JPH11507059A

JPH11507059A - ドラフェニンを合成するための立体選択的方法

Info

Publication number: JPH11507059A
Application number: JP9501531A
Authority: JP
Inventors: サン，サイアオヨング; ピー．サチデヴァ，イェシュ; ケイウィルソン，ドンナ; エル．ガブリエル，リチャード; ラム，サイヤ
Original assignee: ファーム−エコラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 1996-06-06
Publication date: 1999-06-22
Also published as: AU706334B2; AU5987996A; US5750713A; EP0846107A1; CA2224121A1; WO1996039399A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、キラルアミンが式：Ｒ¹ＣＨ（ＮＨ₂）Ｒ²を有するキラルアミンのエナンチオマーの立体特異的合成法に関する。Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立してアルキル、アリールおよび複素環およびラジカルよりなる群から選ばれる。この方法は、Ｓ−ドラフェニンを立体特異的に合成するのに特に有用である。該方法は、非プロトン性溶媒中でノルエフェドリンのキラルエナンチオマーをボランと接触させ、立体特異的にオキシムを還元するための錯体を生成することに関する。該錯体は、次にオキシムと接触させ、それにより、立体特異的に該オキシムを還元し、キラルアミンのエナンチオマーを生成する。

Description

【発明の詳細な説明】ドラフェニンを合成するための立体選択的方法政府基金本発明は、ナショナル・インスティテュート・オブ・ヘルス〔ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＨｅａｌｔｈ〕によって認可された契約番号Ｎ０１−ＣＭ−２７７６４の下で政府の援助でなされた。関連出願本件出願は、１９９２年６月６日にアメリカ合衆国特許商標局に出願されたアメリカ特許出願番号第０８／４６７，０１３号の一部継続出願であり、そのすべての教示は、参照によりこの出願に取り込まれている。発明の背景ドラスタチン１０は、Ｃ−末端でＳ−ドバリン、Ｓ−バリン、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ドライソロイン、（２Ｓ，２’Ｒ，３’Ｒ）−ドラプロインおよびＮ− 末端でＳ−ドラスタチンの高性能な抗腫瘍性ペプチド鎖である。ドラスタチン１０は、最初はインド洋のアメフラシであるドラベラ・アウリクラリア〔Ｄｏｌａｂｅｌｌａａｕｒｉｃｕｌａｒｉａ〕から単離されていた。しかしながら、十分な量のドラスタチン１０は、ドラベラ・アウリクラリアから合理的に得ることができない。したがって、ドラスタチン１０の商業的な製造を支援するために、種々の方法が開発され、Ｃ−末端単位であるＳ−ドラフェニンが合成されている。しかしながら、これらのＳ−ドラフェニンを合成する方法は、一般に、多数の合成工程を必要とする結果、生成物の収量が減じられたりおよび／またはＲ−とＳ−ドラフェニンのラセミ混合物が生じていた。したがって、より高い製品収率で立体選択的にＳ−ドラフェニンが生成するより簡単な方法に対する要求がある。発明の概要本発明は、キラルアミンが式：Ｒ¹ＣＨ（ＮＨ₂）（Ｒ²）を有する、少なくとも１つのキラルアミンのエナンチオマーを立体選択的に生成する方法に関する。Ｒ¹およびＲ²は、それぞれ独立して低級アルキル、アリールおよび複素環基よりなる群から選ばれる。この方法は、特に、Ｓ−ドラフェニンを立体選択的に合成するのに有用である。該方法は、少なくとも１つのノルエフェドリンのジアステレオマーをボランと接触させ、該ボランを非プロトン性溶媒で錯化させ、オキシムを立体選択的に還元するためのノルエフェドリン錯体を生成することに関する。次に、該ノルエフェドリン錯体を式：Ｒ¹Ｃ（＝ＮＯＲ³）Ｒ² 〔式中、Ｒ³ はアルキルまたはアリール基である〕を有するオキシムと非プロトン性溶媒中で接触させ、立体選択的に該オキシムを還元させ、少なくとも１つのキラルアミンのエナンチオマーを生成させる。本発明は、比較的純粋なＳ−ドラフェニンなどのキラルアミンのエナンチオマーをより高い収率で生成させる、経済的でより簡単な方法を提供するという利点を有する。発明の詳細な説明立体選択的、立体異性体、キラルおよびエナンチオマーの用語は、当該技術において模範的に定義されているものである。例えば、立体異性体は、原子が空間で配位している方向においてのみ互いに異なるが、その原子が結合している一方と他の原子が結合している他方とが同様である立体配置している異性体である。その鏡像において重ね合わせることができない立体異性体は、キラルである。さらに、そのような重ね合わせることができない鏡像の立体異性体は、エナンチオマーである。エナンチオマーは、光学活性および立体配置によって区別することができる。式：Ｒ¹ＣＨ（ＮＨ₂）（Ｒ²）〔式中、該アミンはキラルである（したがって、Ｒ¹はＲ²と同一ではない）〕を有するアミンは、キラルの中心（ＣＨ基の炭素）、Ｒ−配位の異性体およびＳ−配位の異性体について異なる立体配置を有する２つのエナンチオマーである。低級アルキルは、本明細書において、任意に飽和または不飽和であってもよく、アリールおよび／または複素環基で、および／または１回もしくはそれ以上、基全体(a whole group)で任意に置換されていてもよい、Ｃ₁〜Ｃ₁₀の分枝鎖、環または直鎖の脂肪族炭化水素として定義される。好適なアルキル基の例には、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびイソブチル基が含まれる。