033447에 개시되어 있다.
WO2004/033447에 개시된 제조방법은 (R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민 염 산염((R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민의 구조는 하기에서 화합물 Q로서 나타낸다), [4-(tert-부틸디메틸실란일옥시)-3-옥소부틸]카르바민산 tert-부틸 에스테르 및 포타슘 티오시아네이트의 반응을 포함한다.
(R)-6,8-디플루오로크로만-3-일아민(화합물 Q)는 화합물 P의 합성에 있어서 핵심 중간체이다. 아민이 결합되는 탄소원자에서의 입체화학(stereochemistry)은 화합물 P의 입체화학을 야기하며, 따라서 화합물 Q가 가능한 한 순수한 형태로 존재하는 것이 유리하다. 즉, 화합물 Q의 R 에난티오머가, S 에난티오머가 거의 존재하지 않거나 없이, 우월하게(predominantly) 존재하여야만 한다. 따라서, 상기 화합물 Q의 제조방법은 가능한 한 높은 에난티오머적 과량(enantiomeric excess, e.e)으로 화합물 Q를 바람직하게 생성하게 된다.
예를 들어, 화학식 Q의 화합물의 전구체를 제조하는 바람직한 방법이 밝혀졌다. 상기 제조방법은 대응하는 신규의 엔-카르바메이트(ene-carbamate)의 촉매적 비대칭 수소화를 포함한다. 상기 제조방법은 또한 도파민-β-히드록실라아제의 다른 말초-선택적 저해제의 제조에 유용한 유사한 전구체의 제조에 적용될 수 있다. 상기 촉매적 비대칭 수소화 방법에 사용될 수 있는, 신규의 전이 금속 복합체가 또한 발견되었다. 상기 복합체는 비대칭 수소화 반응에서 높은 반응성 및 선택성을 나타내기 때문에, 상기 복합체가 특히 바람직하다. 상기 수소화가 산 첨가제 존재하에서 수행될 때, 반응성 및 선택성의 수준이 또한 개선되는 것으로 나타났다.
Ru-BINAP 및 Ru-DuPhos 촉매를 사용한 엔-카르바메이트의 수소화가 Dupau, P.; Bruneau, C.; Dixneuf, P. H. Tet. Asymm. 1999, 10, 3467l; 및 Dupau, P.; Hay, A.-E.; Bruneau, C.; Dixneuf, P. H. Tet. Asymm. 2001, 12, 863에 개시되어 있다. 양 시스템으로 얻어지는 최대 e.e는 76 까지이다 (어떤 특정의 기질에 대해서는 92 이다).
본 발명의 첫번째 태양에 따라, 화학식 A의 화합물의 S 또는 R 에난티오머의 제조방법으로서,
상기 제조방법이, 키랄 촉매 및 수소원 존재하에서, 화학식 B의 화합물을 비대칭 수소화시키는 것을 포함하는 제조방법이 제공된다:
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며,
상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 화합물 B는 엔-카르바메이트(ene-carbamate)로 칭해질 수도 있다.
본 명세서 전체적으로, 달리 언급되지 않는 한, 용어 '알콕시' 및 '알킬옥시'는 동일한 것이다.
일 구현예에서, X는 O 이다. 다른 구현예에서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 불소이다. 적합하게는, 화합물 A는 하기 화학식을 갖는다:
일 구현예에서, R4는 C1 내지 C4 알킬이다. 선택적으로, R4는 메틸(즉, 메틸-치환된 엔-카르바메이트), 에틸(즉, 에틸-치환된 엔-카르바메이트) 또는 t-부틸(즉, t-부틸-치환된 엔-카르바메이트)이다. 바람직하게는, R4는 메틸이다. 선택적인 구현예에서, R4는 벤질(즉, 벤질-치환된 엔-카르바메이트)이다.
상기 키랄 촉매는 키랄 리간드를 포함하는 전이 금속 복합체를 포함할 수 있다. 적합하게는, 상기 촉매는 화학식 [(비스포스핀)Ru(아렌)X']Y, [(비스포스핀)Ru(L)2] 또는 [(비스포스핀)Ru(L')2X'2]를 가지며, 식 중 상기 비스포스핀은 키랄이고, X'은 단일-음성의(singly-negative) 한자리 리간드이고, Y는 균형 음이온(balancing anion)이고, L은 1가의(monovalent) 음성의 배위(coordinating) 리간드이고, L'은 비-이온성 한자리 리간드인다.
본 발명의 비대칭 수소화에 사용될 수 있는 상기 비스포스핀 리간드의 예를 하기 반응식 1에 나타낸다. 반응식 1에서 리간드의 입체화학(stereochemistry)에 대한 반대 입체화학을 갖는 비스포스핀 리간드가 또한 본 발명의 비대칭 수소화에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 비스포스핀은 BINAP 또는 TolBINAP의 R 또는 S 에난티오머일 수 있다. 선택적으로, 상기 비스포스핀은 하기 화학식을 갖는 화합물의 R 또는 S 에난티오머일 수 있다
식 중, R5는 수소 또는 알킬이고; R6는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 키랄 히드록시알킬, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 비닐 또는 알릴이고; R7은 하기 기들로부터 선택되고:
식 중, R8은 알킬, 알콕시 또는 아미노이고, R8이 둘 이상 존재할 경우 각각의 R8은 서로 동일하거나 상이할 수 있고; 또는 상기 기 P(R8)2는 하기로부터 선택된 기일 수 있으며:
식 중, R9은 알킬이다.
일 구현예에서, 상기 비스포스핀은 (S)- 또는 (R)-PPhos이다.
바람직하게는, 상기 비스포스핀은 하기 화학식의 (S)-(-)- 또는 (R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘이다
적합하게는, 상기 비스포스핀은 ((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)이다.
일 구현예에서, X'은 염소이다. 다른 구현예에서, Y는 염소이다. X' 및 Y 모두 염소일 수 있다. 다른 구현예에서, 아렌은 p-시멘 또는 벤젠이다. 특히 바람직하는 촉매는 RuCl(R)-TolBINAP(p-시멘)]Cl이며, 이는 (R)-TolBINAP (CA RN 99646-28-3) 및 디클로로-(p-시멘)-루테늄 (II) 다이머 (CA RN 52462-29-0)로부터 형성될 수 있다.
바람직하게는, L은 acac이다. 적합하게는, L'은 dmf이다. 상기 리간드의 다른 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 테트라플루오로보레이트, 및 모노- 및 디아민을 포함한다.
가장 바람직하게는, 상기 복합체는 화학식 [((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡 시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)Ru(acac)2]를 갖는다. 선택적으로, 상기 복합체는 화학식 [((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)RuCl2(dmf)2]를 갖는다.
일 구현예에서, 상기 수소화가 산 존재하에서 수행된다. 선택적으로, 상기 산은 HBF4, HCl, HBr, CF3SO3H, CH3COOH 또는 H3PO4이다. 바람직하게는, 상기 산은 H3PO4이다.
일 구현예에서, 상기 산은 용매 중에 존재한다. 예를 들어, 상기 산 용매는 디에틸 에테르 또는 물이다.
일 구현예에서, 상기 화합물 B/산 몰 비율은 3.5/1 내지 4/1의 범위이다. 적합하게는, 상기 화합물 B/산 몰 비율은 3.8/1 내지 4/1의 범위이다. 바람직하게는, 상기 화합물 B/산 몰 비율은 3.9/1 내지 4/1의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 상기 화합물 B/산 몰 비율은 4/1이다.
