JP3823787B2

JP3823787B2 - スフィンゴミエリン類縁体とその製法

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Publication number: JP3823787B2
Application number: JP2001277974A
Authority: JP
Inventors: 敏和箱木; 美沙子泰地; 博史土川; 成雄勝村
Original assignee: Daiso Co Ltd
Current assignee: Osaka Soda Co Ltd
Priority date: 2001-09-13
Filing date: 2001-09-13
Publication date: 2006-09-20
Anticipated expiration: 2021-09-13
Also published as: JP2003081985A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、リン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対して拮抗的に阻害する物質として期待される新規スフィンゴミエリン類縁体およびその製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
スフィンゴミエリナーゼは、スフィンゴミエリンのリン酸エステル部を加水分解する酵素であり、この働きによりスフィンゴミエリンはセラミドとホスホコリンに分解される。代謝産物であるセラミドは細胞分化やアポトーシス誘導体の情報伝達因子として機能し、プロテインキナーゼＣの酵素活性を阻害することが明らかになっている。またスフィンゴミエリンなどのスフィンゴ脂質がセカンドメッセンジャーとして、増殖・分化・アポトーシスなどの細胞機能において重要な役割を果たしていると考えられていることから、スフィンゴミエリナーゼの重要性が注目され、その作用機構の解明が望まれている。
スフィンゴミエリナーゼは、いまだ数多くの種類の中でごく一部の１次構造が解明された程度であり、その高次構造や加水分解機構など詳しいことは明らかにされていないが、スフィンゴミエリナーゼ阻害剤となりうる物質の開発が望まれ、そしてそれが安価で大量合成されることも望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは下記式（１）で示される新規スフィンゴミエリン類縁体の合成に成功した。
また、γ−ブチロラクトンから得られる後記式（２）で表される化合物を出発原料に用いて、本発明のスフィンゴミエリン類縁体が効率よく合成できることを見出した。
光学活性な化合物を合成する際、操作が簡便で収率がよく、しかも光学純度が高く保持されることが肝要である。このような要望に合致する製造法として、化学変換しやすいキラル中間体を合成し、この化合物を経て目的物を製造するという手法がある。この方法で重要な点は、このキラル中間体が操作の点で取り扱い易いうえに、安価でかつ大量に入手可能な物質のことである。本発明に係る化合物は光学異性体として存在する場合が多く、本発明方法はこれらの要望を満たした方法でもある。
即ち、本発明は、特にリン脂質加水分解酵素であるスフィンゴミエリナーゼの触媒部位に作用し、基質に対拮抗的に阻害する物質として期待されるスフィンゴミエリン類縁体およびその製造法、特に効率的製造法を提供することにある。
本発明は下記一般式（１）
【０００４】
【化２６】

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体に関する。
上記Ｒ^１で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基等が挙げられ、好ましい基はヘプチル基、１−ペンタデセニル基である。上記Ｒ^１で示される基のうち、アリール基の具体例としては、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
上記Ｒ^１で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
【０００５】
上記Ｒ^２で示される基のうち、炭素数１〜２０のアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基等が挙げられ、好ましい基はヘプチル基、ヘプタデシル基である。
上記Ｒ^２で示される基のうち、アリール基の具体例としては、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基が挙げられ、好ましい基はフェニル基である。
上記Ｒ^２で示される基のうち、アリール基置換炭素数１〜６のアルキル基の具体例としては、ベンジル基、１−フェネチル基等であり、好ましい基はベンジル基である。
【０００６】
一般式（１）で示される本発明の化合物のうち好ましい化合物は
Ｒ^１が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、ベンジル基、１−フェネチル基で、
Ｒ^２が、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基、オクチル基、デシル基、ウンデシル基、ヘプタデシル基、アリル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基である化合物である。
特に好ましい化合物は、Ｒ^１がヘプチル基、１−ペンタデセニル基、フェニル基、ベンジル基であり、Ｒ^２がペンチル基、ヘプチル基、ヘプタデシル基である化合物である。
【０００７】
本発明はまた、上記一般式（１）の化合物の製造法並びにその中間体に関する。
本発明の化合物（１）の製造法につき以下に詳細に説明する。
その製造行程は以下のスキーム１で示される。
【０００８】
【化２７】
スキーム１