本発明の好適な置換アルキルは、ベンジル基である。本発明のアリール基には、Ｃ₆〜Ｃ₁₄のアリール基が含まれる。アリール基は、１回またはそれ以上、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、フェニル、フェニルオキシまたはハロ基で任意に置換されていてもよい。好適なアリール基の例には、フェニル基およびナフチル基が含まれ、置換アリール基の例には、ジベンジル、クロロフェニルおよびメチルフェニル基が含まれる。さらに、複素環基は、炭素環中に窒素、酸素および／または硫黄などの１〜３個のヘテロ原子を含むＣ₃〜Ｃ₁₂の炭素環として定義される。複素環基は、１回またはそれ以上、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはハロ基で任意に置換されていてもよい。好適な複素環基には、例えば、イミダゾリル、ピリジル、ピロリル、チオフェニル、ピリミジル、チアゾリルおよびフリル基が含まれる。本発明の方法に用いられるノルエフェドリンは、概して、（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンまたはそれらの混合物を含む。使用されるノルエフェドリンは、固体状態であってもよく、または好ましくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な非プロトン性溶媒に溶解させてもよい。本発明の方法に用いられるボランは、ＴＨＦ、ピリジン、ポリ（２−ビニルピリジン）、１，４−オキサチアン、２，６−ルチジンまたは４−メチルモルホリンなどの非プロトン性溶媒で錯化されたボランの形態にある。これらの錯化されたボランは、アルドリッチ・ケミカルズ〔ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ〕（ウィスコンシン州、ミルウォーキー）から商業的に入手することができる。その好ましい錯化されたボランは、ボラン−ＴＨＦ錯体である。さらにより好ましいボラン錯体には、ＴＨＦにおけるボラン−ＴＨＦ錯体の１．０Ｍ溶液が含まれる。（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン、または（１Ｒ，２Ｓ）−（−） −ノルエフェドリン、またはそれらの組合せのいずれかを錯化ボランと接触させ、オキシムを立体選択的に還元するための溶液を生成させることができる。この方法においては、ノルエフェドリンを無水条件下で錯化されたボランと接触させ、前記立体選択的還元溶液を生成する。本明細書で定義する無水状態は、水が試薬または溶媒とともに存在せず、反応がアルゴンまたは窒素下などの不活性雰囲気中で行なわれることを意味する。好ましくは、無水条件下で、有意な量の遊離酸素が存在しないことである。一般に、ノルエフェドリン１ｍｏｌあたり、約０．１ｍｏｌ〜約１０ｍｏｌまたはそれ以上の錯化されたボランが用いられる。ノルエフェドリン１ｍｏｌあたり、錯化されたボランが２ｍｏｌを超える錯化されたボランの量を用いることが好ましい。錯化されたボランをノルエフェドリンと接触させる際に放出されるエネルギーの割合を制御するために、滴下などにより添加速度を遅らせたり、および／または０℃未満などの冷却状態下で反応を行なうことができる。ボラン−ＴＨＦ錯体を用いる場合、該反応を約−４０℃またはそれ以下の温度で行なうことが好ましい。少なくとも１つのキラルアミン生成物のエナンチオマーを立体選択的に生成させるために、立体選択的に還元する溶液を式：Ｒ¹Ｃ（＝ＮＯＲ³）Ｒ² を有するオキシムと接触させる。一般に、該立体選択的に還元する溶液は、無水条件下で生成される。使用されるオキシムは、固体または液状であってもよく、非プロトン性溶媒中で溶液状であってもよい。一般的には、ノルエフェドリン１ｍｏｌあたり、オキシム約０．１ｍｏｌ〜約１．０ｍｏｌを立体選択的に還元する溶液に用いることができる。好ましくは、ノルエフェドリン１ｍｏｌあたり、オキシム約０．３ｍｏｌ〜約０．５ｍｏｌを用いる。本発明の１つの態様において、前記キラルアミンの第１のエナンチオマーは、アンチ−オキシム異性体を（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンを用いて生成した、第１の立体選択的に還元する溶液と接触させるか、またはシン−オキシムを（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンを用いて生成した、第２の立体選択的に還元する溶液と接触させることにより、立体選択的に生成される。好ましい態様において、第１のキラルアミンエナンチオマーは、Ｓ−ドラフェニンを含む。Ｓ−ドラフェニンは、アンチ−ベンジル２−チアゾリルケトンＯ− メチルオキシムを第１の立体選択的に還元する溶液と接触させるか、それともシン−ベンジル２−チアゾリルケトンＯ−メチルオキシムを第２の立体選択的に還元する溶液と接触させることにより、本発明の方法にしたがって立体選択的に生成することができる。シン−オキシムからＳ−ドラフェニンの合成のさらなる説明のための実施例３を見よ。もう１つの態様において、前記キラルアミンの第２のエナンチオマーは、シン −オキシムを前記第１の立体選択的に還元する溶液と接触させるか、またはアンチ−オキシムを前記第２の立体選択的に還元する溶液と接触させることにより、生成することができる。さらにもう１つの態様において、第２のキラルアミンエナンチオマーは、Ｒ− ドラフェニンを含む。Ｒ−ドラフェニンは、シン−ベンジル２−チアゾリルケトンＯ−メチルオキシムを第１の立体選択的に還元する溶液と接触させるか、それともアンチ−ベンジル２−チアゾリルケトンＯ−メチルオキシムを第２の立体選択的に還元する溶液と接触させることにより、本発明の方法にしたがって立体選択的に生成することができる。アンチ−オキシムからＲ−ドラフェニンの合成のさらなる説明のための実施例５を見よ。