다른 구현예에서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 100/1 내지 1000/1의 범위이다. 적합하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 250/1 내지 1000/1의 범위이다. 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 500/1 내지 1000/1의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 750/1 내지 1000/1의 범위이다. 가장 바람직하게는, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율은 1000/1이다.
상기 수소화는 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 수소화 용 매는 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C6 알코올, 아렌, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 선택적으로, 상기 용매는 MeOH, EtOH, iPrOH, 1-PrOH, 1-BuOH, 2-BuOH, CF3CH2OH, DCM (디클로로메탄), DCE (디클로로에탄), THF (테트라히드로퓨란), 톨루엔, 또는 MeOH과 DCM의 1:1 혼합물로부터 선택된다.
상기 수소화는 30℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 적합하게는, 상기 수소화는 40℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 수소화는 50℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행된다. 더욱 바람직하게는, 상기 수소화는 60℃의 온도에서 수행된다.
상기 수소화는 10 bars 내지 30 bars 범위의 압력에서 수행될 수 있다. 적합하게는, 상기 수소화는 20 bars 내지 30 bars 범위의 압력에서 수행된다. 바람직하게는, 상기 수소화는 30 bars의 압력에서 수행된다.
다른 구현예에서, 상기 제조방법은 추가적으로 화학식 A의 화합물을 재결정하는 것을 더 포함한다. 선택적으로, 상기 재결정은 DCM/헥산 중에서 수행된다.
일 구현예에서, 화합물 A는 S 에난티오머 형태이다. 다른 선택적인 구현예에서, 화합물 A는 R 에난티오머 형태이다.
또다른 구현예에서, 상기 제조방법은 화합물 A의 R 또는 S 에난티오머를 각각의 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머, 또는 그의 염으로 전환하는 것을 포함한다.
예를 들어, 가수분해에 의해 상기 화학식 A의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 각각의 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머로 전환시킨다. 가수분해는 메탄올 중의 40% 수산화칼륨을 사용하여 수행될 수 있으며, 조(crude) 아민의 분리 및 L-타르타르산(L-tartaric acid)과의 염으로서 상기 아민의 결정화가 이어진다.
화합물 A에서 C로 전환하는 선택적인 방법들이 가능하며, 이는 R4에 의존한다. 예를 들어, 하기 방법들이 사용될 수 있다: 온화한 산 분해(acidic cleavage)(예를 들어, 트리플루오로아세트산, HCl/EtOAc, 또는 HBr/AcOH의 존재하에서), 산 가수분해 (용매를 사용하거나 사용하지 않고 강한 수성 산), 촉매적 가수소분해(catalytic hydrogenolysis) (수소원을 사용한 Pd/C), 등. 카르바메이트의 포괄적인 목록 및 이들의 분해 방법들은, 예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis / Theodora W. Green and Peter G. M. Wuts, 2nd ed., Wiley-Interscience 1991, p. 315-348 에서 볼 수 있다.
또다른 구현예에서, 상기 제조방법은 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염을 반응시켜 각각의 화학식 E의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염으로 전환하는 단계를 포함한다.
넓은 범위에서, 화합물 E의 상기 치환된 이미다졸-2-티온 고리의 N(1) 모이어티를 형성하기 위하여, 아미노 성분으로서 화합물 C를 사용하여, 화합물 C를 화합물 E로 전환시킬 수 있다. 더욱 구체적으로, 상기 화합물 C 상의 상기 아미노 기가 5-치환된 이미다졸-2-티온 고리로 전환될 수 있고, 상기 5 위치에 치환된 기가 -(CH2)n-NHR12 기로 전환될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염을 화학식 D1의 화합물과 반응시켜
화학식 D3의 화합물을 형성시키고,
D3를 디알킬 말로네이트 및 염기와 용매 존재하에서 반응시켜 화학식 D4의 화합물을 형성시키고,
D4를 적합한 아지드와 용매 존재하에서 반응시킨 다음, 염산과 반응시켜 화학식 E의 화합물을 형성한다.
또다른 구현예에서, 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 화학식 D2의 화합물 (식 중, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; R12는 수소, 알킬 또는 알킬아릴 기를 나타내고, R11은 히드록실 보호기를 나타내고, R13은 아미노 보호기를 나타내며, 혹은 R11은 상기한 바와 같이 정의되지만, R12 및 R13은 함께 프탈리미도 기를 나타낸다); 및 수용성 티오시아네이트 염과 유기산 존재하에서 실질적으로 불활성 용매 중에서 반응시킨 다음, 중간 생성물 F 내지 I를 탈보호화시켜 화학식 E의 화합물의 R 또는 S 에난티오머 또는 그의 염을 제조한다:
바람직하게는, 상기 수용성 티오시아네이트 염은 알칼리 금속 티오시아네이트 염 또는 테트라알킬암모늄 티오시아네이트 염이다. 바람직하게는, 상기 용매는 유기 용매이다.
일 구현예에서, X는 O 이다. 다른 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 바람직하게는, X는 O 이고, n은 2 또는 3이다. 다른 구현예에서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 불소이다. 선택적으로, 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머와 화학식 D의 화합물의 반응 생성물은 (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6- 히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)- 5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온이다.
화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머와 화학식 D의 화합물의 반응 생성물은 또한 (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만 -3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)- 1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온의 염일 수 있다. 바람직하게는, 상기 염은 염산염이다.
선택적으로, 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머와 화학식 D의 화합물의 반응 생성물은 화학식 P의 화합물의 각각의 R 또는 S 에난티오머이다.
본 발명의 두번째 태양에 따라, 화학식 B의 화합물이 제공된다
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며,
상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄 의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
일 구현예에서, X는 O 이다. 다른 구현예에서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 불소이다. 적합하게는, 화합물 B는 하기 화학식을 갖는다:
일 구현예에서, R4는 C1 내지 C4 알킬이다. 선택적으로, R4는 메틸(즉, 메틸-치환된 엔-카르바메이트), 에틸(즉, 에틸-치환된 엔-카르바메이트) 또는 t-부틸(즉, t-부틸-치환된 엔-카르바메이트)이다. 바람직하게는, R4는 메틸이다. 선택적인 구현예에서, R4는 벤질(즉, 벤질-치환된 엔-카르바메이트)이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 화학식 B의 화합물의 비대칭 수소화에 있어서, 키랄 리간드를 포함하는 전이 금속 복합체를 포함하는 키랄 촉매의 용도가 제공된다.
식 중, 화합물 B는 상기한 바와 같다.
상기 촉매는, 상기한 바와 같이, 화학식 [(비스포스핀)Ru(아렌)X']Y, [(비스포스핀)Ru(L)2] 또는 [(비스포스핀)Ru(L')2X'2]를 가질 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 실질적으로 순수한 R 에난티오머, 실질적으로 순수한 S 에난티오머, 또는 R 및 S 에난티오머의 혼합물 형태인, 화학식 A의 화합물이 제공된다.
식 중, X, R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서에서, 용어 "실질적으로 순수한"이라 함은 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 98%, 더욱 바람직하게는 적어도 99%, 가장 바람직하게는 100%의 퍼센트 순도를 말한다. '실질적으로 순수한'이란 '≥95% 순수한'으로 정의될 수 있다.
