CN1407967A - 立体选择性地合成环状氨基酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及立体特异性地合成式(A)的3－取代的5元环异构体的方法。最终的产物可用作治疗癫痫、昏厥发作、运动机能减退、颅部疾病、神经变性疾病、抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、神经病理学疾病、胃肠疾病例如肠易激性综合征(IBS)、炎症特别是关节炎、睡眠障碍、经前期综合症和热潮红的药物。本发明提供了立体选择性地合成式(I)、(II)、(III)和(IV)的加巴喷丁(Neurontin)类似物及其可药用盐的方法，其中R是C1－C10烷基或C3－C10环烷基。

Description

立体选择性地合成环状氨基酸的方法
                       发明背景
在美国专利号4,024,175及其分案申请美国专利号4,087,544中记载了下式化合物其中R1是氢或低级烷基，n是4、5或6。所公开的用途是：对由氨基硫脲引起的痉挛的保护作用；对戊四氮痉挛的保护作用；脑疾病、癫痫、昏厥发作、运动机能减退和颅部创伤；以及改善大脑功能。该化合物可用于老年患者。上述专利引入本文作为参考。
2000年2月8日递交的美国申请系列号09/485,382公开了式I化合物或其可药用盐
Figure A0081681300642
其中R是氢或低级烷基；R1至R8彼此独立地选自氢、1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基、苄基、氟、氯、溴、羟基、羟基甲基、氨基、氨基甲基、三氟甲基、-CO2H、-CO2R15、-CH2CO2H、-CH2CO2R15、-OR15，其中R15是1至6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，并且R1至R8不同时为氢。该专利申请引入本文作为参考。
美国专利号5,929,116记载了下式的内皮肽拮抗剂或其可药用盐
Figure A0081681300651
Figure A0081681300652
其中R1是-X(CH2)nAr；R2是Ar；P1是-X(CH2)nR8；P2是-X(CH2)nR8或-XR9Y；R3和R5彼此独立地是氢、R11、OH、C1-8烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3、NHCOR6、-R11CO2R7、-XR9-Y或-X(CH2)nR8，其中-X(CH2)nR8中的各亚甲基可以是未取代的或被一个或两个-(CH2)nAr基团取代；R4是氢、R11、OH、C1-5烷氧基、S(O)qR11、N(R6)2、-X(R11)、Br、F、I、Cl或NHCOR6，其中的C1-5烷氧基可以是未取代的或被OH、甲氧基或卤素取代；R6彼此独立地是氢或C1-4烷基；R7彼此独立地是氢、C1-8烷基或(CH2)nAr；R8是氢、R11、CO2R7、PO3H2、SO2NR7R11、NR7SO2R11、P(O)(OH)R7、CN、-C(O)N(R6)2、四唑或OR6；R9是C1-10烷基、C2-10链烯基或苯基，所有这些基团均可以是未取代的或被一个或多个OH、N(R6)2、COOH、＞C＝O、卤素或XC1-5烷基所取代；R10是R3或R4；R11是C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基，所有这些基团均可以是未取代的或被一个或多个OH、CH2OH、N(R6)2或卤素所取代；X是(CH2)n、O、NR6或S(O)q；Y是CH3或X(CH2)nAr；Ar是：
Figure A0081681300661
或 或萘基、吲哚基、吡啶基、噻吩基、噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或嘧啶基；所有这些基团均可以是未取代的或被一个或多个R3或R4基团所取代；A是＞C＝O或[C(R6)2]m；B是-CH2-或-O-；Z1、Z2、Z3和Z4彼此独立地是氢、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8链炔基、OH、C1-8烷氧基、S(O)qC1-8烷基、N(R6)2、Br、F、I、Cl、NHCOR6、-X(CH2)nR8、XR9Y、苯基、苄基或C3-6环烷基，其中的C1-8烷基、C2-8链烯基或C2-8链炔基可以选择性地被COOH、OH、CO(CH2)nCH3、CO(CH2)nCH2N(R6)2或卤素取代；q是0、1或2；n是0至6的整数；m是1、2或3；式(I)中的虚线表示选择性地存在双键；条件是·当选择性的双键存在时，只有一个R10，没有P1并且P2不是NR6R9Y；·式(III)中的X不是NR6，并且Z3不是OH或N(R6)2；·式(II)中的Z1和Z3不是OH、N(R6)2或碘；·当式(I)中的选择性的双键存在并且X-R2与双键连接时，X不是NR6；·当式(I)中的选择性的双键存在并且R1直接连接在双键上时，R1不是NR6Ar；·当R3、R5、Z1、Z2或Z3是X(CH2)nR8并且n不是0时，X是氧，或者R8是OR6或CO2H时，X是NR6。
该发明还包括活性化合物的可药用盐。
包含两种或多种立体异构体的化合物的大部分或全部所需的药理学活性通常仅存在于其中的一种立体异构体中。其它立体异构体通常至多是无活性的，或者显示不利的副作用，例如毒性。因此，当化合物包含两种或多种立体异构体时，开发一种选择性地制备不含或几乎不含其它无活性或有害的立体异构体的有益的立体异构体的方法是非常重要的，并且有时是必需的。但是，通常很难找到一种制备不含或几乎不含其它无活性或有害的立体异构体的有益的立体异构体的方法。出人意料地是，我们发明了一种新的制备某些重要的含有3-取代的环戊基的加巴喷丁(一种上市的抗惊厥剂)的氨基酸类似物的方法，该方法能够制得具有高立体化学纯度的所需立体异构体。
以上文献均未教导本发明的合成方法。
                        发明概述
本发明涉及一种新的制备基于3-取代的环戊基的加巴喷丁类似物及其可药用盐的合成路线。加巴喷丁以商标名Neurontin上市，用于治疗疾病的发作、特别是癫痫，为需要该治疗的患者提供了众所周知的医学益处。本发明包括了一种新的制备基于3-取代的环戊基的加巴喷丁类似物及其可药用盐的合成路线，该合成路线能够合成具有高立体化学纯度的这些类似物的各立体异构体。这些合成路线提供了制备式I、II、III和IV的纯净立体异构体的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
此外，本发明还涉及式(6)和(26)的关键中间体。另外，本发明和提供了制备式(6)和(26)化合物的新的合成路线。该路线能够合成具有高立体化学纯度的式(6)和(26)化合物的立体异构体。这些合成路线提供了制备式(6)和(26)的纯净立体异构体的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
Figure A0081681300681
本发明提供了制备式I化合物及其可药用盐的方法其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681300683
，其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300684
、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300691
和(3b)
Figure A0081681300692
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a)和(4b)
Figure A0081681300694
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a)和(4b)
Figure A0081681300696
的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸
f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷、溶剂和碱的混合物中并搅拌得到式(7)的酯 ；或者将步骤e)的产物加入到甲醇和酸中得到式(7)的酯 ；或者将以上步骤e)的产物加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在溶剂中的溶液中得到式(7)的酯
Figure A0081681300703
；或者将步骤e)的产物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷在溶剂中的溶液中得到式(7)的酯
g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(8)的羧酸
Figure A0081681300705
h)将步骤g)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(9)的异氰酸酯
Figure A0081681300706
；或者将以上步骤g)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的异氰酸酯
i)将步骤h)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(10)的氨基甲酸酯
j)将步骤i)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(Ia)化合物
Figure A0081681300713
；然后
k)将步骤j)的产物转化成式(I)化合物 ；并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
在流程图1中简要描述了该方法。
                       流程图1
Figure A0081681300721
优选如下制备式I化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681300722
，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300731
、选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
Figure A0081681300732
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、苯、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(3a) 和(3b)的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(4a) 和(4b)
Figure A0081681300741
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％ wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(4a)
Figure A0081681300742
和(4b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681300744
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于含水乙酸的盐酸的混合物中并搅拌得到式(6)的羧酸
Figure A0081681300745
；或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(6)的羧酸
f)将以上步骤e)的产物加入到碘甲烷、选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯和1，4-二氧六环的溶剂和选自1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙基胺、三乙胺和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的碱的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(7)的酯；或者将以上步骤e)的产物于0℃至100℃的温度下加入到甲醇和浓硫酸、浓盐酸或氯化氢的混合物中得到式(7)的酯；或者将以上步骤e)的产物于-40℃至100℃的温度下加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在苯或甲苯中的溶液中得到式(7)的酯 ；或者将以上步骤e)的产物于-40℃至40℃的温度下加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基重氮甲烷在选自苯、甲苯、二氯甲烷和乙醚的溶剂中的溶液中得到式(7)化合物
Figure A0081681300755
g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并于-40℃至80℃的温度下搅拌得到式(8)的羧酸
Figure A0081681300761
h)将以上步骤g)的产物加入到选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱、选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚和正庚烷的溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并于0℃至150℃的温度下搅拌得到式(9)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤g)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱和选自四氢呋喃、丙酮和乙醚的溶剂中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的异氰酸酯
Figure A0081681300763
i)将步骤h)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(10)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300764
j)将步骤i)的产物加入到选自水、乙酸和1，4-二氧六环的溶剂和浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的温度下搅拌得到式Ia化合物
k)将步骤j)的产物转化成式I化合物 ，并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
更优选如下制备式I化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681300773
加入到式(1)的手性环戊酮 、甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至25℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，于100℃至200℃下搅拌然后酸化得到式(4a) 和(4b)
Figure A0081681300782
的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(S)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(S)-α-甲基苄基胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(6)的羧酸
Figure A0081681300784
f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷、二氯甲烷和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的混合物中并搅拌得到式(7)的酯 ；或者将步骤e)的产物加入到甲醇和浓硫酸中得到式(7)的酯；或者将步骤e)的产物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷的二氯甲烷溶液中得到式(7)的酯
g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(8)的羧酸
h)将步骤g)的产物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(9)的异氰酸酯
Figure A0081681300793
；或者将以上步骤g)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和三乙胺的四氢呋喃溶液中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的酯
i)将步骤h)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(10)的氨基甲酸酯
j)将步骤i)的产物加入到1，4-二氧六环和浓度为6M的盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式Ia化合物
k)将步骤j)的产物转化成式I化合物 并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
还优选如下制备上述式I化合物的方法，其特征在于将形成的中间体产物(9) 不经分离直接与甲醇反应得到式(10)的氨基甲酸酯
