KR20020060988A - 시클릭 아미노산의 입체선택적 합성 방법 - Google Patents

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데이비드 클리브 블레이크모어
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (A)의 입체특이적 3-치환된 5원 고리 이성질체의 제조 방법이다. 최종 생성물은 간질, 실신 발작, 운동 기능 감소증, 두개 질병, 신경변성 질병, 우울증, 불안, 공포, 통증, 신경병리학적 질병, 위장병(예: 과민성 대장 증후군(IBS)), 염증(특히, 관절염), 수면병, 월경전 증후군, 및 고온 섬광의 치료용 약제로 유용하다. 본 발명은 하기 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 가바펜틴(Neutrontin)의 유사체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 입체선택적으로 합성하는 새로운 방법을 제공한다.
(A)
(I) (II) (III) (IV)
(상기 식들에서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)

Description

시클릭 아미노산의 입체선택적 합성 방법 {Method For The Stereoselective Synthesis Of Cyclic Amino Acids}
화학식
(여기서, R1은 수소 또는 저급 알킬 라디칼이고 n은 4, 5 또는 6임)
의 화합물은 미국 특허 제4,024,175호 및 그의 분할 미국 특허 제4,087,544호에 알려져 있다. 개시된 용도는 티오세미카르바지드(thiosemicarbazide)에 의해 유발된 경련에 대한 보호 효과, 카디아졸(cardiazole) 경련, 뇌 질병, 간질, 실신 발작, 운동 기능 감소증, 및 두개 외상에 대한 보호 작용, 및 뇌 기능의 향상이다. 상기 화합물은 노인병 환자에게 유용하다. 상기 특허들은 본원에 참고로 인용한다.
2000년 2월 8일에 출원된 미국 특허 출원 제09/485,382호는 부분적으로 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 교시한다.
I
상기 식에서, R은 수소 또는 저급 알킬이고; R1내지 R8은 각각 독립적으로 수소, 탄소 원자 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 벤질, 불소, 염소, 브롬, 히드록시, 히드록시메틸, 아미노, 아미노메틸, 트리플루오로메틸, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15, -OR15(여기서, R15는 탄소 원자 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 페닐, 또는 벤질임)이되 R1내지 R8이 동시에 수소는 아니다. 이 특허 출원을 본원에 참고로 인용한다.
미국 특허 제5,929,116호는 하기 화학식 (I), (II) 및 (III)의 엔도텔린 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 기재하고 있다:
(I)(II)(III)
상기 식들에서,
R1은 -X(CH2)nAr이고;
R2는 Ar이고;
P1은 -X(CH2)nR8이고;
P2는 -X(CH2)nR8또는 -XR9Y이고;
R3및 R5는 독립적으로 수소, R11, OH, C1-8알콕시, S(O)qR11, N(R6)2, Br, F, I, Cl, CF3, NHCOR6, -R11CO2R7, -XR9-Y, 또는 -X(CH2)nR8(여기서, -X(CH2)nR8내의 각 메틸렌기는 비치환되거나 하나 또는 두개의 -(CH2)nAr 기에 의해 치환될 수 있음)이고;
R4는 수소, R11, OH, C1-5알콕시, S(O)qR11, N(R6)2, -X(R11), Br, F, I, Cl, 또는 NHCOR6(여기서, C1-5알콕시는 비치환되거나 OH, 메톡시, 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있음)이고;
R6은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R7은 독립적으로 수소, C1-6알킬, 또는 (CH2)nAr이고;
R8은 수소, R11, CO2R7, PO3H2, SO2NR7R11, NR7SO2R11, P(O)(OH)R7, CN, -C(O)N(R6)2, 테트라졸, 또는 OR6이고;
R9는 C1-10알킬, C2-10알케닐, 또는 페닐로서, 이들은 모두 비치환되거나 하나 이상의 OH, N(R6)2, COOH, >C=O, 할로겐, 또는 XC1-5알킬에 의해 치환될 수 있고;
R10은 R3또는 R4이고;
R11은 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐로서, 이들은 모두 비치환되거나 하나 이상의 OH, CH2OH, N(R6)2, 또는 수소에 의해 치환될 수 있고;
X는 (CH2)n, O, NR6, 또는 S(O)q이고;
Y는 CH3또는 X(CH2)nAr이고;
Ar은
(a)또는 (b)또는
나프틸, 인돌릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴 이미다졸리디닐, 티아졸리디닐, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤릴, 또는 피리미딜로서, 이들은 모두 비치환되거나 하나 이상의 R3 또는 R4 기에 의해 치환될 수 있고;
A는 >C=O, 또는 [C(R6)2]m이고;
B는 -CH2- 또는 -O-이고;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, OH, C1-8알콕시, S(O)qC1-8알킬, N(R6)2, Br, F, I, Cl, NHCOR6, -X(CH2)nR8, XR9Y, 페닐, 벤질, 또는 C3-6시클로알킬(여기서, C1-8알킬, C2-8알케닐, 또는 C2-8알키닐은 COOH, OH, CO(CH2)nCH3, CO(CH2)nCH2N(R6)2, 또는 할로겐에 의해 임의치환될 수 있음)이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
n은 0 내지 6의 정수이고;
m은 1, 2, 또는 3이고;
화학식 (I)에서 점선은 이중 결합의 임의 존재를 나타내되;
단,
- 임의적 이중 결합이 존재하는 경우, R10은 하나뿐이고, P1은 없으며, P2는 NR6R9Y가 아니고;
- 화학식 (III)에서 X는 NR6이 아니고 Z3은 OH 또는 N(R6)2가 아니고;
- 화학식 (II)에서 Z1및 Z3은 OH, N(R6)2, 또는 요오드가 아니고;
- 화학식 (I)에서 임의적 이중 결합이 존재하고 X-R2가 이 이중 결합에 부착되는 경우, X는 NR6이 아니고;
- 화학식 (I)에서 임의적 이중 결합이 존재하고 R1이 이 이중 결합에 직접 부착되는 경우, R1은 NR6Ar이 아니고;
- R3, R5, Z1, Z2, 또는 Z3이 X(CH2)nR8이고 n이 0이 아닌 경우, R8이 OR6또는CO2H일 때 X는 산소 또는 NR6이다.
상기 발명에는 활성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염도 포함된다.
2 이상의 입체 이성질체로 이루어진 화합물의 바람직한 약리 활성의 대부분 또는 모두는 입체 이성질체들 중 하나에만 있는 경우가 많다. 다른 입체 이성질체는 좋아야 비활성이거나 독성과 같은 바람직하지 못한 부작용을 나타낸다. 따라서, 화합물이 2 이상의 입체 이성질체로 이루어지는 경우, 다른 비활성 또는 유해 입체 이성질체에 의한 오염이 전혀 없거나 거의 없는 형태로 유익한 입체 이성질체를 선택적으로 제조하는 방법을 개발하는 것이 중요하고 때로는 필수적이다. 하지만, 보통, 다른 비활성 또는 유해 입체 이성질체에 의한 오염이 전혀 없거나 거의 없는 형태로 유익한 입체 이성질체를 제조하는 방법을 찾는 것은 매우 어렵다. 놀랍게도, 본 발명자들은 시판되고 있는 항경련제인 가바펜틴의 중요한 특정 3 치환된 시클로펜틸 함유 아미노산 유사체의 신규한 제법을 발명하였다. 이 제법은 고도의 입체 화학적 순도를 갖는 바람직한 입체 이성질체를 제공한다.
상기 종래 기술 중 어떤 것도 본 발명의 합성 방법을 교시하고 있지 않다.
발명의 요약
본 발명은 가바펜틴의 중요한 3 치환된 시클로펜틸 기재 유사체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 신규한 합성 방법을 포함한다. 가바펜틴은 Neurontin이라는 상표명 하에 발작병, 특히 간질의 치료용으로 시판되고 있으며,그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 잘 알려진 의학적 도움을 제공한다. 본 발명은 고도의 입체화학적 순도를 갖는 상기 유사체의 각 입체 이성질체를 합성할 수 있는, 가바펜틴의 3 치환된 시클로펜틸 기재 유사체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조를 위한 신규한 합성 방법을 포함한다. 이 방법은 하기 화학식 (I), (II), (III) 및 (IV)의 순수한 입체 이성질체를 제공한다:
(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임).
또한, 본 발명은 하기 화학식 (6) 및 (26)의 주요 중간체를 포함한다. 또한, 본 발명은 하기 화학식 (6) 및 (26)의 화합물의 제조를 위한 신규한 합성 방법을 제공한다. 이 방법에 의하면 고도의 입체화학적 순도를 갖는 화학식 (6) 및 (26)의 화합물의 각 입체 이성질체를 합성할 수 있다. 이 방법은 하기 화학식 (6) 및 (26)의 순수한 입체 이성질체를 제공한다:
상기 식들에서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
본 발명은,
a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는단계;
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (6)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
<화학식 6>
f) 상기 단계 e)의 생성물을, 요오도메탄, 용매, 및 염기의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 메탄올 및 산에 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 용매 중 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 용매 중 디아조메탄 또는 트리메틸실릴디아조메탄의 용액에 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (8)의 카르복실산을 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (9)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 g)의 생성물을, 용매 중, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (9)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매와 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (10)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물을 용매와 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계; 및
k) 상기 단계 j)의 생성물을 하기 화학식 (I)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 I>
를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 I>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 알킬 또는 벤질이다.
상기 방법을 하기 반응식 (1)에 도식화하였다.
a) R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 벤질로부터 선택된 것인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를, 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논과, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸메틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 아세트산과, β-알라닌, 암모늄 아세테이트, 및 피페리딘으로부터 선택된 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고,공비 증류, 활성화 분자체, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산나트륨, 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 선택된 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 1>
<화학식 2>
b) 상기 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란, 벤젠, 1,4-디옥산, 헥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 3a>
<화학식 3b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 수성 아세트산 중, 6-12 M HCl, 12 M H2SO4, 10%-48% wt/wt 히드로브롬산, 및 HBr로부터 선택된 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 4a>
<화학식 4b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 헥산, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중에서, (S)-α-메틸-벤질아민, (R)-α-메틸-벤질아민, (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, (S)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 및 피리딘으로부터 선택된 아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
<화학식 5>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산, 수성 황산, 수성 아세트산, 아세트산 중에 용해된 염산, 또는 물이 첨가된 아세트산 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산과, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 및 t-부틸메틸에테르로부터 선택된 용매의 혼합물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 및 증발시켜 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 6>
f) 상기 단계 e)의 생성물을, 요오도메탄과, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매와, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 메탄올과, 농축 황산, 농축 염산 또는 염화 수소의 혼합물에 0℃ 내지 100℃의 온도에서 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 벤젠 또는 톨루엔 중 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 -40℃ 내지 100℃의 온도에서 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로부터 선택된 용매 중 디아조메탄 또는 트리메틸실릴디아조메탄에 -40℃ 내지 40℃의 온도에서 첨가하여 하기 화학식 (7)의 화합물을 제조하는 단계;
<화학식 7>
g) 상기 단계 f)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (8)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 8>
h) 상기 단계 g)의 생성물을 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (9)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 g)의 생성물을 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 테트라히드로푸란, 아세톤 및 디에틸 에테르로부터 선택된 용매에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중, 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (9)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
<화학식 9>
i) 상기 단계 h)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와 메탄올의 혼합물에 첨가하고 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (10)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
<화학식 10>
j) 상기 단계 i)의 생성물을 물, 아세트산, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매와, 농도가 0.01 M 내지 12 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 0℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계; 및
<화학식 Ia>
k) 상기 단계 j)의 생성물을 하기 화학식 (I)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 I>
를 포함하는, 화학식 (I)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 바람직하다.
a) R1이 에틸인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 톨루엔, 아세트산 및 크뇌베나아겔 반응 촉매인 암모늄 아세테이트의 혼합물에 첨가하고, 딘-스타크 트랩 상에서 환류 하에 혼합물을 가열하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 1>
<화학식 2>
b) 상기 단계 a)의 생성물을 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에 -100℃ 내지 25℃에서 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 3a>
<화학식 3b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 내지 200℃에서 가열한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및(4b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 4a>
<화학식 4b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 (S)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (S)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
<화학식 5>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 6>
f) 상기 단계 e)의 생성물을 요오도메탄, 디클로로메탄, 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 메탄올 및 농축 황산에 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 디클로로메탄 중 디아조메탄 또는 트리메틸실릴-디아조메탄의 용액에 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하는 단계;
<화학식 7>
g) 상기 단계 f)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (8)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 8>
h) 상기 단계 g)의 생성물을 트리에틸아민, 톨루엔 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (9)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 g)의 생성물을 테트라히드로푸란 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 트리에틸아민에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (9)의 에스테르를 제조하는 단계;
<화학식 9>
i) 상기 단계 h)의 생성물을 메탄올과 톨루엔의 혼합물에 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (10)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
<화학식 10>
j) 상기 단계 i)의 생성물을 1,4-디옥산과 농도가 6 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계; 및
<화학식 Ia>
k) 상기 단계 j)의 생성물을 하기 화학식 (I)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 I>
를 포함하는, 화학식 (I)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다.