（上記式中、Ｒ^３は水酸基保護基を意味し、Ｒ^４はアミノ保護基を意味し、そしてＲ^５はアラルキル基またはアルケニル基を意味し、Ｒ^６は炭素数１〜６のアルキル基またはアラルキル基を意味し、Ｒ^１およびＲ^２は前記に同じ。）
【０００９】
以下に化合物（１）の製造法について説明する。
まず、一般式（２）で表される化合物の水酸基を保護することにより一般式（３）で表される化合物が得られる。
保護基としては、テトラヒドロピラン、メトキシメチル、ベンジル等のエーテル系保護基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のシリル系保護基等が挙げられるが、好ましくはテトラヒドロピランである。
使用する溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは０℃から室温である。
【００１０】
一般式（３）で表される化合物のアミノ基を保護することにより一般式（４）で表される化合物が得られる。
アミノ基の保護基としては公知のアミノ基の保護基はいずれも使用できるが、好ましくはメトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンジル基等が挙げられるが、特に好ましいのはベンジル基である。
ついで一般式（４）で表される化合物を塩基を用いて加水分解することにより開環して、一般式（５）で表される化合物が得られる。
使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物である。塩基の使用量は、基質に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００１１】
使用する溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
得られた一般式（５）と酸ハライドを塩基の存在下反応させ、アミド化させることにより一般式（６）で表される化合物が得られる。
【００１２】
使用する酸ハライドとしては、アセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリルクロリド、カプロイルクロリド、ベンゾイルクロリド等の炭素数１〜２０の環状または非環状アシルクロリドが挙げられる。酸ハライドの使用量は、基質に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
使用する溶媒としては、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、トリグライムジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩である。塩基の使用量は、基質に対して１〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
【００１３】
得られた一般式（６）で表される化合物の２級水酸基を保護することにより一般式（７）で表される化合物が得られる。
保護基としては、テトラヒドロピラン、メトキシメチル、ベンジル等のエーテル系保護基、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等のシリル系保護基等が挙げられるが、好ましくはベンジル基である。
一般式（７）で表される化合物の１級水酸基の脱保護をすることにより一般式（８）で表される化合物が得られる。脱保護は、保護基の種類に応じた公知の方法で行うが、例えば保護基がテトラヒドロピランの場合、メタノール等の溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸触媒存在下、脱保護することができる。ベンジルの場合は、水素雰囲気下、溶媒中での接触還元、またはアルカリ金属−アンモニア還元して脱保護することができる。
一般式（８）で表される化合物のアルコールを酸化しカルボン酸にすることにより一般式（９）で表される化合物が得られる。
酸化する方法としては、クロム酸類を用いる酸化、過マンガン酸化カリウムを用いる酸化、ルテニウムを用いる酸化、ニトロキシル化合物を用いる酸化等、公知の方法で酸化できるが、好ましいものとして例えば、ジメチルホルムアミド中、ピリジニウムジクロメートを用いる方法が挙げられる。
【００１４】
一般式（９）で表される化合物のカルボン酸をクルチウス(Crutius) 転位反応に付す、即ちアルコール存在下、例えばジフェニルホスホリルアジドを用い保護されたアミンに変換する、ことにより一般式（１０）で表される化合物が得られる。
使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジグライム、トリグライム、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテル系溶媒、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の還流温度までで、好ましくは室温から溶媒の還流温度である。
使用するアルコールとしては、メタノール、エタノール、アリルアルコール、プロパノール、ｔ−ブタノール等の炭素数１〜６のアルコール、ベンジルアルコール、クロロベンジルアルコール、ニトロベンジルアルコール等の置換および非置換ベンジルアルコールが挙げられる。好ましいアルコールは、除去が容易であるベンジルアルコールである。
【００１５】
一般式（１０）で表される化合物のアミド、水酸基、アミンの保護基をはずすことにより一般式（１１）で表される化合物が得られる。３つの保護基がそれぞれ違う場合、別々に公知の方法で除去しなければならないが、３つとも同じ場合、例えばベンジルの場合は容易に除去できる。この場合、脱保護の条件としては、水素雰囲気下、溶媒中での接触還元、またはアルカリ金属−アンモニア還元が用いられる。アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
【００１６】
一般式（１１）で表される化合物に、例えば２−クロロ−２−オキソ−１，３−ジオキサホスホラン、そしてトリメチルアミンを反応させることにより一般式（１）で表されるスフィンゴミエリン類縁体が得られる。
使用する溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、水媒体、並びにこれらの混合溶媒等が挙げられる。
以下に実施例を示すが、これに限定されるものではない。
【００１７】
【実施例】
【実施例１】
テトラヒドロピラニルエーテル（THP）体（１２）の合成
（４Ｓ）−（２−ヒドロキシエチル）−（３Ｒ）−（５−ヘプチル）−２−オキサゾリジノン(4.00 g, 17.44 mmol)のジクロロメタン(52.3 mL)溶液に０℃でピリジニウムパラトルエンスルホネート（PPTS）(2.19 g, 8.72 mmol)、ジヒドロピラン(2.23 mL, 24.42 mmol)を順次加え、室温に昇温した。２０時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、ＴＨＰ体（１２）(5.47 g, quant.)を異性体の混合物として得た。
【００１８】
【化２８】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 5.82 (a pair of s, 1H), 4.62 4.52 (m, 2H), 3.97 - 3.80 (m, 3H), 3.62 - 3.48 (m, 2H), 1.84 - 1.28 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 159.1, 159.0, 99.5, 99.4, 79.9, 79.8, 65.6, 64.8, 63.3, 62.9, 55.2, 54.2, 31.7, 30.7, 30.5, 29.5, 29.5, 29.4, 29.4, 29.3, 29.0, 25.8, 25.2, 22.6, 20.0, 19.9, 14.0;
IR (NaCl neat): 3289, 2928, 2859, 1748 cm^-1.
【００１９】
ベンジル体（１３）の合成
ＴＨＰ体（１２）(2.41 g, 7.69 mmol)のＤＭＦ(23.1 mL)溶液に０^ｏＣで
６２．５％水素化ナトリウム(443 mg, 11.54 mmol)、ベンジルブロミド(1.37 mL, 11.54 mmol)を順次加えた後室温に昇温した。２時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、ベンジル体（１３）(3.07 g, 98.8 %)を異性体の混合物として得た。
【００２０】
【化２９】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 7.27 7.37 (m, 5H), 4.81 (dd, J = 2.2, 15.4 Hz, 1H), 4.40 4.51 (m, 2H), 4.12 (dd, J = 6.8, 15.4 Hz, 1H), 3.66 3.81 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 1.20 1.94 (m, 20H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz) δ: 158.4, 136.3, 128.69, 128.68, 128.0, 127.9, 99.1, 98.9, 78.2, 64.0, 63.9, 62.4, 55.6, 55.5, 46.2, 46.1, 31.7, 30.5, 29.5, 29.3, 27.2, 27.1, 25.8, 25.3, 22.6, 19.52, 19.46, 14.0;
IR (KBr disk): 2928, 1752, 1416, 1123, 1080, 1036 cm^-1
【００２１】
開環体（１４）の合成
ベンジル体（１３）(100 mg, 0.25 mmol)のエタノール(5.00 mL)溶液に８Ｎ水酸化カリウム(4.00 mL)水溶液を加え、攪拌後１００℃に昇温した。５時間攪拌後０℃に戻し、２Ｎ塩酸水溶液を加え反応混合物を中和した。エタノールを減圧下留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、開環体（１４）(81 mg, 86.5 %)を異性体の混合物として得た。
【００２２】
【化３０】