此外，本发明还提供了式II化合物及其可药用盐的制备方法其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 ，其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300811
、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300813
和(3b)
Figure A0081681300814
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱和溶剂的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a)和(4b)
Figure A0081681300816
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a)
Figure A0081681300817
和(4b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸
f)将步骤e)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(11)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤
e)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的异氰酸酯
Figure A0081681300824
g)将步骤f)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(12)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300825
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(13)的羧酸
Figure A0081681300826
i)将步骤h)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(IIa)化合物
Figure A0081681300831
；然后
j)将步骤i)的产物转化成式(II)化合物 ；并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
在流程图2中简要描述了该方法。
                       流程图2
优选如下制备式II化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681300842
，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300843
、选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、苯、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(3a) 和(3b)
Figure A0081681300851
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681300852
和(4b)
Figure A0081681300853
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％ wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681300861
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于乙酸和水的盐酸的混合物中并搅拌得到式(6)的羧酸 ；或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(6)的羧酸
Figure A0081681300863
f)将以上步骤e)的产物加入到选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱、选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚和正庚烷的溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并于0℃至150℃的温度下搅拌得到式(11)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤g)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱和选自四氢呋喃、丙酮和乙醚的溶剂中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的异氰酸酯
Figure A0081681300871
g)将步骤f)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(12)的氨基甲酸酯
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并于-40℃至80℃的温度下搅拌得到式(13)的羧酸
i)将步骤h)的产物加入到选自水、乙酸和1，4-二氧六环的溶剂和浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的温度下搅拌得到式IIa化合物
Figure A0081681300874
；然后
j)将步骤i)的产物转化成式II化合物 ，并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
更优选如下制备式II化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性环戊酮 、甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至25℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300884
和(3b) 的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，将混合物于100℃至200℃下加热然后酸化得到式(4a) 和(4b)
Figure A0081681300887
的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(S)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(S)-α-甲基苄基胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(6)的羧酸
f)将步骤e)的产物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(11)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤
e)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和三乙胺的四氢呋喃溶液中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的异氰酸酯
g)将步骤f)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(12)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300895
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(13)的羧酸
i)将步骤h)的产物加入到1，4-二氧六环和浓度为6M的盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式IIa化合物 ；然后
j)将步骤i)的产物转化成式II化合物
Figure A0081681300903
，并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
还优选如下制备上述式II化合物的方法，其特征在于将形成的中间体产物(11)不经分离直接与甲醇反应得到式(12)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300904
此外，本发明还提供了式II化合物及其可药用盐的制备方法
Figure A0081681300905
其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681300906
，其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮 、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300913
和(3b)
Figure A0081681300914
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱和溶剂的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681300915
和(4b)
Figure A0081681300916
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a)和(4b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸
f)将草酰氯加入到步骤e)的产物、溶剂和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并搅拌得到式(14)的酰氯
g)将步骤f)的产物加入到叔丁醇、溶剂和叔胺碱的混合物中并搅拌得到式(15)的酯
Figure A0081681300924
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(16)的羧酸
Figure A0081681300925
i)将步骤h)的产物加入到溶剂、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并搅拌得到式(17)的二酯
Figure A0081681300926
或者将步骤h)的产物加入到碘甲烷、溶剂和碱的混合物中并搅拌得到式(17)的二酯
j)将酸加入到步骤i)的产物和溶剂的混合物中并搅拌得到式(18)的羧酸
Figure A0081681300932
k)将步骤j)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(19)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤
j)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的溶液中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的异氰酸酯
l)将步骤k)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(20)的氨基甲酸酯
m)将步骤l)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(IIa)的化合物 ；然后
n)将步骤m)的产物转化成式II化合物
Figure A0081681300942
，并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
在流程图3中简要描述了该方法。
                              流程图3
Figure A0081681300951
优选如下制备式II化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681300952
，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(1)的手性环戊酮 、选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
Figure A0081681300962
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、苯、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300963
和(3b)的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％ wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(4a)
Figure A0081681300973
和(4b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681300975
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于乙酸和水的盐酸的混合物中并搅拌得到式(6)的羧酸 ；或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(6)的羧酸
f)将草酰氯加入到步骤e)的产物、选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂和0.01至10摩尔％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(14)的酰氯
g)将步骤f)的产物加入到叔丁醇、选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂和N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(15)的酯
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并于-40℃至80℃的温度下搅拌得到式(16)的羧酸
i)将步骤h)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(17)的二酯 或者将步骤h)的产物加入到碘甲烷、选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯和1，4-二氧六环的溶剂和选自1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙基胺、三乙胺或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的碱的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(17)的二酯
Figure A0081681300992
j)将盐酸或三氟乙酸(TFA)加入到步骤i)的产物和选自二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(18)的羧酸
Figure A0081681300993
k)将步骤j)的产物加入到选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱、选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(19)的异氰酸酯
Figure A0081681300994
；或者将以上步骤j)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱和选自四氢呋喃、丙酮和乙醚的溶剂的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的异氰酸酯
l)将步骤k)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(20)的氨基甲酸酯
Figure A0081681301002
m)将步骤l)的产物加入到选自水、乙酸和1，4-二氧六环的溶剂和浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的温度下搅拌得到式IIa的化合物
Figure A0081681301003
然后
n)将步骤m)的产物转化成式II化合物 ，并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
更优选如下制备式II化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681301006
、甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烃
Figure A0081681301011
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至25℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681301012
和(3b) 的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，将混合物于100℃至200℃下加热然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681301014
