PT103901A - Processo catalítico para hidrogenação assimétrica. - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ENANTIÓMERO R OU S DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA A, PROCESSO QUE COMPREENDE A SUJEIÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA B A HIDROGENAÇÃO ASSIMÉTRICA NA PRESENÇA DE UM CATALISADOR QUIRAL E UMA FONTE DE HIDROGÉNIO, EM QUE: X É CH2, OXIGÉNIO OU ENXOFRE; R1, R2 E R3 SÃO IGUAIS OU DIFERENTES E SIGNIFICAM GRUPOS HIDROGÉNIO, HALOGÉNEO, ALQUILO, ALQUILOXI, HIDROXI, NITRO, ALQUILCARBONILAMINO, ALQUILAMINO OU DIALQUILAMINO; E R4 É ALQUILO OU ARILO, EM QUE: O TERMO ALQUILO SIGNIFICA CADEIA DE HIDROCARBONETO, LINEAR OU RAMIFICADA, CONTENDO UM A SEIS ÁTOMOS DE CARBONO, OPCIONALMENTE SUBSTITUÍDA POR GRUPOS ARILO, ALCOXI, HALOGÉNEO, ALCOXICARBONILO OU HIDROXICARBONILO; O TERMO ARILO SIGNIFICA UM GRUPO FENILO OU NAFTILO, OPCIONALMENTE SUBSTITUÍDO POR UM GRUPO ALQUILOXI, HALOGÉNEO OU NITRO; E O TERMO HALOGÉNEO SIGNIFICA FLÚOR, CLORO, BROMO OU IODO.
Description
"Processo catalítico para hidrogenação asf.íxnêtrica^1 0 presente invento refere-se a um processo catalítico melhorado para hidrogenação assimétrica. Em particular, o presente invento refere-se a um processo para preparação de novas intermediários átais na síntese de inifei dores perifericamente selectivos de dopamína-jS-hidrd^iiãSé/ envolvendo o processo uma hidrogenação cataiitioa assimétrica, 0 presente ipvshtò também se refere a pm povo complexo de metal de transição, útil na hidrogenação catalítica assimétrica. (R)-5-(2-Aminoeti1)-1-(6,8-difluorocroman-3-i1)-1,3-di-hidroimidazole-2-tiona, cloridrato (o composto de fórmula P, abaixo) é um inibi dor de DpH potente, não táxi 00 e
pe r í f er í c ament e seiectivo, que pode ser utilizado para tratamento de certas desordens cardiovasculares. O composto P é divulgado em WQ 2004/033447, juntamente com processos para a sua praparaçio-K
F> 0 processo divulgado em wp 2/):04:/033447 épvolvs a readflo ds (R) *IS«ídifluorOGroman-3lamina, cloridrato {a estPotppa da ÍR)-6>:l-dif luorocromah^l-ilámiha é mostrada em seguida como composto Q), éster tertebotlliso: 4e ácido 14- (tert-butildimetilsilaniloxi)-3-õxobutil]óarbâmiço e tiocianato de potássio.
A (R)-6,8Mdi;fTuorocroman-3~ilamina Coemposto Q) ê um intermediário chave na síntese do composto iP:,: A estereoquímica no átomo de carbono a que a amina esta ligada dá origem ã estereoquímica do composto P, de modo quês m vantajoso que o composto Q esteja presente numa forma táb pura quanto possívei*: Por Outras palavras, o enantipmerb :R, do composto Q deveria ser predominante, com pouco ou nenhum ensntiómero 3 prêhênte, Assim, & processo para preparação do composto Q irá produzir vantajosamente o composto Q com: urr. excesso enantiomérico ffiê,} tão elevado quanto possível,*:
Foi ápOrá: verificado um proOsab© vantajoso para a preparação: de; um precursor de, por exemplo, o composto de fórmula Q. §: processo envolve a hidrogenação assimétxúca catalítica de um correspondente novo eno-carbamato. 0 processo pode também ser empregue na preparação de precursores similares úteis na produção de outros inibidores perifericamente selectívos de dopamina^ú-hidroxilase* Também foi constatado um novo complexo de metal de transição, que pode ser empregue no processo; catalítico de hidrogenação assimétrica. 0 complexo ê particuíarraente vantajoso dado que exibe elevada actividade e selectividade na reaeção de hidrogenação assimétrica.. Também se mostrou que os níveis de actividade e selectividade Silo melhorados quando a hidrogenação é realizada na presença de aditivos ácidos. A hidrogenação de eno-carbamatos utilizando catalisadores de Ru-EINAP f Ru-DuPhos i descrita em Dupau, P.; Bruneau, C. ; Dixneuf, P.H. , Tet. Asymm. 1399, 10, 34671; e ern Dupau, P. ; Ha|r, A. -E. ,· Bruneau, C.; Dixneuf, P.H., Tet. Asymm. 2001, 12, 113, Os e.e.?s máximos obtidos com qualquor sistema são de até 76 í92 para um substrato particular} <
De acordo com um primeiro aspecto do presente invento, i proporcionado; um processo para a preparação do enantiõmero 3 ou R de um composto de formula A,
em que o processo compreende s sujeição de um composto de fórmula B a hidrogsnação assimétrica na presença de um: catalisador quinai e uma fonte de hidrogénio,
em que: X i CII:>, oxigénio ou enxof re; R1( R2 e R:; são iguais ou diferentes; e significam grupos hidrogénio, halogêneo, alquilo, alquiioxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilamirio ou dialqui lamino; e R4 é alquilo ou arilo, em que: o termo alquilo signif ica: cadeia: de hidrocarboneto, linear ou ramificada, contendo um a seis átomos de carbono, opoionalmente: substituída por grupos arilo, alcoxi, halogêneo, alooxioárbohilo ou hidroxicarbonilo; o termo arilo significa um grupo fenilo: ou naf tilo, opcionalmente substítnfdo por um grupo alquiioxi, halogêneo ou nitro; e o termo halçpêreiÇ significa flúor', cloro, bromo ou iodo. 0 composto B pode ser referido como um eno-carbamato.
Ao longo do fascículo, excepto se referido em contrário, os ter mos ' alcoxi' e 'alquiioxi/ são. equivalentes.
Ruma concretisação, X ê O, Noutra concreti sapl©peio menos um de R,, Ra- e R3 é flúor... Adeqneddmehfe, o composto A possui a segiuinte. fórmula;
Numã çóhdrefi,záç.aõ::, Ri ê alquile: Pi â Pi», ÓperonáImante, R4 é metiIo fi.e, o eno-carbamato metil-substitúrdo], etllo (i. e, o eno-carbamato et i 1 - subsc i tuí do) ou tBu (í»ê* o ene-carbamato tBu- sub s ti tuí do} . Preferivelmente, % é metil©. Numa cbnçretlráçáb alternativa, R4 é benzilo {i ,e. o eno-carbamato béhzil-súbstituídG). 4 0 catalisador guiral poda -compreender· um complex©: de metal de transição compreendendo um ligando guiral, De. modo adequado o catalisador tem a fdrmula. [ CMefoafinaiRu^renoix1'] [ Cbisfosfina) Ru (L}2] ou [ (bisfosfina) Ru (L/) 2X' 2] , em que a bisfosfina é quiral, X' é um ligando monodentado mono-negativo, Y ê um anião de balanço, L é um ligando coordenador monovalente negativo e L’ ê um ligando monodentado não iónico.
Exemplos de ligandos de bisfosfina que podem ser utilizados na hidrogenação assimétrica do presente invento sio mostrados no Esquema 1 abaixo. Ligandos de bisfosfina possuindo a estereoquímica oposta ã dos ligandos no Esquema 1 também podem ser utilizados na hidrogenação assimatriça do presente invento OMe
OMe
XiPP-Phos
NHPPh2 NHPPhj H8-BINAIVIP Ph Ph
pph2
Phanephos Xil-Phanephes MeBoPhoz
Fé V p ,,PPh2 N-Me
(p-FPh) MeBoPhoz
Ph Ph. V ,PPh2
BnBoPhoz buma concretização:, a bisfosfina pode ser o enantiómero R oU S de BINAP ou TolBINAP. Em alternativa, a bisfosfina sen ,nt© © enanhlômsuíò R formula
Ou $ 'Um. compostO' possuindo ©
sm que R5 é hidroqini©'' ou alquilo; Rtí é hidrogénio, halogéne©., alquilo, alcoxi, hidroxi, hidroxialquilo quiral, amino, monq-a dl-alquílamino, vinil© ou alilo; e R7 é escolhido entre: os seguinhes grupos::
em que: Ra é alquilo^ aldoxi ou amino ., e, quando hâ ma i s de um grupo: Ra,, cada R|: pode ser igual ou diferente dos outros; ©U o grupo P(R8la: pode· formar um grupo^ esoolhidO doo seguintes*
em: qu©: Rs € alquilo»
Numa cQncretisaqão, a Msfosfina 4 i$}.- ou (R) - PPhpg: 6 RPeferivelmenter a bisEosfina é J - 5 - ou ( R ) - (1)- ) -2,2 ' ,. f ;/f *' -tetrameEbxi^á , 4·' -bis (di Ç3:, 5-xilil) f osfino)-1, .3' -bipiribina da sagaimbe fórmula
iMbluadamente, a bisfosf ina é ( (R) - £+;} -2,.2 S>:-tetrar mêtbri-4 i 4' -bis (di (3,5-xilil) f osf ino) -3,J:' -bipiridinaj .
Numa concretização, Mr ê cloreto. Noutra concretização, Y é cloreto. iãttÉJOS X': e Y podem ser çl ore teu Noutra concretização, arenb m p-çimeno ou benzeno. 1¾ catalisador particular com interesse é [RuCl (R)-TolBINAP Çp-cimeno) ] Cl, que pode ser formado a partir dd (R) -TolEiNAP (Cã. RN 99646-28-3) e didibro- Cp-çimeno)-ruténio (IIJ , dímero (CA RN 52462-29-0):.
Pr e f ericei mente £ ê acetilacetonato (acac) .
Adequadamente, Ê* é dimetilfobmamiba (dmEb,; Outras opções para o ligando1 incluem acetilo, trifluQrQ^-acebilQ:, tetrafluoroborató, e mono- e bramiras.
Muito preferivelmente!,: b complexo possui d· formula [,( (R): - (V) -2/2' , 6,6' - te trame tõxi~4,4:' -bis (di C3:,l-xilil}:£ osf ino) -3-, %* -bipiridina) Ru (acac}pj, Aiternativam © complexo possui a fórmula [ í (R) - O) «2:, 2' , ê , 6' -betrametoxi-4 , 4 ' -bis-(di (d, ãrxilil) fosfin©) -d,3' -Mpiridina) RuCia (dmf'>2] *.
