JP3063371B2

JP3063371B2 - オキシム誘導体およびその製造法

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Publication number: JP3063371B2
Application number: JP4081994A
Authority: JP
Inventors: 寛子坂根; 真二西井; 剛夫鈴鴨
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1992-04-03
Filing date: 1992-04-03
Publication date: 2000-07-12
Anticipated expiration: 2015-07-12
Also published as: JPH05279311A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は式 (Ｉ) ( 式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基もしくはアルキ
ル置換シリル基を表す。）で示される新規なオキシム誘
導体およびその製造法に関するものである。

【０００２】

【従来の技術、発明が解決しようとする課題】上記の構
造式（Ｉ）において、Ｒが水素に相当する4,4'−ジメト
キシ−デオキシベンゾインオキシムは知られている。例
えば、Heterocycles, 23, 571(1985) には、4,4'−ジメ
トキシ−デオキシベンゾインにヒドロキシアミンを作用
させて相当するオキシムを得たことが記載されている。
しかしながら、式（Ｉ）で示されるオキシム誘導体につ
いては全く知られていない。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、4,4'−ジ
メトキシ−デオキシベンゾインオキシム類について、こ
れを種々合成し研究を重ねた結果、新規なオキシム誘導
体が抗痙攣作用を示す光学活性1,2-ビス(4- メトキシフ
ェニル) エチルアミン( 以下BMPEと略称する)の重要な
中間体となり得ることを見出すとともに種々の検討を加
えて本発明を完成した。

【０００４】すなわち本発明は、式 (Ｉ) ( 式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基もしくはアルキ
ル置換シリル基を表す。）で示されるオキシム誘導体お
よびその製造法を提供するものである。

【０００５】本発明の対象化合物は、上記式（Ｉ）で示
されるオキシム誘導体であるが、具体的には例えば、Ｒ
がメチル，エチル，n-プロピル，イソプロピル，n-ブチ
ル，イソブチル，n-ペンチル，シクロペンチル，n-ヘキ
シル，2-ヘキシル，シクロヘキシル，n-ヘプチル，2-ヘ
プチル，3-ヘプチル，シクロヘプチル，n-オクチル，2-
オクチル，3-オクチル，シクロオクチル，n-ノニル，n-
デシル等の炭素数１〜10のアルキル基、ベンジル，フェ
ネチル，ナフチルメチル，ナフチルエチル等の炭素数７
〜12のアラルキル基、トリメチルシリル, トリエチルシ
リル, ジメチル-t- ブチルシリル, トリ-n- プロピルシ
リル, トリ-n- ブチルシリル等の炭素数３〜12のアルキ
ルシリル基などであるオキシム誘導体が挙げられる。

【０００６】また式（Ｉ）のオキシム誘導体には、メト
キシフェニル基とＯＲ基の関係がシン体、アンチ体の二
種類の立体異性体が存在するが、本発明の対象化合物は
これらの異性体およびこれ等異性体の任意の比率の混合
物を包含する。

【０００７】かかるオキシム誘導体（Ｉ）は、例えば4,
4'−ジメトキシ−デオキシベンゾインオキシムに式（I
I）Ｒ−Ｘ（II) ( 式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基もしくはアルキ
ル置換シリル基を表わし、ＸはＲがアルキル基の場合は
ハロゲン原子または硫酸エステル残基を、Ｒがアラルキ
ル基、アルキル置換シリル基の場合はハロゲン原子を表
す。）で示されるアルキル化剤、アラルキル化剤もしく
はシリル化剤を反応させることにより製造することがで
きる。

【０００８】ここで、アルキル化剤としては、例えばメ
チル，エチル，n-プロピル，イソプロピル，n-ブチル，
イソブチル，n-ペンチル，シクロペンチル，n-ヘキシ
ル，2-ヘキシル，シクロヘキシル，n-ヘプチル，2-ヘプ
チル，3-ヘプチル，シクロヘプチル，n-オクチル，2-オ
クチル，3-オクチル，シクロオクチル，n-ノニル，n-デ
シル等の炭素数１〜10のアルキル基を有する塩化アルキ
ル、臭化アルキル、沃化アルキル、アルキル硫酸等があ
げられる。