さらなる態様において、キラルアミンの第１と第２のエナンチオマーのエナンチオマー混合物は、１つのオキシム異性体（アンチ−またはシン−）を、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ノルエフェドリンと（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ノルエフェドリンとの双方を用いて生成した、第３の立体選択的に還元する溶液と接触させることにより、生成される。あるいは、エナンチオマー混合物は、第１または第２の立体選択的に還元する溶液をアンチ−オキシムおよびシン−オキシムの混合物と接触させることにより、生成される。実施例７には、ベンジル２−チアゾリルケトンＯ−メチルオキシムのシン−異性体およびアンチ−異性体の混合物を第１の還元溶液と接触させることにより、Ｓ−ドラフェニンとＲ−ドラフェニンとのエナンチオマ−混合物が生成されることがさらに記載されている。さらにもう１つの態様においては、第３の立体選択的に還元する溶液をアンチ −オキシム、シン−オキシムまたはそれらの混合物と接触させることにより、エナンチオマー混合物が生成される。異なるキラルアミンエナンチオマーのエナンチオマー混合物は、そののち、酒石酸で分割させるなどの当該技術において既知の手段によって分離することができる。実施例８には、さらにドラフェニンのラセミ体溶液を酒石酸を用いてＳ− ドラフェニンおよびＲ−ドラフェニンに分割させることが記載されている。１つの態様において、保護基、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「ＢＯＣ」）、カルボベンジルオキシ（「ＣＢＺ」）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）は、当該技術において既知の手段によってキラルアミンエナンチオマーのアミノ基に置換される。実施例４および６には、それぞれ、Ｓ−ドラフェニンおよびＲ−ドラフェニンのアミノ基を保護することが記載されている。本発明の方法に使用するのに好適なオキシムを生成する方法の例には、非プロトン性溶媒中で、ケトン（Ｒ¹Ｃ（Ｏ）Ｒ²）をヒドロキシルアミン誘導体（Ｒ³ ＯＮＨ₂）またはその塩と接触させ、式：Ｒ¹Ｃ（＝ＮＯＲ³）Ｒ²のオキシムを生成することが含まれる。少なくとも１つのドラフェニンのキラルエナンチオマーを生成する方法においては、使用されるオキシムは、少なくとも１つのベンジル２−チアゾールケトンＯ−メチルオキシムの異性体を含む。１つの態様において、ベンジル２−チアゾールケトンＯ−メチルオキシムは、ベンジル２−チアゾールケトンから生成される。詳しくは、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を少しずつピリジン（４０ｍＬ）中のベンジル２−チアゾリルケトン（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を生成した。該反応混合物を室温で６時間攪拌した。好適なケトンを生成する方法には、例えば、酸塩化物（Ｒ¹Ｃ（Ｏ）Ｃｌ）を非プロトン性溶媒中でシリル化合物（Ｓｉ（Ｒ⁴）₃Ｒ²）と接触させることが含まれる。各Ｒ⁴は、独立して低級アルキル、アリールおよび複素環基から選ばれる。１つの態様において、ベンジル２−チアゾリルケトンは、２−トリメチルシリルチアゾールから生成される。塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷却した２−トリメチルシリルチアゾール（１４．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）の攪拌された溶液に、塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させたフェニルアセチルクロリド（１９．９ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を生成した。添加後、該反応混合物を室温まで加温し、２０時間攪拌した。置換チアゾールを含むケトキシムは、本発明の方法により、ドラフェニンの光学活性類似物に変換することができる。本発明の方法によって調製されたドラフェニンの類似物は、既知の抗腫瘍性化合物である、ドラスタチン１０の類似物を与える。本発明は、薬理学的活性と相関性のある構造的な修飾に有用である、ドラスタチン１０の光学活性類似物を調製する方法を提供する。好適な置換基には、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基またはハロゲンが含まれる。多環基もまた、本発明の方法で使用するのに好適である。例には、構造式Ｉ：〔式中、各Ｒ⁴および各Ｒ⁵は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル基、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環よりなる群から選ばれる〕の構造を含む。Ａは、例えば、ステロイドに特有の環構造などの、アリール、複素環、Ｃ₅〜Ｃ₈のシクロアルキル基、ならびにアリール、複素環および／またはシクロアルキルを有する縮合多環基よりなる群から選ばれる。ｎおよびｍは、正の整数であり、ｍ＋ｎ≦５を与える。本発明の方法に使用するのに好ましい構造には、構造式Ｉ〔式中、ｎは０、ｍは３、Ａはフェニルである〕で表わされる化合物が含まれる。本発明の方法による処理に対してもう１つの好ましい構造には、式中、ｎが０であり、ｍが２であり、Ａがフェニルである化合物が含まれる。本発明は、前記したように、非不斉ケトンから不斉アミン中間体を調製する方法を提供する。該不斉ケトンは、さらに薬理学的性質を有する化合物に変換することができる。本発明の方法によって光学活性キラルアミン化合物に変換することができ、そののち、さらに薬理学的に活性な化合物に変換することができる好適な化合物の例には、例えば、以下のもの：〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環であってもよい〕が含まれる。