和(4b)的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(S)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(S)-α-甲基苄基胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(6)的羧酸
f)将草酰氯加入到步骤e)的产物、二氯甲烷和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并搅拌得到式(14)的酰氯
Figure A0081681301022
g)将步骤f)的产物加入到叔丁醇、二氯甲烷和N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)的混合物中并搅拌得到式(15)的酯
Figure A0081681301023
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(16)的羧酸
i)将步骤h)的产物加入到甲醇、甲苯和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并搅拌得到式(17)的二酯
Figure A0081681301025
或者将步骤h)的产物加入到碘甲烷、二氯甲烷、三乙胺的混合物中并搅拌得到式(17)的二酯
j)将盐酸或三氟乙酸(TFA)加入到步骤i)的产物和二氯甲烷的混合物中并搅拌得到式(18)的羧酸
Figure A0081681301031
k)将步骤j)的产物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(19)的异氰酸酯
Figure A0081681301032
；或者将以上步骤
j)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、三乙胺和四氢呋喃的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的异氰酸酯
Figure A0081681301033
l)将步骤k)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(20)的氨基甲酸酯
m)将步骤l)的产物加入到1，4-二氧六环和浓度为6M的盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式IIa的化合物 ；然后
n)将步骤m)的产物转化成式II化合物
Figure A0081681301041
，并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
还优选如下制备上述式II化合物的方法，其特征在于将形成的中间体产物(14) 不经分离直接与叔丁醇反应得到式(15)的酯
还优选如下制备上述式II化合物的方法，其特征在于将形成的中间体产物(19)
Figure A0081681301044
不经分离直接与甲醇反应得到式(20)的氨基甲酸酯
Figure A0081681301045
还优选如下制备上述式II化合物的方法，其特征在于将形成的中间体产物(14) 不经分离直接与叔丁醇反应得到式(15)的酯并将形成的中间体产物(19) 不经分离直接与甲醇反应得到式(20)的氨基甲酸酯
此外，本发明还提供了式III化合物及其可药用盐的制备方法其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681301055
，其中R1是烷基或苄基，加入到式(21)的手性环戊酮
Figure A0081681301056
、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(22)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(23a)
Figure A0081681301061
和(23b)
Figure A0081681301062
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(24a)和(24b)
Figure A0081681301064
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(24a)
Figure A0081681301065
和(24b)
Figure A0081681301066
的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(25)的富集的非对映体
Figure A0081681301067
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(26)的羧酸
Figure A0081681301068
f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷、溶剂和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的混合物中并搅拌得到式(27)的酯 ；或者将步骤e)的产物加入到甲醇和酸中得到式(27)的酯
Figure A0081681301071
；或者将步骤e)的产物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷在溶剂中的溶液中得到式(27)的酯
Figure A0081681301072
g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(28)的羧酸
h)将步骤g)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(29)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤g)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(29)的异氰酸酯
i)将步骤h)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(30)的氨基甲酸酯
j)将步骤i)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(IIIa)化合物
Figure A0081681301082
然后
k)将步骤j)的产物转化成式(III)化合物
Figure A0081681301083
；并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
在流程图4中简要描述了该方法。
                             流程图4
Figure A0081681301091
优选如下制备式III化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性环戊酮在选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂中的混合物中，向其中加入乙酸和β-丙氨酸或乙酸铵，然后将混合物在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(22)的烯烃；
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至110℃的温度下加入到苄基氯化镁在干燥的选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环或二甘醇的溶剂中的混合物中并将混合物在25℃至250℃的温度下搅拌得到式(24a)和(24b)的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与(R)-α-甲基-苄基胺在选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环的溶剂中于-40℃至105℃的温度下接触并将所形成的盐用选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、甲苯或正庚烷的溶剂重结晶得到(R)-α-甲基-苄基胺盐形式的式(25a)的富集的非对映体；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于含水乙酸中的盐酸的混合物中并于-40℃至115℃的温度下搅拌得到式(26)的羧酸；
f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷在选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯或1，4-二氧六环的溶剂中的混合物中，向其中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(27)的酯；
g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)并于-40℃至80℃的温度下搅拌得到式(28)的羧酸；
h)将步骤g)的产物加入到选自三乙胺或二异丙基乙基胺的碱和选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂的混合物中，向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(29)的异氰酸酯；
i)将步骤h)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂中，向其中加入甲醇并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(30)的氨基甲酸酯；
j)将步骤i)的产物加入到选自水、乙酸或1，4-二氧六环的溶剂中，向其中加入浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液并于0℃至115℃的温度下搅拌得到式IIIa的化合物；
k)将步骤j)的产物转化成式III化合物，并且，如需要，通过已知方法转化成可药用盐。
更优选如下制备式III化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性环戊酮在甲苯中的混合物中，向其中加入乙酸和乙酸铵，然后将混合物加热回流得到式(22)的烯烃；
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至-20℃的温度下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中并将混合物在100℃至200℃的温度下加热得到式(24a)和(24b)的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(R)-α-甲基-苄基胺在乙酸乙酯中接触并将所形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(R)-α-甲基-苄基胺盐形式的式(25a)的富集的非对映体；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(26)的羧酸；
f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷在二氯甲烷中的混合物中，向其中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)并搅拌得到式(27)的酯；
g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)并搅拌得到式(28)的羧酸；
h)将步骤g)的产物加入到三乙胺和甲苯的混合物中，向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)并回流得到式(29)的异氰酸酯；
i)将步骤h)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(30)的氨基甲酸酯；
j)将步骤i)的产物加入到1，4-二氧六环中，向其中加入浓度为6M的盐酸水溶液并搅拌得到式IIIa的化合物；
k)将步骤j)的产物转化成式III化合物，并且，如需要，通过已知方法转化成可药用盐。
还优选如下制备式III化合物的方法，其特征在于将形成的中间体产物(29) 不经分离直接与甲醇反应得到式(30)的氨基甲酸酯
Figure A0081681301122
此外，本发明还提供了式IV化合物及其可药用盐的制备方法其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681301124
，其中R1是烷基或苄基，加入到式(21)的手性环戊酮 、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(22)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(23a)
Figure A0081681301131
和(23b)
Figure A0081681301132
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(24a)
Figure A0081681301133
和(24b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(24a)和(24b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(25)的富集的非对映体
Figure A0081681301137
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(26)的羧酸
f)将步骤e)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(31)的异氰酸酯
Figure A0081681301139
；或者将以上步骤
e)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(31)的异氰酸酯
Figure A0081681301141
g)将步骤f)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(32)的氨基甲酸酯
Figure A0081681301142
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(33)的羧酸
Figure A0081681301143
i)将步骤h)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(IVa)化合物
Figure A0081681301144
；然后
j)将步骤i)的产物转化成式(IV)化合物
Figure A0081681301145
；并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
在流程图5中简要描述了该方法。
                             流程图5
优选如下制备式IV化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性环戊酮在选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂中的混合物中，向其中加入乙酸和β-丙氨酸或乙酸铵，然后将混合物在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(22)的烯烃；
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至110℃的温度下加入到苄基氯化镁在干燥的选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环或二甘醇的溶剂中的混合物中并将混合物在25℃至250℃的温度下搅拌得到式(24a)和(24b)的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与(R)-α-甲基-苄基胺在选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环的溶剂中于-40℃至105℃的温度下接触并将所形成的盐用选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、甲苯或正庚烷的溶剂重结晶得到(R)-α-甲基-苄基胺盐形式的式(25a)的富集的非对映体；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于含水乙酸中的盐酸的混合物中并于-40℃至115℃的温度下搅拌得到式(26)的羧酸；
f)将步骤e)的产物加入到选自三乙胺或二异丙基乙基胺的碱和选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂的混合物中，向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(31)的异氰酸酯；
g)将步骤f)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂中，向其中加入甲醇并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(32)的氨基甲酸酯；
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)并在-40℃至80℃的温度下搅拌得到式(33)的羧酸；
i)将步骤h)的产物加入到选自水、乙酸或1，4-二氧六环的溶剂中，向其中加入浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液并于0℃至115℃的温度下搅拌得到式IVa的化合物；