일 구현예에서, X는 O 이다. 다른 구현예에서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 불소이다. 선택적으로, 화합물 A는 하기 화학식을 갖는다:
일 구현예에서, R4는 C1 내지 C4 알킬이다. 선택적으로, R4는 메틸, 에틸 또 는 t-부틸이다. 바람직하게는, R4는 메틸이다. 선택적인 구현예에서, R4는 벤질이다.
일 구현예에서, 화합물 A는 R 에난티오머 형태이다. 다른 선택적인 구현예에서, 화합물 A는 S 에난티오머 형태이다. 또다른 구현예에서, 화합물 A는 R 및 S 에난티오머의 혼합물 형태이다. 선택적으로, 상기 혼합물은 라세믹 혼합물이다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, ((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)의 리간드(화합물 J)를 포함하는 전이 금속 복합체가 제공된다:
일 구현예에서, 상기 복합체는 화학식 [((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)Ru(아렌)X']Y, [((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)Ru(L)2] 또는 [((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)Ru(L')2X'2]가지며, 식 중 X'은 단일-음성의(singly-negative) 한자리 리간드이고, Y는 균형 음이온(balancing anion)이고, L은 이중-음성(doubly- negative)의 두자리 리간드이고, L'은 비-이온성 한자리 리간드이다.
일 구현예에서, X'은 염소이다. 다른 구현예에서, Y는 염소이다. X' 및 Y 모두 염소일 수 있다. 다른 구현예에서, 아렌은 p-시멘 또는 벤젠이다. 또다른 구현예에서, L은 acac 이다. 선택적으로 L'은 dmf 이다. 상기 리간드의 다른 예는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 테트라플루오로보레이트, 및 모노- 및 디아민을 포함한다.
또다른 구현예에서, 상기 복합체는 화학식 [((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)RuCl2(dmf)2]를 갖는다.
일 구현예에서, 상기 복합체는 촉매로서 사용되기에 적합하다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, (R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘 (화합물 D)가 제공된다:
Ru-촉매화된 수소화 연구에 따라, Ru(Xyl-P-Phos)-기초한 촉매의 존재하에서 메틸- 및 에틸-치환된 엔-카르바메이트를 사용하여 완전한 전환 및 90%에 달하는 e.e가 얻어지는 것이 밝혀졌다.
엔 카르바메이트 기질의 비대칭 수소화에 있어서의 반응성 및 에난티오선택 성(enantioselectivity)이 OBn<OtBu<OEt<OMe의 순으로 변화한다는 것이 밝혀졌다.
메틸-치환된 엔-카르바메이트가 에틸-치환된 엔-카르바메이트에 비해 약간 더 반응성이 있다는 것이 발견되었으나, 메틸-치환된 엔-카르바메이트는 에틸-치환된 엔-카르바메이트와 유사한 전환 및 e.e.를 나타냈다. 또한, 수소화된 생성물의 재결정 시, 에틸-치환된 엔-카르바메이트 수소화에 비해 메틸-치환된 엔-카르바메이트 수소화로부터 생성되는 생성물에 대하여 더욱 높은 에난티오순도(enantiopurity) 증가가 발견되었다. 따라서, 우수한 반응성, 선택성 및 재결정에 의한 에난티오순도 증가의 용이성의 조합으로 인하여, 상기 메틸-치환된 엔-카르바메이트가 상기 에틸-치환된 엔-카르바메이트에 비하여 바람직할 수 있다.
로듐-기초한 촉매를 사용한 비대칭 수소화가 또한 연구되었다. 특히, [Rh-(비스포스핀)(L)]X'' 양이온성 복합체 (식 중, L = 시클로옥타디엔, 및 X'' = BF4, OTf)가 연구되었다. Rh-비스포스핀 촉매화된 수소화는 엔-카르바메이트 기질에 대하여 중간정도 내지 높은 반응성 및 낮은 에난티오선택성을 나타냈다.
본 발명이 하기 실시예를 참조하여 상세히 설명될 것이다.
(하기 반응식 2에 나타낸 바와 같은) 선구키랄성(prochiral) 엔-카르바메이트 1a-c의 에난티오선택적인 수소화에 대한 촉매의 영향에 관한 연구를, 루테늄-비스포스핀-기초한 촉매 (표 1 내지 4) 및 로듐-비스포스핀-기초한 촉매 (표 5)를 사용하여 수행하였다. 초기 시험은 MeOH 중에서, 기질 대 촉매 몰 비율 (S/C) 100/1 에서, 30bar H2 압력하에서 수행하였다. 상기 반응은 8-웰 병렬 압력 수소화기 Argonaut Endeavour 중에서 수행하였다.
식 중, R = a, b, 또는 c (차례로).
루테늄-비스포스핀 촉매화
RuCl2(Ar-P-Phos)(dmf)2 촉매의 경우, 반응성(activity)은 기질 의존적이었고, 다음과 같이 변화되었다: OEt
tBu>OBn (표 1, 엔트리 1, 표 2, 엔트리 1, 및 표 3, 엔트리 1). 에난티오선택성은 기질 의존적인 것으로 관찰되었으며, 에틸 치환된 엔-카르바메이트 1a가 가장 높은 e.e를 나타냈다 (표 1, 엔트리 4, 표 2, 엔트리 4, 및 표 3, 엔트리 3).
일반적으로 염소 음이온성 리간드를 갖는 루테늄-아렌-P-Phos 촉매가 가장 우수한 선택성을 갖는 것으로 발견되었다 (표 1, 엔트리 1, 표 2, 엔트리 4, 및 표 3, 엔트리 3).
에틸 엔 카르바메이트 1a가 사용될 때, 특정 촉매, 즉 Ru(R-Xyl-P-Phos)(acac)2 가 완전환 전환 및 90% e.e를 나타냈다.
기질 1b 및 R-카르바메이트가 겹쳐졌기 때문에, 기질 1b에 대한 HPLC 전환 및 에난티오선택성은 일부 경우에서 결정되지 않았다. 상기 HPLC 방법을 최적화하기 위한 시도는 (1b+(R)-2b) 대 (S)-2b의 면적 비율에 있어서 변화를 가져오지 않았다. 현재, 상기 기질의 경우에서 정확한 에탄티오선택성 결정은 상기 반응이 완전한 전환에 이를 때에만 가능하다 (예를 들어, 표 2, 엔트리 1 및 4, 254 및 210nm에서 에난티오선택성 값이 동일할 때).
일부 경우에서는, 약 3 분에서 용리되는 부생성물이 관찰되었다. 상기 부생성물은 아직 동정되지 않았으나, 이는 긴 반응시간 하에서 용액 중의 상기 엔-카르바메이트의 낮은 안정성 혹은 알코올성 용매와의 반응의 결과일 수 있다.