형성된 하기 화학식 (9)의 중간 생성물을 분리하지 않고 메탄올과 반응시켜하기 화학식 (10)의 카르바메이트를 제조하는 것을 더 특징으로 하는, 상기 화학식 (I)의 제조 방법도 바람직하다:
<화학식 9>
<화학식 10>
또한, 본 발명은,
a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는단계;
<화학식 A>
<화학식 1>
<화학식 2>
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 3a>
<화학식 3b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기와 용매의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 4a>
<화학식 4b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
<화학식 5>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (6)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
<화학식 6>
f) 상기 단계 e)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매, 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 용매 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을 용매와 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (12)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (13)의 카르복실산을 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매와 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
j) 상기 단계 i)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 II>
를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 II>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 알킬 또는 벤질이다.
상기 방법을 하기 반응식 (2)에 도식화하였다.
a) R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 벤질로부터 선택된 것인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논과, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸메틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 아세트산과, β-알라닌, 암모늄 아세테이트, 및 피페리딘으로부터 선택된 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고,공비 증류, 활성화 분자체, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산나트륨, 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 선택된 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 1>
<화학식 2>
b) 상기 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란, 벤젠, 1,4-디옥산, 헥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매 중의, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 3a>
<화학식 3b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 수성 아세트산 중, 6-12 M HCl, 12 M H2SO4, 10%-48% wt/wt 히드로브롬산, 및 HBr로부터 선택된 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 4a>
<화학식 4b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 헥산, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중, (S)-α-메틸-벤질아민, (R)-α-메틸-벤질아민, (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, (S)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 및 피리딘으로부터 선택된 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
<화학식 5>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산, 수성 황산, 수성 아세트산, 아세트산 중에 용해된 염산, 및 아세트산 및 물 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산과, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 및 t-부틸메틸에테르로부터 선택된 용매의 혼합물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 및 증발시켜 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 6>
f) 상기 단계 e)의 생성물을 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 테트라히드로푸란, 아세톤 및 디에틸 에테르로부터 선택된 용매에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
<화학식 11>
g) 상기 단계 f)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매 및 메탄올에 첨가하고 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (12)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
<화학식 12>
h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (13)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 13>
i) 상기 단계 h)의 생성물을 물, 아세트산, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매와, 농도가 0.01 M 내지 12 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
<화학식 IIa>
j) 상기 단계 i)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 II>
를 포함하는, 화학식 (II)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 바람직하다.
a) R1이 에틸인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 톨루엔, 아세트산 및 크뇌베나아겔 반응 촉매인 암모늄 아세테이트의 혼합물에 첨가하고, 딘-스타크 트랩 상에서 환류 하에 혼합물을 가열하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 1>
<화학식 2>
b) 상기 단계 a)의 생성물을 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에 -100℃ 내지 25℃에서 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 3a>
<화학식 3b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 내지 200℃에서 가열한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및(4b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 4a>
<화학식 4b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 (S)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (S)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
<화학식 5>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 6>
f) 상기 단계 e)의 생성물을 트리에틸아민, 톨루엔 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 테트라히드로푸란 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 트리에틸아민에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
<화학식 11>
g) 상기 단계 f)의 생성물을 메탄올과 톨루엔의 혼합물에 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (12)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
<화학식 12>
h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (13)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 13>
i) 상기 단계 h)의 생성물을 1,4-디옥산과 농도가 6 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
<화학식 IIa>
j) 상기 단계 i)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 II>
를 포함하는, 화학식 (II)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다.
형성된 하기 화학식 (11)의 중간 생성물을 분리하지 않고 메탄올과 반응시켜 하기 화학식 (12)의 카르바메이트를 제조하는 것을 더 특징으로 하는, 상기 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법도 바람직하다:
<화학식 11>
<화학식 12>
또한, 본 발명은,
a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는단계;
<화학식 A>
<화학식 1>
<화학식 2>
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 3a>
<화학식 3b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 4a>
<화학식 4b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
<화학식 5>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (6)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
<화학식 6>
f) 상기 단계 e)의 생성물, 용매, 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물에 염화옥살릴을 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (14)의 산 염화물을 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을 t-부틸 알코올, 용매, 및 삼차 아민 염기의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (15)의 에스테르를 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (16)의 카르복실산을 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매, 메탄올, 및 (트리메틸실릴)디아조메탄의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 h)의 생성물을 요오도메탄, 용매, 및 염기의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물 및 용매의 혼합물에 산을 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (18)의 카르복실산을 제조하는 단계;
k) 상기 단계 j)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 j)의 생성물을 용매 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
l) 상기 단계 k)의 생성물을 용매 및 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (20)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
m) 상기 단계 l)의 생성물을 용매 및 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
<화학식 IIa>
n) 상기 단계 m)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 II>
를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 II>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 알킬 또는 벤질이다.
상기 방법을 하기 반응식 (3)에 도식화하였다.
a) R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 벤질로부터 선택된 것인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를, 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논과, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸메틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠,크실렌, 및 n-헵탄로부터 선택된 용매와, 아세트산과, β-알라닌, 암모늄 아세테이트, 및 피페리딘으로부터 선택된 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 공비 증류, 활성화 분자체, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산나트륨, 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 선택된 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 1>
<화학식 2>
b) 상기 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란, 벤젠, 1,4-디옥산, 헥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 3a>
<화학식 3b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 수성 아세트산 중, 6-12 M HCl, 12 M H2SO4, 10%-48% wt/wt 히드로브롬산, 및 HBr로부터 선택된 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 4a>
<화학식 4b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 헥산, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중에서 (S)-α-메틸-벤질아민, (R)-α-메틸-벤질아민, (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, (S)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 및 피리딘으로부터 선택된 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
<화학식 5>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산, 수성 황산, 수성 아세트산, 아세트산 중에 용해된 염산, 또는 아세트산 및 물 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산과, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 및 t-부틸메틸에테르로부터 선택된 용매의 혼합물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 및 증발시켜 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 6>
f) 상기 단계 e)의 생성물과, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 에테르, 톨루엔 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매와, 0.01 내지 10 몰%의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물에 염화옥살릴을 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (14)의 산 염화물을 제조하는 단계;
<화학식 14>
g) 상기 단계 f)의 생성물을, t-부틸 알코올과, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 에테르, 톨루엔 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매와, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (15)의 에스테르를 제조하는 단계;
<화학식 15>
h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (16)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 16>
i) 상기 단계 h)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매, 메탄올, 및 (트리메틸실릴)디아조메탄에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 h)의 생성물을 요오도메탄과, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매와, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하는 단계;
<화학식 17>
j) 상기 단계 i)의 생성물과, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매의 혼합물에 염산 또는 트리플루오로아세트산(TFA)을 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (18)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 18>
k) 상기 단계 j)의 생성물을, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 j)의 생성물을, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 테트라히드로푸란, 아세톤 및 디에틸 에테르로부터 선택된 용매에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
<화학식 19>
l) 상기 단계 k)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와 메탄올의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (20)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
<화학식 20>
m) 상기 단계 l)의 생성물을, 물, 아세트산 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매와, 농도가 0.01 M 내지 12 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
<화학식 IIa>
n) 상기 단계 m)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 II>
를 포함하는, 화학식 (II)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 바람직하다.
a) R1이 에틸인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 톨루엔, 아세트산 및 크뇌베나아겔 반응 촉매인 암모늄 아세테이트의 혼합물에 첨가하고, 딘-스타크 트랩 상에서 환류 하에 혼합물을 가열하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 1>
<화학식 2>
b) 상기 단계 a)의 생성물을 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에 -100℃ 내지 25℃에서 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 3a>
<화학식 3b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 내지 200℃에서 가열한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 4a>
<화학식 4b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 (S)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (S)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
<화학식 5>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 6>
f) 상기 단계 e)의 생성물과, 디클로로메탄과, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물에 염화옥살릴을 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (14)의 산 염화물을 제조하는 단계;
<화학식 14>
g) 상기 단계 f)의 생성물을, t-부틸 알코올, 디클로로메탄, 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (15)의 에스테르를 제조하는 단계;
<화학식 15>
h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (16)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 16>
i) 상기 단계 h)의 생성물을, 메탄올, 톨루엔, 및 (트리메틸실릴)디아조메탄의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 h)의 생성물을 요오도메탄, 디클로로메탄, 및 트리에틸아민의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하는 단계;
<화학식 17>
j) 상기 단계 i)의 생성물과, 디클로로메탄의 혼합물에 염산 또는 트리플루오로아세트산(TFA)을 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (18)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 18>
k) 상기 단계 j)의 생성물을, 트리에틸아민, 톨루엔 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 j)의 생성물을, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 트리에틸아민, 및 테트라히드로푸란에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
<화학식 19>
l) 상기 단계 k)의 생성물을 메탄올과 톨루엔의 혼합물에 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (20)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
<화학식 20>
m) 상기 단계 l)의 생성물을 1,4-디옥산 및 농도가 6 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
<화학식 IIa>
n) 상기 단계 m)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 II>
를 포함하는, 화학식 (II)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다.
형성된 하기 화학식 (14)의 중간 생성물을 분리하지 않고 t-부틸 알코올과 더 반응시켜 하기 화학식 (15)의 에스테르를 제조하는 것을 더 특징으로 하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법도 바람직하다.
<화학식 14>
<화학식 15>
형성된 하기 화학식 (19)의 중간 생성물을 분리하지 않고 메탄올과 더 반응시켜 하기 화학식 (20)의 카르바메이트를 제조하는 것을 더 특징으로 하는, 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법도 바람직하다.
<화학식 19>
<화학식 20>
형성된 하기 화학식 (14)의 중간 생성물을 분리하지 않고 t-부틸 알코올과 더 반응시켜 하기 화학식 (15)의 에스테르를 제조하고, 형성된 하기 화학식 (19)의 중간 생성물을 분리하지 않고 메탄올과 더 반응시켜 하기 화학식 (20)의 카르바메이트를 제조하는 것을 특징으로 하는 방법도 바람직하다.
<화학식 14>
<화학식 15>
<화학식 19>
<화학식 20>
또한, 본 발명은,
a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는단계;
<화학식 A>
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (26)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
<화학식 26>
f) 상기 단계 e)의 생성물을, 요오도메탄, 용매, 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (27)의 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 메탄올 및 산에 첨가하여 하기 화학식 (27)의 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 용매 중 디아조메탄 또는 트리메틸실릴-디아조메탄의 용액에 첨가하여 하기 화학식 (27)의 에스테르를 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (28)의 카르복실산을 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매, 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (29)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 g)의 생성물을 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 용매 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (29)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매 및 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (30)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물을 용매 및 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IIIa)의 화합물을 제조하는 단계;
k) 상기 단계 j)의 생성물을 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 III>
를 포함하는, 하기 화학식 (III)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 III>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 알킬 또는 벤질이다.