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ7.22-7.35 (m, 5H), 4.53 (a pair of dd, J=2.7, 3.4 Hz, J=3.2, 3.7 Hz, 1H), 3.70-3.90 (m, 5H), 3.43-3.51 (m, 2H), 2.72 (ddd, J=3.7, 3.9, 7.6 Hz, 1H), 2.72 (br s, 1H), 1.27-1.80 (m, 20H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz) δ: 140.3, 128.4, 128.2, 128.1, 127.0, 98.9, 98.8, 70.1, 70.0, 66.0, 65.7, 62.2, 60.5, 60.3, 51.63, 51.61, 32.6, 32.5, 31.8, 30.6, 30.5, 29.7, 29.2, 28.04, 27.97, 26.4, 25.3, 22.6, 19.4, 14.1;IR (NaCl neat): 3428, 3347, 2928, 1456, 1123, 1076, 1034 cm^-1
【００２３】
アシル体（１５）の合成
開環体（１４） (757 mg, 2.01 mmol)のＴＨＦ(6.01 mL)と水(6.01 mL)の０℃の混合溶媒に、炭酸カリウム (2.77 mg, 20.05 mmol)とカプロイルクロリド(0.42 mL, 3.01 mmol)を順次加え、１５分間撹拌した。反応溶液に水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、アシル体（１５）(954 mg, quant.)を異性体の混合物として得た。
【００２４】
【化３１】