비스포스핀 리간드와 조합된 Ru(COD)(비스메틸알릴)2 및 Ru(COD)(CF3COO)2 (COD = η-1,5-시클로옥타디엔) 전구체들이 기질 1a의 수소화에서 시험되었다. 일반적으로, 상기 루테늄 전구체로부터 생성되는 촉매의 반응성 및 선택성은 낮은 것으로 발견되었다 (표 4).
| 엔트리 | 촉매 | 전환(%) (1HNMR)c | 전환(%) (HPLC, 254nm) | 전환(%) (HPLC, 210nm) | e.e. (%)b (210nm) |
| 1 | RuCl2-(R)-P-Phos-(dmf)2 | >99 | 90 | 98 | 81(R) |
| 2 | RuCl2-(S)-P-Phos-(dmf)2 | 49 | 10 | 31 | 36(S) |
| 3 | RuCl2-(R)-MeBoPhoz-(dmf)2 | 12 | 10 | 15 | 83(R) |
| 4 | RuCl2-(R)-Xyl-P-Phos-(dmf)2 | 99 | >99 | >99 | 88(R) |
| 5 | RuCl2-(R)-Xyl-Phane-Phos-(dmf)2 | NA | 21 | 48 | 13(S) |
| 6 | RuCl2-(R)-Phane-Phos-(dmf)2 | NA | 8 | 26 | <5 |
| 7 | [RuCl(S)-P-Phos(p-cym)]Cl | 33 | 7 | 16 | 73(S) |
| 8 | [RuCl(S)-P-Phos(벤젠)]Cl | 92 | 60 | 86 | 71(S) |
| 9 | [RuCl(R)-Xyl-P-Phos(p-cym)]Cl | 38 | 8 | 20 | 74(R) |
| 10 | [RuCl(R)-TolBINAP(p-cym)]Cl | 80 | 33 | 66 | 85(R) |
| 11 | [RuCl(S)-BINAP(p-cym)]Cl | 77 | 28 | 63 | 84(S) |
| 12 | RuCl(R)-Xyl-P-Phos(acac)2 | >99 | >99 | >99 | 90(R) |
| 13 | RuCl(S)-P-Phos(acac)2 | 82 | 31 | 67 | 83(S) |
a) 반응 조건: 0.3mmol 1a, 0.003mmol 촉매 (S/C=100/1), 3mL MeOH, 60℃, 30bar H2, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e.는 Diacel ChiralPak AD 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다. c) NA = 얻어질 수 없음(not available).
| 엔트리 | 촉매 | 전환 (%) (1HNMR) | e.e. (%)b,c |
| 1 | RuCl2-(R)-P-Phos-(dmf)2 | >99 | 81 (R) |
| 2 | Rul2-(S)-P-Phos-(dmf)2 | 47 | ND |
| 3 | RuCl2-(R)-MeBoPhoz-(dmf)2 | 58 | ND |
| 4 | RuCl2-(S)-Xyl-P-Phos-(dmf)2 | >99 | 80 (S) |
| 5 | [RuCl(S)-P-Phos(p-cym)]Cl | 41 | ND |
| 6 | [RuCl(S)-P-Phos(벤젠)]Cl | 92 | ND |
| 7 | [RuCl(R)-Xyl-P-Phos(p-cym)]Cl | 73 | ND |
| 8 | [RuCl(R)-TolBINAP(p-cym)]Cl | 94 | ND |
| 9 | [RuCl(S)-BINAP(p-cym)]Cl | 90 | ND |
| 10 | RuCl(R)-Xyl-P-Phos(acac)2 | <5 | ND |
a) 반응 조건: 0.3mmol 기질, 0.003mmol 촉매 (S/C=100/1), 3mL MeOH, 60℃, 30bar H2, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e.는 Diacel ChiralPak AD 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다. c) ND = 측정되지 아니함(not determined).
| 엔트리 | 촉매 | 전환 (%) (1HNMR) | 전환(%) (HPLC, 254nm) | 전환(%) (HPLC, 210nm) | e.e. (%)b (210nm) |
| 1 | RuCl2-(S)-P-Phos-(dmf)2 | NAc | <10 | 38 | 46(S) |
| 2 | RuCl2-(S)-MeBoPhoz-(dmf)2 | <5 | 5 | 5 | 0 |
| 3 | RuCl2-(R)-Xyl-P-Phos-(dmf)2 | 93 | 36 | 73 | 73(R) |
a) 반응 조건: 0.3mmol 기질, 0.003mmol 촉매 (S/C=100/1), 3mL MeOH, 60℃, 30bar H2, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e.는 Diacel ChiralPak AD 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다. c) NA = 얻어질 수 없음.
| 엔트리 | Ru 전구체/리간드 | 전환 (%) (HPLC, 254nm) | 전환 (%) (HPLC, 210nm) | e.e. (%)b (210nm) |
| 1 | Ru(COD)(비스메틸알릴)2/(R)-Xyl-P-Phos | 12 | 41 | 34(R) |
| 2 | Ru(COD)(비스메틸알릴)2/(R)-MeBoPhoz | <5 | <5 | - |
| 3 | Ru(COD)(비스메틸알릴)2/(R)-Xyl-Phane-Phos | 24 | 59 | 9(S) |
| 4 | Ru(COD)(CF3COO)2/(R)-MeBoPhoz | 6 | 20 | <5 |
| 5 | Ru(COD)(CF3COO)2/(R)-Xyl-Phane-Phos | 10 | 37 | <5 |
a) 반응 조건: 0.3mmol 1a, 1mL MeOH 중에서 60℃에서 0.5 시간 동안 교반시킨 0.003mmol 촉매 루테늄 전구체, 0.0036mmol 리간드 (S/C=100/1), 3mL MeOH, 60℃, 30bar H2, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e.는 Diacel ChiralPak AD 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다.
로듐-비스포스핀 촉매화
일반식 [Rh(비스포스핀)(COD)]X (X = BF4, OTf) (식 중, 비스포스핀은 Xyl-P-Phos, P-Phos, Xyl-PhanePhos, PhanePhos, MeBophoz, Spiro-P, H8-BINAM-P이다)의 촉매를 사용하여, 메탄올 중에서 S/C 100, 60℃, 30 bar H2 에서 엔-카르바메이트 1a-c를 수소화시켰을 때, 낮은 에난티오선택성이 얻어졌다 (표 5).
| 엔트리 | Ru 전구체/리간드 | 기질 | 전환 (%) (HPLC, 254nm) | 전환 (%) (HPLC, 210nm) | e.e. (%)b (210nm) |
| 1 | [Rh(COD)(R-BINAM-P)]BF4 | 1a | 9 | 35 | <5 |
| 2 | [Rh(COD)(R-BINAM-P)]BF4 | 1b | ND | ND | ND |
| 3 | [Rh(COD)(R-BINAM-P)]BF4 | 1c | 37 | 77 | <5 |
| 4 | [Rh(COD)(R-Spiro-P)]BF4 | 1a | 95 | 98 | <5 |
| 5 | [Rh(COD)(R-Spiro-P)]BF4 | 1b | >99 | >99 | <5 |
| 6 | [Rh(COD)(R-Spiro-P)]BF4 | 1c | >99 | >99 | <5 |
| 7 | [Rh(COD)(R-Phane-Phos)]BF4 | 1a | >99 | >99 | <5 |
| 8 | [Rh(COD)(R-Phane-Phos)]BF4 | 1c | >99 | >99 | <5 |
| 9 | [Rh(COD)2]OTf/(R)-MeBoPhoz | 1a | 17 | 49 | 40 (S) |
| 10 | [Rh(COD)2]OTf/4-F-Ph-(R)-MeBoPhoz | 1a | <5 | <5 | <5 |
| 11 | [Rh(COD)2]OTf/(R)-BnBoPhoz | 1a | 10 | 33 | 25 (S) |
| 12 | [Rh(COD)2]OTf/(R)-Spiro-P | 1a | <5 | <5 | <5 |
| 13 | [Rh(COD)2]OTf/(R)-H8-BINAM-P | 1a | 30 | 64 | <5 |
| 14 | [Rh(COD)2]OTf/(S)-PhanePhos | 1a | >99 | >99 | <5 |
| 15 | [Rh(COD)2]OTf/(R)-Xyl-PhanePhos | 1a | >99 | >99 | <5 |
a) 반응 조건: 0.3mmol 기질, 0.003mmol 촉매 (또는 1mL MeOH 중에서 실온에서 0.5 시간 동안 교반시킨 0.003 로듐 전구체, 0.0036mmol 리간드) (S/C=100/1), 3mL MeOH, 60℃, 30bar H2, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e.는 Diacel ChiralPak AD 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다.