j)将步骤i)的产物转化成式IV化合物，并且，如需要，通过已知方法转化成可药用盐。
更优选如下制备式IV化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括；
a)将氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性环戊酮在甲苯中的混合物中，向其中加入乙酸和乙酸铵，然后将混合物加热回流得到式(22)的烯烃；
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至-20℃的温度下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中并将混合物在100℃至200℃的温度下加热得到式(24a)和(24b)的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(R)-α-甲基-苄基胺在乙酸乙酯中接触并将所形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(R)-α-甲基-苄基胺盐形式的式(25a)的富集的非对映体；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(26)的羧酸；
f)将步骤e)的产物加入到三乙胺和甲苯的混合物中，向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)并回流得到式(31)的异氰酸酯；
g)将步骤f)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(32)的氨基甲酸酯；
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)并搅拌得到式(33)的羧酸；
i)将步骤h)的产物加入到1，4-二氧六环中，向其中加入浓度为6M的盐酸水溶液并搅拌得到式IVa的化合物；
j)将步骤i)的产物转化成式IV化合物，并且，如需要，通过已知方法转化成可药用盐。
还优选如下制备式IV化合物的方法，其特征在于将形成的中间体产物(31)
Figure A0081681301171
不经分离直接与甲醇反应得到式(32)的氨基甲酸酯
Figure A0081681301172
此外，本发明还提供了式IV化合物及其可药用盐的制备方法其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681301182
，其中R1是烷基或苄基，加入到式(21)的手性环戊酮 、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(22)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(23a)
Figure A0081681301185
和(23b)
Figure A0081681301186
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(24a)
Figure A0081681301187
和(24b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(24a)
Figure A0081681301191
和(24b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(25)的富集的非对映体
Figure A0081681301193
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(26)的羧酸
Figure A0081681301194
f)将草酰氯加入到步骤e)的产物、溶剂和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并搅拌得到式(34)的酰氯
Figure A0081681301195
g)将步骤f)的产物加入到叔丁醇、溶剂和叔胺碱的混合物中并搅拌得到式(35)的酯
Figure A0081681301196
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(36)的羧酸
Figure A0081681301197
i)将步骤h)的产物加入到溶剂、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并搅拌得到式(37)的二酯
Figure A0081681301201
或者将步骤h)的产物加入到碘甲烷、溶剂和碱的混合物中并搅拌得到式(37)的二酯
j)将酸加入到步骤i)的产物和溶剂的混合物中并搅拌得到式(38)的羧酸
Figure A0081681301203
k)将步骤j)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(39)的异氰酸酯
Figure A0081681301204
；或者将以上步骤
j)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的溶液中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(39)的异氰酸酯
Figure A0081681301205
l)将步骤k)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(40)的氨基甲酸酯
m)将步骤l)的产物加入到溶剂和盐酸的混合物中并搅拌得到式(IVa)化合物 ；然后
n)将步骤m)的产物转化成式(IV)化合物
Figure A0081681301213
；并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
在流程图6中简要描述了该方法。
                           流程图6
优选如下制备式IV化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括；
a)将氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性环戊酮在选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂中的混合物中，向其中加入乙酸和β-丙氨酸或乙酸铵，然后将混合物在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(22)的烯烃；
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至110℃的温度下加入到苄基氯化镁在干燥的选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、正庚烷、甲苯、乙醚或叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环或二甘醇的溶剂中的混合物中并将混合物在25℃至250℃的温度下搅拌得到式(24a)和(24b)的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与(R)-α-甲基-苄基胺在选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或1，4-二氧六环的溶剂中于-40℃至105℃的温度下接触并将所形成的盐用选自乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、甲苯或正庚烷的溶剂重结晶得到(R)-α-甲基-苄基胺盐形式的式(25a)的富集的非对映体；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于含水乙酸中的盐酸的混合物中并于-40℃至115℃的温度下搅拌得到式(26)的羧酸；
f)将草酰氯加入到步骤e)的产物和选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯或叔丁基甲基醚的溶剂的混合物中，向其中加入0.01mol％至10mol％的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(34)的酰氯；
g)将步骤f)的产物加入到叔丁醇在选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯或叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中，向其中加入N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(35)的酯；
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)并于-40℃至80℃的温度下搅拌得到式(36)的羧酸；
i)将步骤h)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂中，向其中加入甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(37)的二酯；
j)将三氟乙酸(TFA)加入到步骤i)的产物和选自二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚的溶剂的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(38)的羧酸；
k)将步骤j)的产物加入到选自三乙胺或二异丙基乙基胺的碱和选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂的混合物中，向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(39)的异氰酸酯；
l)将步骤k)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯或正庚烷的溶剂中，向其中加入甲醇并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(40)的氨基甲酸酯；
m)将步骤l)的产物加入到选自水、乙酸或1，4-二氧六环的溶剂中，向其中加入浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液并于0℃至115℃的温度下搅拌得到式IVa的化合物；
n)将步骤m)的产物转化成式IV化合物，并且，如需要，通过已知方法转化成可药用盐。
更优选如下制备式IV化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将氰基乙酸乙酯加入到式(21)的手性环戊酮在甲苯中的混合物中，向其中加入乙酸和乙酸铵，然后将混合物加热回流得到式(22)的烯烃；
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至-20℃的温度下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(23a)和(23b)的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中并将混合物在100℃至200℃的温度下加热得到式(24a)和(24b)的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(R)-α-甲基-苄基胺在乙酸乙酯中接触并将所形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(R)-α-甲基-苄基胺盐形式的式(25a)的富集的非对映体；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(26)的羧酸；
f)将草酰氯加入到步骤e)的产物和二氯甲烷的混合物中，向其中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)并搅拌得到式(34)的酰氯；
g)将步骤f)的产物加入到叔丁醇在二氯甲烷中的混合物中，向其中加入N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)并搅拌得到式(35)的酯；
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳和乙腈的混合物中，向其中加入水、高碘酸钠和氯化钌(III)并搅拌得到式(36)的羧酸；
i)将步骤h)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中，向其中加入(三甲基硅烷基)重氮甲烷并搅拌得到式(37)的二酯；
j)将三氟乙酸(TFA)加入到步骤i)的产物和二氯甲烷的混合物中并搅拌得到式(38)的羧酸；
k)将步骤j)的产物加入到三乙胺和甲苯的混合物中，向其中加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)并回流得到式(39)的异氰酸酯；
l)将步骤k)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(40)的氨基甲酸酯；
m)将步骤l)的产物加入到1，4-二氧六环中，向其中加入浓度为6M的盐酸水溶液并搅拌得到式IVa的化合物；
n)将步骤m)的产物转化成式IV化合物，并且，如需要，通过已知方法转化成可药用盐。
还优选如下制备式IV化合物的方法，其特征在于将形成的中间体产物(34)
Figure A0081681301251
不经分离直接与叔丁醇反应得到式(35)的酯
还优选如下制备式IV化合物的方法，其特征在于将形成的中间体产物(39)
Figure A0081681301261
不经分离直接与甲醇反应得到式(40)的氨基甲酸酯
Figure A0081681301262
还优选如下制备式IV化合物的方法，其特征在于将形成的中间体产物(34)
Figure A0081681301263
不经分离直接与叔丁醇反应得到式(35)的酯并将形成的中间体产物(39)
Figure A0081681301265
不经分离直接与甲醇反应得到式(40)的氨基甲酸酯
Figure A0081681301266
此外，本发明还提供了式(6)化合物及其可药用盐的制备方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 ，其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮 、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
Figure A0081681301272
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681301273
和(3b)
Figure A0081681301274
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱和溶剂的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a)和(4b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a)和(4b)
Figure A0081681301278
的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681301281
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸
Figure A0081681301282
在流程图7中简要描述了该方法。
                       流程图7
优选如下制备式(6)化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681301284
，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681301291
、选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、苯、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(3a) 和(3b)
Figure A0081681301294
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681301295
和(4b)
Figure A0081681301301
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％ wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(4a) 和(4b)
Figure A0081681301303
的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681301304
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于乙酸和水的盐酸的混合物中并搅拌得到式(6)的羧酸 ；或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(6)的羧酸
Figure A0081681301311
更优选如下制备式(6)化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681301312