상기 방법을 하기 반응식 (4)에 도식화하였다.
a) 에틸 시아노아세테이트를, 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논의, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에, 카르복실산, 및 β-알라닌 또는 암모늄 아세테이트가 첨가된 것 중의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 혼합물을 교반하여 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 에틸 에테르, 또는 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 건조된 용매 중, 염화벤질마그네슘의 혼합물에, -100℃ 내지 110℃의 온도에서 첨가하여 화학식 (23a) 및(23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 또는 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 25℃ 내지 250℃의 온도에서 교반하여 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
d) 상기 단계 c)의 생성물을, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중에서 (R)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 톨루엔 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매로부터 재결정화하여 화학식 (25a)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (R)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
e) 상기 단계 d)의 생성물을, 수성 염산, 아세트산 중에 용해된 염산, 또는 물이 첨가된 아세트산 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하는 단계;
f) 상기 단계 e)의 생성물을, 요오도메탄의, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매에 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이 첨가된 것 중의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 화학식 (27)의 에스테르를 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을 사염화탄소 및 아세토니트릴에 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)이 첨가된 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 화학식 (28)의 카르복실산을 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)가 첨가된 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 화학식 (29)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에 메탄올이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 화학식 (30)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물을, 물, 아세트산 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매에 농도가 0.01 M 내지 12 M인 수성 염산이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 제조하는 단계;
k) 상기 단계 j)의 생성물을 화학식 (III)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (III)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 바람직하다.
a) 에틸 시아노아세테이트를, 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논의, 톨루엔에, 카르복실산, 및 암모늄 아세테이트가 첨가된 것 중의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하여 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에, -100℃ 내지 -20℃의 온도에서 첨가하여 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 100℃ 내지 200℃에서 혼합물을 가열하여 화학식 (24a) 및 (24b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
d) 상기 단계 c)의 생성물을, 에틸 아세테이트 중에서 (R)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 화학식 (25a)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (R)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
e) 상기 단계 d)의 생성물을, 수성 염산에 첨가하고 교반하여 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하는 단계;
f) 상기 단계 e)의 생성물을, 요오도메탄의, 디클로로메탄에 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU)이 첨가된 것 중의 혼합물에 첨가하고, 교반하여 화학식 (27)의 에스테르를 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을 사염화탄소 및 아세토니트릴에 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 화학식 (28)의 카르복실산을 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을, 트리에틸아민 및 톨루엔에 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)가 첨가된 혼합물에 첨가하고, 환류시켜 화학식 (29)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을 메탄올과 톨루엔의 혼합물에 첨가하고, 환류시켜 화학식 (30)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물을, 1,4-디옥산에 농도가 6 M인 수성 염산이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 화학식 (IIIa)의 화합물을 제조하는 단계;
k) 상기 단계 j)의 생성물을 화학식 (III)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (III)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다.
형성된 하기 화학식 (29)의 중간 생성물을 분리하지 않고 메탄올과 더 반응시켜 하기 화학식 (30)의 카르바메이트를 제조하는 것을 더 특징으로 하는 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법도 바람직하다.
<화학식 29>
<화학식 30>
또한, 본 발명은,
a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 21>
<화학식 22>
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 23a>
<화학식 23b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 24a>
<화학식 24b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
<화학식 25>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (26)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
<화학식 26>
f) 상기 단계 e)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매, 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (31)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 e)의 생성물을 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 용매 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (31)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을 용매 및 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (32)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (33)의 카르복실산을 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매 및 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IVa)의 화합물을 제조하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 IV>
를 포함하는, 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 IV>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 알킬 또는 벤질이다.
상기 방법을 하기 반응식 (5)에 도식화하였다.
a) 에틸 시아노아세테이트를, 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논의, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에, 카르복실산, 및 β-알라닌 또는 암모늄 아세테이트가 첨가된 것 중의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 혼합물을 교반하여 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 에틸 에테르, 또는 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 건조된 용매 중, 염화벤질마그네슘의 혼합물에, -100℃ 내지 110℃의 온도에서 첨가하여 화학식 (23a) 및(23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 또는 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 25℃ 내지 250℃의 온도에서 교반하여 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
d) 상기 단계 c)의 생성물을, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중에서 (R)-α-메틸-벤질아민과 -40℃ 내지 105℃의 온도에서 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 톨루엔 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매로부터 재결정화하여 화학식 (25a)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (R)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
e) 상기 단계 d)의 생성물을, 수성 염산, 아세트산 중에 용해된 염산, 또는 물이 첨가된 아세트산 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하는 단계;
f) 상기 단계 e)의 생성물을, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)가 첨가된 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 화학식 (31)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에 메탄올이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 화학식 (32)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을, 사염화탄소 및 아세토니트릴에 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)이 첨가된 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 화학식 (33)의 카르복실산을 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을, 물, 아세트산 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매에 농도가 0.01 M 내지 12 M인 수성 염산이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 화학식 (IVa)의 화합물을 제조하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (IV)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 바람직하다.
a) 에틸 시아노아세테이트를, 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논의, 톨루엔에, 카르복실산, 및 암모늄 아세테이트가 첨가된 것 중의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하여 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에, -100℃ 내지 -20℃의 온도에서 첨가하여 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 100℃ 내지 200℃에서 혼합물을 가열하여 화학식 (24a) 및 (24b)의 가수분해생성물을 제조하는 단계;
d) 상기 단계 c)의 생성물을, 에틸 아세테이트 중에서 (R)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 화학식 (25a)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (R)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하는 단계;
f) 상기 단계 e)의 생성물을, 트리에틸아민 및 톨루엔에 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)가 첨가된 혼합물에 첨가하고, 환류시켜 화학식 (31)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을 메탄올과 톨루엔의 혼합물에 첨가하고, 환류시켜 화학식 (32)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 및 아세토니트릴에 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 화학식 (33)의 카르복실산을 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을, 1,4-디옥산에 농도가 6 M인 수성 염산이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 화학식 (IVa)의 화합물을 제조하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (IV)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다.
형성된 하기 화학식 (31)의 중간 생성물을 분리하지 않고 메탄올과 더 반응시켜 하기 화학식 (32)의 카르바메이트를 제조하는 것을 더 특징으로 하는 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법도 바람직하다.
<화학식 31>
<화학식 32>
또한, 본 발명은,
a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 21>
<화학식 22>
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 23a>
<화학식 23b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 24a>
<화학식 24b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
<화학식 25>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (26)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
<화학식 26>
f) 상기 단계 e)의 생성물, 용매, 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물에 염화옥살릴을 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (34)의 산 염화물을 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을 t-부틸 알코올, 용매, 및 삼차 아민 염기의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (35)의 에스테르를 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (36)의 카르복실산을 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매, 메탄올, 및 (트리메틸실릴)디아조메탄의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (37)의 비스 에스테르를 제조하거나, 또는
상기 단계 h)의 생성물을 요오도메탄, 용매, 및 염기의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (37)의 비스 에스테르를 제조하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물 및 용매의 혼합물에 산을 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (38)의 카르복실산을 제조하는 단계;
k) 상기 단계 j)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (39)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
상기 단계 j)의 생성물을 용매 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (39)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
l) 상기 단계 k)의 생성물을 용매 및 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (40)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
m) 상기 단계 l)의 생성물을 용매 및 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IVa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
<화학식 IVa>
n) 상기 단계 m)의 생성물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
<화학식 IV>
를 포함하는, 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 IV>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 알킬 또는 벤질이다.
상기 방법을 하기 반응식 (6)에 도식화하였다.
a) 에틸 시아노아세테이트를, 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논의, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에, 카르복실산, 및 β-알라닌 또는 암모늄 아세테이트가 첨가된 것 중의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 혼합물을 교반하여 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, n-헵탄, 톨루엔, 에틸 에테르, 또는 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 건조된 용매 중, 염화벤질마그네슘의 혼합물에, -100℃ 내지 110℃의 온도에서 첨가하여 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 또는 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 25℃ 내지 250℃의 온도에서 교반하여 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
d) 상기 단계 c)의 생성물을, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중에서 (R)-α-메틸-벤질아민과 -40℃ 내지 105℃의 온도에서 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸 메틸 에테르, 톨루엔 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매로부터 재결정화하여 화학식 (25a)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (R)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
e) 상기 단계 d)의 생성물을, 수성 염산, 아세트산 중에 용해된 염산, 또는 물이 첨가된 아세트산 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하는 단계;
f) 상기 단계 e)의 생성물, 및 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 에테르, 톨루엔 또는 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매에 0.01 몰% 내지 10 몰%의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)가 첨가된 혼합물에 염화옥살릴을 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 화학식 (34)의 산 염화물을 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을, t-부틸 알코올의, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 에테르, 톨루엔 또는 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민이 첨가된 것 중의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 화학식 (35)의 에스테르를 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을, 사염화탄소 및 아세토니트릴에 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)이 첨가된 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 화학식 (36)의 카르복실산을 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에 메탄올 및 (트리메틸실릴)디아조메탄이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 화학식 (37)의 비스 에스테르를 제조하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물과, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸 에테르 또는 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매의 혼합물에 트리플루오로아세트산(TFA)을 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 화학식 (38)의 카르복실산을 제조하는 단계;
k) 상기 단계 j)의 생성물을, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)가 첨가된 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 화학식 (39)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
l) 상기 단계 k)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 또는 n-헵탄으로부터 선택된 용매에 메탄올이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 화학식 (40)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
m) 상기 단계 l)의 생성물을, 물, 아세트산 또는 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매에 농도가 0.01 M 내지 12 M인 수성 염산이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 화학식 (IVa)의 화합물을 제조하는 단계;
n) 상기 단계 m)의 생성물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (IV)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 바람직하다.
a) 에틸 시아노아세테이트를, 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논의, 톨루엔에, 카르복실산, 및 암모늄 아세테이트가 첨가된 것 중의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 가열하여 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에, -100℃ 내지 -20℃의 온도에서 첨가하여 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 100℃ 내지 200℃에서 혼합물을 가열하여 화학식 (24a) 및 (24b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
d) 상기 단계 c)의 생성물을, 에틸 아세테이트 중에서 (R)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 화학식 (25a)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (R)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하는 단계;
f) 상기 단계 e)의 생성물 및 디클로로메탄에 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)가 첨가된 혼합물에 염화옥살릴을 첨가하고, 교반하여 화학식 (34)의 산 염화물을 제조하는 단계;
g) 상기 단계 f)의 생성물을, t-부틸 알코올의, 디클로로메탄에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)이 첨가된 것 중의 혼합물에 첨가하고, 교반하여 화학식 (35)의 에스테르를 제조하는 단계;
h) 상기 단계 g)의 생성물을, 사염화탄소 및 아세토니트릴에 물, 나트륨 페리오데이트 및 염화루테늄(III)이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 화학식 (36)의 카르복실산을 제조하는 단계;
i) 상기 단계 h)의 생성물을, 메탄올 및 톨루엔에 (트리메틸실릴)디아조메탄이 첨가된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 화학식 (37)의 비스 에스테르를 제조하는 단계;
j) 상기 단계 i)의 생성물 및 디클로로메탄의 혼합물에 트리플루오로아세트산(TFA)을 첨가하고, 교반하여 화학식 (38)의 카르복실산을 제조하는 단계;
k) 상기 단계 j)의 생성물을, 트리에틸아민 및 톨루엔에 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)가 첨가된 혼합물에 첨가하고, 환류시켜 화학식 (39)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
l) 상기 단계 k)의 생성물을 메탄올과 톨루엔의 혼합물에 첨가하고 환류시켜 화학식 (40)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
m) 상기 단계 l)의 생성물을, 1,4-디옥산에 농도가 6 M인 수성 염산을 첨가한 혼합물에 첨가하고, 교반하여 화학식 (IVa)의 화합물을 제조하는 단계;
n) 상기 단계 m)의 생성물을 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면, 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
를 포함하는, 화학식 (IV)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다.
형성된 하기 화학식 (34)의 중간 생성물을 분리하지 않고 t-부틸 알코올과 더 반응시켜 하기 화학식 (35)의 에스테르를 제조하는 것을 더 특징으로 하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법도 바람직하다.
<화학식 34>
<화학식 35>
형성된 하기 화학식 (39)의 중간 생성물을 분리하지 않고 메탄올과 더 반응시켜 하기 화학식 (40)의 카르바메이트를 제조하는 것을 더 특징으로 하는, 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법도 바람직하다.
<화학식 39>
<화학식 40>
형성된 하기 화학식 (34)의 중간 생성물을 분리하지 않고 t-부틸 알코올과 더 반응시켜 하기 화학식 (35)의 에스테르를 제조하고, 하기 화학식 (39)의 중간 생성물을 분리하지 않고 메탄올과 더 반응시켜 하기 화학식 (40)의 카르바메이트를 제조하는 것을 더 특징으로 하는 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법도 바람직하다.
<화학식 34>
<화학식 35>
<화학식 39>
<화학식 40>
또한, 본 발명은,
a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는단계;
<화학식 A>
<화학식 1>
<화학식 2>
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 3a>
<화학식 3b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 4a>
<화학식 4b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계; 및
<화학식 5>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (6)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
<화학식 6>
를 포함하는, 하기 화학식 (6)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 6>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 알킬 또는 벤질이다.