【０００９】アラルキル剤としては、例えばベンジル，
α−フェネチル，β−フェネチル，ナフチルメチル，ナ
フチルエチル等の炭素数７〜12のアラルキル基を有する
塩化アラルキル、臭化アラルキル、沃化アラルキル等の
ハロゲン化アラルキルが挙げられる。

【００１０】またシリル化剤としては、例えばトリメチ
ルシリル, トリエチルシリル, ジメチル-t- ブチルシリ
ル, トリ-n- プロピルシリル, トリ-n- ブチルシリル等
の炭素数３〜12のアルキルシリル基を有する塩化トリア
ルキルシリル、臭化トリアルキルシリル、沃化トリアル
キルシリル等のハロゲン化トリアルキルシリルが挙げら
れる。

【００１１】かかる式（II) で示される化合物に4,4'−
ジメトキシ−デオキシベンゾインオキシムを反応せしめ
るに当たっては、該オキシムを予めＯ−アルカリ塩とし
た後反応させる二段法、塩基の存在下に該オキシムを反
応させる一段法のいずれも採用できる。

【００１２】先ず二段法について説明する。二段法にお
けるＯ−アルカリ塩は、該オキシムに塩基を作用させる
ことにより、容易に製造し得る。ここで塩基としては、
例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化ア
ルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基が挙げられ、その使用量は該オキシムに対し、通
常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。また溶
媒としては、該塩基と反応しないものであればよいが、
通常N,N- ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ヘキサメチレンホスホリックトリアミド等が用いら
れる。反応温度は通常 -10〜100 ℃、好ましくは０〜
60℃である。反応時間は、通常10分〜５時間程度であ
り、水素の発生量により反応の進行を確認することもで
きる。

【００１３】このようにしてＯ−アルカリ塩が製造され
るが、これに式(II)の化合物を作用させることにより本
発明化合物が得られる。式(II)の化合物はＯ−アルカリ
塩に対し通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量であ
り、反応温度は通常 -10〜100℃、好ましくは０〜６０
℃である。反応時間は通常10分〜10時間程度であり、
反応の進行は、ガスクロマトグラフィー等により確認す
ることもできる。

【００１４】次に、塩基の存在下に4,4'−ジメトキシ−
デオキシベンゾインオキシムと式（II) で示される化合
物とを反応させる一段法について説明する。式（II) の
化合物は該オキシムに対して、通常１〜５当量、好まし
くは１〜２当量用いられる。用いる溶媒としては、非
プロトン溶媒であれば良く、例えばヘキサン、ヘプタン
等の脂肪族炭化水素、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭
化水素、クロロホルム、クロルベンゼン等のハロゲン化
炭化水素などが挙げられる。また塩基としては、例えば
ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の
有機塩基が通常用いられ、その使用量は該オキシムに対
して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
反応温度は、通常 -30〜100 ℃、好ましくは -10〜50
℃であり、反応の進行はガスクロマトグラフィーで確認
し得る。

【００１５】また本発明のオキシム誘導体は、4,4'−ジ
メトキシ−デオキシベンゾインと式(III) Ｈ₂ ＮＯＲ₂ (III) ( 式中、Ｒ₂はアルキル基もしくはアラルキル基を表
す。）で示されるヒドロキシアミン誘導体を反応させる
ことによっても製造することができる。

【００１６】ここで、式(III) で示されるヒドロキシア
ミン誘導体としては、例えばＲ₂がメチル，エチル，n-
プロピル，イソプロピル，n-ブチル，イソブチル，n-ペ
ンチル，シクロペンチル，n-ヘキシル，2-ヘキシル，シ
クロヘキシル，n-ヘプチル，2-ヘプチル，3-ヘプチル，
シクロヘプチル，n-オクチル，2-オクチル，3-オクチ
ル，シクロオクチル，n-ノニル，n-デシル等の炭素数１
〜10のアルキル基、ベンジル，フェネチル，ナフチルメ
チル，ナフチルエチル等の炭素数７〜12のアラルキル基
などであるヒドロキシアミン誘導体が挙げられる。