Numa concretização, & hidrogenação É rsaMzada. na presença de um ácido. Dpeionalmente, o ácido é fílR*SCI, HBr, CR/SÒ^H, íCSâCiOS ©u Preferiveimerte, O ácido é
SgROs ,
Numa concretização,: o ácido -está presente: num soiverte. Ror exempiõ, & soiYsrte do ãiidb á #tar' dietiiio© ou água.:
Numa concretização, a razão molar composto B/ácido varia de 3,5/1 a 4/1. Adequadamente, a razão molar composto B/ácido varia de 3,8/1 a 4/1. preferivelmente, a razão molar composto B/ácido varia de 3,9/1 a 4/1, Mais preferivelmente, a razão molar composto: B/âcido é de 4/1.
Neutra concretização, a razão molar composto B/catalisador varia de 100/1 a 1000/1. Adequadamente, a razão molar composto B/catalisador varia de 250/1 a 1000/1. Preferivelmente/ a razão molar composto B/catalisador varia de 500/1 a 1000/1. Mais preferivelmente, a razão molar composto B/catalisador varia de 750/1 a 1000/1. iífhito preferivelmente, a razão molar composto B/catalisador é de 1000/1. A :MdrpienaçãQ pode ser realizada na presença de um solvente. Ppr exemplo, © solvente de hidrogenação ê seleccionado a partir de um álcool Ci to. G$ substituído ou n|p substituído de cadeia linear Ou ramificada, um areno ou suae mi aturas . Op c i ona lmen t e,: o solvente é seleccionado a partir de MeOH, EtOH, iPr0H* l-BrOH, 1-BuOH, 2-BuOH, CF:tGH20H, DCM fdiclorometano) DCE (dícloroetano) , THF {tetra-hidro-fUrano/* tolueno ou uma mistura i:i de MeOH e dcm. A hidrogenação pode ser realizada a uma temperatura que varia ide 3 04C a '70° C. Adequadamente, a hidrogenação é realizada a uma temperatura que varia: de 40 °C a 60 ‘C. Preferivelmente, a hidrogenação é realizada a uma temperatura que varia de 50“C a 60°C. Mais preferivelmente, a hidrogenação ê realizada a uma temperatura de 60°C. A hidrogenação pode ser realizada a uma pressão que varia de 10 bar a 30 bar. Adequadamente, a hidrogenação é realizada a uma pressão que varia de 20 bar a 30 bar. Preferivelmente, a hidrogenação é realizada a uma pressão1 de 30 bar,
Numa ainda a concretização adicional, o processo compreende reoristali zação do composto dei fórmula A, a reoristalizáçãO é realizada em DCM/hexano.
Numa OCnoretização, o composto A está na forma do 8 enantiómero '$» 'Klumá· concretl zução ãlbérnetirá,· o pomposto A esta na fprma. do iháhfiómerg R.
Ainda: numa concretização' adicional, o proesaso ainda compreende a conversão do enantiómero R ou S do composto A nd r espeto, ivo- enant:iómero: R OU S de um: composto de- fdrmula· C,: Pu um seu, sul,
Por exemplo, o enantiómero R ou S do composto A é convertido no respectivo enantiómero R ou S do composto de fórmula C por hidrólise. A hidrólise pode ser realizada utilizando hidróxido de potássio a 40% em metanol, seguida de isolamento: da amina em bruto e cristalização da amina como um sal com ácidó: L-tartãrico. são: possíveis métodos alternativos para a conversão do composto. A em C, dependendo da natureza de R4 Por exemplo, podem ser utilizados os seguintes processos: cisão acídica suave (na presença de, por exemplo, ácido trifluoroacétíco, HCl/EtOAc, óu IBr/AcOH), hidrólise acídica ( ácido aquoso forte com dn sem solvente) hidrogenõlise catalítica (Pd/C com uma fonte de .hidrogénio), etc. Uma lista extensiva de carbamatos e métodos para a sua cisão pode ser encontrada, por exemplo, em ''Protedtive Groups in Organic Synthesi s" / Theodora W. Green e Peter &. M. Wuts, 2nd ed., Wiley-Intersciençe 1991, pp. 315-348,
Ainda numa outra concretização, o processo compreende adicionalmente a reacção do enantiómero R ou S do composto de fórmula C, ou um seu sal, para produzi r o respectivo enantiómero R ou S de um composto de: fórmula E ou um seu sal,
Em termos amplos, o composto C pode ser convertido no composto E utilizando o composto C como um componente amino para construir a porção N (1) do anel imidazole-2-tiona Substituido do composto E. Mais especificamente, o grupo amiUd np composto G: pode set convertido num anel imidazoie-2 -tiona 5-substituído, e o grupo· substituído na posição 5 pode ser convertido to grupó “ {0¾)^“ífll^s:*
Numa oonerebizaçio:,: q enantiómezç> R ou. s do composto: de fórmula C, ou um seu sai, reage ç;om: um composto de fórmula: Dl ú
Dl para formar um composto de fórmula D3
seguida pela reacção de D3 com uíS málonátO' de diaIguÍXo: e uma Pãse na presença de um solvente>: pera formar um composto de fórmula D4
seguida pela reacção de D4 com Uma azida adequada na presença da um solvente,: e depois a reacção com ácido clorídrico para fórmar um composto de fórmula 'M*
Numa concretização adicional* o enantiomero R ou S dó 10 composto de fórmula C reage com uir. composta da fórmula D2
para praia:? ir a raspaativ©: enaniiámero r au & de um comparto da fármuia. e au um: seu sai
em que n significa 1, 2 ou 3; RJ2 significa um grupo hidrogénio, alquilo ou .alquilarila, R:ii significa um grupo protector dé hidroxilo e Ria significa um grupo protector de ãmino, ou R3; é def inido como anteriormente mas RiJ: e Rl?, tomadas em conjunto representam um grupo ftalirnido; com um sal de tiocianato solúvel em. agua na presença de um ácido orgânico: num solvente substancialmente inerte*: seguido pela subsequente desprotecçâ© dos produtos intermediários F a I:
Preferivelmente, o sal de tiocianato solúvel em água é um sal de tiocianato d® metal alcalino ou um sal de tiocianato: de tetraa1quilamoni o. Preferivelmente, o solvente é um solvente; orgânico.
Numa concretização, X á O. Noutra concretização, n ê 2 ou 3. Preferivelmente , X é Q e n ê 2 ou 3. Numa; outra concretização, pelo menos um de Rj., R;? e Rs ê flúor.
Opcionalment®:, o produto da reacção do enantiõmero R ou S do composto de fórmula C e o composto de fórmula D é (SJ-5-(2 -aminoetil) -1 - i 1 :t4, 34-tetra-hidronaf talen-2- il) -1,3 - di-hidroimidazoie-S-f ióMi p;~aiiino;it:il;) -l- (5;, 7-difluoro- 1,2,3,4 - tetra· -hi dronaf tal eu -2-i:l) -:l:?:3-:dietidroimida:Zole-2-tiona; (RJ -S- IM-aminoetii| -1-çromau-3-il-1,3-di-hidro- imidazole-2-tiona; (RJ -5- (2-aminoetil) -1- (e-hidroxicroman-s- 1 1) -1,3 - di -hi droimidaz ΟΙ® - 2i -1 i opa: i. (R) - 5- (2-aminoe t il) -1- (8 - hidroxicroman- 3 -11) el$- di-hidrOimidazole-R;-tiona; (RJ»5- (2- aminoetil)-l-{6-metoxicroman-3-il)-l,3-di-hidroimídazole-2-tiona; (R)-5-{2-aminoetil)-1-(8-metoxi croman-3-Íl)-l,3-di-hidroimidazole-2-tiona; (R)-5-{2-aminoetil)-1-(6-fluoro- croman-3-il)-1,3-di-hidroimidazole-2-1 iona; (R)-5-{2-amino etil) -1- (8 -f Ipor oeroman-3 -il) -1,3 -di-hidroimi da z o 1 e - 2 - tiona ,-(R)-5-{2-amÍnostiÍ)-l-(6,7-di fluorocroman-3-i1)-l,3-di-hidroimi dazole - 2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-diÈlnoroçfòman- 3 -ii)-1,3 -dl-hidroimidazole-2-tiona; (SJ-5-(2-aminoeti1)-1- {fí#-diflúdrodrom -1,3-di-hi dro i mi da z ole-2-tiona; (R) - 5- {R-aminostll); -1- {6,7,8-trifluorocroman-3-il) -1,3-di-hidro-Imidazdi®-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-cloro-8-metoxi- cromãn^#--il) -1,3-di-hidroimidáz:ole-2-tiona; (R) -5- {2-aminoetil.) -1-:{i-mefoxi-S-clor0çron^n-3-il) -1,3-di-hidroimidazole- 2 - tiona(R) - 5- (2-aminoeti 1) -1- (6-nit rocroman- 3-il). -1,3 -di -hidroimidazole^R-1 iona; (R)-5-{2 -aminoeti1)-1-{8 ~ni trocroman-3-il) -1,3-di-hidroimida;zola-2-:tiçna; (RJ-5- (2-aminoetil) -l-[6 - (acet ilamino) croman-3 - i 1] - 1di -hidroimidazole - 2 -1 iona; (RJ -5-aminometil-l-0rotrían-3-:il-Í, 3-di-hidroimidazole-2-tiona?; (RJ-5-aminometil-l-Cf-hidrçxicroman-3-il)-1,3-di-hidroimidazole-2 -tiona; (RJ -5- (2-aminoetil) -1- (;8:-hidroxi-7-hen:ziÍ-çroman-s- i 1)--1, í- di -hidroimidazol e - 2 - tiona J (RJ - S-aminometil -1 - (#, 8 - di f luoroc roman-3-ii) -1,3-di -hi droimidazole-2 -1 i ona (R) -5- (3-aminop:ropil) -1 - {6,8 - di f luoroc roman - 3 - i 1) -1,3-di-hidroimidaSOia-2-tiona; (SJ-5-(3 -aminopropi1)-1-(5,7-difluoro- 1,2,3,4 - tetra-hidronaf talen-2 - il) -1 ,.3 t iona; (R,S) -5- (2-aminoetil) -1- - 1 ,· 3~ $Í-hidroimidazole-2-tiona; (R,S}-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxi-tiocroman- 3-íl)-1,3-di-hí dr oimidazole-2-tiona; (RJ-5-(2-benzi!