상기 방법을 하기 반응식 (7)에 도식화하였다.
a) R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 벤질로부터 선택된 것인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논과, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸메틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 및 n-헵탄로부터 선택된 용매와, 아세트산과, β-알라닌, 암모늄 아세테이트, 및 피페리딘으로부터 선택된 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 공비 증류, 활성화 분자체, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산나트륨, 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 선택된 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 1>
<화학식 2>
b) 상기 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란, 벤젠, 1,4-디옥산, 헥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 3a>
<화학식 3b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 수성 아세트산 중, 6-12 M HCl, 12 M H2SO4, 10%-48% wt/wt 히드로브롬산, 및 HBr로부터 선택된 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 4a>
<화학식 4b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 헥산, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중, (S)-α-메틸-벤질아민, (R)-α-메틸-벤질아민, (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, (S)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 및 피리딘으로부터 선택된 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계; 및
<화학식 5>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산, 수성 황산, 수성 아세트산, 아세트산 중에 용해된 염산, 및 아세트산 및 물 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산과, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 및 t-부틸메틸에테르로부터 선택된 용매의 혼합물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 및 증발시켜 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계
<화학식 6>
를 포함하는, 화학식 (6)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 바람직하다.
a) R1이 에틸인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 톨루엔, 아세트산 및 크뇌베나아겔 반응 촉매인 암모늄 아세테이트의 혼합물에 첨가하고, 딘-스타크 트랩 상에서 환류 하에 혼합물을 가열하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 1>
<화학식 2>
b) 상기 단계 a)의 생성물을 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에 -100℃ 내지 25℃에서 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 3a>
<화학식 3b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 내지 200℃에서 가열한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 4a>
<화학식 4b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 (S)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (S)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계; 및
<화학식 5>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계
<화학식 6>
를 포함하는, 화학식 (6)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은,
a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 21>
<화학식 22>
b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 23a>
<화학식 23b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기와 용매의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 24a>
<화학식 24b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계; 및
<화학식 25>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (26)의 카르복실산으로 전환시키는 단계
<화학식 26>
를 포함하는, 하기 화학식 (26)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다:
<화학식 26>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 알킬 또는 벤질이다.
상기 방법을 하기 반응식 (8)에 도식화하였다.
a) R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 벤질로부터 선택된 것인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논과, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸메틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 아세트산과, β-알라닌, 암모늄 아세테이트, 및 피페리딘으로부터 선택된 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고,공비 증류, 활성화 분자체, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산나트륨, 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 선택된 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 21>
<화학식 22>
b) 상기 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란, 벤젠, 1,4-디옥산, 헥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 23a>
<화학식 23b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 b)의 생성물을 수성 아세트산 중, 6-12 M HCl, 12 M H2SO4, 10%-48% wt/wt 히드로브롬산, 및 HBr로부터 선택된 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 24a>
<화학식 24b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 헥산, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중, (S)-α-메틸-벤질아민, (R)-α-메틸-벤질아민, (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, (S)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 및 피리딘으로부터 선택된 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계; 및
<화학식 25>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산, 수성 황산, 수성 아세트산, 아세트산 중에 용해된 염산, 또는 아세트산 및 물 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산과, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 및 t-부틸메틸에테르로부터 선택된 용매의 혼합물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 및 증발시켜 하기 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하는 단계
<화학식 26>
를 포함하는, 화학식 (26)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 바람직하다.
a) R1이 에틸인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논, 톨루엔, 아세트산 및 크뇌베나아겔 반응 촉매인 암모늄 아세테이트의 혼합물에 첨가하고, 딘-스타크 트랩 상에서 환류 하에 혼합물을 가열하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
<화학식 A>
<화학식 21>
<화학식 22>
b) 상기 단계 a)의 생성물을 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에 -100℃ 내지 -20℃에서 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 23a>
<화학식 23b>
c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 내지 200℃에서 가열한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
<화학식 24a>
<화학식 24b>
d) 상기 단계 c)의 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 (R)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (R)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계; 및
<화학식 25>
e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하는 단계;
<화학식 26>
를 포함하는, 화학식 (26)(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (6)의 중요한 중간체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 6>
상기 식에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
R이 C1-C10알킬인 화학식 (6)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
R이 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택된 것인, 화학식 (6)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 더욱 바람직하다.
이름이 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산인 화합물이 더더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 (26)의 중요한 중간체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
<화학식 26>
상기 식에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
R이 C1-C10알킬인 화학식 (26)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
R이 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택된 것인 화학식 (26)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이 더욱 바람직하다.
이름이 ((1R,3S)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산인 화합물이 더더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된 화학식 (I)(여기서, R은 상기한 바와 같음)의 화합물을 제공한다:
상기한 화학식(I)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, R이 C1-C10알킬인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
상기한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, R이 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택된 것인 화학식 (I)의 화합물이 더욱 바람직하다.
상기한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, ((1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 ((1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물이 더더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기한 화학식 II의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된 화학식 (II)(여기서, R은 상기한 바와 같음)의 화합물을 제공한다.
상기한 화학식 (II)의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, R이 C1-C10알킬인 화학식 II의 화합물이 바람직하다.
상기한 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, R이 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택된 것인 화학식 (II)의 화합물이 더욱 바람직하다.
상기한 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드로부터 선택된 화학식 (II)의 화합물이 더더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기한 화학식 (III)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에따라 제조된, 화학식 (III)(여기서, R은 상기한 바와 같음)의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기한 화학식 (IV)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된 하기 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기한 화학식 (6)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된 화학식 (6)(여기서, R은 상기한 바와 같음)의 화합물을 제공한다.
상기한 화학식 (6)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, R이 C1-C10알킬인 화학식 (6)의 화합물이 바람직하다.
상기한 화학식 (6)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, R이 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택된 것인 화학식 (6)의 화합물이 더욱 바람직하다.
상기한 화학식 (6)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, 이름이 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산인 화학식 (6)의 화합물이 더더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기한 화학식 (26)의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된 화학식 (26)(여기서, R은 상기한 바와 같음)의 화합물을 제공한다.
상기한 화학식 (26)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, R이 C1-C10알킬인 화학식 (26)의 화합물이 바람직하다.
상기한 화학식 (26)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, R이 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택된 것인 화학식 (26)의 화합물이 더욱 바람직하다.
상기한 화학식 (26)의 화합물의 제조 방법 중 어느 하나에 따라 제조된, 이름이 ((1R,3S)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산인 화학식 (26)의 화합물이 더더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은,
((1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
((1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드;
((1R,3R)-1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
((1R,3R)-1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드;
((1R,3R)-1-아미노메틸-3-프로필-시클로펜틸)-아세트산; 및
((1R,3R)-1-아미노메틸-3-프로필-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드
로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은,
((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드;
((1S,3R)-1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
((1S,3R)-1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드;
((1S,3R)-1-아미노메틸-3-프로필-시클로펜틸)-아세트산; 및
((1S,3R)-1-아미노메틸-3-프로필-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드
로부터 선택된 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은,
E-시아노-((R)-3-메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르;
Z-시아노-((R)-3-메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르;
(S)-((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르;
(R)-((1R,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르;
(S)-((1R,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르;
((1S,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-벤젠;
((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸메틸)-카르밤산 메틸 에스테르;
[(1S,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산;
((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르;
(1S,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
((1R,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르;
[(1R,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 메틸 에스테르;
((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 t-부틸 에스테르;
[(1S,3R)-1-카르복시메틸-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 t-부틸 에스테르;
[(1S,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 t-부틸 에스테르;
((1R,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
(1S,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르; 및
[(1S,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 메틸 에스테르
로부터 선택된 화합물들을 제공한다.
하기 화학식 (3a)의 화합물을 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (4a)의 화합물의 제조 방법이 더욱 바람직하다:
<화학식 3a>
<화학식 4a>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
하기 화학식 (23a)의 화합물을 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (24a)의 화합물의 제조 방법이 더욱 바람직하다:
<화학식 23a>
<화학식 24a>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 화합물을 함유하는 혼합물을 분할하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (6)의 화합물의 제조 방법이 더욱 바람직하다:
<화학식 4a>
<화학식 4b>
<화학식 6>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 화합물을 함유하는 혼합물을 분할하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (26)의 화합물의 제조 방법이 더욱 바람직하다:
<화학식 24a>
<화학식 24b>
<화학식 26>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
하기 화학식 (41)의 화합물을 가수분해시키고, 필요하다면 생성물을 산 또는 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다:
<화학식 I>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
하기 화학식 (42)의 화합물을 가수분해시키고, 필요하다면 생성물을 산 또는 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다:
<화학식 II>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
하기 화학식 (43)의 화합물을 가수분해시키고, 필요하다면 생성물을 산 또는 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다:
<화학식 III>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
하기 화학식 (44)의 화합물을 가수분해시키고, 필요하다면 생성물을 산 또는 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법이 더욱 바람직하다:
<화학식 IV>
상기 식들에서,
R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 단일 이성질체의 합성을 가능케 하는 중요한 방법으로서, 하기 화학식의 입체특이적 3 치환된 5원 고리의 제조 방법이다.
본 발명의 중요한 특징은 화학식 (4a) 및 (4b)의 화합물의 혼합물로부터 화학식 (5)의 염을 선택적으로 분별 결정화하고, 화학식 (5)의 염을 화학식 (6)의 화합물로 전환시킴으로써, 화학식 (6)의 화합물을 입체선택적으로 제조하는 것이다. 본 발명의 또다른 특징은 화학식 (2)의 화합물을 화학식 (3a) 및 (3b)의 화합물의 혼합물로 전환시키는 것으로서, 이 때 온도와 같은 특정 반응 파라미터를 최적화함으로써 화학식 (3b)의 부분 입체 이성질체에 대한 화학식 (3a)의 화합물의 수율을 증진시킬 수 있다. 일반적으로, 비교적 낮은 온도에서 화학식 (2)의 화합물을 반응시키면 보다 높은 온도에서 반응을 시킬 때보다 화학식 (3b) 화합물에 대한 화학식 (3a) 화합물의 수율이 비교적 더 높아진다. 본 발명은 또한 생성된 화학식 (6)의 순수 거울상 이성질체 중 시클로펜탄 고리의 2개의 키랄 탄소에서의 입체화학을 라세미화가 거의 또는 전혀 없이 화학식 (I) 또는 (II)의 거울상 이성질체적으로순수한 화합물로 변환시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 중요한 특징은 화학식 (24a) 및 (24b)의 화합물의 혼합물로부터 화학식 (25)의 염을 선택적으로 분별 결정화하고, 화학식 (25)의 염을 화학식 (26)의 화합물로 전환시킴으로써, 화학식 (26)의 화합물을 입체선택적으로 제조하는 것이다. 본 발명의 또다른 특징은 화학식 (22)의 화합물을 화학식 (23a) 및 (23b)의 화합물의 혼합물로 전환시키는 것으로서, 이 때 온도와 같은 특정 반응 파라미터를 최적화함으로써 화학식 (23b)의 부분 입체 이성질체에 대한 화학식 (23a)의 화합물의 수율을 증진시킬 수 있다. 일반적으로, 비교적 낮은 온도에서 화학식 (22)의 화합물을 반응시키면 보다 높은 온도에서 반응을 시킬 때보다 화학식 (23b) 화합물에 대한 화학식 (23a) 화합물의 수율이 비교적 더 높아진다. 본 발명은 또한 생성된 화학식 (6)의 순수 거울상 이성질체 중 시클로펜탄 고리의 2개의 키랄 탄소에서의 입체화학을 라세미화가 거의 또는 전혀 없이 화학식 (III) 또는 (IV)의 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물로 변환시키는 방법을 제공한다.
최종 생성물은 간질, 실신 발작, 운동 기능 감소증, 두개 질병, 신경변성 질병, 우울증, 불안, 공포, 통증, 신경병리학적 질병, 위장병(예: 과민성 대장 증후군(IBS)), 염증(특히, 관절염), 수면병, 월경전 증후군, 및 고온 섬광의 치료용 약제로 유용하다.
다음의 실험적 방법들은 가바펜틴의 3 치환된 시클로펜틸 기재 유사체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 입체선택적으로 합성하는 데 사용되는 신규한 방법을 제공한다. 이 방법들은 하기 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 순수 입체이성질체를 제공한다:
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
(여기서, R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬임).
하기 실시예 1 및 3은 각각 화학식 II에서 R이 메틸인 화합물의 합성을 보여준다.
하기 실시예 2는 화학식 I에서 R이 메틸인 화합물의 합성을 보여준다.