加入到式(1)的手性环戊酮 、甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至25℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681301315
和(3b)
Figure A0081681301316
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，于100℃至200℃下加热然后酸化得到式(4a) 和(4b)
Figure A0081681301321
的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(S)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(S)-α-甲基苄基胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681301322
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(6)的羧酸
此外，本发明还提供了式(26)化合物及其可药用盐的制备方法，
Figure A0081681301324
其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681301325
，其中R1是烷基或苄基，加入到式(21)的手性环戊酮
Figure A0081681301326
、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并籽混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(22)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(23a) 和(23b)
Figure A0081681301333
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱和溶剂的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(24a)
Figure A0081681301334
和(24b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(24a)
Figure A0081681301336
和(24b)
Figure A0081681301337
的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(25)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(26)的羧酸
Figure A0081681301339
在流程图8中简要描述了该方法。
                 流程图8
优选如下制备式(26)化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681301342
，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(21)的手性环戊酮 、选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(22)的烯烃
Figure A0081681301351
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(23a)
Figure A0081681301352
和(23b)的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(24a)
Figure A0081681301354
和(24b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12M HCl、12M H2SO4、10％-48％ wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(25)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸和溶于乙酸和水的盐酸的混合物中并搅拌得到式(26)的羧酸 ；或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(26)的羧酸
Figure A0081681301363
更优选如下制备式(26)化合物及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681301364
加入到式(21)的手性环戊酮 、甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(22)的烯烃
Figure A0081681301372
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至-20℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(23a) 和(23b)
Figure A0081681301374
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，于100℃至200℃下加热然后酸化得到式(24a) 和(24b)的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(R)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(R)-α-甲基苄基胺盐形式的式(25)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(26)的羧酸
此外，本发明还提供了式(6)的关键中间体及其可药用盐：
Figure A0081681301383
其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
优选其中R是C1-C10烷基的式(6)化合物及其可药用盐。
更优选其中R选自甲基、乙基和正丙基的式(6)化合物及其可药用盐。
更优选名称为((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸的式(6)化合物。
此外，本发明还提供了式(26)的关键中间体及其可药用盐：
Figure A0081681301384
其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
优选其中R是C1-C10烷基的式(26)化合物及其可药用盐。
更优选其中R选自甲基、乙基和正丙基的式(26)化合物及其可药用盐。
更优选名称为((1R，3S)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸的式(26)化合物。
此外，本发明还提供了按照上述制备式I化合物的方法中的任意一种方法制备的式I化合物，其中的R如上所定义。
优选按照上述制备式I化合物的方法中的任意一种方法制备的其中R是C1-C10烷基的式I化合物。
更优选按照上述制备式I化合物的方法中的任意一种方法制备的其中R选自甲基、乙基和正丙基的式I化合物。
更优选的式I化合物选自按照上述制备式I化合物的方法中的任意一种方法制备的：
((1R，3S)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；和
((1R，3S)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐。
此外，本发明还提供了按照上述制备式II化合物的方法中的任意一种方法制备的式II化合物，其中的R如上所定义。
优选按照上述制备式II化合物的方法中的任意一种方法制备的其中R是C1-C10烷基的式II化合物。
更优选按照上述制备式II化合物的方法中的任意一种方法制备的其中R选自甲基、乙基和正丙基的式II化合物。
更优选的式II化合物选自按照上述制备式II化合物的方法中的任意一种方法制备的：
((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；和
((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐。
此外，本发明还提供了按照上述制备式III化合物的方法中的任意一种方法制备的式III化合物，其中的R如上所定义。
此外，本发明还提供了按照上述制备式IV化合物的方法中的任意一种方法制备的式IV化合物，其中的R如上所定义。
此外，本发明还提供了按照上述制备式(6)化合物的方法中的任意一种方法制备的式(6)化合物，其中的R如上所定义。
优选按照上述制备式(6)化合物的方法中的任意一种方法制备的其中R是C1-C10烷基的式(6)化合物。
更优选按照上述制备式(6)化合物的方法中的任意一种方法制备的其中R选自甲基、乙基和正丙基的式(6)化合物。
更优选按照上述制备式(6)化合物的方法中的任意一种方法制备的名称为((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸的式(6)化合物。
此外，本发明还提供了按照上述制备式(26)化合物的方法中的任意一种方法制备的式(26)化合物，其中的R如上所定义。
优选按照上述制备式(26)化合物的方法中的任意一种方法制备的其中R是C1-C10烷基的式(26)化合物。
更优选按照上述制备式(26)化合物的方法中的任意一种方法制备的其中R选自甲基、乙基和正丙基的式(26)化合物。
更优选按照上述制备式(26)化合物的方法中的任意一种方法制备的名称为((1R，3S)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸的式(26)化合物。
此外，本发明提供了选自下列的式I化合物：((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸盐酸盐；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-环戊基)-乙酸；和((1R，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-环戊基)-乙酸盐酸盐。
此外，本发明还提供了选自下列的式II化合物：((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸盐酸盐；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-环戊基)-乙酸；和((1S，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-环戊基)-乙酸盐酸盐。
此外，本发明还提供了选自下列的化合物：E-氰基-((R)-3-甲基-1，1-亚环戊基)-乙酸乙酯；Z-氰基-((R)-3-甲基-1，1-亚环戊基)-乙酸乙酯；(R)-((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯；(S)-((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯；(R)-((1R，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯；(S)-((1R，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯；((1S，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基甲基)-苯；((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酸甲酯；[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸；((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯；(1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；((1R，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯；[(1R，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸甲酯；((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸叔丁酯；[(1S，3R)-1-羧基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸叔丁酯；[(1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸叔丁酯；((1R，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；((1S，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯；和[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸甲酯。
更优选制备式(4a)化合物
Figure A0081681301411
的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括将式(3a)的化合物
Figure A0081681301412
水解，其中R1是H、烷基或苄基。
更优选制备式(24a)化合物
Figure A0081681301421
的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括将式(23a)的化合物
Figure A0081681301422
水解，其中R1是H、烷基或苄基。
更优选制备式(6)化合物
Figure A0081681301423
的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将含有式(4a)
Figure A0081681301424
和(4b)化合物的混合物进行拆分，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
更优选制备式(26)化合物 的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将含有式(24a)
Figure A0081681301431
和(24b)
Figure A0081681301432
化合物的混合物进行拆分，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
更优选制备式I化合物
Figure A0081681301433
及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将式(41)的化合物水解，其中R1是H、烷基或苄基，并且，如需要，将产物与酸或碱接触。
更优选制备式II化合物
Figure A0081681301435
及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将式(42)的化合物水解，其中R1是H、烷基或苄基，并且，如需要，将产物与酸或碱接触。
更优选制备式III化合物
Figure A0081681301441
及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将式(43)的化合物
Figure A0081681301442
水解，其中R1是H、烷基或苄基，并且，如需要，将产物与酸或碱接触。
更优选制备式IV化合物
Figure A0081681301443
及其可药用盐的方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将式(44)的化合物
Figure A0081681301444
水解，其中R1是H、烷基或苄基，并且，如需要，将产物与酸或碱接触。
                        发明详述
本发明是一种重要的方法，因为它能够合成单个的异构体；这是一条立体特异性地合成下式3-取代的5元环的合成路线。
本发明的一个重要的特点是通过从式(4a)和(4b)化合物的混合物中选择性地分级结晶式(5)的盐然后将式(5)的盐转化成式(6)化合物来立体选择性地制备式(6)化合物。本发明的另一个特点是将式(2)化合物转化成式(3a)和(3b)化合物的混合物，其中，可以通过优化某些反应参数例如温度来提高式(3a)化合物相对于式(3b)的非对映体的收率。将式(2)化合物在相对较低的温度下反应通常可以获得比在较高温度下进行反应时相对较高的式(3a)化合物相对于式(3b)化合物的收率。本发明还可以将所形成的式(6)的纯净对映体的环戊烷环的两个手性碳上的立体化学平移到对映体纯的式I或II化合物中而没有或很少有外消旋。
本发明的另一个重要的特点是通过从式(24a)和(24b)化合物的混合物中选择性地分级结晶式(25)的盐然后将式(25)的盐转化成式(26)化合物来立体选择性地制备式(26)化合物。本发明的另一个特点是将式(22)化合物转化成式(23a)和(23b)化合物的混合物，其中，可以通过优化某些反应参数例如温度来提高式(23a)化合物相对于式(23b)的非对映体的收率。将式(22)化合物在相对较低的温度下反应通常可以获得比在较高温度下进行反应时相对较高的式(23a)化合物相对于式(23b)化合物的收率。本发明还可以将所形成的式(26)的纯净对映体的环戊烷环的两个手性碳上的立体化学平移到对映体纯的式III或IV化合物中而没有或很少有外消旋。