-aminoetil)-1-{6 -me t oxi c roman-3 -i1)-1,3-di-hidroimidazoie-2 -tiona;: (R) -5- {2-benzi1aminoetil} -1 - (6 - hidroxi cr oman- 3 - íl) - 1.3- dí-hidroimidazole-2 -tiona.; (R) -1- (6-hidroxicroman-3 -il) - 5-12-metilaminoetil)-1,3 -dí -h i droimí daz o1e-2-1 iona; (R)-1- (6,8-dif luozOcromari-3-il) -5- (2-raetilaminoetil) -1,3-di-hidro-Ímidazole-2 - tiona ou (R) -1- croman- 3 - íl- 5 - (2 - me t il aminoe ti 1) -1,3 -dí -hidroimidazole-2 -tiona:, 0 prOdutO da reacção do enantiõmero R ou S do composto de fórmula C e o composto de fórmula D pode também ser um sal de (S)-I-|g-aminoetil)-1-(1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-2-il)- 1.3- di-hÍdroÍmidazole-2-tiona; (S)-5-(2-aminoetil)-1-(5,7- difluoro-1 j;2:,3j4-1etra-hidronaftalen-2-il) -1,3-di-hidro-imidazole-2-tiona; (RJ -5- (2-aminoetil):-l^didíSáht3^iÍel, 3-di-hidroimldazdlé-2-tiona; (RJ -5- (2-aminoetil) -1- (6-hidroxi- c r oman - 3- il)-l,3-di -hidr ©imi dazól e -2H1 iona; (RJ -5- (2-and no - etil)-l-(8-hidroxicroman-3-il)-1,3-di-hidroimidazoie-2 -tiona; (RJ -5- (2-aminoetil) -l- (t-meto^ÍirotiMh-3-il| -1,3-di-hidro-imidazole-2-iiona; (RJ -.5- (2-aminoébi.l::) Hl- íl-metoxioroman-i- 1 1} -1, 3-di-hidroimidazole-2-tiona; ÍR) -S-12-amínOét 11)-1-(6- f luorocromah-1 -dl) -1., 3 -di -hidroimidazoie- 2 -tiona; (R} - S - {2 - aminoetil)-1-(8-fluoracroman-3-ii)-1* 3-di-hídróitó tiona; (R J - 5 - (2-amínoetil) -1- ( § * Ψ-d if Itíor onr oman -3-11) -1., 3 - di-hidroimiáàzole-2-tiona; (R) -5- (2-aminoetil) -1- (6,8-difluoro:-croman-3-íl) -1,3-di -hidroimidazoie^-tiona·.; (8) -5- (2-amino- et il.) -1 - (68-difluorocroman-3 - i 1) -1 * 3 - di -hidroimidazoie - 2 -tiona; (RJ -5- (2-aminoetil) -1- (6,7,8-tríf luorocroman-3-il} -1,3-di-hídroimidazole-2 -tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-l-(6-cloro-8- metoxícroman-3-11) ~l, 3~di-hidroimidazola:-2~tiona; (RJ -5- (2-aminoetil)-1-(6-metoxi-8-clorocroman-3-il)-2,3-dí-hidro-imidazole-2- tiona; (RJ -5- (2-aminoetil) -1- (;0í-nítrocroman~3-íl) - 1.3- di-hidroimidazole-2-tiona; (RJ -5- (ã-aminoetíl^l-iS-nítro- .Ci'oman-3-íl)-1,3-di-hidroimidazole-2-tiona; fRJ -5- [2--amino etil) -1- [6- (acetilamino) croman-3-il] -1:, 3-di-hidro-imidazole- 2 - tiona; (RJ -B -aminometi 1 -1 - croman-3 - il -1 3 -di -hidro-ímidazOle-2-tiona; (RJ -B-aminomefcll-1- (6-hidroxicrom.an-3-il) -1, 3-di-h.idrp-imidazole-l-tiona; (Mj-5- (2-aminoetil) -1- (,€-hidroxi - 7-benzil-croman-3 -i1)-1,3 -d i-hidro imi da zole-2 -1 i ona; (MJ - 5 -ami nómetdl- 1- (6,8-dif luorocraman-S -ii;) -1,3-di-hidroimidazole-2-tionã,· (R)-5-(3-aminopropil)-1- (M,8-difluoro-croman-3-í1)-1,3-di-hidraimidezele-^ (Sj-S- {3-amino-propi 1) -1- 1,2,3,4-tefem-fcldrQnaftalen-2-il)-1,3-di-hidroimida:£®le-2-tiona; (R, (2-aminaetil) -1- (6-hidroxitiocroman-1 “lldj ~i,3·^ di-hídroímidazòla-2&fei^ (R, S) -5- (2-aminoetíl) -1- |i-mefe®xi-· tíocroman-3-ilj -1,3-di-hidro-ímidazole-2-tiona; (Rj -5-¢2:-¾¾¾¾¾-aminoatil) -1- (f-metoxi-croman-3-il) -1,3-di-hidroimidaoola-l-tí#íM:; (MJ Í 2 -benz i 1 - aminoetíl) -1- (6-hidroxíc.roman-3-il;í -1,3-:di-Mdra-imidazQle-2;-ti.®na;; (R) -1- (6-hidroxicroman-3-íl) -5 - {2 -me til - aminoeti 1) -1,·3 - di - hidroimi dazole- 2-1 iona; (R) -1 - (6,8 - di f luoro - c r omarx- 3 - i 1} - 5 - (2 -meti laminoet i 1) -1,3 -di-hidro-imidazole-2-1iona ou (R)-1-croman-3-i1-5-(2-méfilaminoetil}-1,3:-di--hidroimidá?:õl:è^2-:ládí^«- Preferivelmente, o sal é sal oloridrato.
Em alternativa,: o produto dá: reacção do enantiómero R ou S do composto de fórmula C e o composto de fórmula D é o rispectivp enantiómero R ou S do composto de fórmula P.
De acordo odm um segundo1 adpeótó dó presente invehbo,: e proporcionado um composto de fórmula B
em que: X é CII2, oxigénio ou enxofre; Ra, R2 e R3 são iguais OU diferentes e significam: grupos hidrogénio, halogéneo, alquile, aiquiioxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, alquilam!no ou díalquilamino; e R,} é alquilo ou arilo, em que® o term©: alquile significa cadeia de hidrocarbonet©:. linear ou ramificada, contendo um a seis átomos de. carbono,: opcionalmente substituída por grupos arilo, alcoxi f halogéneo, alcoxicarbonilo ou hídroxicarbonílo; ç termo ai'ilo significa um grupo fenilo ou naftilo, opcionalmente substituído por um grupo: alquiloxi, halogéneo ou nitro; e O termo halogéneo significa flúor:, cloro> bromo: ou iodo.
Fuma concretização, X é 0. Neutra concretização,, pelo menos· um de Míp Ra e R; é flúór* Ãâegnadamente:/ o composto R possui a seguinte: fórmula:
Numa concretinação, Rs ê alquilo Ci a C4. Opcionalmente , R4 ê meti lo (i>e*: Ó eno-carbamato me t i 1 - subst i tuido) , etilo (í.e. o eno-carbamáto etil - substituído) ou t.Bu {i. e. o eno-carbamato tBu-substituído} . Preferivelmente, R4 é me ti lo. Numa concretização alternativa, R4 é benzilo (i.e. o eno-carbamato benzil-suhstituídol .
De acordo com outro aspecto do presente invento, ê proporcionada a utilização de um catalisador quiral que compreende um complexo: de metal de transição compreendendo um ligando quiral na hidrogeháçáo assimétrica de um composto: de fórmula B.
em que o composto: B é çomg descrito eh ter io:r mente * 0 catalisador pode possuir g; fórmula [(bísf'OSfinelRn-' (areno) X’ ] Y, [ {bísfosf ina) Ru (L) 2] OU [ (bísf osf inaj Rn (D4 f como descrito anteriormente.
De acordo cem um aspecto adiçiohil: do presente ihreu:lo.( 15
é: proporei criado um composto de formula A, estando o composta na forma do enantiómero R subs tanc i alment e puro, do enantíômero 1 sub s t ari c i a lme n t e puro, ou numa mistura dos enantiemeros R e S
em que X, Ei, R2, R:, e R4 possuem os mesmos significados como definido: ãnteriofmenfe, $0®ό; aqui utilizado, d termo " subs tanc i a Imen t. e puro" refere-se a uma percentagem de pureza de pelo menos 95%, preferivelmente pelo menos mais preferivelmente pelo menos 99%, muito preferivelmente 1Q0%. lubstanoialmente puro pode sei' definido como !S5%: puro*
Numa copcretÍzacão, X e 0. Noutra concretizaçãa, pelo menos um de Ri, % e Rg ê flúor. Opcionalmente, o composto A possuí a seguinte formula:!
Numa concretização^, R4 é alquilo Ci a C4. Opcional mente, R,. e metilo> etilo ou 1 Bu. Preferivelmente, P.,4 é metilo. Numa concretização alternativa, R4 é benzilo.
Numa concretização, o composto A está na forma do enantiómero R. Numa Concretização alternativa, o composto A está na forma do enantiómero Numa concretização adicional, O: composto A estã na forma de uma mistura dos enan tiómeros R. e S. Opçlonalmente, a mistura é uma mistura racémica.
De acordo com um aspecto adicional do presente invento, e proporcionado um complexo de metal de transição que compreende; utr. 1 igando de íR) - í +) -2,2,6,6' -tetrametoxi -4,4' -bis (di (3 ,:SS-xilil) fosf ino)-3,3 '-Mpiridina (composto J) :
Numa concretização, o complexo possui a fórmula: [((R) -( + | -;2,2' , ' -tetrametoxi-4, 4' -bis (di osfdnob^ 3,3-bipiridina) Ru (areno) X' ] Y, 11 (R) * (+:} “3r2*, 6,6' -tetra-
metoxi-4,4' -bis (di (3,5-xilil) foefinp) $1 * -bipiridina) Ru (L)>;J ou [ (CR) -( + ):-22' , 6* 6* +tetrámebdxi-4,4' -bis (di (3,5-xilíl) -: fosfino)-3,3'-bipiridina) Ru (L;f jgXXg] , em que 1' é um ligando monodentado mono-negativo, Y é um anião de balanço, L é um ligando bidentado duplo-negativo e L' é um ligando monodentado não ióníco.