예를 들어 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하기 위한 상기 방법에서의 단계 j), 또는 화학식 (41)의 화합물을 가수분해시키는 상기 방법과 같이 가수분해 반응에 의해 제조된 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 또는 염기 염으로 형성될 수 있으며, 이 염은 임의적으로 약학 또는 화학 기술분야의 기술자에게 잘 알려진 방법에 의하여 그의 유리 아미노산 염 형태 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태로 전환될 수 있다고 생각된다.
본 명세서에서 사용되는 하기 용어들을 정의한다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-C10알킬"이라는 용어는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기 또는 라디칼을 의미한다. C1-C10알킬의 예시적 예들에는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 4-메틸-1-펜틸, 1-헵틸, 2-헵틸, 3-헵틸, 4-헵틸, 5-메틸-1-헥실, 1-옥틸, 2-옥틸, 3-옥틸, 4-옥틸, 6-메틸-1-헵틸, 5,5-디메틸헥실, 1-노닐, 2-노닐, 1-데실, 및 2-데실이 포함된다.
"C3-C10시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기 또는 라디칼을 의미한다. C3-C10시클로알킬의 예시적 예에는 시클로프로필,시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실이 포함된다.
"입체 이성질체"라는 용어는 동일한 원자들이 동일한 순서로 연결되고 공간적 배열이 상이한 이성질체 군 중 임의의 것을 의미한다.
*별표는 거울상 이성질체적으로 농축된 키랄 탄소 원자를 나타냄
AcOH아세트산
알칼리 수산화물LiOH, NaOH, KOH, 또는 CsOH
NH4OAc암모늄 아세테이트
BnMgCl 또는 PhCH2MgCl염화벤질마그네슘
t-BuOH 또는 t-부틸 알코올1,1-디메틸에탄올
t-부틸1,1-디메틸에틸
CH2Cl2디클로로메탄
CCl4사염화탄소
CDCl3제2클로로포름
(CH3)3SiCHN2트리메틸실릴디아조메탄
CN탄소-질소 삼중 결합 (니트릴)
(COCl)2염화옥살릴
CsOH수산화세슘
de부분 입체 이성질체 과잉량
DBU1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DMFN,N-디메틸포름아미드
DMSO디메틸술폭사이드
DMSO-d6중수소화된 디메틸술폭사이드
ee거울상 이성질체 과잉량
Et에틸
EtOAc에틸 아세테이트
Et3N트리에틸아민
HCl염화수소
HCl(aq)염산
6N HCl6 노르말 염산
HCl(g)염화수소 (기상)
1H-NMR양성자(핵) 자기 공명 분광법
IR적외선 분광법
J커플링 상수 (Hz)
KOH수산화칼륨
LCMS액체 크로마토그래피-질량 분석계
LiOH수산화리튬
Me메틸
MeO메톡시
MeCN아세토니트릴
MeI요오도메탄
MeOH메탄올
MgSO4황산마그네슘
MS (ES+)양이온 전자분무 질량 분석법
MS (ES-)음이온 전자분무 질량 분석법
MS (Cl+)양이온 화학 이온화 질량 분석법
MS (Cl-)음이온 화학 이온화 질량 분석법
m/z단위 전하당 질량
NCCH2CO2Et에틸 시아노아세테이트
NaIO4나트륨 페리오데이트
NaOH수산화나트륨
ODS옥타데실-기능화된 실리카 겔
Ph페닐
(i-Pr)2NEt디이소프로필에틸아민
RfRf값
RuCl3염화루테늄(III)
TFA 또는 CF3CO2H트리플루오로아세트산
THF테트라히드로푸란
일반적 제조 방법 A
반응 물질 및 조건:
(i) NCCH2CO2Et, 촉매(예: NH4OAc, ACOH);
(ii) BnMgCl;
(iii) 예를 들어 알칼리 수산화물(예: KOH)을 이용한 가수분해;
(iv) a) 분할제(예: (R)- 또는 (S)- (α)-메틸벤질아민)를 이용한 분할;
b) 예를 들어 염산을 이용한, 농축된 입체 이성질체로부터 유리 산으로의 전환;
(v) 예를 들어 MeI 및 DBU를 이용한 에스테르화;
(vi) 예를 들어 RuCl3및 NaIO4를 이용한 산화;
(vii) (PhO)2P(O)N3및 염기(예: Et3N);
(viii) MeOH;
(ix) HCl(aq)를 이용한 가수분해;
(x) 예를 들어 H2O 및 알칼리 수산화물(예: NaOH)을 이용한 유리 아미노산으로의 전환.
일반적 제조 방법 B
반응 물질 및 조건:
(i) NCCH2CO2Et, 촉매(예: NH4OAc, ACOH);
(ii) BnMgCl;
(iii) 예를 들어 알칼리 수산화물(예: KOH)을 이용한 가수분해;
(iv) a) 분할제(예: (R)- 또는 (S)- (α)-메틸벤질아민)를 이용한 분할;
b) 예를 들어 염산을 이용한, 농축된 입체 이성질체의 염으로부터 유리 산으로의 전환;
(v) (PhO)2P(O)N3및 염기(예: Et3N);
(vi) MeOH;
(vii) 예를 들어 RuCl3및 NaIO4를 이용한 산화;
(viii) HCl(aq)를 이용한 가수분해;
(ix) 예를 들어 H2O 및 알칼리 수산화물(예: NaOH)을 이용한 유리 아미노산으로의 전환.
일반적 제조 방법 C
반응 물질 및 조건:
(i) NCCH2CO2Et, 촉매(예: NH4OAc, ACOH);
(ii) BnMgCl;
(iii) 예를 들어 알칼리 수산화물(예: KOH)을 이용한 가수분해;
(iv) a) 분할제(예: (R)- 또는 (S)- (α)-메틸벤질아민)를 이용한 분할;
b) 예를 들어 염산을 이용한, 농축된 입체 이성질체의 염으로부터 유리 산으로의 전환;
(v) 예를 들어 (COCl)2또는 SOCl2를 이용한 염화;
(vi) tBuOH 및 염기(예: Et3N);
(vii) 예를 들어 RuCl3및 NaIO4를 이용한 산화;
(viii) 예를 들어 (CH3)3SiCHN2및 MeOH를 이용한 에스테르화;
(ix) 예를 들어 CF3CO2H를 이용한 탈알킬화;
(x) (PhO)2P(O)N3및 염기(예: Et3N);
(xi) MeOH;
(xii) HCl(aq)를 이용한 가수분해;
(xiii) 예를 들어 H2O 및 알칼리 수산화물(예: NaOH)을 이용한 유리 아미노산으로의 전환.
실시예 1
(i) NCCH2CO2Et, NH4OAc, AcOH, 톨루엔, 환류;
(ii) PhCH2MgCl, THF, -78℃;
(iii) KOH, 에틸렌 글리콜, 160℃;
(iv) (S)-(-)-α-메틸 벤질아민, EtOAc, 0℃;
(v) HCl(aq);
(vi) (PhO)2P(O)N3, Et3N, 톨루엔, 환류;
(vii) MeOH, 톨루엔, 환류;
(viii) RuCl3, NaIO4, CCl4, MeCN, H2O;
(ix) 6N HCl, 1,4-디옥산.
(E 및 Z)-시아노-((R)-3-메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르
(R)-(+)-3-메틸시클로펜타논(5 g, 51.0 mmol), 에틸 시아노아세테이트(5.42 mL, 51.0 mmol), 암모늄 아세테이트(0.4 g, 5.1 mmol), 및 빙초산(0.58 mL, 10.2 mmol)을 톨루엔(30 mL) 중에서 딘-스타크 트랩을 이용하여 환류시켰다. 6 시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 물(3 x 80 mL) 및 간수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래프(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트, 9:1)하여 (E 및 Z)-시아노-((R)-3-메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르의 1:1 혼합물 8.87 g(90%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 9:1) 0.28;
(R 및 S)-((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르 및 (R 및 S)-((1R,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르
THF(30 mL) 중 (E 및 Z)-시아노-((R)-3-메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르(4.13 g, 21.4 mmol)의 혼합물을 -78℃에서 아르곤 하에 THF(50 mL) 중 염화벤질마그네슘의 교반 용액(에테르 중의 1 M 용액 27.7 mL, 27.7 mmol)에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 1 시간 더 교반한 후에, 포화 염화암모늄 용액(15 mL)을 첨가하여 혼합물을 급냉시켰다. 혼합물을 실온으로 데우고, 에테르(30 mL)로 희석시키고, 묽은 염산(20 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 에테르(2 x 40 mL)로 더 추출하였다. 에테르 층들을 합친 것을 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래프(실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트, 95:5)하여 부분 입체 이성질체 (R 및 S)-((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르 및 (R 및 S)-((1R,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르의 7:7:3:3 혼합물 5.8 g(100%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 9:1) 0.32;
IR 박막 (cm-1) 2246 (CN), 1740 (C=O), 1603 (C=C);
MS (ES-) m/z 284 (M-H, 100%).
((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 ((1R,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산
(R 및 S)-((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르 및 (R 및 S)-((1R,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르의 혼합물(1 g, 3.5 mmol) 및 수산화칼륨(1.2 g, 21.4 mmol)을 에틸렌 글리콜(5 mL) 중에서 16 시간 동안 160℃로 가열하였다. 이 시간 후에, 혼합물을 냉각시키고 묽은 염산(150 mL)을 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기 부분들을 합친 것을 간수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래프(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트, 98:2)하여 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 ((1R,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산의 7:3 혼합물 0.65 g(80%)을 오일로 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 98:2) 0.36;
IR 박막 (cm-1) 1702 (C=O);
1H-NMR(400 MHz; CDCl3) 주 이성질체 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산:
부 이성질체 ((1R,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산:
((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산
(S)-(-)-α-메틸 벤질아민(8.8 g, 72.7 mmol)을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해된 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 ((1R,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산의 부분 입체 이성질체 혼합물(16.9 g, 72.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 냉장고에 넣고 1 시간 동안 두었다. 이 시간 후에, 산 염이 결정화되어 나오고 이것을 여과해 내었다. 상기 염을 에틸 아세테이트로부터 여러번 재결정화시켰다(95% de까지). 염을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 묽은 염산 및 간수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 증발시켜 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 6.8 g(40%)를 얻었다; LCMS (Prodigy(Phenomenex, Ltd.) ODS 3 50 mm x 4.6 mm 내경 컬럼, 5-50% 아세토니트릴/물) 체류 시간 = 2.01 분, 98% 순도.
((1S,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-벤젠
디페닐포스포릴 아지드(4.48 g, 16 mmol), 트리에틸아민(1.69 g, 16.8 mmol), 및 산 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산(3.74 g, 16 mmol)을 톨루엔(40 mL) 중에서 17 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 나서 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(200 mL) 및 간수(150 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하여 ((1S,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-벤젠 3.69 g(100%)을 얻었고, 이것은 추가 정제 없이 사용하였다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 8:2) 0.36;
IR 박막 (cm-1) 2262 (CN).
((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸메틸)-카르밤산 메틸 에스테르
((1S,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-벤젠(3.69 g, 16 mmol)을 메탄올(10 mL) 및 톨루엔(20 mL) 중에서 16 시간 동안 환류시키고 나서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄-에틸 아세테이트, 9:1)에 의해 정제하여 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸메틸)-카르밤산 메틸 에스테르 2.66 g(63%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 8:2) 0.28;
LCMS (ProdigyODS 3 50 mm x 4.6 mm 내경 컬럼, 5-50% 아세토니트릴(0.05% 포름산)/물(0.05% 포름산)) 체류 시간 = 2.11 분, 94% de.
[(1S,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸메틸]-아세트산
((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸메틸)-카르밤산 메틸 에스테르(2.6 g, 9.9 mmol) 및 나트륨 페리오데이트(29.8 g, 140 mmol)를 사염화탄소(30 mL), 아세토니트릴(30 mL), 및 물 중에서 함께 6 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화루테늄(III)(0.04 g, 0.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온으로 데우고 20 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(50 mL)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨(200 mL)으로 추출하였다. 수성층을 4N 염산을 이용하여 pH 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 재추출하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 헵탄-에틸 아세테이트까지 헵탄의 기울기로 용출)에 의해 정제하여 [(1S,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸메틸]-아세트산 0.32 g(14%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 8:2) 0.30;
((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-아세트산 히드로클로라이드
[(1S,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸메틸]-아세트산 (0.32 g, 1.4 mmol)을 1,4-디옥산(3 mL) 및 6N 염산(8 mL)의 혼합물 중에서 4 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물(200 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 세척하였다. 수성층을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하여 ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-아세트산 히드로클로라이드 0.17 g(59%)을 얻었다;
LCMS(ProdigyODS 3 50 mm x 4.6 mm 내경 컬럼, 2분 동안 5%, 1.5 분에 걸쳐 5-50%의 아세토니트릴(0.05% 포름산)/물(0.05% 포름산)) 체류 시간 = 0.92, 94% de.