さらに、Ｒが置換アリール基、例えば、フェニルまたは４−クロロフェニルであるとき、本発明の方法により、３− フェニル−１−インダナミンに対するキラルアミンの中間体がつくられる。３− フェニル−１−イミダナミンは、抗鬱活性を有し、ドパミン、ノルエフェドリンおよびセロトニンの接種を抑制する。ボウゲソ，ケイ．ピー．〔Ｂｏｇｅｓｏ，Ｋ．Ｐ．〕ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８５年，２８巻，１８１７頁。また、本発明の方法は、以下：〔式中、Ｒは、水素、低級アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環であってもよい〕に描かれるように、アルファ−テトラロン誘導体からアミノテトラリンなどのキラルアミンを立体選択的に生成するのに使用することができる。Ｒ’は、水素または水酸基であってもよい。Ｒが、例えば、フェニルまたは２，４−ジクロロフェニルなどの置換アリール基である場合、本発明の方法により、抗鬱活性を有し、セロトニンの接種を抑制する、１−アミノ− ４−（置換アリール）テトラリンなどのキラルアミンがつくられる。ウェルヒ，ダブリュー．エム．〔Ｗｅｌｃｈ，Ｗ．Ｍ．〕ら．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４年，２７巻，１５０８頁。本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。実施例１ベンジル２−チアゾリルケトンの合成塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させて、氷浴中で冷却した２−トリメチルシリルチアゾール（１４．４ｇ、６３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解させたフェニルアセチルクロリド（１９．９ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を形成した。添加後、該反応混合物を室温まで温めて、２０時間攪拌した。ついで、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で急冷した。有機層を分離し、１ＮＮａＯＨ溶液、水、飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濾過後、真空下で有機層を濃縮し、橙色の油状の残渣を得た。かかる残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン（９：１、Ｒ_fは０．５１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色固体としてベンジル２−チアゾリ（thiazoly）ケトン（９．０ｇ、５０％）を得た。ついで、該薄黄色固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶した。ｍｐ６０．５−６１．５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８０、１３７０、７２０ｃｍ^-1。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．５０（ｓ，２Ｈ）、７．１（ｍ，５Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。実施例２ベンジル２−チアゾリルケトンＯ−メチルオキシムの合成ピリジン（４０ｍＬ）のベンジル２−チアゾリルケトン（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｏ−メチルヒドキシルアミンヒドロクロリド（６．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応混合物を形成した。該反応混合物を室温で６時間攪拌した。ついで、該反応混合物を真空下で濃縮して、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）を用いて抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）、および飽和ＮａＣｌ水溶液（６０ｍＬ）を用いて洗浄した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮し、残渣を得、該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＣＨ₂Ｃｌ₂／ヘキサン（３：７）を用いて溶離し、生成したアンチ／シン−オキシム異性体が９１％の割合で、所望するアンチ−オキシム（１．０ｇ）を薄黄色油として得た。Ｒ_fアンチ＝０．５１、Ｒ_fシン＝０．６３［シリカゲル／ＣＨ₂Ｃｌ₂：ヘキサン（９：１）］。ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６００、１４９０、１０６０、１０００、８７０、７１０、７００ｃｍ^-1。アンチ−オキシムの¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．１２（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、７．１７−７．４１（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）。シン−オキシムの¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：４．０５（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、７．