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.20-7.38 (m, 5H), 5.55 (br s, 1H), 4.79 (dd, J=15.9 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.34 (dd, J=16.1 Hz, 1H), 3.27-3.93 (m, 6H), 2.21-2.53 (m, 3H), 1.41-1.95 (m, 10H), 1.00-1.40 (m, 18H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.86 (t, J=7.1 Hz, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 175.3, 136.7, 128.84, 129.79, 127.93, 127.86, 127.5, 127.4, 99.2, 99.0, 74.8, 74.7, 64.6, 64.3, 63.3, 63.1, 62.5, 54.9, 35.1, 34.7, 31.7, 31.5, 31.1, 30.9, 29.3, 29.09, 29.06, 25.7, 25.6, 25.44, 25.38, 25.13, 25.10, 25.0, 22.6, 22.4, 20.3, 19.7, 14.1, 13.9;
IR (NaCl neat): 3403, 2928, 1622, 1452, 1136, 1078, 1034 cm^-1
【００２５】
ジベンジル体（１６）の合成
アシル体（１５）(7.38 g, 15.52 mmol)のＤＭＦ(46.55 mL)溶液に０℃で水素化ナトリウム(559 mg, 23.27 mmol)、ベンジルブロミド(2.77 mL, 23.27 mmol)を順次加えた後、室温に昇温した。１５時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより分離・精製し、ジベンジル体（１６）(7.59 g, 86.5 %)を異性体混合物として得た。
【００２６】
【化３２】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 7.13-7.37 (m, 10H), 4.40-4.73 (m, 4H), 3.99-4.27 (m, 2H), 3.43-3.87 (m, 4H), 3.09-3.33 (a pair of m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.12-2.25 (m, 27H), 0.83-0.93 (m, 6H);
¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz) δ: 174.54, 174.52, 139.6, 139.5, 138.7, 138.6, 138.22, 138.15, 128.5, 128.33, 128.30, 128.2, 128.1, 127.7, 127.63, 127.59, 127.51, 127.47, 127.28, 127.25, 127.0, 126.6, 126.2, 126.1, 99.1, 99.0, 98.7, 98.6, 82.1, 77.3, 77.0, 76.7, 72.3, 72.1, 71.2, 71.0, 65.44, 65.40, 63.8, 63.6, 62.5, 62.34, 62.29, 62.2, 57.3, 57.0, 45.4, 45.3, 34.1, 33.6, 33.5, 31.8, 31.7, 31.6, 31.5, 30.74, 30.70, 29.9, 29.7, 29.20, 29.26, 28.0, 27.3, 25.8, 25.7, 25.44, 25.35, 25.2, 25.1, 25.02, 24.98, 22.62, 22.58, 22.55, 22.53, 22.4, 19.7, 19.61, 19.58, 19.53, 14.2, 14.1, 14.03 14.00, 13.9;
IR (NaCl neat): 2928, 1649, 1454, 1034, 731 cm^-1
【００２７】
脱ＴＨＰ体（１７）の合成
ジベンジル体（１６）(902 mg, 1.59 mmol)のメタノール(7.97 mL)溶液に室温でパラトルエンスルホン酸(303 mg, 1.59 mmol)を加え、１．５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、脱ＴＨＰ体（１７）(768 mg, quant.)を得た。
【００２８】
【化３３】