最终产物可以用作治疗癫痫、昏厥发作、运动机能减退、颅部疾病、神经变性疾病、抑郁、焦虑、恐慌、疼痛、神经病理学疾病、胃肠疾病例如肠易激性综合征(IBS)、炎症、特别是关节炎、睡眠障碍、经前期综合症和热潮红的药物。
以下实验方法提供了一条新的用于立体选择性地合成基于3-取代的环戊基的加巴喷丁类似物及其可药用盐的合成路线。该合成路线可以制得式I、II、III和IV的纯净立体异构体
Figure A0081681301461
其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
以下实施例1和3描述了其中R是甲基的式II化合物的合成。
以下实施例2描述了其中R是甲基的式I化合物的合成。
应当理解，通过水解反应、例如以上制备式I化合物或其可药用盐的方法的步骤j)或以上描述的将式(41)化合物进行水解的方法制得的式I、II、III或IV化合物或其可药用盐，可以以酸或其碱盐的形式形成，其中的盐可以选择性地通过制药或化学领域技术人员公知的方法转化成游离的氨基酸或其可药用盐的形式。
本文中所用术语的定义如下。
本文中所用的术语“C1-C10烷基”是指含有1至10个碳原子的直链或支链烷基。C1-C10烷基的例子包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2，2-二甲基丙基、1-己基、2-己基、3-己基、4-甲基-1-戊基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、5-甲基-1-己基、1-辛基、2-辛基、3-辛基、4-辛基、6-甲基-1-庚基、5，5-二甲基己基、1-壬基、2-壬基、1-癸基和2-癸基。
术语“C3-C10环烷基”是指含有3至10个碳原子的环烷基。C3-C10环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。
术语“立体异构体”是指其中相同的原子以相同的顺序连接但其空间排列不同的一组异构体。*                       指出对映体富集的手性碳原子的星号AcOH                    乙酸碱金属氢氧化物             LiOH、NaOH、KOH或CsOHNH4OAc                    乙酸铵BnMgCl或PhCH2MgCl         苄基氯化镁t-BuOH或叔丁醇             1，1-二甲基乙醇叔丁基                     1，1-二甲基乙基CH2Cl2                   二氯甲烷CCl4                      四氯化碳CDCl3                     氘代氯仿(CH3)3SiCHN2            三甲基硅烷基重氮甲烷CN                         碳-氮叁键(腈)(COCl)2                   草酰氯CsOH                       氢氧化铯de                         非对映体过量DBU                        1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯DMF                        N，N-二甲基甲酰胺DMSO                       二甲亚砜DMSO-d6                   氘代二甲亚砜ee                         对映体过量Et                         乙基EtOAc                      乙酸乙酯Et3N                      三乙胺HCl                        氯化氢HCl(aq)                    盐酸6N HCl                     6当量的盐酸HCl(g)                     氯化氢(气体)1H-NMR                    质子(核)磁共振光谱IR                         红外光谱J                          偶合常数(单位Hz)KOH                        氢氧化钾LCMS                       液相色谱-质谱LiOH                       氢氧化锂Me                         甲基MeO                        甲氧基MeCN                       腈MeI                        碘甲烷MeOH                       甲醇MgSO4                     硫酸镁MS(ES+)                   正离子电喷雾质谱MS(ES-)                   负离子电喷雾质谱MS(CI+)                   正离子化学电离质谱MS(CI-)                   负离子化学电离质谱m/z                        质量/单位电荷NCCH2CO2Et               氰基乙酸乙酯NaIO4                      高碘酸钠NaOH                       氢氧化钠ODS                        十八烷基功能基化的硅胶Ph                         苯基(i-Pr)2NEt                二异丙基乙基胺Rf                        Rf值RuCl3                     氯化钌(III)SOCl2                     硫酰氯TFA或CF3CO2H             三氟乙酸THF                        氢呋喃
                       一般路线A试剂和条件：(i)NCCH2CO2Et，催化剂(例如NH4OAc、ACOH)；(ii)BnMgCl；(iii)用例如碱金属氢氧化物(例如KOH)水解；(iv)a)用拆分试剂(例如(R)-或(S)-α-甲基苄基胺)拆分；
b)用例如盐酸将富集的立体异构体转化成游离酸；(v)用例如MeI和DBU酯化；(vi)用例如RuCl3和NaIO4氧化；(vii)(PhO)2P(O)N3和碱(例如Et3N)；(viii)MeOH；(ix)用HCl(aq)水解；(x)用例如水和碱金属氢氧化物(例如NaOH)转化成游离氨基酸。
                 一般路线B
Figure A0081681301501
试剂和条件：(i)NCCH2CO2Et，催化剂(例如NH4OAc、ACOH)；(ii)BnMgCl；(iii)用例如碱金属氢氧化物(例如KOH)水解；(iv)a)用拆分试剂(例如(R)-或(S)-α-甲基苄基胺)拆分；
b)用例如盐酸将富集的立体异构体的盐转化成游离酸；(v)(PhO)2P(O)N3和碱(例如Et3N)；(vi)MeOH；(vii)用例如RuCl3和NaIO4氧化；(vii)用HCl(aq)水解；(ix)用例如水和碱金属氢氧化物(例如NaOH)转化成游离氨基酸。
                     一般路线C试剂和条件：(i)NCCH2CO2Et，催化剂(例如NH4OAc、ACOH)；(ii)BnMgCl；(iii)用例如碱金属氢氧化物(例如KOH)水解；(iv)a)用拆分试剂(例如(R)-或(S)-α-甲基苄基胺)拆分；
b)用例如盐酸将富集的立体异构体的盐转化成游离酸；(v)用例如(COCl)2或SOCl2氯化；(vi)tBuOH和碱(例如Et3N)；(vii)用例如RuCl3和NaIO4氧化；(viii)用例如(CH3)3SiCHN2和MeOH酯化；(ix)用例如CF3CO2H脱烷基化；(x)(PhO)2P(O)N3和碱(例如Et3N)；(xi)MeOH；(xii)用HCl(aq)水解；(xiii)用例如水和碱金属氢氧化物(例如NaOH)转化成游离氨基酸。
                     实施例1(i)NCCH2CO2Et，NH4OAc，AcOH，甲苯，回流；(ii)PhCH2MgCl，THF，-78℃；(iii)KOH，乙二醇，160℃；(iv)(S)-(-)-α-甲基苄基胺，EtOAc，0℃；(v)HCl(aq)；(vi)(PhO)2P(O)N3，Et3N，甲苯，回流；(vii)MeOH，甲苯，回流；(viii)RuCl3，NaIO4，CCl4，MeCN，H2O；(ix)6N HCl，1，4-二氧六环。(E和Z)-氰基-((R)-3-甲基-1，1-亚环戊基)-乙酸乙酯
将(R)-(+)-3-甲基环戊酮(5g，51.0mmol)、氰基乙酸乙酯(5.42mL，51.0mmol)、乙酸铵(0.4g，5.1mmol)和冰乙酸(0.58mL，10.2mmol)用迪安-斯塔克分水器在甲苯(30mL)中回流。6小时后，将混合物冷却并用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(3×80mL)和盐水洗涤然后干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂。将残余物进行色谱分离(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，9∶1)得到8.87g(90％)(E和Z)-氰基-((R)-3-甲基-1，1-亚环戊基)-乙酸乙酯的1∶1的混合物；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.28；IR薄膜(cm-1)2225(CN)，1724(C＝O)，1617(C＝C)；1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ4.27(2H，q，J 7.2，CO2CH2Me)，4.26(2H，q，J7.2，CO2CH2Me)，3.35(1H，dt，J7.1，1.6)，3.30(1H，dt，J7.1，1.6)，3.23(1H，ddd，J8.1，3.5，1.7)，3.18(1H，ddd，J8.1，3.4，1.7)，3.05-2.67(4H，m)，2.50-2.32(2H，m)，2.29-1.96(4H，m)，1.50-1.35(2H，m)，1.34(3H，t，J7.2，CO2CH2Me)，1.33(3H，t，J7.1，CO2CH2Me)，1.10(3H，d，J6.6，Me)，1.08(3H，d，J6.6，Me)；MS(ES-)：m/z 192(M-H，100％)。(R和S)-((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯和(R和 S)-((1R，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯
将(E和Z)-氰基-((R)-3-甲基-1，1-亚环戊基)-乙酸乙酯(4.13g，21.4mmol)在THF(30mL)中的混合物在氩气氛下用1小时的时间于-78℃下加入到搅拌中的苄基氯化镁(27.7mL 1M的乙醚溶液，27.7mmol)的THF(50mL)溶液中。继续搅拌1小时后，向混合物中加入饱和氯化铵溶液(15mL)。将混合物升温至室温，用乙醚(30mL)稀释并加入稀盐酸(20mL)。分出有机层，将水层再次用乙醚(2×40mL)萃取。将合并的乙醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物进行色谱分离(硅胶，庚烷-乙酸乙酯，95∶5)得到5.8g(100％)7∶7∶3∶3的(R和S)-((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯和(R和S)-((1R，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯的非对映体混合物；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.32；IR薄膜(cm-1)2246(CN)，1740(C＝O)，1603(C＝C)；MS(ES-)m/z 284 (M-H，100％)。((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸和((1R，3S)-1-苄基-3-甲基-环 戊基)-乙酸
将(R和S)-((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯以及(R和S)-((1R，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯(1g，3.5mmol)和氢氧化钾(1.2g，21.4mmol)的混合物在乙二醇(5mL)中于160℃加热16小时。然后，将混合物冷却并小心地加入稀盐酸(150mL)。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物进行色谱分离(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，98∶2)得到0.65g(80％)油状的((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸和((1R，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸的7∶3的混合物。Rf(庚烷-乙酸乙酯，98∶2)0.36；IR薄膜(cm-1)1702(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)主要的异构体((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸：δ7.31-7.21(5H，m，Ph)，2.82(1H，d，J13.4，CHAHBCO2H)，2.76(1H，d，J13.4，CHAHBCO2H)，2.33(2H，br s，CH2Ph)，2.19-1.66(m)，1.62-1.52(m)，1.11(1H，dd，J13.0，9.9)，1.01(3H，d，J6.6，Me)；次要的异构体((1R，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸：δ7.31-7.21(5H，m，Ph)，2.89(1H，d，J13.2，CHAHBCO2H)，2.84(1H，d，J13.4，CHAHBCO2H)，2.28(2H，br s，CH2Ph)，2.19-1.66(m)，1.62-1.52(m)，1.30-1.17(m)，1.00(3H，d，J6.6，Me)；MS(CI-)：m/z 231(M-H，100％)。((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸
将(S)-(-)-α-甲基苄基胺(8.8g，72.7mmol)加入到搅拌中的溶于最少量乙酸乙酯的((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸和((1R，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸的非对映体混合物(16.9g，72.7mmol)的溶液中。将该混合物置于冰箱中并放置1小时。1小时后，有酸盐结晶析出，滤出该结晶。将该盐用乙酸乙酯重结晶数次(直至95％非对映体过量)。将该盐加入乙酸乙酯中，用稀盐酸和盐水洗涤然后干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂得到6.8g(40％)((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸；LCMS(Prodigy(Phenomenex，Ltd.)ODS 3 50mm×4.6mm内径柱，5-50％乙腈/水)保留时间＝2.01分钟，98％纯度。((1S，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基甲基)-苯
将二苯基磷酰基叠氮化物(4.48g，16mmol)、三乙胺(1.69g，16.8mmol)和酸((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸(3.74g，16mmol)在甲苯(40mL)中回流17小时。将混合物冷却然后加入乙酸乙酯(150mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和盐水(150mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂得到3.69g(100％)((1S，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基甲基)-苯，其不经进一步的纯化直接使用；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)0.36；IR薄膜(cm-1)2262(CN)。((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酸甲酯