１７−７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）実施例３Ｓ−（＋）−ドラフェニン［Ｓ−（＋）−２−フェニル−１−（２−チアゾリル）エチルアミン］の合成アルゴン雰囲気を維持しながら、ＴＨＦ（３０ｍＬ）の（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン（３．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦの１．０Ｍ溶液、４４ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下して添加し、ボラン−（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン錯体（３．３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を生成した。生成した溶液を室温まで温めた。ついで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）のアンチ−オキシム（２．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。生成した混合物を室温で１６時間攪拌し、４時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、１８％ＨＣｌ（６０ｍＬ）を用いて徐々に酸性化して、クロマトグラフィー中にアミンをノルエフェドリンから分離できるように、アミンを塩に変換し、室温で２時間攪拌し、真空下で濃縮した。残渣を水で希釈して、０℃で、ｐＨが９になるまで固体ＮａＨＣＯ₃を用いてアルカリ化させた。混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）を用いて抽出した。ついで、有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。真空下での溶媒を蒸発させて、橙色のオイルを得、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）、ついでＥｔＯＡｃを用いて溶離して、（Ｓ）−（＋）−ドラフェニンを薄黄色油（１．５ｇ、６０％）として得た。［ａ］²³＝＋１３°（ｃ＝１，ＣＨ₃ ＯＨ）。Ｒ_f＝０．２７（シリカゲル／ＥｔＯＡｃ）。ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６００、１４９０、１４４２、７２０、６９０ｃｍ^-1。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ：１．７０（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）。元素分析は、理論値がＣ６４．６７％、Ｈ５．９２％およびＮ１３．７１％であり、実測値がＣ６４．４８％、Ｈ６．０６％およびＮ１３．５２％であった。実施例４Ｎ−ＣＢＺ−Ｓ−（−）−ドラフェニンの合成激しく攪拌されたＳ−（＋）−ドラフェニン（０．１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（６ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１ｍＬ）における溶液に、ベンジルクロロホルメート（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その反応混合物を３時間攪拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過および蒸発ののち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製した。酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で溶離し、Ｎ−ＣＢＺ−Ｓ−（−）−アミンの白色固体（０．１４ｇ、８０％）を得た。融点は７４〜７５．５℃であった。［ａ］²³＝−２０°（ｃ＝０．７，ＣＨ₃ＯＨ）。Ｒ_f＝０．３９［シリカゲル／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）］。ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００、１７００、１５５０、１５００、１２５０、１０１０ｃｍ^-1。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：３．３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．１９−７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．３２（ｓ，５Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）。実施例５Ｒ−（−）−ドラフェニン［Ｒ−（−）−２−フェニル−１−（２−チアゾリル）エチルアミン］の合成ＴＨＦ（８０ｍＬ）の（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリン（５．５ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦの１．０Ｍ溶液、１０９ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気中で−７８℃で滴下した。生成した溶液を室温まで加温した。次に、アンチ−オキシム（３．４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）の溶液に、滴下した。生成した混合物を室温で１６時間攪拌し４時間還流した。