용매, 온도, 및 압력 최적화
1a의 Ru(R)-Xyl-P-Phos(acac)2-촉매화된 비대칭 수소화에 있어서, 용매, 온도, 및 압력의 영향을 결정하기 위하여, 반응식 3에 나타낸 반응을 연구하였다.
상기 연구는, S/C 100에서(표 6) 가장 높은 에난티오선택성을 나타내는 MeOH가 선택 용매임을 나타낸다 (표 6, 엔트리 1-11). 또한, MeOH 중에서의 온도 및 압력 실험은 반응성이 온도 의존적이며(표 6, 엔트리 1, 12 및 15) 또한 낮은 온도에서 압력 의존적임(표 6, 엔트리 15 및 16 (낮은 T) 대 엔트리 1 및 17 (높은 T))을 나타내었다. 주목할만하게, 반응의 에난티오선택성은 온도 및 압력 모두에 의존적이지 않다 (표 6, 엔트리 1, 15 및 17).
| 엔트리 | 용매 | T(℃) | P(bar) | 전환 (%) (254nm) | 전환 (%) (210nm) | e.e. (%)b (210nm) |
| 1 | MeOH | 60 | 30 | >99 | >99 | 90(R) |
| 2 | EtOH | 60 | 30 | 88 | 97 | 82(R) |
| 3 | iPrOH | 60 | 30 | 21 | 70 | 78(R) |
| 4 | 1-PrOH | 60 | 30 | 50 | 90 | 76(R) |
| 5 | 1-BuOH | 60 | 30 | 32 | 70 | 71(R) |
| 6 | 2-BuOH | 60 | 30 | 20 | 47 | 66(R) |
| 7 | CF3CH2OH | 60 | 30 | >99 | >99 | 56(R) |
| 8 | DCM | 60 | 30 | >99 | >99 | 71(R) |
| 9 | DCE | 60 | 30 | 65 | 88 | 64(R) |
| 10 | THF | 60 | 30 | <5 | <10 | - |
| 11 | Tol | 60 | 30 | >99 | >99 | 76(R) |
| 12 | MeOH | 30 | 30 | <5 | <10 | - |
| 13 | DCM | 30 | 30 | 17 | 54 | 72(R) |
| 14 | MeOH/DCM 1/1 | 30 | 30 | 11 | 40 | 88(R) |
| 15 | MeOH | 40 | 30 | 71 | 92 | 90(R) |
| 16 | MeOH | 40 | 10 | <5 | 13 | - |
| 17 | MeOH | 60 | 10 | >99 | >99 | 90(R) |
a) 반응 조건: 0.3mmol 1a, 0.003mmol 촉매 (S/C=100/1), 3mL 용매, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e.는 Diacel ChiralPak AD-H 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다.
농도 최적화
Ru-촉매화된 비대칭 수소화에 있어서의 농도 최적화 실험(하기 반응식 4 참조)을, 기질 대 촉매 비율 500/1에서, 수행하였다. 표 7에 나타낸 바와 같이, 적절한 전환이 S/C 500 및 0.5M 기질 농도에서 또한 Ru(R-Xyl-P-Phos)(acac)2 존재하에서(엔트리 1) 관찰되었다.
| 엔트리 | 촉매 | [S] (mmol/mL) | 전환 (%) (254nm) | 전환 (%) (210nm) | e.e. (%)b (210nm) |
| 1 | Ru(R)-Xyl-P-Phos(acac)2 | 0.5 | 21 | 60 | 92(R) |
| 2 | RuCl2-(R)-Xyl-P-Phos-(dmf)2 | 0.5 | 13 | 42 | 92(R) |
| 3 | Ru(R)-Xyl-P-Phos(acac)2 | 1 | 9 | 36 | 91(R) |
| 4 | RuCl2-(R)-Xyl-P-Phos-(dmf)2 | 1 | 10 | 17 | 88(R) |
a) 반응 조건: 0.3mmol 1a, S/C=500/1, MeOH, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e.는 Diacel ChiralPak AD-H 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다.
기질 순도
일련의 Ru-비스포스핀 기초한 촉매를 사용한 비대칭 수소화에 있어서, 상기 [(비스포스핀)RuLX2] 촉매화 실험(표 1 참조)에서 사용된 것 보다 높은 순도의 기질 1a를 시험하였다 (표 8).
전체적으로, 루테늄-dmf 부가물의 경우, 이전의 뱃치(batch)와 유사한 거동이 관찰되었다 (표 8, 엔트리 1 및 3 대 표 1, 엔트리 1 및 4). Ru(R-Xyl-P-Phos)(acac)2의 경우, 약간 높은 e.e가 관찰되었다 (표 8, 엔트리 8 및 9 대 표 1, 엔트리 12). 더욱 순수한 물질이 사용되었을 때, Ru-아렌 기초한 촉매의 반응성이 더욱 높았다 (표 8, 엔트리 5 대 표 3a, 엔트리 7, 표 8, 엔트리 6 대 표 1, 엔트리 9). [RuCl(R-Tol-BINAP)(p-시멘)]Cl은 증가된 반응성 및 개선된 에난티오선택성을 나타내었으며(표 8, 엔트리 7 대 표 1, 엔트리 10), 반면에 Ru(S-P-Phos)(acac)2 촉매는 수소화된 생성물로 전환되지 않았다 (표 8, 엔트리 10 대 표 1, 엔트리 13).
| 엔트리 | 촉매 | 전환 (%) (254nm) | 전환 (%) (210nm) | e.e. (%)b |
| 1 | RuCl2-(R)-P-Phos-(dmf)2 | 91 | 98 | 79(R) |
| 2 | RuCl2-(R)-MeBoPhoz-(dmf)2 | <5 | <5 | - |
| 3 | RuCl2-(R)-Xyl-P-Phos-(dmf)2 | >99 | >99 | 84(R) |
| 4 | [RuCl(S)-P-Phos(벤젠]Cl | 61 | 89 | 79(S) |
| 5 | [RuCl(R)-P-Phos(p-cym)]Cl | 40 | 80 | 79(R) |
| 6 | [RuCl(R)-Xyl-P-Phos(p-cym)]Cl | 98 | 99 | 89(R) |
| 7 | [RuCl(R)-TolBINAP(p-cym)]Cl | 96 | 99 | 92(R) |
| 8 | Ru(R)-Xyl-P-Phos(acac)2 | 93 | 99 | 92(R) |
| 9 | Ru(R)-Xyl-P-Phos(acac)2 | 97 | 99 | 92(R) |
| 10 | Ru(S)-P-Phos(acac)2 | <5 | <5 | - |
a) 반응 조건: 0.3mmol 1a, 0.003mmol 촉매 (S/C=100/1), 3mL MeOH, 60℃, 30bar H2, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e.는 Diacel ChiralPak AD-H 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다.