실시예 2
(i) (CH3)3SiCHN2, MeOH, 톨루엔;
(ii) RuCl3, NaIO4, CCl4, MeCN, H2O;
(iii) (PhO)2P(O)N3, Et3N, 톨루엔, 환류;
(iv) MeOH, 톨루엔, 환류;
(v) 6N HCl, 1,4-디옥산.
((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르
트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중 2 M 용액 31.5 mL, 63 mmol)을 0℃, 아르곤 하에서 톨루엔(80 mL) 및 메탄올(20 mL) 중 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산(10 g, 43 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 혼합물을 실온으로 데웠다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고 나서, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL) 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 묽은 염산으로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 용매를 진공 하에 제거하여 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르 10.6 g(100%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 9:1) 0.40;
((1S,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산
((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르(10.5 g, 43 mmol) 및 나트륨 페리오데이트(128.0 g, 598 mmol)를 함께 사염화탄소(120 mL), 아세토니트릴(120 mL), 및 물(210 mL) 중에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 염화루테늄(0.177 g, 0.86 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온으로 데우고 20 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(100 mL)를 첨가하고, 농축 염산으로 혼합물을 pH 1로 산성화하고 나서, 에테르(2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 탄산수소나트륨(2 x 200 mL)으로 추출하고 나서, 4N 염산으로 pH 1로 산성화 한 후, 에틸 아세테이트로 재추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 헵탄-에틸 아세테이트까지 헵탄의 기울기로 용출)에 의해 정제하여 ((1S,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 8.02 g(87.7%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 1:1) 0.46;
((1R,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르
디페닐포스포릴 아지드(8.07 mL, 37.4 mmol), 트리에틸아민(5.36 mL, 39 mmol), 및 ((1S,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산(7.93 g, 37 mmol)을 톨루엔(80 mL) 중에서 17 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 나서 에틸 아세테이트(250 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(250 mL) 및 간수(100 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하여 ((1R,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르 7.82 g(100%)을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
IR 박막 (cm-1) 2264 (CN), 1732 (C=O).
[(1R,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 메틸 에스테르
((1R,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르 (7.82 g, 37 mmol)를 메탄올(30 mL) 및 톨루엔(80 mL) 중에서 17 시간 동안 환류시키고 나서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄에서 헵탄:에테르 8:2로)에 의해 정제하여 [(1R,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 메틸 에스테르 2.60 g(29%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 1:1) 0.52;
((1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드
[(1R,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 메틸 에스테르(2.60 g, 37 mmol)를 1,4-디옥산(15 mL) 및 6N 염산(30 mL)의 혼합물 중에서 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물(80 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 세척하였다. 수성층을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)로부터 재결정화하여 ((1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드 0.55 g(25%)을 얻었다;
실시예 3
(i) a) 염화옥살릴, DMF, CH2Cl2; b) t-BuOH, (i-Pr)2Net, CH2Cl2;
(ii) RuCl3, NaIO4, CCl4, MeCN, H2O;
(iii) (CH3)3SiCHN2, MeOH, 톨루엔;
(iv) CF3CO2H, CH2Cl2;
(v) (PhO)2P(O)N3, Et3N, 톨루엔, 환류;
(vi) MeOH, 톨루엔, 환류;
(vii) 6N HCl, 1,4-디옥산.
((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 t-부틸 에스테르
염화옥살릴(4.14 mL, 47 mmol)을 실온에서 아르곤 하에 디클로로메탄 중 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산(10 g, 43 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 디메틸포름아미드(1 mL)를 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온으로 데우고 2 시간 더 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(60 mL)으로 희석하였다. 1,1-디메틸에탄올(15 mL)을 아르곤 하에 반응 혼합물에 조심스럽게 첨가한 후, 디이소프로필에틸아민(11.5 mL, 65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 동안 교반하고 나서 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨(2 x 200 mL)으로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄에서 9:1 헵탄:에틸 아세테이트의 기울기로 용출)에 의해 정제하여 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 t-부틸 에스테르 10.92 g(88%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 9:1) 0.64;
[(1S,3R)-1-카르복시메틸-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 t-부틸 에스테르
((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 t-부틸 에스테르(10.72 g, 37.2 mmol) 및 나트륨 페리오데이트(124.77 g, 0.583 mol)를 함께 사염화탄소(120 mL), 아세토니트릴(120 mL), 및 물(210 mL) 중에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염화루테늄(III)(0.173 g, 0.83 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온으로 데우고 48 시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(60 mL)를 첨가하고, 이어서 혼합물에 묽은 염산을 첨가하여 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄에서 1:1 헵탄:에틸 아세테이트의 기울기로 용출)에 의해 정제하여 [(1S,3R)-1-카르복시메틸-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 t-부틸 에스테르 7.01 g(73.5%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 1:1) 0.58;
[(1S,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 t-부틸 에스테르
트리메틸실릴디아조메탄(헥산 중 2 M 용액 14 mL, 26.9 mmol)을 10℃에서 아르곤 하에 톨루엔(60 mL) 및 메탄올(15 mL) 중 [(1S,3R)-1-카르복시메틸-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 t-부틸 에스테르(6.9 g, 26.9 mmol)의 교반 용액에 적가하고, 혼합물을 실온으로 데웠다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 나서, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL) 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 묽은 염산으로 세척하고, 건조시킨(MgSO4) 후, 용매를 진공 하에제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄에서 95:5 헵탄:에틸 아세테이트로의 기울기로 용출)에 의해 정제하여 [(1S,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 t-부틸 에스테르 6.73 g(92.4%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 9:1) 0.36;
((1R,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산
[(1S,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 t-부틸 에스테르(6.64 g, 24.6 mmol) 및 트리플루오로아세트산(10 mL)을 함께 디클로로메탄(30 mL) 중에서 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 조심스럽게 수성 탄산나트륨 안에 붓고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 수성층을 농축 염산으로 pH 1로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 재추출하고, 건조시키고(MgSO4), 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄에서 1:1 헵탄:에틸 아세테이트로의 기울기로 용출)에 의해 정제하여 ((1R,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 5.26 g(100%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 1:1) 0.46;
((1S,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르
디페닐포스포릴 아지드(5.35 mL, 24.8 mmol), 트리에틸아민(3.55 mL, 25.6 mmol), 및 ((1R,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산(5.36 g, 24.5 mmol)을 톨루엔(80 mL) 중에서 17 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 나서 에틸 아세테이트(300 mL)에 용해시키고, 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 (250 mL) 및 간수(200 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 감압 하에 제거하여 ((1S,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르 5.19 g(100%)를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다;
IR 박막 (cm-1) 2262 (NCO), 1732 (C=O).
[(1S,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 메틸 에스테르
((1S,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르 (5.19 g, 24.5 mmol)을 메탄올(30 mL) 및 톨루엔(80 mL) 중에서 17 시간 동안 환류시키고 나서 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄에서 1:1 헵탄:에틸 아세테이트로의 기울기로 용출)에 의해 정제하여 [(1S,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 메틸 에스테르 4.62 g(77%)을 얻었다;
Rf(헵탄-에틸 아세테이트, 1:1) 0.59;
((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드
[(1S,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 메틸 에스테르(2.84 g, 11.7 mmol)을 1.4-디옥산(15 mL)과 6N 염산(30mL)의 혼합물 중에서 17 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물(200 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 100 mL)으로 세척하였다. 수성층을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올(95:5)로부터 재결정화하여 ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드 1.28 g(53%)을 얻었다;
IR 박막 (cm-1) 1710 (C=O);
LCMS(ProdigyODS 3 50 mm x 4.6 mm 내경 컬럼, 2분 동안 5%, 1.5분에 걸쳐 5-50%의 아세토니트릴(0.05% 포름산)/물(0.05% 포름산)) 체류 시간 = 0.92 분, 94% de; (측정값: C, 49.5; H, 8.78; N, 6.37. C9H17NO21HCl 0.6H2O는 C, 49.5; H, 8.86; N, 6.41을 필요로 함).

Claims (60)

  1. a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (6)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
    <화학식 6>
    f) 상기 단계 e)의 생성물을, 요오도메탄, 용매, 및 염기의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 메탄올 및 산에 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 용매 중 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 용매 중 디아조메탄 또는 트리메틸실릴디아조메탄의 용액에 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 7>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (8)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 8>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (9)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 g)의 생성물을, 용매 중, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (9)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
    <화학식 9>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매와 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (10)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 10>
    j) 상기 단계 i)의 생성물을 용매와 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 Ia>
    k) 상기 단계 j)의 생성물을 하기 화학식 (I)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 I>
    를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 I>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 알킬 또는 벤질이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    a) R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 벤질로부터 선택된 것인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를, 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논과, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸메틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트,헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 아세트산과, β-알라닌, 암모늄 아세테이트, 및 피페리딘으로부터 선택된 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 공비 증류, 활성화 분자체, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산나트륨, 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 선택된 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란, 벤젠, 1,4-디옥산, 헥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 수성 아세트산 중, 6-12 M HCl, 12 M H2SO4, 10%-48% wt/wt 히드로브롬산, 및 HBr로부터 선택된 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 헥산, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중에서, (S)-α-메틸-벤질아민, (R)-α-메틸-벤질아민, (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, (S)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 및 피리딘으로부터 선택된 아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산, 수성 황산, 수성 아세트산, 아세트산 중에 용해된 염산, 또는 물이 첨가된 아세트산 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산과, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 및 t-부틸메틸에테르로부터 선택된 용매의 혼합물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 및 증발시켜 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 6>
    f) 상기 단계 e)의 생성물을, 요오도메탄과, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매와, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN)으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 메탄올과, 농축 황산, 농축 염산 또는 염화 수소의 혼합물에 0℃ 내지 100℃의 온도에서 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 벤젠 또는 톨루엔 중 트리메틸실릴디아조메탄 및 메탄올에 -40℃ 내지 100℃의 온도에서 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 및 디에틸 에테르로부터 선택된 용매 중 디아조메탄 또는 트리메틸실릴디아조메탄에 -40℃ 내지 40℃의 온도에서 첨가하여 하기 화학식 (7)의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 7>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (8)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 8>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (9)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 g)의 생성물을 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 테트라히드로푸란, 아세톤 및 디에틸 에테르로부터 선택된 용매에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중, 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (9)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
    <화학식 9>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와 메탄올의 혼합물에 첨가하고 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (10)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 10>
    j) 상기 단계 i)의 생성물을 물, 아세트산, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매와, 농도가 0.01 M 내지 12 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 0℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 Ia>
    k) 상기 단계 j)의 생성물을 하기 화학식 (I)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 I>
    를 포함하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    a) R1이 에틸인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 톨루엔, 아세트산 및 크뇌베나아겔 반응 촉매인 암모늄 아세테이트의 혼합물에 첨가하고, 딘-스타크 트랩 상에서 환류 하에 혼합물을 가열하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에 -100℃ 내지 25℃에서 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 내지 200℃에서 가열한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및(4b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 (S)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (S)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 6>
    f) 상기 단계 e)의 생성물을 요오도메탄, 디클로로메탄, 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 메탄올 및 농축 황산에 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 디클로로메탄 중 디아조메탄 또는 트리메틸실릴-디아조메탄의 용액에 첨가하여 하기 화학식 (7)의 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 7>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (8)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 8>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 트리에틸아민, 톨루엔 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (9)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 g)의 생성물을 테트라히드로푸란 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 트리에틸아민에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (9)의 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 9>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을 메탄올과 톨루엔의 혼합물에 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (10)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 10>
    j) 상기 단계 i)의 생성물을 1,4-디옥산과 농도가 6 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 Ia>
    k) 상기 단계 j)의 생성물을 하기 화학식 (I)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 I>
    를 포함하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 형성된 하기 화학식 (9)의 중간 생성물을 분리하지 않고메탄올과 반응시켜 하기 화학식 (10)의 카르바메이트를 제조하는 것을 더 특징으로 하는 방법:
    <화학식 9>
    <화학식 10>
  5. a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기와 용매의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (6)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
    <화학식 6>
    f) 상기 단계 e)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매, 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 용매 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
    <화학식 11>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을 용매와 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (12)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 12>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (13)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 13>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매와 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 IIa>
    j) 상기 단계 i)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 II>
    를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 II>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 알킬 또는 벤질이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    a) R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 벤질로부터 선택된 것인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논과, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸메틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트,헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 아세트산과, β-알라닌, 암모늄 아세테이트, 및 피페리딘으로부터 선택된 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 공비 증류, 활성화 분자체, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산나트륨, 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 선택된 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란, 벤젠, 1,4-디옥산, 헥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매 중의, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 수성 아세트산 중, 6-12 M HCl, 12 M H2SO4, 10%-48% wt/wt 히드로브롬산, 및 HBr로부터 선택된 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 헥산, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중, (S)-α-메틸-벤질아민, (R)-α-메틸-벤질아민, (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, (S)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 및 피리딘으로부터 선택된 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산, 수성 황산, 수성 아세트산, 아세트산 중에 용해된 염산, 및 아세트산 및 물 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산과, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 및 t-부틸메틸에테르로부터 선택된 용매의 혼합물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 및 증발시켜 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 6>