室温に冷却したのち、該反応混合物を１８％ＨＣｌ（６０ｍＬ）で徐々に酸性化させ、室温で２時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、ｐＨが９になるまで０℃で固体ＮａＨＣＯ₃でアルカリ化させ、酢酸エチルで抽出した（６０ｍＬ×３）。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。減圧下で濃縮し、橙色の油を得、これを最初は酢酸エチル／ヘキサン（３：７）で、つぎに酢酸エチルでシリカゲルカラムにより精製した。Ｒ−（−）−ドラフェニンが橙色の油として得られた（１．５ｇ、５２％）。［α］²³＝−１３°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）。Ｒｆ＝０．２７（シリカゲル／酢酸エチル）。ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６００、１４９０、１４４２、７２０、６９０ｃｍ^-1。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．７０（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｄｄ，１Ｈ）、３．４１（ｄｄ，１Ｈ）、４．５５（ｄｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）。元素分析では、理論値がＣ６４．６７％、Ｈ５．９２％およびＮ１３．７１％であり、実測値がＣ６４．４９％、Ｈ６．０３％およびＮ１３．４８％であった。実施例６Ｎ−Ｂｏｃ−Ｒ−（＋）−ドラフェニン激しく攪拌されたＲ−（−）−ドラフェニン（０．０５６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．０７３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を氷浴の温度（約２〜０ ℃）で添加した。反応混合物を１時間半攪拌して、室温まで温めた。ついで、該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７））により精製した。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体を白色固体（４０ｍｇ、４６％）として得た。［α］²³＝＋２３°（ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）；Ｒ_F＝０．４（シリカ／ゲル／ＥｔＯＡｃ−ヘキサン；３：７）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３２２０、１７００、１５１５、１２５０、１１６０、１０１０ｃｍ^-1。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．８（ｄ，１Ｈ）、７．３−７．１（ｍ，６Ｈ）、５．３（ｍ，１Ｈ）、３．３（ｄ，２Ｈ）、１．６１（ｓ，１Ｈ）、１．４（ｓ，９Ｈ）。実施例７ラセミ体ドラフェニンの合成ＴＨＦ（１２０ｍＬ）の（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリン（１０．３ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（１６０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）におけるボラン−ＴＨＦ錯体（１．０Ｍ溶液）をアルゴン雰囲気下で−７８℃で滴下して加えた。ついで、生成した溶液を室温まで温めた。ついで、ＴＨＦ（８０ｍＬ）のアンチ−およびシン−オキシム［３：１混合物］（６．１ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）溶液を滴下して加えた。生成した混合物を室温で４２時間攪拌し、８時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を１８％ＨＣｌ（１２０ｍＬ）を用いて徐々に酸性化し、２時間攪拌して、真空下で濃縮した。残渣を水で希釈じ、ｐＨが９になるまで、０℃で固体ＮａＨＣＯ₃でアルカリ化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。濾過後、有機濾過液を真空下で濃縮し、橙色の油を得、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：７）、ついでＥｔＯＡｃを用いて溶離することにより、シリカゲルカラムによって精製した。大量のＳ−（＋）−ドラフェニンを含むラセミ体の「ドラフェニン」が薄黄色の油（３．３ｇ、６１％）として得られた。［α］²³＝＋７．３°。実施例８Ｒ，Ｒ−酒石酸によるラセミ体ドラフェニンの分割エタノール（２０ｍＬ）のラセミ体ドラフェニン（３．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｒ，Ｒ−酒石酸（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で一晩攪拌した。ついで、２ｍＬの水を添加して懸濁液を希釈した。濾過後、白色固体のＳ−アミン−Ｒ，Ｒ−酒石酸をＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ（８：１）の２０ｍＬの溶媒中で１時間再攪拌した。濾過後、白色固体（４．２ｇ、７４％、ｍｐ＝１８０℃）を真空下で乾燥した。生成した固体を少量の水に溶解させて、飽和ＮａＣＯ₃水溶液を添加して３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水を洗浄して、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。濾過および蒸発後、約３〜４：１のＲ−（−）−ドラフェニンの割合で、純粋なＳ−（＋）−ドラフェニンを薄黄色の油（２．