메틸-치환된 엔-카르바메이트
유사한 Ru-비스포스핀 촉매 검색에 있어서, 메틸-치환된 엔-카르바메이트 1d를 연구하였다. 상기 라세메이트 2d는 1d의 Pd/C-촉매화된 수소화를 통하여 얻었다 (하기 반응식 5).
표 9의 결과는 기질 1d가 기질 1a에 대하여 유사한 반응성 및 에난티오선택성을 제공한다는 것을 보여준다. Ru(R-Xyl-P-Phos)(acac)2 는 반응성을 나타내지 않았다 (표 9, 엔트리 9). 이론에 구속되는 것을 바라지 않으나, 상기 촉매 거동은 물질에 존재하는 불순물의 형태 및 수준에 크게 의존할 수 있다.
| 엔트리 | 촉매 | 전환 (%) (254nm) | 전환 (%) (210nm) | e.e. (%)b |
| 1 | 10% Pd/C | 98 | >99 | rac |
| 2 | RuCl2-(R)-P-Phos-(dmf)2 | 87 | 97 | 80(R) |
| 3 | RuCl2-(R)-MeBoPhoz-(dmf)2 | <5 | <5 | - |
| 4 | RuCl2-(R)-Xyl-P-Phos-(dmf)2 | >99 | >99 | 85(R) |
| 5 | [RuCl(S)-P-Phos(벤젠]Cl | 83 | 97 | 79(S) |
| 6 | [RuCl(R)-P-Phos(p-cym)]Cl | 19 | 54 | 83(R) |
| 7 | [RuCl(R)-Xyl-P-Phos(p-cym)]Cl | 99 | 99 | 84(R) |
| 8 | [RuCl(R)-TolBINAP(p-cym)]Cl | 95 | 99 | 92(R) |
| 9 | Ru(R)-Xyl-P-Phos(acac)2 | <5 | <5 | - |
| 10 | Ru(S)-P-Phos(acac)2 | <5 | <5 | - |
a) 반응 조건: 0.3mmol 1d, 0.003mmol 촉매 (S/C=100/1), 3mL MeOH, 60℃, 30bar H2, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e. 및 전환은 Diacel ChiralPak AD-H 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다.
유지 시간(Retention times): 1d, 10.6분 (254 nm에서 99.3% 화학적 순도, 210nm에서 96.3% 화학적 순도); (R)-2d, 8.5 분; (S)-2d, 9.8 분.
1a 및 1d의 Ru(R-Xyl-P-Phos)(acac)
2
-촉매화된 수소화에 대한 산 첨가의 영향
Ru(R-Xyl-P-Phos)(acac)2-촉매화된 수소화에 대한 산의 영향을 연구하였다. 완전히 수소화된 생성물 2d가 Ru(R-Xyl-P-Phos)(acac)2 촉매 및 상이한 산들의 존재하에서 얻어지는 것이 관찰되었다(표 10). 상기 시험 반응들은 고 촉매 로딩(loading)에서 수행되었기 때문에, 반응성 측면으로부터의 차이점은 없었으며, 반면에 에난티오선택성은 사용된 산의 종류에 높게 의존적이지는 않았다.
| 엔트리 | 산 | 기질 | T(℃) | 전환 (%) (254nm) | 전환 (%) (210nm) | e.e. (%)b |
| 1 | - | 1a | 60 | 97 | 99 | 92 (R) |
| 2 | HBF4-Et2O | 1a | 60 | >99 | >99 | 93 (R) |
| 3 | HCl, Et2O 중 1M | 1a | 60 | >99 | >99 | 92 (R) |
| 4 | HCl/H2O | 1a | 60 | 85 | 96c | 86 (R) |
| 5 | HBr/H2O | 1a | 60 | 80 | 94d | 87 (R) |
| 6 | CF3SO3H | 1a | 60 | >99 | >99 | 93 (R) |
| 7 | CH3COOH | 1a | 60 | >99 | >99 | 92 (R) |
| 8 | H3PO4 | 1a | 60 | >99 | >99 | 93 (R) |
| 9 | - | 1d | 60 | <5 | <5 | - |
| 10 | H3PO4 | 1d | 60 | >99 | >99 | 93 (R) |
| 11 | H3PO4 | 1d | 50 | >99 | >99 | 92 (R) |
| 12 | HBF4-Et2O | 1d | 50 | >99 | >99 | 92 (R) |
| 13 | HCl, Et2O 중 1M | 1d | 50 | 93 | 98 | 87 (R) |
| 14 | CF3SO3H | 1d | 50 | >99 | >99 | 92 (R) |
| 15 | CH3COOH | 1d | 50 | 90 | 98 | 91 (R) |
a) 반응 조건: 0.3mmol 기질, 0.003mmol 촉매, 0.03mmol 산 (S/산/C=100/25/1), 3mL MeOH, 30bar H2, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e.는 Diacel ChiralPak AD-H 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다. c) 48% 부생성물. d) 52% 부생성물.
온도의 영향
Ru(R-Xyl-P-Phos)(acac)2 촉매 및 첨가제로서 H3PO4 존재하에서, 1a의 수소화가 더 낮은 온도에서 수행될 수 있다는 사실(표 11) 및 에난티오선택성의 온도 의존성은 더욱 낮은 촉매 로딩이 가능할 수 있음을 나타낸다. 촉매 로딩 최적화를 수행하기 위하여 H3PO4 를 선택하였으며, 기질 대 산의 비율은 4 대 1로 고정하였다.
양 기질들의 비대칭 수소화가 기질 대 촉매 비율 1000/1에서 높은 전환으로 수행되었다 (표 12). 표 12에 나타낸 바와 같이, 기질 1d는 1a에 배해 약간 더 반응성이다. 이론에 구속되는 것을 바라지 않으나, 상기 실험에서 관찰된 약간 낮은 에난티오선택성은 증가된 산 대 촉매 비율에 기인한 것일 수 있다고 사료된다.
| 엔트리 | T(℃) | 전환 (%)(254nm) | Conv (%)(210nm) | e.e. (%)b |
| 1 | 60 | >99 | >99 | 93 (R) |
| 3 | 50 | >99 | >99 | 93 (R) |
| 4 | 40 | >99 | >99 | 93 (R) |
| 5 | 30 | >99 | >99 | 93 (R) |
a) 반응 조건: 0.3mmol 기질 1a, 0.003mmol 촉매, 0.03mmol 산 (S/산/C=100/25/1), 3mL MeOH, 30bar H2, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e.는 Diacel ChiralPak AD-H 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다.