    f) 상기 단계 e)의 생성물을 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 테트라히드로푸란, 아세톤 및 디에틸 에테르로부터 선택된 용매에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
    <화학식 11>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매 및 메탄올에 첨가하고 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (12)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 12>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (13)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 13>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을 물, 아세트산, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매와, 농도가 0.01 M 내지 12 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 IIa>
    j) 상기 단계 i)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 II>
    를 포함하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    a) R1이 에틸인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 톨루엔, 아세트산 및 크뇌베나아겔 반응 촉매인 암모늄 아세테이트의 혼합물에 첨가하고, 딘-스타크 트랩 상에서 환류 하에 혼합물을 가열하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에 -100℃ 내지 25℃에서 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 내지 200℃에서 가열한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 (S)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (S)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 6>
    f) 상기 단계 e)의 생성물을 트리에틸아민, 톨루엔 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 테트라히드로푸란 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 트리에틸아민에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (11)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
    <화학식 11>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을 메탄올과 톨루엔의 혼합물에 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (12)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 12>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (13)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 13>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을 1,4-디옥산과 농도가 6 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 IIa>
    j) 상기 단계 i)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 II>
    를 포함하는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 형성된 하기 화학식 (11)의 중간 생성물을 분리하지 않고 메탄올과 반응시켜 하기 화학식 (12)의 카르바메이트를 제조하는 것을 더 특징으로 하는 방법:
    <화학식 11>
    <화학식 12>
  9. a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (6)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
    <화학식 6>
    f) 상기 단계 e)의 생성물, 용매, 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물에 염화옥살릴을 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (14)의 산 염화물을 제조하는 단계;
    <화학식 14>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을 t-부틸 알코올, 용매, 및 삼차 아민 염기의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (15)의 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 15>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (16)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 16>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매, 메탄올, 및 (트리메틸실릴)디아조메탄의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 h)의 생성물을 요오도메탄, 용매, 및 염기의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 17>
    j) 상기 단계 i)의 생성물 및 용매의 혼합물에 산을 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (18)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 18>
    k) 상기 단계 j)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 j)의 생성물을 용매 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
    <화학식 19>
    l) 상기 단계 k)의 생성물을 용매 및 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (20)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 20>
    m) 상기 단계 l)의 생성물을 용매 및 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 IIa>
    n) 상기 단계 m)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 II>
    를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 II>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 알킬 또는 벤질이다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    a) R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 벤질로부터 선택된 것인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를, 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논과, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸메틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 및 n-헵탄로부터 선택된 용매와, 아세트산과, β-알라닌, 암모늄 아세테이트, 및 피페리딘으로부터 선택된 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 공비 증류, 활성화 분자체, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산나트륨, 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 선택된 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란, 벤젠, 1,4-디옥산, 헥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 수성 아세트산 중, 6-12 M HCl, 12 M H2SO4, 10%-48% wt/wt 히드로브롬산, 및 HBr로부터 선택된 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 헥산, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중에서 (S)-α-메틸-벤질아민, (R)-α-메틸-벤질아민, (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, (S)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 및 피리딘으로부터 선택된 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산, 수성 황산, 수성 아세트산, 아세트산 중에 용해된 염산, 또는 아세트산 및 물 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산과, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 및 t-부틸메틸에테르로부터 선택된 용매의 혼합물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 및 증발시켜 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 6>
    f) 상기 단계 e)의 생성물과, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 에테르, 톨루엔 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매와, 0.01 내지 10 몰%의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물에 염화옥살릴을 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (14)의 산 염화물을 제조하는 단계;
    <화학식 14>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을, t-부틸 알코올과, 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸 에테르, 톨루엔 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매와, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (15)의 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 15>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 80℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (16)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 16>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매, 메탄올, 및 (트리메틸실릴)디아조메탄에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 h)의 생성물을 요오도메탄과, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 톨루엔 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매와, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 17>
    j) 상기 단계 i)의 생성물과, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매의 혼합물에염산 또는 트리플루오로아세트산(TFA)을 첨가하고, -40℃ 내지 110℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (18)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 18>
    k) 상기 단계 j)의 생성물을, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 j)의 생성물을, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 염기와, 테트라히드로푸란, 아세톤 및 디에틸 에테르로부터 선택된 용매에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
    <화학식 19>
    l) 상기 단계 k)의 생성물을, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와 메탄올의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 150℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (20)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 20>
    m) 상기 단계 l)의 생성물을, 물, 아세트산 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매와, 농도가 0.01 M 내지 12 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고, 0℃ 내지 115℃의 온도에서 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 IIa>
    n) 상기 단계 m)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 II>
    를 포함하는 방법.
  11. 제 9 항에 있어서,
    a) R1이 에틸인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 톨루엔, 아세트산 및 크뇌베나아겔 반응 촉매인 암모늄 아세테이트의 혼합물에 첨가하고, 딘-스타크 트랩 상에서 환류 하에 혼합물을 가열하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에 -100℃ 내지 25℃에서 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 내지 200℃에서 가열한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 (S)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (S)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 6>
    f) 상기 단계 e)의 생성물과, 디클로로메탄과, 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물에 염화옥살릴을 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (14)의 산 염화물을 제조하는 단계;
    <화학식 14>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을, t-부틸 알코올, 디클로로메탄, 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (15)의 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 15>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (16)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 16>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을, 메탄올, 톨루엔, 및 (트리메틸실릴)디아조메탄의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 h)의 생성물을 요오도메탄, 디클로로메탄, 및 트리에틸아민의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (17)의 비스 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 17>
    j) 상기 단계 i)의 생성물과, 디클로로메탄의 혼합물에 염산 또는 트리플루오로아세트산(TFA)을 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (18)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 18>
    k) 상기 단계 j)의 생성물을, 트리에틸아민, 톨루엔 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 j)의 생성물을, 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트, 트리에틸아민, 및 테트라히드로푸란에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (19)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
    <화학식 19>
    l) 상기 단계 k)의 생성물을 메탄올과 톨루엔의 혼합물에 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (20)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 20>
    m) 상기 단계 l)의 생성물을 1,4-디옥산 및 농도가 6 M인 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 IIa>
    n) 상기 단계 m)의 생성물을 하기 화학식 (II)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 II>
    를 포함하는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 형성된 하기 화학식 (14)의 중간 생성물을 분리하지 않고 t-부틸 알코올과 더 반응시켜 하기 화학식 (15)의 에스테르를 제조하는 것을 더 특징으로 하는 방법:
    <화학식 14>
    <화학식 15>
  13. 제 9 항에 있어서, 형성된 하기 화학식 (19)의 중간 생성물을 분리하지 않고 메탄올과 더 반응시켜 하기 화학식 (20)의 카르바메이트를 제조하는 것을 특징으로하는 방법:
    <화학식 19>
    <화학식 20>
  14. 제 9 항에 있어서, 형성된 하기 화학식 (14)의 중간 생성물을 분리하지 않고 t-부틸 알코올과 더 반응시켜 하기 화학식 (15)의 에스테르를 제조하고, 형성된 하기 화학식 (19)의 중간 생성물을 분리하지 않고 메탄올과 더 반응시켜 하기 화학식 (20)의 카르바메이트를 제조하는 것을 특징으로 하는 방법:
    <화학식 14>
    <화학식 15>
    <화학식 19>
    <화학식 20>
  15. a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는단계;
    <화학식 A>
    <화학식 21>
    <화학식 22>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 23a>
    <화학식 23b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 24a>
    <화학식 24b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 25>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (26)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
    <화학식 26>
    f) 상기 단계 e)의 생성물을, 요오도메탄, 용매, 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (27)의 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 메탄올 및 산에 첨가하여 하기 화학식 (27)의 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 용매 중 디아조메탄 또는 트리메틸실릴-디아조메탄의 용액에 첨가하여 하기 화학식 (27)의 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 27>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (28)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 28>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매, 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (29)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 g)의 생성물을 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 용매 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (29)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
    <화학식 29>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매 및 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (30)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 30>
    j) 상기 단계 i)의 생성물을 용매 및 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IIIa)의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 IIIa>
    k) 상기 단계 j)의 생성물을 하기 화학식 (III)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 III>
    를 포함하는, 하기 화학식 (III)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 III>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 알킬 또는 벤질이다.
  16. a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 21>
    <화학식 22>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 23a>
    <화학식 23b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 24a>
    <화학식 24b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 25>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (26)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
    <화학식 26>
    f) 상기 단계 e)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매, 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (31)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 e)의 생성물을 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 용매 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (31)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
    <화학식 31>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을 용매 및 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (32)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 32>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (33)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 33>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매 및 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IVa)의 화합물을 제조하는 단계;
    <화학식 IVa>
    j) 상기 단계 i)의 생성물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 IV>
    를 포함하는, 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 IV>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 알킬 또는 벤질이다.
  17. a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 21>
    <화학식 22>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 23a>
    <화학식 23b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 24a>
    <화학식 24b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계;
    <화학식 25>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (26)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
    <화학식 26>
    f) 상기 단계 e)의 생성물, 용매, 및 N,N-디메틸포름아미드(DMF)의 혼합물에 염화옥살릴을 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (34)의 산 염화물을 제조하는 단계;
    <화학식 34>
    g) 상기 단계 f)의 생성물을 t-부틸 알코올, 용매, 및 삼차 아민 염기의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (35)의 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 35>
    h) 상기 단계 g)의 생성물을 사염화탄소 또는 에틸 아세테이트, 및 아세토니트릴, 물, 나트륨 페리오데이트, 및 염화루테늄(III)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (36)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 36>
    i) 상기 단계 h)의 생성물을 용매, 메탄올, 및 (트리메틸실릴)디아조메탄의혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (37)의 비스 에스테르를 제조하거나, 또는
    상기 단계 h)의 생성물을 요오도메탄, 용매, 및 염기의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (37)의 비스 에스테르를 제조하는 단계;
    <화학식 37>
    j) 상기 단계 i)의 생성물 및 용매의 혼합물에 산을 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (38)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 38>
    k) 상기 단계 j)의 생성물을 삼차 아민 염기, 용매 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (39)의 이소시아네이트를 제조하거나, 또는
    상기 단계 j)의 생성물을 용매 중 에틸 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 및 염기에 -40℃ 내지 78℃의 온도에서 첨가하고 나서, 물 및 테트라히드로푸란 또는 아세톤 중 아지드화나트륨의 용액을 첨가한 후, 톨루엔 또는 벤젠을 첨가하고 환류시켜 하기 화학식 (39)의 이소시아네이트를 제조하는 단계;
    <화학식 39>
    l) 상기 단계 k)의 생성물을 용매 및 메탄올의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (40)의 카르바메이트를 제조하는 단계;
    <화학식 40>
    m) 상기 단계 l)의 생성물을 용매 및 수성 염산의 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (IVa)의 화합물을 제조하는 단계; 및
    <화학식 IVa>
    n) 상기 단계 m)의 생성물을 하기 화학식 (IV)의 화합물로 전환시키고, 필요하다면 공지된 수단에 의하여 약학적으로 허용가능한 염으로 더 전환시키는 단계
    <화학식 IV>
    를 포함하는, 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 IV>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 알킬 또는 벤질이다.
  18. a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계; 및
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (6)의 카르복실산으로 전환시키는 단계;
    <화학식 6>
    를 포함하는, 하기 화학식 (6)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 6>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 알킬 또는 벤질이다.