Numa concretização, X* é cloreto. Noutra concretização Y ê cloreto. Ambos X' e Y podem ser cloreto. Noutra concretização, areno é p-cimeno ou benzeno. Numa concretização adicionai, L e acetilacetonato (acac.) , Opcionalmente, L' é d ime t i1formamida (dmf)* Outras opções para o ligando incluem acetilo, trifluoro^aodtilo, tetrafluoroborato, e mono-· e diaminas.
Numa concretização,: o complexo possui a fórmula [ ((R) -{ + ) -2,2' , 6:, 6' -tetrametoxi-4,4' -bis (di (3,5-xi1i1) fosfino) -3,3'-bipiridina} RuClg (dmf ) 2j .
Numa c on c r eti zaç a o adicional, o complexo ê adequado para utilização como Catalisador:,
De acordo com um aspecto adicional do presente invento, e proporc i onado (R) - ( + ) - 2,2 ' , 6,6 ' - tet. rámetoxi - 4,4' -bis -(di(3,5-xilil)fosfino)-3,3'-bipiridina (composto D):
^1^8^3(^3)2)2 •nCeHatCHafefc
J
As investigações sobre hidrogenação catalisada por Ru revelaram que se obtinham a conversão total e e.e.' s de até 90% utilizando o eno-carbamato metii- e etil-substituído na presença de catalisadores baseados em Ru(Xil-P-Phos).
Verificou-se que a reactividade e a enantiosseléçtividade na hidrogenação assimétrica dos substratos de eno-carbamato varia segundo a ordem OBn<OrBu<OEt <OMe. O eno-carbamato metil-substituído exibiu cduversdes e Sue.'s similares ao eno-carbamato eti1-substituído, embora: se tenha verificado que o eno-carbamato metil-substituído era um pouco mais reactivo que 0 ano;·-carbamato e til-substituí do. Além disso, na recristaiimçIO: do produto hidrogenado, verificou-se uma melhoria da enanfeiopureza para produtos produzidos a partir da híd:roferáça<o da ienoí-darbamatO; metil-substítuído do que da· bibropanáfip· da eno-ça:rbamabO: etíi-substituído. Assim, o sne:-carbámábd: matil^ substituí do pode ser p rafar ido em redaçib ao eno-carbamato^ ebilrsubstituíâo devido ã combinação: da; boa actividaae, eeiebbívidáde e facilidada: de melhoria de enantiopureza por reçristàlização, lámbãffl, foi investigada a hidrogenação assimétrica: usando um. catalisador baseado em rodi©- Em particular,; foram inveatipados complexos; oatiéuiees [Eh- ibisfosfina) (L) ]X' ' (onda L - ciclooctadieno, m X' ? = B?.;, OTf} , A hidrogenação catalisada por Rh-bisfosfi.na: revelou uma actividads moderada a elevada e uma. bciixa enant:iss:aalectividade para os substratos de eno-carbamato, O invento será agora descrito cem referência aos exemplos seguintes, 18
Exetnpl os experimentais
Realizou-se uma investigação do efeito do catalisador sobre a hi drogenação enantiosselectiva dos eno-carbamatos proquirais la-c {como se mostra no Esquema 2 seguinte) usando catalisadores baseados em ruténio-bisfosfina (Tabelas 1 a 4) e catalisadores baseados em rôdio-bisfosfina (Tabela Si , Realizaram-se testes iniciais em MeOH a uma razão molar de substrato para catalisador (S/C) de 100/1, sob 30 bar de pressão de H2. As reacções foram efectuadas num hidrogenador Argoiiatt Endeavour de pressão: paralela de 8 popes.
Esquema 2
a;0Et b:D%u c:0Bn onde R =» a, b, ou c, em conformidade.
Cai~álíse; ruténio-bisfosfina
No easo dos catalisadores RuC12 (Ar-P-Phos) (dmf) 2, a actividadd: era dependente do substrato e variou como segue: OEt. ¾ £Bu»QBn (Tabela 1, entrada 1; Tabela 2, entrada 1; e Tabela 3, entrada 1)· Observou-se que a enantibsgeldbfcdvídãde era dependente do substrato, com o eno-carbamato etil* substituídb la resultando no e.e. mais elevado (Tabela 1, entrada 4?: Tabela 2, entrada 4; e Tabela 3, entrada 3) .
Genericamente, verificou-se que os catalisadore s de rutênio-Areno-P-Phos suportando ligandos aniõnicos de cloreto eram os mais selectivos (Tabela 1, entrada: 1; Tabela 2, entrada 4; s Tabela 3, entrada 3) . bm.: catalisador particular, Ru (E-Xil--P-Phos) (acac)2, proporcionou conversão total e 90% de e. e. quando foi empregue p sno-earbamato de etilo la. A conversão por IIPLC e a enanti os se 1 ectividade para o substrato 1b não foi determinada em alguns casos, dado que o substrato lb e o JR-carbamato ne sobrepõem. Tentativas para optimizar· os métodos de HPLC não conduziram.; a altemção na razão de área de (lb-4-lJb“2bJ para {0)-2b. Uma determínação precisa da enantiosseiectividade no caso deste substrato é actualmente possível apenas quandO: a reacção atinge conversão total íe. g. Tabela 2, entradas 1 e 4, quando: os valores de enantiosselectividade a 254 e 210 nm são consistentes),
Em. alguns casos, for observado um subproduto eluíndo a aproximadamente 3 .minis· Apesar deste subproduto não ter sido ainda identificado, poderia ser o resultado da fraca estabilidade destes êno-carbamatos em solução sob tempo de reacção prolongado ou da sua peaspi© com o solvente alcoólico*:
Foram testados precursores de Ru(COD)(bismetilalilo)s e Ru t;SDD) (CF3COO)2 (GGD * η-i,5-ciclaoctadieno) em combinação oorrt: ligandos de bisfosfluu: na hidrogenação do substrato la. Genericamente, verificou-se que a actividade e selectividade dos catalisadores gerados a partir1 destes precursores de ruténio era baixà. t'Tabela: 4 ) .* tcãbela 1.. Hldrçgeuabãó aaslmêtrlçá1 do la utilizando catalisadores baseados em Su-bisfosfina a
EgÉragá. tPfiv > W) Conv. í%! •'UPLC, /Sinmi Conv. (%} ÍHPIjC’, 210nm) e.e. (%> (21Onm} eafcali,ssSõ:r; RHNíS: .1 EuCÍa“· - Éàsá- (áíiil); & S 9(3 98 81 (Si :2 EuCls^ íiS|:-:e~Ê&3:ã~ í:áWfJÃ: 4-9: 10 31 3 6.( ií) '3· RuÇl^«· í Si) «iMeBggíiiogt 12 10 15 83 í S) 4 Ku.c;l3- :(;;R): Λίΐ P-sKaiÊe íUtrlf 3 G:3: > 9,9· >99 8 8 (R) 5 RuCl.j.- (:§) tâmf} & ΝΆ ii 4® 13 (S> 6 RuCU - Ú?) W0 b m 8 26 <5 y ÍRuCIl iÉ;í tBaSíiÒg ) Cl 3 3 7 :1S 73 (S) ã :[.Ég€l (isj tl aíihbs IleagSíipI 101 Si S0 86 71 (S) 3 J:RitÇ:i (R) -Xll-S-Sgçis:]Cl 3 8 á: .20 74. (R) H [RuCl (R> -TOlBlNAP (p-cirn)) Cl 8:0: 33 m 85 (S) 11: [RuCl {S) -ΒΙΝΆΡ (p-eím) ] Cl 77 2S m 84 (£! ii RuCl(R)-Xíl-P-Phos(acac)2 >5 Q *94 X®:í 90 ÍR) 1.3 RtiCl (Sj - PlPKogíáesgXg à 2 31 m 83 (S) a) Condições: «esceipnais:: :Q,3 gol: gé la, 0,003 mol de catalisador (S/c=lQ0/D:, a mL· de MeÕH, (JDr'C, 3 0 bai S2,: feémpia: de léacção r:ao opfcímízada 20 hr. b) e.e. foi dete iiiri.r a do asando coluna Diaoel CfeirálPák: &B.,: 7¾% Mei3H::;:3:0;4. IRA, 0,S mL/min. c) NA « não disponível.
Tabela Híi.^Qige;nação assimétrica de lb utilizando cata 1 isadores baseados em Ru-bisfosfina
Entrada Ca! a 1 i na dor Oonv. (%i {:H-PJ*!N) e.n. (%} b't; 1 RuCl- (R) P Phos (dmf.) *. >99 81 [R) 2 Su.l- - [Si P-Phoi·;·· (dmi:) r. 47 MD 3 KuCl·.,- (RJ -KaBèfgíiçiz-1 ídmf} s 58 íp 4 KuCl·,·· (s) Xi 1 P · Phon · í dmf} 2 sJ;i S:0 iSi 5 ISuÇ;l ÍS] - É - Pftp-s ip - qim};) Cl 41. SP 6 [.RuCÍ- (S] --pOPhcsá (:b.éttzêrié>:j j Cf, B2: m í [Ru-Cl í:IS/=:Xil - P- Piias J:ÇÍ m PP 8 [Rtíbl: í:Ri! -ΤθΐΒ IKÃ.P :(P % Cf Si· ííP i ERabi È'#=B:iiiftP {p-eirn| |Çjl M PP w Siitl ÇB/ —Xi.l-B - Phos Ehqá.é| s «:& JíP 0 i 3 itrái de suhhfihfa,: 0,003 mói dé catalisador (B/pafQi/lb 3 wl ilè ΜθΌίΐi>: &Q®Ç;,; i;0: :h»jC Ss:> fcemgQ de xeacÇ&o: fiSd: optímizade 20 k. b) e,e, :&£ defca»t£®ádo ítsSSda Bdlííftã. Bxaedl :Shii:®lPãfc AJ5, ?d%. «héS/3:0¾ IPA, 0,5 mi/mir*. ci MD = 'm&m dethádnihaâbv Tábiila· $.« Rlbrdgenação assimátridá de ic utilizando oataildadores. baseados #fti Ru-bisfosfina
EnfcráéJá Gqjiv . (í. 3 fs-ii Gonv, {%} (HPlíC, 254nm) Cortw < (HPLC, 210nffi/ e:.e,. ('%3® fZl.SntTi} 1: Sildlst iMÍ - B -Bhh&-|dmf}a <10 PS: '5 6 ÍS! % iShCls:- f B): ~ MeBOBhtíz:- (;dfiiÈÍ2: «:B: 5 5 0 3 Pnei2-{Rí —xil-P" Phos (dmf .); m 3 6 73 73 (iá a; BcmâíçSeB raacciionais: 0,3 wol de substrato, 0,003 mol de aàfcaliBãifói ¢8/0=100/15 , 3 w.E de teO'·!, fiiV'·';, >. o bar M.-:, tempa de -«Λοςνΐο não npl ímisado 20 li.v. ò! e ,e , foi determinado usando «Glufia Siaeel GhiralEak AD, 70% KeOH;30% IPA, 0,5: «i/iniju <# ;Κ& .=: ®fts disponiv-ei.