| 엔트리 | 기질 | S/C | H3PO4/C | T(℃) | [S] mmol/mL | 전환 (%) (254nm) | 전환 (%) (210nm) | e.e. (%)b |
| 1 | 1a | 100 | 25/1 | 60 | 0.1 | >99 | >99 | 93 (R) |
| 2 | 1a | 750 | 190/1 | 60 | 0.33 | 82 | 95 | 89 (R) |
| 3 | 1a | 1000 | 250/1 | 60 | 0.5 | >99 | >99 | 90 (R) |
| 4 | 1a | 1000 | 250/1 | 70 | 0.5 | 91 | 98 | 89 (R) |
| 5 | 1d | 100 | 25/1 | 60 | 0.1 | >99 | >99 | 93 (R) |
| 6 | 1d | 250 | 63/1 | 60 | 0.1 | >99 | >99 | 92 (R) |
| 7 | 1d | 500 | 125/1 | 60 | 0.2 | >99 | >99 | 89 (R) |
| 8 | 1d | 750 | 190/1 | 60 | 0.33 | >99 | >99 | 90 (R) |
| 9 | 1d | 1000 | 250/1 | 60 | 0.5 | >99 | >99 | 90 (R) |
| 10 | 1d | 1000 | 250/1 | 70 | 0.5 | >99 | >99 | 90 (R) |
a) 반응 조건: 기질, 촉매, (S/산=4/1), 3mL MeOH, 30bar H2, 비최적화된 반응 시간 20시간. b) e.e.는 Diacel ChiralPak AD-H 컬럼, 70% MeOH:30% IPA, 0.5mL/min을 사용하여 결정하였다.
에난티오순도 증가(Enantiopurity Upgrade)
재결정에 의해, 생성물의 에난티오순도를 또한 증가시킬 수 있다.
예를 들어, >98% 전환 및 >90% e.e.에 도달한 반응 혼합물들을 합하여, 재결정을 통한 에난티오순도 증가에 대한 시험을 수행하였다. 재결정 실험으로부터, DCM/헥산으로부터 생성물 (R)-2d의 에난티오순도를 91% e.e로부터 98.7% e.e로 증가시킬 수 있다는 것이 발견되었다. 상기 재결정 실험의 수율은 70% 이었다. 생성물 2a (약 91% e.e)의 메탄올 용액을 증발시켜 결정성 잔사를 얻고, 이를 DCM/헥산 = 1/25 혼합물로 세척하였다. 얻어진 생성물은 75% 수율 및 93% e.e로 회수되었으며, 이는 생성물 2a의 에난티오순도 증가를 나타낸다.
바람직한 반응 조건은 다음과 같이 기술될 수 있다: Ru(R-Xyl-P-Phos)(acac)2 및 H3PO4 존재하에서, 기질/산/촉매 비율 1000/250/1, 메탄올 중의 0.5M 기질 농도, 60℃ 및 30 bar H2 압력에서, 기질 1d (메틸 치환된 엔-카르바메이트)를 >99% 전환 및 90% e.e의 원하는 생성물로 환원시켰다. 중요하게는, 상기 촉매적 단계로부터 얻어지는 생성물의 에난티오순도는 DCM/헥산으로부터 비최적화된 재결정에 의해 98.7% e.e.까지 증가시킬 수 있다.
[(R)-Xyl-P-Phos RuCl2 (dmf)2] 의 합성을 위한 실험적 과정
[Ru(벤젠)Cl2]2 (0.147mmol, 75 mg) 및 (R)-Xyl-P-Phos (0.32mmol, 242mg)를 25mL 슈렌크 시험관(Schlenk tube)에 가한 후, 3회의 진공/N2 사이클을 수행하여 시험관을 빨아내었다(evacuate). 2mL DMF을 주입하고, 얻어진 혼합물을 N2 하에서 105℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 고진공하에서 제거하고, 얻어진 갈색 고체를 추가의 정제없이 촉매화에 사용하였다.
본 발명이 첨부한 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있음이 이해될 것이다.
Claims (101)
- 화학식 A의 화합물의 S 또는 R 에난티오머의 제조방법으로서,
상기 제조방법이, 키랄 촉매 및 수소원 존재하에서, 화학식 B의 화합물을 비대칭 수소화시키는 것을 포함하는 제조방법:
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며,상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. - 제1항에 있어서, X가 O 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 불소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항에 있어서, 화합물 A가 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법:
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 내지 C4 알킬인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제5항에 있어서, R4가 메틸, 에틸 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제6항에 있어서, R4가 메틸인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 벤질인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 키랄 촉매가 키랄 리간드를 포함하는 전이 금속 복합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제9항에 있어서, 상기 촉매가 화학식 [(비스포스핀)Ru(아렌)X']Y, [(비스포스핀)Ru(L)2] 또는 [(비스포스핀)Ru(L')2X'2]를 가지며, 식 중 상기 비스포스핀은 키랄이고, X'은 단일-음성의(singly-negative) 한자리 리간드이고, Y는 균형 음이온(balancing anion)이고, L은 이중-음성(doubly-negative)의 두자리 리간드이고, L'은 비-이온성 한자리 리간드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 비스포스핀이 BINAP 또는 TolBINAP의 R 또는 S 에난티오머인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 비스포스핀이 하기 화학식을 갖는 화합물의 R 또는 S 에난티오머인 것을 특징으로 하는 제조방법:
식 중, R5는 수소 또는 알킬이고; R6는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 키랄 히드록시알킬, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 비닐 또는 알릴이고; R7은 하기 기들로부터 선택되고:
식 중, R8은 알킬, 알콕시 또는 아미노이고, R8이 둘 이상 존재할 경우 각각의 R8은 서로 동일하거나 상이할 수 있고; 또는 상기 기 P(R7)2는 하기로부터 선택된 기일 수 있으며:
식 중, R9은 알킬이다. - 제12항에 있어서, 상기 비스포스핀이 (S)- 또는 (R)-PPhos인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 비스포스핀이 하기 화학식의 (S)-(-)- 또는 (R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제14항에 있어서, 상기 비스포스핀이 ((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)인 것을 특징으로 하는 제조방 법.
- 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, X' 및 Y가 염소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 아렌이 p-시멘 또는 벤젠인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, L이 acac인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, L'이 dmf인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 복합체가 화학식 [((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)Ru(acac)2]를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제10항에 있어서, 상기 복합체가 화학식 [((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시- 4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)RuCl2(dmf)2]를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 산 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제22항에 있어서, 상기 산이 HBF4, HCl, HBr, CF3SO3H, CH3COOH 또는 H3PO4인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제23항에 있어서, 상기 산이 H3PO4인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 산이 용매 중에 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제25항에 있어서, 상기 용매가 디에틸 에테르 또는 물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 B/산 몰 비율이 3.5/1 내지 4/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제27항에 있어서, 상기 화합물 B/산 몰 비율이 3.8/1 내지 4/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제28항에 있어서, 상기 화합물 B/산 몰 비율이 3.9/1 내지 4/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제29항에 있어서, 상기 화합물 B/산 몰 비율이 4/1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 100/1 내지 1000/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제31항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 250/1 내지 1000/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제32항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 500/1 내지 1000/1의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제33항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 750/1 내지 1000/1의 범위 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제34항에 있어서, 상기 화합물 B/촉매 몰 비율이 1000/1인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제36항에 있어서, 상기 용매가 치환 또는 비치환된 직쇄 또는 분지쇄의 C1 내지 C6 알코올, 아렌, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제37항에 있어서, 상기 용매가 MeOH, EtOH, iPrOH, 1-PrOH, 1-BuOH, 2-BuOH, CF3CH2OH, DCM, DCE, THF, 톨루엔, 또는 MeOH과 DCM의 1:1 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 30℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제39항에 있어서, 상기 수소화가 40℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제40항에 있어서, 상기 수소화가 50℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제41항에 있어서, 상기 수소화가 60℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 10 bars 내지 30 bars 범위의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제43항에 있어서, 상기 수소화가 20 bars 내지 30 bars 범위의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수소화가 30 bars의 압력에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적으로 화학식 A의 화합물을 재결정하는 것을 더 포함하는 제조방법.