  19. 제 18 항에 있어서,
    a) R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 벤질로부터 선택된 것인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논과, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸메틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 및 n-헵탄로부터 선택된 용매와, 아세트산과, β-알라닌, 암모늄 아세테이트, 및 피페리딘으로부터 선택된 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 공비 증류, 활성화 분자체, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산나트륨, 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 선택된 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란, 벤젠, 1,4-디옥산, 헥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 수성 아세트산 중, 6-12 M HCl, 12 M H2SO4, 10%-48% wt/wt 히드로브롬산, 및 HBr로부터 선택된 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 헥산, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중, (S)-α-메틸-벤질아민, (R)-α-메틸-벤질아민, (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, (S)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 및 피리딘으로부터 선택된 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계; 및
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산, 수성 황산, 수성 아세트산, 아세트산 중에 용해된 염산, 및 아세트산 및 물 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산과, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 및 t-부틸메틸에테르로부터 선택된 용매의 혼합물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 및 증발시켜 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계
    <화학식 6>
    를 포함하는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    a) R1이 에틸인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (1)의 키랄 시클로펜타논, 톨루엔, 아세트산 및 크뇌베나아겔 반응 촉매인 암모늄 아세테이트의 혼합물에 첨가하고, 딘-스타크 트랩 상에서 환류 하에 혼합물을 가열하여 하기 화학식 (2)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에 -100℃ 내지 25℃에서 첨가하여 하기 화학식 (3a) 및 (3b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 3a>
    <화학식 3b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 내지 200℃에서 가열한 후, 산성화하여 하기 화학식 (4a) 및(4b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 (S)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 하기 화학식 (5)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (S)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계; 및
    <화학식 5>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (6)의 카르복실산을 제조하는 단계
    <화학식 6>
    를 포함하는 방법.
  21. a) 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논, 용매, 카르복실산, 및 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 21>
    <화학식 22>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을, 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 23a>
    <화학식 23b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 및 수산화세슘로부터 선택된 염기와 용매의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 24a>
    <화학식 24b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 용매 중에서 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계; 및
    <화학식 25>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 하기 화학식 (26)의 카르복실산으로 전환시키는 단계
    <화학식 26>
    를 포함하는, 하기 화학식 (26)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 26>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 알킬 또는 벤질이다.
  22. 제 21 항에 있어서,
    a) R1이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 벤질로부터 선택된 것인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논과, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, t-부틸메틸에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 아세토니트릴, 에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 헥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 에탄올, t-부탄올, 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 및 n-헵탄으로부터 선택된 용매와, 아세트산과, β-알라닌, 암모늄 아세테이트, 및 피페리딘으로부터 선택된 크뇌베나아겔 반응 촉매의 혼합물에 첨가하고, 공비 증류, 활성화 분자체, 무수 황산마그네슘, 무수 황산나트륨, 무수 탄산나트륨, 무수 탄산칼륨, 무수 탄산세슘, 트리메틸 오르토포르메이트, 및 트리에틸 오르토포르메이트로부터 선택된 물을 제거하는 수단의 존재 하에 혼합물을 교반하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 21>
    <화학식 22>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을 테트라히드로푸란, 벤젠, 1,4-디옥산, 헥산, n-헵탄, 톨루엔, 디에틸 에테르, 및 t-부틸 메틸 에테르로부터 선택된 용매 중, 염화벤질마그네슘, 브롬화벤질마그네슘, 또는 요오드화벤질마그네슘의 혼합물에 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 23a>
    <화학식 23b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을, 에틸렌 글리콜, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 및 디에틸렌 글리콜로부터 선택된 용매 중, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 또는 수산화세슘으로부터 선택된 염기의 혼합물에 첨가하고, 교반한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 b)의 생성물을 수성 아세트산 중, 6-12 M HCl, 12 M H2SO4, 10%-48% wt/wt 히드로브롬산, 및 HBr로부터 선택된 산 혼합물에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 24a>
    <화학식 24b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 벤젠, 크실렌, 헥산, 아세톤, 에탄올, 메탄올, 이소-프로판올, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 벤젠, 톨루엔, n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, t-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 및 1,4-디옥산으로부터 선택된 용매 중, (S)-α-메틸-벤질아민, (R)-α-메틸-벤질아민, (R)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, (S)-(+)-1-(나프틸)에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 디벤질아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 및 피리딘으로부터 선택된 아민과 접촉시키고 그렇게 형성된 염을 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 아민 염으로 제조하는 단계; 및
    <화학식 25>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산, 수성 황산, 수성 아세트산, 아세트산 중에 용해된 염산, 또는 아세트산 및 물 중에 용해된 염산으로부터 선택된 혼합물에 첨가하고, 교반하여 하기 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하거나, 또는
    상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산과, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 톨루엔, 및 t-부틸메틸에테르로부터 선택된 용매의 혼합물 사이에 분배시키고, 유기층을 건조 및 증발시켜 하기 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하는 단계
    <화학식 26>
    를 포함하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서,
    a) R1이 에틸인 하기 화학식 (A)의 시아노아세테이트를 하기 화학식 (21)의 키랄 시클로펜타논, 톨루엔, 아세트산 및 크뇌베나아겔 반응 촉매인 암모늄 아세테이트의 혼합물에 첨가하고, 딘-스타크 트랩 상에서 환류 하에 혼합물을 가열하여 하기 화학식 (22)의 알켄을 제조하는 단계;
    <화학식 A>
    <화학식 21>
    <화학식 22>
    b) 상기 단계 a)의 생성물을 건조된 테트라히드로푸란 중 염화벤질마그네슘의 혼합물에 -100℃ 내지 -20℃에서 첨가하여 하기 화학식 (23a) 및 (23b)의 첨가 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 23a>
    <화학식 23b>
    c) 상기 단계 b)의 생성물을 에틸렌 글리콜 중 수산화칼륨의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 100℃ 내지 200℃에서 가열한 후, 산성화하여 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 가수분해 생성물을 제조하는 단계;
    <화학식 24a>
    <화학식 24b>
    d) 상기 단계 c)의 생성물을 에틸 아세테이트 중에서 (R)-α-메틸-벤질아민과 접촉시키고, 그렇게 형성된 염을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 하기 화학식 (25)의 농축된 부분 입체 이성질체를 (R)-α-메틸-벤질아민 염으로 제조하는 단계; 및
    <화학식 25>
    e) 상기 단계 d)의 생성물을 수성 염산에 첨가하고 교반하여 하기 화학식 (26)의 카르복실산을 제조하는 단계;
    <화학식 26>
    를 포함하는 방법.
  24. 하기 화학식 (6)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 6>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  25. 제 24 항에 있어서, R이 C1-C10알킬인 화합물.
  26. 제 24 항에 있어서, R이 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택된 것인 화합물.
  27. 제 24 항에 있어서, 이름이 ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산인 화합물.
  28. 하기 화학식 (26)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 26>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  29. 제 28 항에 있어서, R이 C1-C10알킬인 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서, R이 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택된 것인 화합물.
  31. 제 28 항에 있어서, 이름이 ((1R,3S)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산인 화합물.
  32. 제 1 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  33. 제 32 항에 있어서, R이 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택된 것인 화합물.
  34. 제 32 항에 있어서, ((1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 ((1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드로부터 선택된 화합물.
  35. 제 5 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  36. 제 35 항에 있어서, R이 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택된 것인 화합물.
  37. 제 35 항에 있어서, ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드로부터 선택된 화합물.
  38. 제 9 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  39. 제 38 항에 있어서, R이 메틸, 에틸 및 n-프로필로부터 선택된 것인 화합물.
  40. 제 38 항에 있어서, ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 및 ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드로부터 선택된 화합물.
  41. 제 15 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (III)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  42. 제 16 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  43. 제 17 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 IV>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  44. 제 18 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (6)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 6>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  45. 제 19 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (6)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 6>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  46. 제 20 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (6)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 6>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  47. 제 21 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (26)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 26>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  48. 제 22 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (26)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 26>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  49. 제 23 항의 방법에 따라 제조된, 하기 화학식 (26)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    <화학식 26>
    상기 식에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  50. E-시아노-((R)-3-메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르;
    Z-시아노-((R)-3-메틸-시클로펜틸리덴)-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르;
    (S)-((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르;
    (R)-((1R,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르;
    (S)-((1R,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-시아노-아세트산 에틸 에스테르;
    ((1S,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸메틸)-벤젠;
    ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸메틸)-카르밤산 메틸 에스테르;
    [(1S,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산;
    ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르;
    (1S,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    ((1R,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르;
    [(1R,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 메틸에스테르;
    ((1S,3R)-1-벤질-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 t-부틸 에스테르;
    [(1S,3R)-1-카르복시메틸-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 t-부틸 에스테르;
    [(1S,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 t-부틸 에스테르;
    ((1R,3R)-1-메톡시카르보닐메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    (1S,3R)-1-이소시아나토메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 메틸 에스테르; 및
    [(1S,3R)-1-(메톡시카르보닐아미노-메틸)-3-메틸-시클로펜틸]-아세트산 메틸 에스테르
    로부터 선택된 화합물.
  51. ((1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    ((1R,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드;
    ((1R,3R)-1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    ((1R,3R)-1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드;
    ((1R,3R)-1-아미노메틸-3-프로필-시클로펜틸)-아세트산; 및
    ((1R,3R)-1-아미노메틸-3-프로필-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드
    로부터 선택된 화합물.
  52. ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산;
    ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-메틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드;
    ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산;
    ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-에틸-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드;
    ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-프로필-시클로펜틸)-아세트산; 및
    ((1S,3R)-1-아미노메틸-3-프로필-시클로펜틸)-아세트산 히드로클로라이드
    로부터 선택된 화합물.
  53. 하기 화학식 (3a)의 화합물을 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (4a)의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 3a>
    <화학식 4a>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
  54. 하기 화학식 (23a)의 화합물을 가수분해시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (24a)의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 23a>
    <화학식 24a>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
  55. 하기 화학식 (4a) 및 (4b)의 화합물을 함유하는 혼합물을 분할하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (6)의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 4a>
    <화학식 4b>
    <화학식 6>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  56. 하기 화학식 (24a) 및 (24b)의 화합물을 함유하는 혼합물을 분할하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (26)의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 24a>
    <화학식 24b>
    <화학식 26>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이다.
  57. 하기 화학식 (41)의 화합물을 가수분해시키고, 필요하다면 생성물을 산 또는 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 41>
    <화학식 I>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
  58. 하기 화학식 (42)의 화합물을 가수분해시키고, 필요하다면 생성물을 산 또는 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 42>
    <화학식 II>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
  59. 하기 화학식 (43)의 화합물을 가수분해시키고, 필요하다면 생성물을 산 또는 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 43>
    <화학식 III>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
  60. 하기 화학식 (44)의 화합물을 가수분해시키고, 필요하다면 생성물을 산 또는 염기와 접촉시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    <화학식 44>
    <화학식 IV>
    상기 식들에서,
    R은 C1-C10알킬 또는 C3-C10시클로알킬이고,
    R1은 H, 알킬 또는 벤질이다.
KR1020027007280A 1999-12-08 2000-11-30 시클릭 아미노산의 입체선택적 합성 방법 KR20020060988A (ko)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100785182B1 (ko) * 2000-06-26 2007-12-11 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 수면 장애를 위한 가바펜틴 유사체
AR031473A1 (es) * 2000-11-20 2003-09-24 Lundbeck & Co As H Intensificadores de gaba en el tratamiento de enfermedades relacionadas con una reducida actividad neuroesteroide
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
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US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
CA2451267A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
AU2003283718A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-09 Warner-Lambert Company Llc Gabapentin analogues for fibromyalgia and other related disorders
CN101515737B (zh) * 2008-02-20 2010-10-06 中国科学院工程热物理研究所 应用三甲基叠氮硅烷为发电机定子蒸发冷却介质的方法
CN102557922A (zh) * 2010-12-20 2012-07-11 上海药明康德新药开发有限公司 顺式-3-羟基-3-甲基环丁基甲酸的合成方法
DE102010055499A1 (de) * 2010-12-22 2011-06-16 W.C. Heraeus Gmbh Prozess zur Herstellung von Bendamustinalkylester, Bendarmustin sowie Derivaten davon
CN102249833B (zh) * 2011-05-27 2013-12-11 中国科学院化学研究所 一种制备手性γ-氨基酸及其衍生物的方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GEP20094817B (en) * 1997-10-27 2009-11-10 Warner Lambert Co Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents

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