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 7.21-7.35 (m, 6H), 7.07-7.13 (m, 4H), 4.87 (br s, 1H), 4.77 (d, J=17.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.59-3.65 (m, 3H), 3.32-3.38 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.18-1.85 (m, 20H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J=7.1 Hz, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃, 100 MHz) δ: 176.4, 138.5, 138.0, 128.6, 128.1, 127.2, 127.1, 125.8, 80.9, 70.4, 58.7, 52.5, 47.5, 33.6, 31.8, 31.5, 31.2, 29.8, 29.1, 25.8, 25.3, 22.6, 22.4, 14.0, 13.9;
IR (KBr disk): 3428. 2928, 1626, 1454, 1063, 731 cm-1
[α] _D ^19.0 −29.8 (c = 1.088, CHCl₃);
【００２９】
カルボン酸（１８）の合成
０℃に冷却したピリジニウムジクロメート（PDC）のＤＭＦ溶液に脱ＴＨＰ体（１７）(430mg, 0.77mmol)のＤＭＦ溶液を滴下し、５分間攪拌した後、室温に昇温した。そのままの温度で１７．５時間攪拌した後、反応混合物中に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、カルボン酸（１８）(1.77 g, 86.1 %)を異性体の混合物として得た。
【００３０】
【化３４】

¹H NMR (CDCl₃, 400MHz) δ: 7.15-7.36 (m, 10H), 4.44-4.67 (m, 4H), 4.25 (a pair of d, J=11.22 Hz, 1H), 3.64 (a pair of m, 1H), 2.81 (a pair of dd, J=5.1, 16.4 Hz, 1H), 2.69 (a pair of d, J=11.1 Hz, 1H), 2.49 (a pair of dd, J=8.5, 16.8 Hz, 1H), 2.27 (a pair of t, J=7.3 Hz, 1H), 1.20-1.76 (m, 20H);
¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz) δ: 176.4, 175.9, 174.9, 174.6, 148.5, 138.9, 138.3, 137.5, 137.0, 128.7, 128.4, 128.3, 128.2, 127.8, 127.7, 127.6, 127.5, 127.4, 127.3, 126.8, 126.5, 124.1, 80.9, 80.6, 72.4, 71.8, 60.4, 56.8, 56.2, 50.8, 45.4, 34.7, 34.1, 34.0, 33.3, 31.8, 31.7, 31.52, 31.46, 29.8, 29.7, 29.1, 25.5, 25.2, 25.0, 22.6, 22.5, 22.4, 14.2, 14.1, 14.0, 13.9;
IR (NaCl neat): 3032, 2930, 1730, 1649, 1607, 1454, 1418, 1074 cm-1
【００３１】
転位体（１９）の合成
カルボン酸（１８）(1.72 g, 3.47 mmol)のトルエン(10.42 mL)溶液に室温でトリエチルアミン(0.59 mL, 4.17 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(1.12 mL, 5.21 mmol)を順次加えた後、６０^ｏＣに昇温し３時間攪拌した。その後、１３０℃に昇温し１時間攪拌した後、ベンジルアルコール(0.72 mL, 6.95 mmol)を加え、さらに３時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより粗精製し、転位体（１９）とし、これをそのまま次の反応に用いた。
【化３５】

【００３２】
アミノセラミド体（２０）の合成
アルゴン雰囲気下、反応容器を−７８℃に冷却し、アンモニア(52.11 mL)凝縮した。この中に金属ナトリウム(1.198 g, 52.11 mmol)を加え、５分間攪拌した。この中に先に得られた転位体（１９）混合物(3.47 mmol)のＴＨＦ (52.11 mL)溶液を滴下した後、アイスバスを除去し３．５時間還流した。再び、反応混合物を−７８℃に冷却し、塩化アンモニウムの固体を加え、アンモニアを除去した。残渣に酢酸エチルを加え希釈した後、無水硫酸マグネシウムを加え乾燥し、セライトろ過し、凝縮を行った。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、アミノセラミド体（２０）(323 mg, 2段階収率32.5 %)を結晶として得た。
【００３３】
【化３６】

¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ:3.83 (ddd, J = 4.2, 7.3, 7.8 Hz, 1H), 3.54 (dt, J = 2.9, 7.6 Hz, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 8.3, 12.9 Hz, 1H), 2.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 1.67 (m, 20H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H);
¹³C NMR (CD₃OD, 100MHz) δ: 176.7, 73.4, 55.6, 42.8, 37.2, 35.2, 33.0, 32.6, 30.7, 30.4, 26.7, 26.5, 23.7, 23.5, 14.4, 14.3;
IR (KBr disk): 3353, 3310, 2922, 1644, 1545, 1464 cm^-1.
[α] _D ^20.0 −0.515 (c = 1.088, MeOH);
【００３４】
スフィンゴミエリン類縁体（２１）の合成
アルゴン雰囲気下、アミノセラミド体（２０）(231 mg, 0.806 mmol)の１０℃のベンゼン(12.1 mL)溶液にトリメチルアミン(0.12 mL, 0.887 mmol)、２−クロロ−２−オキソ−１，３−ジオキサホスホラン(0.08 mL, 0.887 mmol)を順次加え、１時間攪拌した。これをすばやくセライトろ過し、溶媒を凝縮した。ベンゼン共沸を３度行うことにより水を完全に除去した後、ＤＭＦを加え、この溶液をオートクレーブに移し、−７８℃に冷却した。この中に１０ mLの無水にしたトリメチルアミンを加えた後、６０℃に昇温し、２日間攪拌した。トリメチルアミンを除去した後、メタノールで洗浄し、溶媒を凝縮した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（CH₃CN: H₂O=3:7）で精製を行い、スフィンゴミエリン類縁体（２１）(10 mg, 2.7%)を得た。
【００３５】
【化３７】

¹H NMR (CD₃OD, 400MHz) δ: 4.20-4.38 (m, 3H), 4.17 (m, 1H), 3.66 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.20-3.23 (m, 10 H), 3.04 (dd, J=8.3, 12.9 Hz, 1H), 2.26 (t, J=7.56 Hz, 2H), 1.24-1.67 (m, 20 H), 0.92 (t, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J=6.8 Hz, 3H);
【００３６】
【発明の効果】
本発明に係る新規スフィンゴミエリン類縁体（１）はスフィンゴミエリナーゼ阻害活性を有し、医薬品、殊にスフィンゴミエリナーゼ阻害剤としての応用が期待される。また、本発明方法によれば、効率よく、あるいは高光学純度のスフィンゴミエリン類縁体（１）を製造することができる。

Claims

一般式（１）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体。
式（１）において、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数が５〜１７のアルキル基である請求項１の化合物。
式（１）において、Ｒ¹がヘプチル基、Ｒ²がペンチル基である請求項１の化合物。
式（１）において、Ｒ¹が１−ペンタデセニル基、Ｒ²がヘプタデシル基である請求項１の化合物。
式（１）で表される化合物が光学活性である請求項１の化合物。
一般式（２）

（式中、Ｒ¹は不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味する。）
で表される化合物の水酸基を保護し、一般式（３）

（式中、Ｒ³は水酸基保護基を意味し、Ｒ¹は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついでアミノ基を保護し、一般式（４）

（式中、Ｒ⁴はアミノ保護基を意味し、Ｒ¹およびＲ³は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついで開環し、一般式（５）

（式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついでアミド化し、一般式（６）

（式中、Ｒ²は不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついで２級水酸基を保護し、一般式（７）

（式中、Ｒ⁵はアラルキル基またはアルケニル基を意味し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついで１級水酸基の脱保護をし、一般式（８）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついで酸化し、一般式（９）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついでクルチウス（Curtius)転位反応に付し、一般式（１０）

（式中、Ｒ⁶は炭素数１〜６のアルキル基またはアラルキル基を意味し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついで脱保護し、一般式（１１）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついでこの化合物に２−ハロゲノ−２−オキソ−１，３−ジオキサホスホラン、そしてトリメチルアミンを反応させることを特徴とする一般式（１）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²は上記に同じ。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体の製法。
一般式（９）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なって、不飽和結合を有することもある炭素数が１〜２０のアルキル基、アリール基、またはアリール基置換炭素数１〜６のアルキル基を意味し、Ｒ⁴はアミノ保護基を意味し、Ｒ⁵はアラルキル基またはアルケニル基を意味する。）
で表される化合物をクルチウス（Crutius）転位反応に付し、一般式（１０）

（式中、Ｒ⁶は炭素数１〜６のアルキル基またはアラルキル基を意味し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁵は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついで脱保護し、一般式（１１）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記に同じ。）
で表される化合物を得、ついでこの化合物に２−ハロゲノ−２−オキソ−１，３−ジオキサホスホラン、そしてトリメチルアミンを反応させることを特徴とする一般式（１）

（式中、Ｒ¹およびＲ²は上記に同じ。）
で表されるスフィンゴミエリン類縁体の製法。