【００１７】かかるヒドロキシアミン誘導体(III) は、
通常塩酸塩、硫酸塩の形で入手できるので、塩基の存在
下に前記ケトンと反応せしめる。ヒドロキシアミン誘
導体(III) のケトンに対する使用量は、通常１〜10当
量、好ましくは１〜３当量である。ここで、塩基として
は、例えばピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモル
ホリン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ソーダ等の無機塩基があげられる。その使用量
は、ヒドロキシアミン誘導体(III) の塩に対して通常１
当量以上、好ましくは１〜３当量である。

【００１８】溶媒は、ヒドロキシアミン誘導体(III) と
反応しないものであれば良く、例えばベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素、クロロホルム、塩化メチレン、
クロルベンゼン等のハロゲン化炭化水素、メタノール、
エタノール等のアルコール類、ピリジン、トリエチルア
ミン等のアミン類などを挙げることができる。反応温度
は、通常 -20〜150 ℃であり、室温付近でも反応は円滑
に進行する。

【００１９】本発明のオキシム誘導体（Ｉ）は上記のよ
うな方法により生成するができるが、反応混合物から、
抽出、濃縮、蒸留、晶析等の通常の操作によって取り出
すことができる。また再結晶、各種クロマトグラフィ
ー等によってさらに精製することもできる。またシン体
とアンチ体の分離は公知化合物 4,4'−ジメトキシ−デ
オキシベンゾインオキシムの場合は困難であるが、本発
明化合物の場合は容易であるので、必要に応じて分離す
ることもできる。

【００２０】

【発明の効果】かくして目的とするオキシム誘導体
（Ｉ）が製造されるが、該誘導体は抗痙攣活性等を有す
る光学活性ＢＭＰＥの有用な中間体となり得る。例え
ば、オキシム誘導体（Ｉ）を接触還元もしくは水素化リ
チウムアルミニウム、ジボラン等の金属ハライドにより
水素化することにより、ラセミＢＭＰＥに誘導すること
ができる。かかるラセミＢＭＰＥは公知の方法で光学分
割することにより、より有用な光学活性ＢＭＰＥに誘導
することもできる。また、シンまたはアンチのオキシム
誘導体（Ｉ）に不斉源を有する還元剤を作用させること
により、不斉合成反応を起こせしめ、光学活性ＢＭＰＥ
を一挙に、しかも高収率で製造することができる。光
学活性ＢＭＰＥはカルボン酸類の光学分割剤としても優
れた性能を示す。

【００２１】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではな
い。

【００２２】実施例１ 4,4'−ジメトキシ−デオキシベンゾインオキシム 27.1g
をN,N- ジメチルホルムアミド 50ml に溶解した後、50
％水素化ナトリウム 6.24gを加えて、室温下で80分間攪
拌し、次いでヨウ化メチル 22.7gを加えて４時間攪拌し
た。反応液に希塩酸とトルエンを加えて攪拌した後、有
機層を分液してこれを濃縮、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル＝10／
１）で精製することにより、油状の4,4'−ジメトキシ−
デオキシベンゾイン（Ｏ−メチルオキシム）のアンチ体
24.2g( アンチ体100 ％、収率 84.9 ％) 、シン体 3.4
5g( シン／アンチ＝98／２、収率 12.1 ％) を得た。

【００２３】（アンチ体）ＮＭＲ（CDCl₃) δppm 3.75(S,3H), 3.78(S,3H), 4.00(S,3H), 4.11(S,2H), 6.
7 〜6.9(m,4H),7.1 〜7.2(d,2H), 7.5〜7.7(d,2H) （シン体）ＮＭＲ（CDCl₃) δppm 3.75(S,3H), 3.76(S,2H), 3.77(S,3H), 3.89(S,3H), 6.
7 〜6.9(m,4H),7.05〜7.15(d,2H), 7.25〜7.35(d,2H)

【００２４】実施例２実施例１において、4,4'−ジメトキシ−デオキシベンゾ
インオキシム1.08 g、60％水素化ナトリウム0.208 g 、
ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジル1.09 gを用いる以
外は実施例１と同様に反応を実施し、精製をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン／酢酸エチル＝
４／１）で行う以外は実施例１と同様に後処理を行うこ
とにより、アンチ体／シン体比が 84.3 ／15.7の4,4'−
ジメトキシ−デオキシベンゾイン（Ｏ−ベンジルオキシ
ム）1.4 g を得た。