Tabe la. 4, llidrogenação assimétrica de la ut i 1 izando catalisadores baseados em Ru-bisfosfina in situ
Entrada Brnoi.i r sor Ru/ ligando: Conv, (%) (ΗΡΙιΓ, 254nmi Conv. (%} (HPLC, 210 nm) e.e. (%)!> (210 ntni :1 Ru (COD) íbri smoti ln ! i 1 i ,/ (R) Xi 1 P Ptios 12 41 34 iíV) 2 Ru (COE:· ( b i.smet i. l.a.l i. 1} -,/ ( R ) -MeBoPhoz <5: <5 - 3 Ru (COD) (bisSiêíiilâiil) ,.! U?) - Xi 1 -Phane- Phos 24 59 SÍS) 4 Ru (COiJ) (CK(COO);,/ (A1) -“Μ®ΒοΡΒ:θζ: 6 20 n.1) 5 Ru (COD) (ΓΡ,,ΓΟΟ) ÍSf -Xil-Phana-PliOB 1 0 37 <8
SlÍ Gaii:d;í:Ços.s· reaecionare:* S:/ 3 :mol: ·ύ& iá*; d003 moí de precursor de; ruterrrc :0,0036 mmol de 1 igando ágltádc em X títL. de MeQK à 60cC durante Ó, 5 íar {S./C=1C0./1) , 3 mL de mo# i- 30 bar K.v, fcéiSpp dê ireacção :j$a© ορΐίβίΙ:ζ^άό: 20 br:h) e,.:e, $=¾¾. dê t é mina do: usando
Cbluna Diaeel ChiralPak 70:¾ E^0H-::-3:Ci%: IPA, 0, 5 mL/min,
Catálise rõdío-bísfosfina A bidrò^eba:f:|© de eno-carbamatos la-c utilizando catalisadores #e fórmula geral [Rh{bisfosfína) (COD)J X (X = bf,1( ©Tf), onde Msfoafina é xi1-P- Phos, P - Phos, xil-
PnaUeÉnos, PhanePhoá* MeBGpnoz, ESpiro-P,. HI;-EXNAM- P em metanol a Si^Ç 100, 60°C, 30 feár H3 í Gon.du.ziu a. enantiosselectividades baixas (Tabela 5).
Tabela 5, Bidrògièiaagâo assimétrica utlllrándo catalisadores baseados em. Rh-bisfosf ina; *;
Procursor: Ru/ GoinS/ (1) CdinS'. (1jj S.e. í%Vfe: .ligando (HFLC, 2 5:4 nm) (H-PliU 210' nm} (210nin) i [Rh (CÕd) lR-BINAM P) J BF., la 9 35 <5 a llChíCOU) 1b ND ND NE 3 [Rh (COD) (S-:BINSM-:P) ] BK., lo 37 77 S.B 4 [Rh(COD)(3-Espiro P)1Bi% la 95 98 <5 S lRh(COD) (R-Espiro PSBV,, ib >99 >99 <5 6 [Rh(COD) (R-Espiro- P) JBF.. :1c >99 >99 <B 7 [RttíUSlâ ÍR-Fhane-Phqs) 1 BF,, la >99 >99 <5. 8 |Rh (COD) {/?.-Phane Phos)) BF.. l.C >99 >99 <5 9 [Rh (:CÔXj| d OTf/ (R) MeBoPhoz l.a 17 49 40 (S) 10 : -MeBoPhos ia <3 <5 <5 11 [Rh (COD) :,1 OTf. / (3) HnBcPhoz la 10 33 25 (S) 12 íR:h (COD) y OTf / (R) Kspiro-P In <5 <5 <5 is ! Rh (COD) ,.)OTf / (RS IIP.-BINAM-P i a 30 64 <5 Ϊ4 [Ríi (SDE) 2 j OTÈ/ í:.S> - PhanePhos l.a >99 >99 <5 is [Rh (SQDí y QTf:/ (S:) :-..χΐ.1iRhâhePhos: la >99 >99 <5 »1 fiòhdiçhiss ísacoionaiB1;;: 0,3 m®l· ide- substrato.,, .€,,.0,03, «al de: catalisador (ou €.,.003,· da premraox·' Éé x-6âí&, ββ03.β mal de ligando agitado em 1 t«L MeOH a t.a. durante ®,s. K® (S/C-lOO/lj; , 3 ítSIi dS ΗέΘΗ, eolÇ:, 3G bai H , tempo de rsâceão não opt imizado 2B hr. Kl toi dete®miHã,dd: iiâãHtid éòitiná: Biaeel CturalPak AD, 70% Me0H:3u% ipa, 0,E mL/toin.
Qptimização de sdlvente, temperatura e pressão A reacção mostrada no Esquema: l: foi estudádS:: de modo a determinar á influência db sblveUtê:;,: temperatura s pressão na. liidrogenaçâo; assimétrica di Xá çafealisada por En(E) AliX-#-Phos(acac)2. G estudo mostrou qUe*: â S/C 1#0 (Tabela ii) MiáGIÍ i: b solvente de 0:0001.11®., dada. á ma is elevada enaa.|;idoe0l:i0bividad0 (Tabela 6, entradas 1-11) > Além disso*:: experlenclas de temperatura e pressão em MeOH mostraram que a actividáde era tanto dependente da temperatura (Tabela S* eutrada# 1 * 12 e IS) espmo dependente da pressão a baixas temperaturas (Tabela &, entradas 15 e 16 (baixa T) vs. entradas 1 e 17 (alta T)), Notavelmente, a enant i osseleet ivi dade da reacção não e dependente da temperatura nem dá. pressão (Tabela 6, entradas 1, 15 e 17).
Esquema 3
Tabela 6. Influência. de solvente, temperatura e pressão na hidrogenação assimétrica de la catalisada por Ru (É) - X11 - P -Pfacs (acae') 2 a
Knt.rada So 1. vente T(f'C> P (bar): Conv. !%) Conv. {%) e.e. Ç%> (254 nu) (210 rnn) (210 nm) 1 MoOíl 60 30 >99 >99 90 (S) 2 KtOil 60 30 8.8 97 82 (S) 3 IrOH 60 3 0 21 70 78 (P.) :4 1. · PrOÍT •50 3 0 SO 90 76 (R) S 1-BuOH 60 30 32 70 71 (R) '& 2 BuOH 6 0 3 0 20 47 m (/?) 7- eicçiuon 60 30 >99 >99 56 (R) 8 PCM 6 0 30 »99 >99 71 Ui) 9' dce 60 3 0 BS m 64 \tí) 10 THF 60 30 <5. «10 * 11 TOl 60: 30 »39 >99 76 Ui) 1:2 MéOH 3,0: 3 0 <!> <10 - 13 DCK ,3,0 3: ó: 17 54 72 Ui) 1,4 Meos/oe» l/l: 30: 3 0 11, 40 88 Ui) 15 »ecp 40: 3: o: 71 92 90 (ii) 16 leOH m· io: <5 13 - 1.7 :MèÔH .so; 10 >99 >99 90 (li) a) Condições ajéáacioíiáis í :¾ > 3 ramol de Ia-, 0,003' mmól âe eáfcaliaáêo® (S/c: j o o / J;, 3 mL· :d.e solvente, tempo dS: teaoçãâ não oJJti.mi.zado 2t) ht, ijíj g.e. !'o i defeeSmiiiado uívir.do áolujía Diacel ChiralPstk AS^K, 70% MeOH:30% ΙΡΛ, 0,5 wL/iai%
As experiências de ©pt imitação ba concentração na ãidrogenação assimétrica catalisada, por Ru [ver Esquema 4 abaixo) reaiicãram-se a uma razão substrato para. catalisador ide 500/1, Gomo se mostra na tabela 7f foi obtida uma conversão moderada, a S/G; de 500 e concentração de substrato 0,5M e na presença: de Ru[E;-Xil-P-Rhos) [acae)· 2 ^entrada l) ,
Catáíisador Ru{R)-Xíl-P-PhOs S/G 500 MéÕH,, 30°G, 60 bar Hg, 2© h
D :(R}-2a
Tabela 7. iptímizagãa da concentração :na assimétrica de la, catalisada pôr Rd
Entrada. CataXisado r [S] ímmol/mL) fiânv, (%} (254 nm) Çô me., í%;): (310 tirít) e:-.e.. (tf15 (210 nm) 1 Fu (R)-Xil-P-Phoss(acac). Θ, 5: 21 5® S:8;(»): 2 RuClj- {H} -Xf 1 -P-Piios- (dmf) - o,s 17 m p:): 3: Ru (R) -Xil-P-Plios íacac}2 I 9: M ái íf | 4 RuCIj-(R) -Xí1-P-Phos-(dmf)L 1 10 1.7 se ím a) Condições reaccianaiss D, 3 ttiol de la, S/C=500/l, MeOH, tempo cte reacçãn não optimizad© 2:5 te. bí a..a. foi determinada usando :<sg>1 una Biac&l ChiralPak iOtlf,: 3£>%: tfe©H::-3:0%; IPA, B,5 mL/min.
Pursz i. do.. dubitr ato
Ura substrato la de pureza mais elevada que a do utilizado lia experiência de catálise cora [ (bisfosf ina) RuLX2] (ver Tabela 1) foi testado na hidrogenação assimétrica usando uma série: de dataiisnâtres baseados em Ru-bisfosfina {Tabela 8).