１ｇ、８８％）として得た。［ａ］²³＝＋１３° （ｃ＝１，ＣＨ₃ＯＨ）。均等物当業者であれば、単なる日常的実験手法により、本明細書に記載された発明の具体的態様に対する多くの均等物を認識し、あるいは確認することができるであろう。かかる均等物は、下記請求の範囲に記載されるような本発明の範疇に含まれるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者サチデヴァ，イェシュピー. アメリカ合衆国マサチューセッツ 01742 コンコード，ヘイワードミルロード 324 (72)発明者ウィルソン，ドンナケイアメリカ合衆国マサチューセッツ 01821 ビレリカ，ジェニファーサークル 17 (72)発明者ガブリエル，リチャードエル. アメリカ合衆国マサチューセッツ 01907 スワンプスコット，アンドリューロード 60 (72)発明者ラム，サイヤアメリカ合衆国マサチューセッツ 01890 ウィンチェスター，グラントロード９

Claims

【特許請求の範囲】１．式：Ｒ¹ＣＨ(ＮＨ₂)(Ｒ²) （式中、Ｒ¹は複素環基であり；式中、Ｒ²は低級アルキル、アリール、アラルキル、ならびにヘテロアラルキルおよび複素環基からなる群より選択されるものである）を有するキラルアミンの少なくとも１つのエナンチオマーを立体選択的に生成させる方法であって、ａ）ノルエフェドリンを、非プロトン性溶媒と錯体を形成したボランと接触させて、オキシムの立体異性体を立体選択的に還元するための還元溶液を生成し；およびｂ）前記立体選択的還元溶液を、式：Ｒ¹Ｃ(＝ＮＯＲ³)Ｒ² （式中、Ｒ³は低級アルキルまたはアリール基である）を有するオキシムと接触させ、それにより前記オキシムを立体選択的に還元して、前記キラルアミンの少なくとも１つのエナンチオマーを生成させる、工程を有する、キラルアミンの少なくとも１つのエナンチオマーの立体選択的生成方法。２．さらに、非プロトン性溶媒中で、式：Ｒ¹Ｃ（Ｏ）Ｒ²を有するケトンを、式：Ｒ³ＯＮＨ₂を有するヒドロキシルアミン誘導体またはその塩と接触させ、それにより該ケトンを式：Ｒ¹Ｃ（＝ＮＯＲ³）Ｒ²を有するオキシムに変換する工程を有する請求項１記載の方法。３．さらに、非プロトン性溶媒中で、式：Ｒ¹Ｃ（Ｏ）Ｃ１を有する酸塩化物を、式：Ｓｉ(Ｒ⁴)₃Ｒ²（式中、各Ｒ⁴は低級アルキル、アリールおよび複素環基から独立して選択されるものである）のシリル化合物と接触させ、それにより前記酸塩化物と前記シリル化合物とを反応させて、式：Ｒ¹Ｃ（Ｏ）Ｒ²を有するケトンを生成させる請求項２記載の方法。４．前記シリル化合物が２−トリメチルシリルチアゾールである請求項３記載の方法。５．さらに、シン−オキシム立体異性体およびアンチ−オキシム立体異性体を分離する工程を有する請求項２記載の方法。６．キラルアミンの１つのエナンチオマーが生成され、ならびにａ）該ノルエフェドリンが（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンおよび（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンからなる群より選択されるものであり；およびｂ）該オキシムがシン−オキシムおよびアンチ−オキシムからなる群より選択されるものである、請求項５記載の方法。７．該キラルアミンがドラフェニンを含有する請求項６記載の方法。８．ａ）オキシムが（２−チアゾリル−１−フェニルエチリデン）アルコキシイミンを含有し；およびｂ）キラルアミンのエナンチオマーがＳ−ドラフェニンを含有する、請求項７記載の方法。９．ａ）該ノルエフェドリンが（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンであり；およびｂ）該オキシムがアンチ−（２−チアゾリル−１−フェニルエチリデン）アルコキシイミンを含有する、請求項８記載の方法。１０．ａ）該ノルエフェドリンが（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンであり；およびｂ）該オキシムがシン−（２−チアゾリル−１−フェニルエチリデン）アルコキシイミンを含有する、請求項８記載の方法。１１．式：Ｒ¹ＣＨ(ＮＨ₂)(Ｒ²) （式中、Ｒ¹は複素環基であり；式中、Ｒ²は低級アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび複素環基からなる群より選択されるものである）を有するキラルアミンのエナンチオマーの立体選択的合成のための方法であって、ａ）ノルエフェドリンのキラルエナンチオマーを、非プロトン性溶媒と錯体を形成したボランと接触させて、オキシムを立体選択的に還元するための還元溶液を生成し；およびｂ）前記還元溶液を、式：Ｒ¹Ｃ(＝ＮＯＲ³)Ｒ² （式中、Ｒ³はアルキルまたはアリール基である）を有するオキシムの立体異性体と接触させ、それにより前記オキシムの立体異性体を立体選択的に還元して、キラルアミンのエナンチオマーを生成させる、工程を有する、キラルアミンのエナンチオマーの立体選択的合成方法。１２．ドラフェニンのエナンチオマーの立体選択的合成のための方法であって、ａ）ノルエフェドリンのキラルエナンチオマーを、非プロトン性溶媒と錯体を形成したボランと接触させて、オキシムを立体選択的に還元するための還元溶液を生成し；およびｂ）前記還元溶液を（２−チアゾリル−１−フェニルエチリデン）アルコキシイミンを含有するオキシムの立体異性体と接触させる、工程を有する、ドラフェニンのエナンチオマーの立体選択的合成方法。１３．ドラフェニンのエナンチオマーがＳ−エナンチオマーである請求項１２記載の方法。１４．ａ）オキシムの立体異性体がアンチ−異性体であり；およびｂ）ノルエフェドリンのエナンチオマーが（１Ｓ，２Ｒ）−（＋）−ノルエフェドリンである、請求項１３記載の方法。１５．ａ）オキシムの立体異性体がシン−異性体であり；およびｂ）ノルエフェドリンのエナンチオマーが（１Ｒ，２Ｓ）−（−）−ノルエフェドリンである、請求項１３記載の方法。