【００２５】（アンチ体）ＮＭＲ（CDCl₃) δppm 3.75(S,3H), 3.78(S,3H), 4.2(S,2H), 5.25(S,2H), 6.7
6 〜7.6(m,13H) （シン体）ＮＭＲ（CDCl₃) δppm 3.74(S,3H), 3.74(S,2H), 3.76(S,2H), 5.16(S,2H), 6.
74〜7.9(m,13H)

【００２６】実施例３ 4,4'−ジメトキシ−デオキシベンゾインオキシム1.08 g
をトルエン30 ml に溶解し、室温下でこれにトリエチル
アミン 0.6g を加えた後、トリメチルシリルクロリド0.
52g の10mlトルエン溶液を滴下し、18時間攪拌した。
次いで、水、10％苛性ソーダ水溶液、２％塩酸、飽和食
塩水で順次洗浄し、芒硝で乾燥した後、減圧濃縮した。
残留物をカラムクロマトグラフィー(n- ヘキサン／酢酸
エチル＝４／１）で精製することにより、アンチ体／シ
ン体比が 96／４の4,4'−ジメトキシ−デオキシベンゾ
イン（Ｏ−トリメチルシリルオキシム）1.27g を得た。

【００２７】ＮＭＲ（CDCl₃) δppm 0.25(S,9H), 3.75(S,3H), 3.79(S,3H), 4.15(S,2H),6.7
6 〜6.85(m,4H),7.11(d,2H), 7.65(d,2H)

【００２８】参考例１窒素雰囲気下(-)-ノルエフェドリン１ミリモル（0.151g) を
テトラヒドロフラン(THF) 0.5ml に溶解し、これにボラ
ン 2mlのTHF 溶液を加えて、20℃下で20分攪拌した。こ
れに実施例１で得られたアンチ−4,4'−ジメトキシ−デ
オキシベンゾイン（Ｏ−メチルオキシム） 0.285g(１ミ
リモル) のトルエン溶液を滴下し、50℃で24時間攪拌
後、80℃に昇温し、同温度で24時間攪拌した。次いで、
室温まで冷却後、10％塩酸を加えて同温度で１時間攪拌
した後、反応液を減圧濃縮した。これに苛性ソーダ水溶
液を加えて塩基性にした後、ヘキサン抽出、有機層を濃
縮することにより、ＢＭＰＥ 0.25gを得た。ガスクロマ
トグラフィーで分析したところ純度は97％であった。Ｂ
ＭＰＥのエナンチオマー比を、光学活性カラムを用いた
高速液体クロマトグラフィーにより求めたところ、ｄ体
93.2％、ｌ体 6.8 ％であった。

【００２９】参考例２参考例１において、アンチ−4,4'−ジメトキシ−デオキ
シベンゾイン（Ｏ−メチルオキシム）のかわりに、実施
例１で得られたシン体 0.271g(１ミリモル) を用いる以
外は、参考例１に準拠して実施し純度96％のＢＭＰＥ
0.249gを得た。エナンチオマー比は、ｄ体 8.7 ％、ｌ
体 91.3 ％であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献米国特許3577441（ＵＳ，Ａ) ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ, Ｖｏｌ．58，Ｎｏ．１（1969）ｐ．138 −141 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式 (Ｉ) ( 式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基もしくはアルキ
ル置換シリル基を表す。）で示されるオキシム誘導体。
【請求項２】4,4'−ジメトキシ−デオキシベンゾインオ
キシムに式（II）Ｒ−Ｘ（II) ( 式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基もしくはアルキ
ル置換シリル基を表わし、ＸはＲがアルキル基の場合は
ハロゲン原子または硫酸エステル残基を、Ｒがアラルキ
ル基、アルキル置換シリル基の場合はハロゲン原子を表
す。）で示されるアルキル化剤、アラルキル化剤もしく
はシリル化剤を反応させることを特徴とする式（Ｉ） ( 式中、Ｒはアルキル基、アラルキル基もしくはアルキ
ル置換シリル基を表す。）で示されるオキシム誘導体の
製造法。