Seraimente,· no caLSo de, adutos de rutênio-dmf observou-se um cpmporfamenbó similar ao do lóbe: anterior (Tabela 8, entradas: lei vs. Tabela 1, entradas 1 e 4) . Foi observado um a^en ligeiramente: maior no: caso: de Ru (R-Xil-P-Plias) (acac) 2 {Tabela 8, entbadas 8 e f vs. Tabela 1, entrada 12) , a actividade de catalisadores baseados em Ru-areno foi superior quando foi usado material ma is puro {Tabela 8, entrada 5 vs. Tabela 3a, enerada 7; Tabela 8, entrada 6 vs. Tabela 1, entrada 9) . [RuCl(R-Tol-BINAFI(p-cimeno)]Cl exibiu não só uma actividade aumentada, mas também uma melhor enantiosselectividade (Tabela 8,: entrada 7 vs. Tabela 1, entrada 10) , enquanto o catalisador Rn{5-P-Phos)(acac)2 não conduziu à conversão para: o produto bidroqenado (Tabela 8, entrada 10 vs. Tabela 1, entrada 13). Tábéla B-, Hidrogenação assimétrica de la utilizando catalisadores baseados em Ru-bisfosfina a
Knfrada Cat.a 1 i nadm- Cor.v. ί %) (254 nm) Conv. (%) (210 nm) e. e.i (%}b 1 teçCÍ3- l ti) I:* Mior. (dmf) 2. 01 98 79 (k) 2; RuClj - (M -leBdEteiz- (dmf) 2 <5 <S - 3: RnO 1(.*?.) Xí 1 P nhc« (dmf )r. >59 84 ÍM é- (RuCl. (.51 -t-PÃ&S(benv.ono] Cl 51 89 79 m b LRuCi ÍR) -:i-pmas íp c:ím) J Cl 40 80 7 9 ÍR) o [RuCX (A-.) -Xi 1. R Wior. (>· cri mi.] C"l 98 99 89 (k.) fRnC.1 ( F.) -TSlBJHap ip Cim) 1 Cl 55 59 9:2 i R) 8 Ru (R.) -X.i 1. · P · l'hoa (acac) -, 93 99 92 ím Ru (K) -X.i. J. ··P-PIícjsíss&eia 97 99 92 (K) .1 0 Ru (S) P Rhofs (acac·} j < 5 <5 ai Oondiçdco reaecior.ãi::·: Γ;, 3 mui de la, 0,003 mol de caf.ali oador <S./Ç= 1.00',/1.1, 3 ml* de MeOH, AD::C, íf! bar Ϊ1,., te rapo de reacção r-ão opl. i.mizado 2(3 hr. bj e . e . ibi de ter® fitado usardo coluna Diac:e l <;hira.lPafc 70% MoOH:3C% IPA, C, 5 «L/mir..
Eno - carbamatg met 11 - subst ituído 0 e no - c a r bama t. o mefcil-snfestitaídc? ld foi investigado num rastreio similar ao catalisador Ru-bisfosfina. 0 racemato 2d foi obtido via hidrogenaçâo de ld cataiisada por Pd/C (Esquema 5 abaixo}.
Catalisador Ru-bísfosfina C/C100
MeOH, 60°C, 30 bar 1-½. 20 h
Os resultados na Tabela 9 mostram que o substrato ld apresenta actividade e enantiosselectividade similares ao substrato la. Ru{R-Xil-P-Phos) (acac)2 não exibiu actividade (Tabela 9, entrada 9) . Sem querer estar ligado à teoria, o comportamento do catalisador poderia estar fortemente dependente do tipo a nível das impurezas presentes no material
Tabela 9* Hldrggen&çaa assimétrica; de ld utilizando catalisadores baseados om Ru-bisfosf ina a
Enttada :€afc,álisa:dâ:E: Oor.v. (%) (:2:54 hm) Coi (2 IV . (%} 1.0 nm) :e , ê, (%:)φ 1. 101 Pd/C .98 >99 ra,c 2 RuC.l2- (ff) ~P-Phos- (;dmf) 3 87 97 mm 1 RuC12- {M) tMeBoPinsz- (dtnf ! 2 <8 <5 - 4 RUC l-i J :( S/ “Xi 1 *:P - Plld t:dmf: ) 2 >:99: >99 8:5 (k) 5 [RuCl(SJ-P-Phos(benzeno] Cl 83 97 79 m 6 [Rxt.Cl (RJ -P - Phos (p-cim) ] Cl 19 54 83 (P.) 7 .[RuCl (R) "Xil-P-Phos ( 0-cím) ] Cl m 99 84 (R) 8 [RuCl(H).-TolBINAP(p-cim)JCl 9:5: 9,9 92 (R) 9 Ru(R)-Xíl-P-Phos(acac)2 <:> <5 - 1:0 Ru (S) - P-Phos ( acac): g <S <s - a) Condições reaecionáls: 0,3 mol de ld, !),!)(>3 tuo i de catai isador (Π/·:: · 1 (iil/1) , 3 mí, :de
MeOH, 6 0.°C, 3 0 ©as Jt?·, tempo, d© reacção xiãó dgtimizáâe 20 hr- íá) e.e. e waversões íbram determinados usando coluna Diac.el GhiralPafe iSj-H, 70%: MeOH:30¾ iPa, :0,5 mL/miru Tempos de retenção: ld, 1Q,6 nan. (99,3¾ de pureza quimxba a 25S rim, 96,3?% de pureza química a 210xMÍ* {Rl - 2d, S, 5 min; {S)-2ã, .9,,.8: min, influência de aditivos acides sobre a hidrogenaçâo de la e ld catalisada por Ru(R-Xíl-P-Phos)(acac)2
Foi investigada, a influência de acides sobre a hidrogenaça© cataii sada por Ru(R-Xil-P-Phos)(acac)2. Foi observado (Tabela 10} que O produto totalmente hidrogenado 2d era obtid©; ria presença de catalisador Ru (R-Xil-P-Phos) (acac)2 e diferentes ácidos. Dado que as reacções de ensaio foram realizadas com elevadas cargas de catalisador, não havia diferebçiação do ponto de vista da actividadêt ao passo que a enantioaâelectividade não era altamente dependente do cipo; de ápidO: t til i z a do.
Tabela, 10. .Hldrogenaplo assimétrica de la. e ld utilizando; Hu(R-3S;ll^:P^gfeoa:}; tácaula: e aditivos, ioldob; *
EtfeVáiâ jléído· :S'pÍSg:falt.â.b:0: rffô eDIW„ ff): (254 nm) Çásev·, (;$} fiált: as;} Ô„:é, (fP 1: - .............P:........... m m 92 ÍM i HBF4-Et?Q 1* M >99 >9:9: 93 ÍM 3 Htl, 1M em EtJ} m >99 92 im 4' hci/h2o :p" :65 $:S· im 3 HEr/mO is M §0 w #7 m & CF39Q3H la :6:Q: >99 93 M.......... 1 CH-jCOOH :ÍS >99 92 tm f H-j PO í ia St: >99 93 m ...........9 - %â w <5 <3 - ..........ID H3.P0:4. .............icf..... >99 >99 :9:3: (S) 11 h.3pq4 ld ..st... >99 92 (R) ia li Sá >99 >m 92 m 13: hçi, is m lá ‘>0 53 98 Ρ.Ί im 14: .............0¾¾¾¾¾......... id .5:0: >99 >99 .92: (RJ 15 CH-(COOH ld 50 90 98 91. (R) a) Condições reaaeior.ais: 0,3 mol de substrato, C, C03 mol de catalisador, C,C3 mol de Sclád ;£>/ácido/C-10 0 / 25 /1; , 3 ML de KeOH, 3.0 bar -I:, tempo de reacção v:ão upLimizado ,U0 h.i . h! e.e. foi determinado usando coluna Diacel CUiraJ.tak âDtB., 70% KeCH: 3 0¾ 11%, 0, ‘1 mi./roÍTS. ci 4S!%: de subproduto. d; 52% de subproduto.
Influência da temperatura Q facto de a hldrogenação de la poder ser realizada a temperaturas inferiores (Tabela 11) na presença de catalisador de Ru (R-Xil-P-Phos) (açac):.? e H3P04 como aditivo e a independência da tsmperatura da enantiosseleotividade indicou que ppderíãm ter atingidas menores cargas de: catalisador,: 0 H3PO4 foi escolhido para realizar a optimização da carga de cataliS;eddr% COm a razão de substrato para ácido fixada a 4 para 1. A hidrOfemçid assimétrica de. ambos OS substfátoS: foi realizadã οΟπι conversões elevadas a razões de substrato para catalisador de 1000/1 (f abai a 12) . Como se pode observar na Tabela 12, o substrato ld i 1igeiramente maia reactivo que o
Sem querer estar· ligadé ã tecria, :que as ©nantiosselectividades ligeiramente inferieres observadas nestas experiências poderiam iser devidas a©: aumento de razão de ácido para catalisador,
Tabela: li. Influência: da temperatura sobre a hidrogenação assimétrica de la a;
Entrada Êéínvã; (:&ί |2:S4: Ktíl} Caia^ t (%} cito mo. s,ê, 1%1B' 1 $3 'Mm IM 3: 50 >99 93 M 4 mM m m 5 3:0 >99 MM w a) Cor dições reaccionsás: :ff;,:3 mrne>l de siifeaÉÉafeâ 1:S:;,: :0,:003 :ma.d:l (fe feafealisadair., .0, .0.3 de aciclo {3/ácido/C=lCQ/25/13 a mL HeDH.,· 40 %, :6eS»É>:» ·ϋ reas^S:® rião optiroiaado 2--0 hr.. 10 e.e. foi. defcearfflinadO: usandO: coluna Bíatísl etiKSdtsfe. ..ρί’ΐι 33¾ MgÇa::3Q%: I.PA,. Q*S ittli/mín,.
rabela 12 ♦ Òpiimi':zacã.Q das condi cdes raasoionais na MdrdgsnaçãQ .asslmÉtrldá de la e id n|lií..zaádb (apacia ·*
EntKââa Músm- tEãtS: .......s/d...... Ha:EÕ:4:/Ç; E (°C) P3 mmdl/Mi. bèiSsii·: (,%4· •ÊSi-K/c (:%/" (.21Q tm/ •e, e. <%)b t XsL :Í00 25/1 60 0/1- »:9:9 >99 93 t m 1 lã: 75 Θ 190/1 eo 0:,.33 m 95 8:9 m 3 lâ: io.oo 250/1 60 0,5 »99 >99 90 ÍR) 4: la 10-00 250/1 70 1,5 91. se 89 (K) 5 14 1,0 Θ 2 5/1 60 mi >99 >99 93 ÍR) s id 25 0 63/1 6:0 0,1: > 99 >99 92 ÍR) 7 14 soa 125/1 60 0,1 i 99' >99 89 ÍR) e 14 75 0 190/1 60 0!:,: 31 > 99 >99 90 ÍR) 9 14 1000 250/1 60 0,5 >99 >99 90 (S) 10 14 10 00 250/1. 70 &, s; >9 9 >99 90 (fi) a) Condições reaecionais: sabstratc, catalisador, (S/ácicio=4/l) , 3 ml âe MaCH,· 30 bar Ha, tempo de reseção não optimizado S.0 hr b; s . s . foi determinado: usando coluna Ciacel ChiralPak AD-H,' 70% Me.OH:3.0% 1PA, 0,5 mL/mift,:
Melhoria da enantiopure^á .¾. enantiopureza dos prbduhõe pode ser ainda melhorada: por reeristalização.