１６．さらに、ａ）非プロトン性溶媒中で、ベンジル２−チアゾールケトンを式：Ｒ³ＯＮＨ₂ を有するヒドロキシルアミン誘導体またはその塩（式中、Ｒ³はアルキルまたはアリール基である）を接触させ、それによりベンジル２−チアゾールケトンを変換して、（２−チアゾリル−１−フェニルエチリデン）アルコキシイミンのシン −およびアンチ−異性体を生成させ；ならびにｂ）前記アンチ−異性体から前記シン−異性体を分離する、工程を有する請求項１３記載の方法。１７．ａ）Ｒ³がメチル基であり；およびｂ）（２−チアゾリル−１−フェニルエチリデン）アルコキシイミンが（２− チアゾリル−１−フェニルエチリデン）メトキシイミンである、請求項１６記載の方法。１８．さらに、非プロトン性溶媒中で、フェニルアセチルクロリドを２−トリメチルシリルチアゾールと接触させて、ベンジル−２−チアゾールケトンを生成させる工程を有する請求項１６記載の方法。１９．Ｓ−ドラフェニンを立体選択的に生成させるための方法であって、ａ）非プロトン性溶媒中で、フェニルアセチルクロリドを２−トリメチルシリルチアゾールと接触させて、ベンジル−２−チアゾールケトンを生成させ；ｂ）非プロトン性溶媒中で、ベンジル−２−チアゾールケトンをメトキシアミンまたはその塩と接触させて、（２−チアゾリル−１−フェニルエチリデン）メトキシイミンのシン−およびアンチ−異性体を生成させ；ｃ）前記アンチ−異性体から前記シン−異性体を分離し；ｄ）ノルエフェドリンの適したエナンチオマーを、非プロトン性溶媒と錯体を形成したボランと接触させて、オキシムを立体選択的に還元するための溶液試薬を生成し；およびｅ）（２−チアゾリル−１−フェニルエチリデン）メトキシイミンの少なくとも１つの異性体を前記還元試薬の溶液と接触させ、それによりＳ−ドラフェニンを立体選択的に生成させる、工程を有する、Ｓ−ドラフェニンを立体選択的生成方法。２０．式：（式中、Ａはアリール、複素環、Ｃ₅−Ｃ₈のシクロアルキル、ならびにアリール、複素環およびシクロアルキルを有する縮合多環からなる群より選択されるものであり；式中、各Ｒ⁴および各Ｒ⁵は水素、低級アルキル類、置換または非置換アリール類および置換または非置換複素環類からなる群より独立して選択されるものであり；式中、ｎは正の整数であり；式中、ｍは正の整数であり、ただし、ｍ＋ｎ≦５である）を有するキラルアミンのエナンチオマーの立体選択的合成のための方法であって、ａ）ノルエフェドリンを、非プロトン性溶媒と錯体を形成したボランと接触させて、オキシムの立体異性体を立体選択的に還元するための還元溶液を生成し；およびｂ）前記立体選択的還元溶液を式：（式中、Ａ、ｎおよびｍは前記で定義されるとおりであり；式中、Ｒ³は低級アルキルまたはアリール基である）を有するオキシムの立体異性体と接触させ、それにより前記オキシムを立体選択的に還元して、キラルアミンのエナンチオマーを生成させる、工程を有する、キラルアミンのエナンチオマーの立体選択的合成方法。２１．Ｒ⁴およびＲ⁵が水素、ｎが０、ｍが３、Ａがフェニルである請求項２０記載の方法。２２．ｎが０、ｍが２、Ａがフェニルである請求項２０記載の方法。２３．式：Ｒ¹ＣＨ(ＮＨ₂)(Ｒ²) （式中、Ｒ¹は低級アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、イミダゾリル、ピロリル、チオフェニル、ピリミジル、チアゾリルおよびフリル基からなる群より選択されるものであり、およびＲ²は置換または非置換チアゾールである）を有するキラルアミンのエナンチオマーの立体選択的合成のための方法であって、ａ）ノルエフェドリンのキラルエナンチオマーを、非プロトン性溶媒と錯体を形成したボランと接触させて、オキシムを立体選択的に還元するための還元溶液を生成し；およびｂ）前記還元溶液を、式：Ｒ¹Ｃ(＝ＮＯＲ³)Ｒ² （式中、Ｒ³は低級アルキルまたはアリール基である）を有するオキシムの立体異性体と接触させ、それにより前記オキシムの立体異性体を立体選択的に還元して、キラルアミンのエナンチオマーを生成させる、工程を有する、キラルアミンのエナンチオマーの立体選択的合成方法。２４．式：（式中、Ｒは水素、低級アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環からなる群より選択されるものであり；およびＲ’は水素またはヒドロキシルである）を有するアミン化合物の１つのエナンチオマーを立体選択的に生成させる方法であって、ａ）ノルエフェドリンのキラルエナンチオマーを、非プロトン性溶媒と錯体を形成したボランと接触させて、オキシムを立体選択的に還元するための還元溶液を生成し；およびｂ）前記還元溶液を式：（式中、Ｒ³は低級アルキルまたはアリール基である）を有するオキシムの立体異性体と接触させ、それにより前記オキシムの立体異性体を立体選択的に還元して、キラルアミンのエナンチオマーを生成させる、工程を有する、キラルアミンのエナンチオマーの立体選択的生成方法。２５．Ｒがフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルである請求項２４記載の方法。２６．式：（式中、Ｒは水素、低級アルキル、置換または非置換アリールおよび置換または非置換複素環からなる群より選択されるものである）を有するアミン化合物の１つのエナンチオマーを立体選択的に生成させる方法であって、ａ）ノルエフェドリンのキラルエナンチオマーを、非プロトン性溶媒と錯体を形成したボランと接触させて、オキシムを立体選択的に還元するための還元溶液を生成し；およびｂ）前記還元溶液を式：（式中、Ｒ³は低級アルキルまたはアリール基である）を有するオキシムの立体異性体と接触させ、それにより前記オキシムの立体異性体を立体選択的に還元して、キラルアミンのエナンチオマーを生成させる、工程を有する、キラルアミンのエナンチオマーの立体選択的生成方法。２７．Ｒがフェニルまたは２，４−ジクロロフェニルである請求項２６記載の方法。