- 제46항에 있어서, 상기 재결정이 DCM/헥산 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 S 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 A가 R 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머의 제조방법으로서,
제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 화학식 A의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 형성한 다음, 상기 화학식 A의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 각각의 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머로 전환하는 것을 포함하는 제조방법. - 제50항에 있어서, 기 -C(=O)-O-R4를 수소로 치환하는 것을 포함하는 반응에 의해 상기 화합물 A를 화합물 C로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 화학식 A의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 가수분해에 의해 각각의 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 화학식 E의 R 또는 S 화합물 또는 그의 염의 제조방법으로서,
제50항, 제51항 또는 제52항의 제조방법에 따라 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 형성시키는 단계 및 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 화학식 E의 화합물의 R 또는 S 에난티오머로 전환하는 단계를 포함하는 제조방법. - 제53항에 있어서, 아미노 성분으로서 화합물 C를 사용하여 화합물 E의 상기 치환된 이미다졸-2-티온 고리의 N(1) 모이어티를 형성함으로써, 화합물 C를 화합물 E로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 화합물 C 상의 상기 아미노 기가 5-치환된 이미다졸-2-티온 기로 전환되고, 상기 5-치환된 기가 -(CH2)n-NHR12 기로 치환되며, R12가 수소, 알킬 또는 알킬아릴기를 나타내는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제53항 또는 제54항에 있어서, 상기 화학식 C의 화합물의 R 또는 S 에난티오머를 화학식 D2의 화합물 (식 중, n은 1, 2 또는 3을 나타내고; n이 1 또는 2일 경우, R12가 수소, 알킬 또는 알킬아릴 기를 나타내고; R11은 히드록실 보호기를 나타내고, R13은 아미노 보호기를 나타내며; n이 3을 나타낼 경우, R11은 히드록실 보호기를 나타내지만, R12 및 R13은 함께 프탈리미도 기를 나타낸다);
및 수용성 티오시아네이트 염과 유기산 존재하에서 실질적으로 불활성 용매 중에서 반응시킨 다음, 중간 생성물 F 내지 I를 탈보호화시키는 것을 포함하는 제조방법:
- 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제53항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, n이 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제53항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 불소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 E가 (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-크로만-3-일-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,7,8-트리플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-클로로-8-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시-8-클로로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(8-니트로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-[6-(아세틸아미노)크로만-3-일]-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-크로만-3-일 -1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시-7-벤질크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-아미노메틸-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(3-아미노프로필)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (S)-5-(3-아미노프로필)-1-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-히드록시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R,S)-5-(2-아미노에틸)-1-(6-메톡시티오크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-메톡시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-5-(2-벤질아미노에틸)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6-히드록시크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온; (R)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 또는 (R)-1-크로만-3-일-5-(2-메틸아미노에틸)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온, 또는 그의 염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제60항에 있어서, 상기 염이 염산염인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제53항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물 E가 화학식 P의 화합물의 각각의 R 또는 S 에난티오머인 것을 특징으로 하는 제조방법:
- 화학식 B의 화합물의 비대칭 수소화에 있어서, 키랄 리간드를 포함하는 전이 금속 복합체를 포함하는 키랄 촉매의 용도,
식 중, X, R1, R2, R3 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다. - 제63항에 있어서, 상기 촉매가 화학식 [(비스포스핀)Ru(아렌)X']Y, [(비스포스핀)Ru(L)2] 또는 [(비스포스핀)Ru(L')2X'2]를 가지며, 식 중 상기 비스포스핀은 키랄이고, X'은 단일-음성의 한자리 리간드이고, Y는 균형 음이온이고, L은 이중-음성의 두자리 리간드이고, L'은 비-이온성 한자리 리간드인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제64항에 있어서, 상기 비스포스핀이 BINAP 또는 TolBINAP의 R 또는 S 에난티오머인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제64항에 있어서, 상기 비스포스핀이 하기 화학식을 갖는 화합물의 R 또는 S 에난티오머인 것을 특징으로 하는 용도:
식 중, R5는 수소 또는 알킬이고; R6는 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 키랄 히드록시알킬, 아미노, 모노- 및 디-알킬아미노, 비닐 또는 알릴이고; R7은 하기 기들로부터 선택되고:
식 중, R8은 알킬, 알콕시 또는 아미노이고, R8이 둘 이상 존재할 경우 각각의 R8은 서로 동일하거나 상이할 수 있고; 또는 상기 기 P(R7)2는 하기로부터 선택된 기일 수 있으며:
식 중, R9은 알킬이다. - 제64항에 있어서, 상기 비스포스핀이 (S)- 또는 (R)-PPhos인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제64항에 있어서, 상기 비스포스핀이 하기 화학식의 (S)-(-)- 또는 (R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제68항에 있어서, 상기 비스포스핀이 (R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, X' 및 Y가 염소인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 아렌이 p-시멘 또는 벤젠인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, L이 acac인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, L'이 dmf인 것을 특징으로 하는 용도.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 복합체가 화학식 [((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)Ru(acac)2]를 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 복합체가 화학식 [((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)RuCl2(dmf)2]를 갖 는 것을 특징으로 하는 용도.
- 실질적으로 순수한 R 에난티오머, 실질적으로 순수한 S 에난티오머, 또는 R 및 S 에난티오머의 혼합물 형태인, 화학식 A의 화합물
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며,상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. - 제76항에 있어서, X가 O 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제76항 또는 제77항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 불소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제76항에 있어서, 화합물 A가 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
- 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 내지 C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제80항에 있어서, R4가 메틸, 에틸 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제81항에 있어서, R4가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제76항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제76항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 R 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제76항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 S 에난티오머 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제76항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 R 및 S 에난티오머의 혼합물 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제87항에 있어서, 상기 혼합물이 라세믹 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 화학식 B의 화합물
식 중, X는 CH2, 산소 또는 황이고; R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 알킬, 알킬옥시, 히드록시, 니트로, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; 및 R4는 알킬 또는 아릴이며,상기 알킬은, 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카르보닐 또는 히드록시카르보닐 기로 선택적으로 치환되는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 쇄를 의미하고; 상기 아릴은, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환되는 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. - 제88항에 있어서, X가 O 인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제88항 또는 제89항에 있어서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 불소인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제88항에 있어서, 화합물 B가 하기 화학식을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물:
식 중, R4는 알킬 또는 아릴이다. - 제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1 내지 C4 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제92항에 있어서, R4가 메틸, 에틸 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제93항에 있어서, R4가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제88항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 화학식 [((R)-(+)-2,2',6,6'-테트라메톡시-4,4'-비스(디(3,5-크실일)포스피노)-3,3'-비피리딘)RuCl2(dmf)2]를 갖는 전이 금속 복합체.
- 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 바와 같은 방법.
- 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 바와 같은 용도.
- 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 바와 같은 촉매.
- 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 바와 같은 화합물 A.
- 실시예를 참조하여 실질적으로 여기에서 기술된 바와 같은 화합물 B.
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