Por exemplo, foram combinadas misiuràS: reaecionais· que .atingiram >98% de conversão e >90% de; e^e*, e testadas quanto ã melhoria da enan tiopureza via reoristáiiráção. A partir de Uffia experiência de recristalizaçad, verifie©n-se que a partir de DCM/hexano, a enantiopurez a do produted C&3 ~2d podia ser melhorada de 91% de e.e. para 98,?% de £*$* 0 rendimento desta experiência de recristalização era de 7·0%, A evaporação de uma solução do produto ia em MeOH fsprdac, 91% de e,e»i conduziu a um reáídub cristalino que foi lavado dom mistura DCM/hexancj == 1/25. 0 produto resultante, foi recuperado com 75% de rendimento: e 93% de id«, indicando á: melhoria da enantiopurem do produto 2a.
As condições reaccionais preferidas p:©dam; ser descritas corno segue; o substrato ld (eno-carbamato metll^substituído} foi: reduzido ao produto denegado. com conversão >J9% e 90% de e,e>: na presença de RUílblll^P-Phos) (acac}:^ p: H3P04 a uma x^azão substrato/ácido/cataiieador de 1000/250:/1, concentração de substrato Q,5M em metanel:,: êp;0G: e 30 bar de pressão de Is· Importante, a snantiopureta: do: produto resultante do pasa© catalítico podia: eer melbórada até 98,7% de e, e. atravii de uma raeristalizaçio nao ©ptimitada a partir de DCM/hexand.
Procedimento experimental para a síntese de ΠΗ:| η111ηΡ-
PhosRuCl2(dmf)23
Carregaram-se [Ru íbenzenp:! ÇlsJ a (0,1.47 mmol, 7| mg:} e IR} -Xil-P-Phos (0,32 mmol, 242 mg) num tubo Schlenh de 2::5 mL e p tubo foi evacuado realirandõ oídios· vâcuo/N*. Inj ectaram-se 2 mL de QM:P e a mistura resultante foi agitada sob % a 105cC durante 2 h. O solvente foi removido sob vácuo elevado e o resultante sõlído castanho foi utilizado na catálise sem purif readio: adicional * lerá apreciado que o invento pode ser modificado dentro do Émbitot das reivindicações: em anexo.
Lisboa, 2012-01-30
Claims (28)
1/13 ;li;i¥IHDIÇÃÇ;dE:g 1., Processo para preparação do enantiómér© $ ©U E de um. composto de fórmula A,
:Q> Y R. O Â caracterizado por compreender a sujeição de um composto de fórmula B a hidrogenação assimétrica na presença de um catalisador quiral e uma fonte de hidrogénio,
O B em que: X é oxigénio; Rj, R2 e Ra são iguais ou diferentes e significam. grupos hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro,· alquilcarbonilamino, a Iqui lamino ou diaIqUilamino:; e % à alquilo ou arilo, em que: o termo alquilo signióioa ©adeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, contendo: um a seis átomos de carbono, opcionalmente substituída· por grupos arilo, alcoxi, halogéneo, alcoxicarbonilo ou hidroxicarbonilo; 0 term©. arilo significa um grupo fenilo; ou naftAlO., opoióhelmente substituído por um grupO' alquiloxi, halogéneo ©n nitr©:; m o termo halogéneo significa flior, cloro, bromo OU lodó,· e em que pelo menos um de Rs e Rg © flUor*
2. Processo de acordo ©õm a, reivindicação 1, Oãracterizado por o composto A possuir a Seguinte fórmula:
3. Processo^ de acordo com. á reivindicação 1 OU reivindicação 2, çaraçterizado por: R; ser alquilo^ ti & EA*: 2/.1.5
4. Processe» de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R4 ser metiio, etilo ou ' Bu.
5. Processo de acordo com a rervindiGadâo 4, caracterizado por R4 ser metiio. S-* Processo de acordo1 com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado por R4 ser benzilo. 7* Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado por o catalisador quiral compreender um complexo de metal de transição que compreende um ligando i, Proçeàsç: de acordo com a reivindicação: 7, caracterizado por o catalisador possuir a fórmula [(bisfosfina)Ru(areno)X']Y, [(bisfosfina)Ru{L)2] ou [ (foisfosfina) Ru (1/)2&'iJ * em que a bisfosfina ê quiral, X' é um ligando monodentado mono-negativo, Y é um anião de balanço, L é um ligando bidentado duplo-negativo·, e L' é um ligando monodentado não ionico.·
9., Proçeàsfo de açordo oorni a reivindicação 8, caracterizado: por a MiSfOOfrna ser ô enantiómero R ou s de B1NAP ou TolBlIpL 10* ProoessO de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por a bisfosfina ser o enantiómero R ou S de um composto possuindo a seguinte fórmula
em que Rs balogÉnOO:, ilo, alcoxi, bidroxi:,; hidroxialquilo quiral, 3/13 3/13 ou alildí; e R7 ê áminiu mõnQ- e di -álquilâmino, vini lo escolhido: d® entre os seguintes grupos:
em que ;% i alquilo^ alcoxi ou amino, e, quando há mais de um grupo cada R<. pode ser igual ou diferente dos outros; ou o grupo P/(R7)2í pode formar um grupo escolhido do seguinte:
em. que:: li® é alquild:.: 11* Processo de acordo corn a rei vi nd ica ç ao 10 darádterizado por a bisfosfina ser (s) - ou (R)-PPhos. 12/. Prooesso de acordo com a reivindicação 10, cárãqterrdãdo: por a bisfosfina ser {S) - (-} - ou (R) - ( + ) -22 ' ,,67 6 - tetrametoxi-4,4 ' -fois (di (3,5-xiiii)fosfino) -3,3' -bipi;r:idihá dá seguinte fórmula
4/33
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por a bisfosfina ser ((R)-{+)-2,26,6'- .t.etramefcoxi-4,4'-bis(di(3,5-xilil}fosfmo!-3,3'-bipiridina)* 14« Processo de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 13, caracterizado por X' e; Y serem cloreto. 15» Processo de acordo com qualquer das reivindicações: S a 14, caracterizado por areno ser p-cimeno ou benzeno. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 13, caracterizado por L· ser acetilacetonato (acac). 17« Processo de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 14, carasterisado por L' ser dimetilformamida (dmf}.
18. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o complexd possuir a fórmula [((R)^(+)^ íl:, 1, 66 ' - tet rametoxi-4,4 ' -bis (di (3,5-xiii 1) f os fino)~ 3,3 i: -bipiridina) Ru (acac) 2] . 19. processo de acordo com. a reivindicação 8, caracterizado por m complexo1 possuir a fórmula; ,[ C(R) - (+i -2,2' f:8..r 8' -tetrametoxi-4,4 ' -bis CÉlÍt^S*.xiliÍ):£osilil0b-3,3 ' -.bipiridina) RuCl2 (dmf) ÕJ . 20:, Processo1 de acordo: com qualquer reivindicação precedente, caracterizado por a hidrogenação ser realizada na presença de um: ieldó:, 21:, Processo de acordo: com a reivindicação 20, caricterieado por o ácido ser hb?, , hci , HBr, cf3sq3h, dfâpÉiíí: OU líâ.PÓA:.
22, Processo de acordo: com a .reivindicação 21, CaracterizãdO: por o ácido ser h3po.; .
23, Processo de acordo som qualquer das reivindicações 2d a: 22, caracterizado por o ácido estar presente: num gol venrè.
24, Processo de: acordo com a reivindicação 23 13 caracterizado por o solvente; ser Éter dl.et ilide οη Égda* 21« Pródesso: de acordo com qualquer das reivindicações 20 a 24, daraeterizadO: por a razão molar composto B/acido variar da. 2ç§/i a 4/1, 21« Processo de acordo' com a rerylpdrcipão .25:,, caracterizado por a .razão molar composto· ;B/ácidO: variar de 1,1/1 a 4/i. 27;. Processo de acordo goto a reivlndiçeção 24, caracterizado por a razão molar composto B/ácrdo variar· de 1,9/1 a 4/1,
28. Processo de açordo com a reivindicação 27, caracterizado por a razao molar composto B/ácido ser de 4/1.
29. Processo de acordo com qualquer rei v indi caça o precedente, caracterizado por a razão molar composto 0/catalisador variar de 100/1 a 1000/1. de acordo com a razão molar' composto de addPdo οοιΐ a razão molar coti^o:Ste: de addPdO com., a razão molar composto^ de adOrdO: com. a razão molar: composto Processo de acordo com qnaiqner reivindicação caracterizado por a hidrogenafão Sór realizada na solvente, 3 ò * Processo caracterizado por a de 250/1 a 1000/1, 31;, Processo caracterizado por & de 500/1 a looo/i, 32;, ProcessO caracterizado por é de 740/1 a 1000/1, 32;, Processo caracterizado por a 1000/1. 34. precedente, presença de um reivindicação 29, B/cataiisador variar rei vindi cação 30, B/oatalisador variar reivindicação 31, B/Oatalisador variar reivindicação 32 * B/estaiisador ser de 3i, Processo de adOrdo com a reivindicação H., caracterizadb por o solvente se;r Selecionado a partir de um álcool Ca a C5 substituído ou não substituído* de cadeia linear ou ramificada, um areno on suas misturas*
36. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por o solvente ser seleccionado a partir de iegi,: EtÒH ,: iPrOH:.* 1- PrOH, 1-BuOII, 2-BuOH, CF;sCIbOH, DCM, DCE, THF, tolueno ou uma mistura 1:1 de MeOH e DCM.
37. Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, caracterizado por a hidrogenação ser realizada a uma temperatura que varia de 3 0 4 C a 70 4 C. reivi ndicaça© realizada a 37, uma reivindicação realizada a 38, uma 3S* Processo de acordo com a caracterizado por a hidrogenação ser temperatura que varia de 40"C a @0*0. 39» Proces so de acordo com a caracterizado por a hidrogenação ser temperatura que varia de 50"C a 60°C. 40* Processo de: acordo com a reivindicação 39, caracterizado por a hidrogenaçã:© ser realizada a uma temperatura de 6 Q4 c» 41» processo de acordo cbm.: qualquer reivlndioãÇib precedente, caracterizado por a hMrbiienaçãç ser realizada a uma pressão que varia de 10 bar & JP bar. 42» Processo de acordo cOm á reivindi cação 41, caracterizado^ por a hidrogenaçaç ser realizada a uma pressão que varia de; 20 bar a 30 bar. 43* Processo de acordo com qualquer reivindicação prec;edente;:,: caracterizado por a hidrogenação ser realizada a uma pressão de 30 bar. 44* Processo de; acordo com qualquer reivindicação precedante, caracterizado por compreender adicional e subseque ntemente a recristalização do composto de fórmula A» 43* Processo de acordo com a reivindicação 44, reerlefeallzaçaO ser realizada em caracterizad# põr â DCM/hexano. 46* Processo de acordo com qualquer reivindicação precedente* caracterizado por o composto A estar na forma, do enantAõraer© M * 47. pfoosas© de acordo: com qualquer das reivindicações 1 a 4:|,, Cã;racterizado: por Ç: composto A estar na forma do enantiõmero 11 41* Processo: ,par:a: pfepsfaçao do enantiõmero R ou s de um cqiipoetd de fórmula C,
C çaracterizado por compreender a formação d© enantiõmero R ou Ê de um composto de fõrmuia A por um processo de acordo com qualquer reivindicação precedente, eeiuido pela conversão do enantiidmero R ©u S do composto A no respectivo enantiõmero R ou & de um compõBto de fõrmuia C, em que? M ê oxigénio; Ri, R2 s % são iguais ou diferentes: © significam grupos Mdfõfsnio.,: halogshsoí alquilo, slguAloxl, hidroxi, nitro, alquriõarõonilaminõ,: aiquilamino ou dialqui.Lamino; e em que o termo: âlquil© significa cadeia de Mdroçarbonet©:, linear ou ramifiçada, contendo um a seis tf©mos de carbono, Òpciçnalmente substituMã: por grupos arilo, alcoxi, halogéneo, alcoxicarbonilo: ou hidroxicarbonilo; o termo arilo significa um grupo feullò ou naftilo, ©polonalmente substituído por um grupo alquAloxi, halogéneo ou nitro; m o termo halogéneo significa fluOr, õlor©, bromo OU iodõ, © Sm que pelo menos um de :Elf R2: e R;, é flúor:.: 49. processo de acordo: com a reivindicação 48, caracterizado por o composto A ser convertido no OOmpOSti:© Ç por uma reacção que envolve a substituição d© grupo -Ct=0:) -O-Rí oõm H. 50> proçesso: de acordo com· a reiviniicaçio1 4:1 o© 49, SflS caracterizad# por O Snantiómero R ou S dp çompOSfcO M: :¾¾¾ convertido no respectivo enantiômero R ou; E do: composto: de fórmula C por hidrólise.: 51* Processo: para formação de um. çompostO R oÇ M da fórmula E ou de u® seu sal:*
E caracterizado por compreender a formação do enantiômero R ou S de um composto de fórmula G de acordo com o processo das rfivindicações !5, 49 ou 50, e a conversão do enantiômero r Ou S do composto de fórmula C no enantiômero R ou S do composto de fórmula E, em qu®· n é 1, 2 ou 3, e %g é um grupo hidrogénio, alquilo ou alípilarilo. 52» Processo de acordo com a reivindicação 51, caracterizado por o composto G ser convertido no composto E pela utilização do composto; G somo componente amino papa construir a porção EI(l) do anel substituída imidazole-;!--trona do composto E. 5ϋ* Processo de aGOrd0: oom a reivindicação 51 ou 52, carácterisado por o grupo amino do composto c ser convertido num grupo imidazoÍe-2:-tiona 5-substituído, e o grupo 5-substituído ser substituído com o grupo - (CH2)r-NHRi2, em que Ris: significa um grupo: hidrogénio, alquilo ou alquilarilO·»: 54» Processo: de. aoo.rdo: com: a: reivindicação 51 ou 52,: oaraetefízado por compreender a fsaççio do: enant iômard: R ou B do composto dé: formula c com um composto de fórmula DG
9/.1.5 12 em que n: signifloá 1, % ou 3; iquándo: n é 1 ou 2, R significa um grupo hidrogénio, alquilo ou alquilarilo; RX1 significa um grupo protector de hídroxilo e Εχ3 significa um grupo protector de amino; quando n significa 3, Rn significa um grupo protector de hidroxilo mas Ri2 e Ris tomados em conjunto representam um grupo ftalimido; e corr. um sal de tíocianato solúvel em água na presença de um ápido orgânico num solvente substancialmente:: inerte, seguido pela dénpPdhaegão subsequente dós· produtos intermediários F: a 1:
das 5. Processo· de acordo com qualquer uma reivihdlçEpie» 51 a 54,· çaxacterizadõ por n ser 2 ou 3. 56* Prociesep de acordo com qualqUér uma das reivindicações 5:1 a 54, caracterizado por o composto E ser (R) -5- (2-aminqeti:lí *·&* (6-f luoroçroman-3-i 1); -I.^i-di-hidro-imidazole-2-tiona; (R) -5- (2-aminoet.il| - 1- {8-£luorocroman-S-11} -1,3-di-h.idroimidazole-2-tiona; {Rj-5- Çl-aminoetil) -1- {6 7-difluorocroman-l- i 1) -1,3-di-hidroitrtidazoLe-2-tronaf (R) -5- il^Emihpecil) -1- (6,8-dif luoroçroman-3-il); - l:,:3^di-Miro-imidárole:1-'2 - tiona; (S) - 5 - (2 -ami.noet.il} -1·- :(5, 8 -di£luoro- çrOffiâU-B:- 11}:·“!3 - d i -hidro imi da zole-2-ti ona; (R) - 5 - Cli-Emino^ et il.| -1 “ i I:f,·. 8 -tri fluoroc roman- 3 - i 1} -1 , 3 - di - hidro - imi dazóle - 10/13 2-tiona; (R)-5-aminometil-l-|-#ifluorocroman-l-il)-1,|-Éi-hidroimidazole-2-tiana; (R) - 5- (3-aminopropi 1) - 1- Cl:, 8- dí£ 1 uoroerQman*-1 “il) -1,3-di-hidroimidazole-2-tiona ou (R)-1 -i6,8-difluoroc roman-3 -il)-5-(2-meti1aminoetii)-1,3-di-hídroímidazo 1 e - 2 -t iona , ou li seu sal. ST* Processo de acordo com a reivindicação 56, caracterizado por o sai ser o sai cloridrato. 5 8» Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 51 a 54, caracterí zado por o composto E ser o respeetivo enantiómero R ou S do composto: de fórmula P:
§9* Composto de fórmula: Ã, caracterizado por o composto estar na forma do ehanbídmerb R sub stanci al tnent. e puro, enantiómero S substancialmehbe purbu ou uma mistura dos enantiõmeros R. e S
 em que: X e oxigénio; Ri, Rg e Rg são iguais ou diferentes e signifiçam grupos hidrogénio,, halogêneo. aiquiio, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamino, aiquilamino ou dialquilamino; e R4 é al quilo ou arilo, em que: o termo alquilo significa cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, contendo um a seis átomos de carbono, opcionalment e substituída por grupos arilo, alcoxi, halogéheo, alcoxicarboníio ou hidroxicarbonilo; o termo arilo significa um grupo f erulo ou uaffcilo.^ opc iona lrne n t e substituído por M; grupo alquiloxi, halogêneo ou nitro; e o termo halogêneo significa flúor, cloro, bramo ou iodo, e em que pelo menos um de Ri, R2 e R3 ê flúor. 11/13
60. Composto de acordo com a reivindicação 59,; caracterizado por o composto A. possuir a seguinte fórmula:
61. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 59 ou 60:, cãracterizado por R4 ser alquilo C± a. C4:.
62. Composto de acordo com a reivindicação 61, caraoterizado por :¾ ser metilo, etilo ©u fcBu.
63. Composto de acordo com a reivindicação 62, caracterizado por R4 ser metilo*
64. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 59 a 60, caracterizado por R4 ser benzilo.
65. Composto de acordo com qualquer das. reivindicações 59 a 64., çarâCterizado por o composto estar na forma do enantiómero R,
66. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 59 a 64, caracterizado por o composto estar na forma do enantiómero S.
67. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 59 a 64, caracterizado por o composto estar na forma de uma mistura dos enantiómeros R e 3. 68/. Composto de acordo com a reivindicação 61, caracterizado por a mistura ser uma mistura racémica.
69. Composto de fórmula B 12/:13
earacterizad©: por: X ser oxigénio; R:.; e R>. serem iguais ou diferentes e significarem um grupo hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, alquilcarbonilamin©^, alquilamino ou dialquilamino; e R4 ser aiquiio ou arilo, em que: o termo alquilo significa cadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, contendo um a seis átomos de carbono, opcionalmente substituída por grupos arilo, alcoxi, halogéneo, alcoxicarbonilo ou hidroxioarbonilo; o termo arilo significa um grupo fenilo ou naftilo, opc i ©na1mente substituído por um grupo alquiloxi, halogéneo ou nitro; e o termo halogéneo significa flúor, cloro, bromo ou iodo, e em que pelo menos um dé %, % e Rs é flúor .
70. Composto de acordo com a reivindicação 69, caraoteriead©: por o composto B possuir a fórmula:
em que R4 é alquilo ou arilo.
71. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 69 a 70, caracterizado por R4 ser alquilo Ci a C4.
72. Composto de acordo com a reivindicação 71, carac t er iz ado por R4 ser meti lo, etilo ou 1 Bu.·
73 . Composto de acordo com a reivindicação 72, carãcterizado: por R4 ser me ti lo* 74* Composto de acordo com qualquei' a reivindicação 69 ou reivindicação 70, earacterizad© por R4 ser benzil©. 13/13 75. ial L-taftarai© do enastiitmero R ©u :5 de 'Um oOmpoisto de formula C
caracterizada; por: |£ saf oxigénio; Ri, Rr e 1¾ ferem iguais ou diferentes significarem um grupo Mdr©gÉ:hib:, halogéneo, alquilo, alguiloxi, hidroxi, nitro, aIquilçafbohilamino, alquilamino Ou dialquilamino, em que o t#fm© alquilo significa cadeia, de hidrocarboneto, linear ou ramifioadai contendo um a; seis átomos de carbono, opeiohaimahbs substituída p©f grupos arilo, alcoxi, balbgiueb, alcoxicarbonilo ou hidroxicarbonilo; o termo afilo siguifioa um grupo fenil© ©u naftilo, opcionalmente subfbitUibb Pbf um grupo alquiloXi,. halogéneo ou nitro; e b tafm© halogéneo significa flúor,· cloro, bromo: ou iodo, e em que pelo menos um cie Ra e % é fluofu hisboa, 2012-01-30
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