将((1S，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基甲基)-苯(3.69g，16mmol)在甲醇(10mL)和甲苯(20mL)中回流16小时然后冷却至室温。减压蒸除溶剂，将残余物通过色谱纯化(硅胶，庚烷-乙酸乙酯9∶1)得到2.66g(63％)((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酸甲酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)0.28；IR薄膜(cm-1)1709(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)δ7.32-7.16(5H，m，Ph)，4.60(1H，bs，NH)，3.68(3H，s，OMe)，3.18-3.00(2H，m，CH2NH)，2.62-2.60(2H，s，CH2Ph)，0.99(3H，d，J6.8，Me)，2.05-1.92，1.87-1.72，1.60-1.40，1.00-0.89(7H，m)；MS(ES+)m/z 262(M+H，90％)，302(M+CH3CN+H，100％)；LCMS(ProdigyODS 3 50mm×4.6mm内径柱，5-50％乙腈(0.05％甲酸)/水(0.05％甲酸))保留时间＝2.11，94％非对映体过量。[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸
将((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酸甲酯(2.6g，9.9mmol)和高碘酸钠(29.8g，140mmol)一起在四氯化碳(30mL)、乙腈(30mL)和水中搅拌6小时。将混合物冷却至0℃并向反应混合物中加入氯化钌(III)(0.04g，0.2mmol)。将反应液升温至室温并搅拌20小时。加入乙醚(50mL)，然后将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)萃取。用4N盐酸将水层酸化至pH 1并再次用乙酸乙酯(200mL)萃取，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶，用庚烷→1∶1庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)得到0.32g(14％)[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸；Rf(庚烷-乙酸乙酯，8∶2)0.30；IR薄膜(cm-1)3338(NH)，1712(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ9.29(1H，s，COOH)，5.17(1H，bs，NH)，3.71(3H，s，OMe)，3.30(1H，dd，J14.4，7.1，CHAHBNH2)，3.17(1H，dd，J14.4，6.6，CHAHBNH2)，2.37(2H，s，CH2COOH)，2.20-1.00(7H，m)，1.01(3H，d，J6.4，CHMe)；MS(ES+)m/z 230(M+H，63％)，481(M+Na，100)。((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐
将[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸(0.32g，1.4mmol)在1，4-二氧六环(3mL)和6N盐酸(8mL)的混合物中回流4小时。将混合物冷却，用水(200mL)稀释并用二氯甲烷(2×200mL)洗涤。将水层减压蒸发，将残余物用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到0.17g(59％)((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐；IR薄膜(cm-1)1710(C＝O)；1H-NMR(400 MHz；DMSO-d6)：δ2.96(1H，d，J12.8，CHAHBNH2)，2.90(1H，d，J 12.8，CHAHBNH2)，2.40(2H，s，CH2COOH)，2.04(1H，m，CHMe)，1.81-1.61，1.51-1.43，1.21-1.11(5H，m)，1.06(1H，dd，J12.8，10.4)，0.97(3H，d，J6.35，Me)；MS(ES+)m/z 173(M+H，100％)，196(M+Na，10％)；LCMS(ProdigyODS 3 50mm×4.6mm内径柱，5％2分钟，在1.5分钟内从5→50％乙腈(0.05％甲酸)/水(0.05％甲酸))保留时间＝0.92，94％非对映体过量。
                          实施例2
Figure A0081681301591
Figure A0081681301601
(i)(CH3)3SiCHN2，MeOH，甲苯；(ii)RuCl3，NaIO4，CCl4，MeCN，H2O；(iii)(PhO)2P(O)N3，Et3N，甲苯，回流；(iv)MeOH，甲苯，回流；(v)6N HCl，1，4-二氧六环。((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯
将三甲基硅烷基重氮甲烷(31.5mL 2M的己烷溶液，63mmol)于0℃及氩气氛下滴加到搅拌中的((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸(10g，43mmol)在甲苯(80mL)和甲醇(20mL)中的溶液中然后将该混合物升温至室温。将混合物搅拌1小时然后减压蒸除溶剂。将残余物加入乙酸乙酯(50mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液、稀盐酸洗涤，干燥(MgSO4)然后真空蒸除溶剂得到10.6g(100％)((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.40；IR薄膜(cm-1)1736(C＝O)；1H-NMR(400 MHz；CDCl3)：δ7.30-7.18(5H，m，Ph)，3.69(3H，s，OMe)，2.78(1H，d，J13.4，CHAHBCO2Me)，2.72(1H，d，J13.4，CHAHBCO2Me)，2.28(2H，s，CH2Ph)，2.16-1.50(5H，m)，1.30-1.03(2H，m)，1.00(3H，d，J6.6，Me)。((1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸
将((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯(10.5g，43mmol)和高碘酸钠(128.0g，598mmol)一起在四氯化碳(120mL)、乙腈(120mL)和水(210mL)中搅拌1小时。将混合物冷却至10℃并向反应混合物中加入氯化钌(III)(0.177g，0.86mmol)。将反应液升温至室温并搅拌20小时。加入乙醚(100mL)，将混合物用浓盐酸酸化至pH 1然后用乙醚(2×200mL)萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)萃取，然后用4N盐酸将其酸化至pH 1并再次用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)然后真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(硅胶，用庚烷→1∶1庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)得到8.02g(87.7％)((1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；Rf(庚烷-乙酸乙酯，1∶1)0.46；IR薄膜(cm-1)3100(OH)，1737(C＝O)，1705(C＝O)；1H-NMR(400MHz；GDCl3)：δ3.68(3H，s，OMe)，2.67-2.51(4H，m)，2.06(1H，m)，1.97-1.79(2H，m)，1.76-1.59(2H，m)，1.29-1.08(2H，m)，1.01(3H，d，J6.6，Me)；MS(ES+)m/z 215(M+H)，278(M+Na，100)，451(2M+Na，80％)。((1R，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯
将二苯基磷酰基叠氮化物(8.07mL，37.4mmol)、三乙胺(5.36mL，39mmol)和((1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸(7.93g，37mmol)在甲苯(80mL)中回流17小时。将混合物冷却然后加入乙酸乙酯(250mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)和盐水(100mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂得到7.82g(100％)((1R，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯，将不经进一步的纯化直接使用；IR薄膜(cm-1)2264(CN)，1732(C＝O)。[(1R，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸甲酯
将((1R，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯(7.82g，37mmol)在甲醇(30mL)和甲苯(80mL)中回流17小时然后冷却至室温。减压蒸除溶剂，将残余物通过色谱纯化(硅胶，庚烷→庚烷∶乙醚8∶2)得到2.60g(29％)[(1R，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸甲酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，1∶1)0.52；IR薄膜(cm-1)1728(C＝O)，1716(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ3.67(6H，s，OMe，NHCO2Me)，3.21(1H，dd，J7.08，14.2，CHAHBNHCO2Me)，3.11(1H，dd，J6.10，13.9，CHAHBNHCO2Me)，2.36(2H，s，CH2CO2Me)，2.05(1H，m，CHMe)，1.86-1.46 & 1.29-1.18(5H，m)，0.99(3H，d，J6.59，Me)。((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐
将[(1R，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸甲酯(2.60g，37mmol)在1，4-二氧六环(15mL)和6N盐酸(30mL)的混合物中回流16小时。将混合物冷却，用水(80mL)稀释并用二氯甲烷(2×200mL)洗涤。将水层减压蒸发，将残余物用乙酸乙酯/甲醇(95∶5)重结晶得到0.55g(25％)((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐；IR薄膜(cm-1)1724(C＝O)；1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ2.92(1H，d，J 12.9，CHAHBN)，2.87(1H，d，J12.9，CHAHBN)，2.45(1H，d，J15.9，CHAHBCOOH)，2.40(1H，d，J15.9，CHAHBCOOH)，1.95(1H，m)，1.84-1.72(2H，m)，1.60-1.48(2H，m)，1.20(1H，m)，1.04(1H，m)，0.96(3H，d，J6.8，Me)。
                      实施例3 (i)a)草酰氯，DMF，CH2Cl2；b)t-BuOH，(i-Pr)2Net，CH2Cl2；(ii)RuCl3，NaIO4，CCl4，MeCN，H2O；(iii)(CH3)3SiCHN2，MeOH，甲苯；(iv)CF3CO2H，CH2Cl2；(v)(PhO)2P(O)N3，Et3N，甲苯，回流；(vi)MeOH，甲苯，回流；(vii)6N HCl，1，4-二氧六环。((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸叔丁酯
将草酰氯(4.14mL，47mmol)在氩气氛和室温下滴加到搅拌中的((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸(10g，43mmol)的二氯甲烷溶液中。将反应混合物冷却至5℃，小心地加入二甲基甲酰胺(1mL)，将混合物升温至室温并继续搅拌2小时。真空蒸除溶剂并将残余物用二氯甲烷(60mL)稀释。在氩气氛下向反应混合物中小心地加入1，1-二甲基乙醇(15mL)，然后加入二异丙基乙基胺(11.5mL，65mmol)。将混合物搅拌17小时然后加入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂，将残余物通过色谱纯化(硅胶，用庚烷→9∶1庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)得到10.92g(88％)((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸叔丁酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.64；IR薄膜(cm-1)1724(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ7.29-7.17(5H，m，Ph)，2.77(1H，d，J13.6，CHAHBPh)，2.71(1H，d，J13.6，CHAHBPh)，2.18(1H，s，CHAHBCO2叔丁基)，2.17(1H，s，CHAHBCO2叔丁基)，1.49(9H，s，CMe3)，2.17-1.5&1.30-1.00(7H，m)，1.00(3H，d，J6.8，CHMe)。[(1S，3R)-1-羧基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸叔丁酯
将((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸叔丁酯(10.72g，37.2mmol)和高碘酸钠(124.77g，0.583mol)一起在四氯化碳(120mL)、乙腈(120mL)和水(210mL)中搅拌2小时。将混合物冷却至0℃然后向反应混合物中加入氯化钌(III)(0.173g，0.83mmol)。将反应液升温至室温并搅拌48小时。加入乙醚(60mL)，然后加入稀盐酸将混合物酸化至pH 2。将混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取，干燥(MgSO4)然后真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(硅胶，用庚烷→1∶1庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)得到7.01g(73.5％)[(1S，3R)-1-羧基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸叔丁酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，1∶1)0.58；IR薄膜(cm-1)2953(OH)，1726(C＝O)1705(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ2.51(2H，s，CH2CO)，2.46(2H，s，CH2CO)，1.47(9H，s，CMe3)，2.05-2.15，1.95-1.80，1.75-1.60，1.30-1.03(7H，m)，1.01(3H，d，J6.4，Me)。[(1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸叔丁酯
将三甲基硅烷基重氮甲烷(14mL 2M的己烷溶液，26.9mmol)在10℃和氩气氛下滴加到搅拌中的[(1S，3R)-1-羧基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸叔丁酯(6.9g，26.9mmol)在甲苯(60mL)和甲醇(15mL)中的溶液中，然后将混合物升温至室温。将混合物搅拌2小时，然后减压蒸除溶剂。将残余物加入乙酸乙酯(200mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液和稀盐酸洗涤，干燥(MgSO4)然后真空蒸除溶剂。将残余物通过色谱纯化(硅胶，用庚烷→95∶5庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)得到6.73g(92.4％)[(1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸叔丁酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，9∶1)0.36；IR薄膜(cm-1)1738(C＝O)1732(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ3.65(3H，s，OMe)，2.52(2H，m，CH2CO2)，2.45(1H，d，J4.8，CH2CO2)，1.44(9H，s，CMe3)，2.05-1.5，1.30-1.10(7H，m)，1.00(3H，d，J6.8，Me)。((1R，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸
将[(1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸叔丁酯(6.64g，24.6mmol)和三氟乙酸(10mL)一起在二氯甲烷(30mL)中室温搅拌17小时。将混合物小心地倒入碳酸钠水溶液中并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将水层用浓盐酸酸化至pH 1并再次用乙酸乙酯(3×200mL)萃取，干燥(MgSO4)然后真空浓缩。将残余物通过色谱纯化(硅胶，用庚烷→1∶1庚烷∶乙酸乙酯梯度洗脱)得到5.26g(100％)[(1R，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸；Rf(庚烷-乙酸乙酯，1∶1)0.46；IR薄膜(cm-1)2952(OH)，1737(C＝O)，1706(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ3.68(3H，s，OMe)，2.67(1H，d，J15.0，CHAHBCO2)，2.61(1H，d，J14.9，CHAHBCO2)，2.58(1H，d，J14.8，CHAHBCO2)，2.53(1H，d，J14.8，CHAHBCO2)，1.93-1.81，1.75-1.59，1.75-1.63(6H，m)，1.16(1H，dd，J19.5，9.3)，1.01(3H，d，J6.35，Me)。((1S，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯
将二苯基磷酰基叠氮化物(5.35mL，24.8mmol)、三乙胺(3.55mL，25.6mmol)和[(1R，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸(5.26g，24.5mmol)在甲苯(80mL)中回流17小时。将混合物冷却然后加入乙酸乙酯(300mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)和盐水(200mL)洗涤然后干燥(MgSO4)。减压蒸除溶剂得到5.19g(100％)((1S，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯，其不经进一步纯化直接使用；IR薄膜(cm-1)2262(NCO)，1732(C＝O)。[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸甲酯
将((1S，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯(5.19g，24.5mmol)在甲醇(30mL)和甲苯(80mL)中回流17小时然后冷却至室温。减压蒸除溶剂，将残余物通过色谱纯化(硅胶，庚烷-乙酸乙酯9∶1)得到4.62g(77％)[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸甲酯；Rf(庚烷-乙酸乙酯，1∶1)0.59；IR薄膜(cm-1)1730(C＝O)；1H-NMR(400MHz；CDCl3)：δ3.68(6H，s，OMe，NHCO2Me)，3.27(1H，dd，J13.7，6.8，CHAHBNHCO2Me)，3.13(1H，dd，J13.9，6.4，CHAHBNHCO2Me)，2.37(1H，d，J13.9，CHAHBCO2)，2.33(1H，d，J13.9，CHAHBCO2)，2.09-1.99(1H，m，CHMe)，1.88-1.76，1.69-1.43，1.28-1.19(6H，m)，1.01(3H，d，J6.4，Me)；m/z(CI+)244(M+H，100％)。((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐
将[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸甲酯(2.84g，11.7mmol)在1，4-二氧六环(15mL)和6N盐酸(30mL)的混合物中回流17小时。将混合物冷却，用水(200mL)稀释并用二氯甲烷(2×100mL)洗涤。将水层减压蒸发，将残余物用乙酸乙酯/甲醇重结晶(95∶5)得到1.28g(53％)((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐；IR薄膜(cm-1)1710(C＝O)；1H-NMR(400MHz；DMSO-d6)：δ2.96(1H，d，J12.8，CHAHBNH2)，2.90(1H，d，J12.8，CHAHBNH2)，2.40(2H，s，CH2COOH)，2.09-1.98(1H，m，CHMe)，1.81-1.61，1.51-1.43，1.21-1.11(5H，m)，1.04(1H，dd，J13.2，10.4)，0.97(3H，d，J6.35，Me)；MS(ES+)m/z 173(M+H，100％)，196(M+Na，10％)；LCMS(ProdigyODS 3 50mm×4.6mm内径柱，5％2分钟，在1.5分钟内从5至50％乙腈(0.05％甲酸)/水(0.05％甲酸))保留时间＝0.92，94％非对映体过量；(实测值：C，49.5；H，8.78；N，6.37。C9H17NO21HCl0.6H2O的理论值C，49.5；H，8.86；N，6.41)。

Claims (60)

1.式I化合物及其可药用盐的制备方法
Figure A0081681300021
其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681300022
其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300023
、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a)和(4b)
Figure A0081681300032
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a)和(4b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681300035
[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸
Figure A0081681300036
f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷、溶剂和碱的混合物中并搅拌得到式(7)的酯
Figure A0081681300037
或者将步骤e)的产物加入到甲醇和酸中得到式(7)的酯 或者将以上步骤e)的产物加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在溶剂中的溶液中得到式(7)的酯 或者将步骤e)的产物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷在溶剂中的溶液中得到式(7)的酯
g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(8)的羧酸
h)将步骤g)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(9)的异氰酸酯 或者将以上步骤g)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的异氰酸酯
Figure A0081681300045
i)将步骤h)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(10)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300051
j)将步骤i)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(Ia)化合物
Figure A0081681300052
然后
k)将步骤j)的产物转化成式(I)化合物 并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
2.权利要求1所述的方法，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300055
、选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
Figure A0081681300061
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、苯、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300062
和(3b)的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681300064
和(4b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(4a)
Figure A0081681300066
和(4b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N， N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于含水乙酸的盐酸的混合物中并搅拌得到式(6)的羧酸 或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(6)的羧酸
Figure A0081681300073
f)将以上步骤e)的产物加入到碘甲烷、选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯和1，4-二氧六环的溶剂和选自1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙基胺、三乙胺和1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的碱的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(7)的酯
Figure A0081681300081
；或者将以上步骤e)的产物于0℃至100℃的温度下加入到甲醇和浓硫酸、浓盐酸或氯化氢的混合物中得到式(7)的酯
Figure A0081681300082
；或者将以上步骤e)的产物于-40℃至100℃的温度下加入到三甲基硅烷基重氮甲烷和甲醇在苯或甲苯中的溶液中得到式(7)的酯 ；或者将以上步骤e)的产物于-40℃至40℃的温度下加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基重氮甲烷在选自苯、甲苯、二氯甲烷和乙醚的溶剂中的溶液中得到式(7)化合物
g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并于-40℃至80℃的温度下搅拌得到式(8)的羧酸
h)将以上步骤g)的产物加入到选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱、选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚和正庚烷的溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并于0℃至150℃的温度下搅拌得到式(9)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤g)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱和选自四氢呋喃、丙酮和乙醚的溶剂中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的异氰酸酯
i)将步骤h)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(10)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300093
j)将步骤i)的产物加入到选自水、乙酸和1，4-二氧六环的溶剂和浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的温度下搅拌得到式Ia化合物
k)将步骤j)的产物转化成式I化合物
Figure A0081681300095
并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
3.权利要求1所述的方法，该方法包括：
a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300102
、甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至25℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，于100℃至200℃下搅拌然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681300106
和(4b)
Figure A0081681300107
的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(S)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(S)-α-甲基苄基胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681300111
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(6)的羧酸
f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷、二氯甲烷和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的混合物中并搅拌得到式(7)的酯 或者将步骤e)的产物加入到甲醇和浓硫酸中得到式(7)的酯；或者将步骤e)的产物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷的二氯甲烷溶液中得到式(7)的酯
Figure A0081681300115
g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(8)的羧酸
h)将步骤g)的产物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(9)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤g)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和三乙胺的四氢呋喃溶液中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(9)的酯
Figure A0081681300122
i)将步骤h)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(10)的氨基甲酸酯
j)将步骤i)的产物加入到1，4-二氧六环和浓度为6M的盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式Ia化合物
k)将步骤j)的产物转化成式I化合物 并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
4.权利要求1的方法，其特征在于将形成的中间体产物(9)
Figure A0081681300131
不经分离直接与甲醇反应得到式(10)的氨基甲酸酯
5.式II化合物及其可药用盐的制备方法
Figure A0081681300133
其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300135
、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a) 和(3b) 的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱和溶剂的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681300143
和(4b)
Figure A0081681300144
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a)
Figure A0081681300145
和(4b)
Figure A0081681300146
的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸
f)将步骤e)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(11)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤
e)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的异氰酸酯
Figure A0081681300152
g)将步骤f)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(12)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300153
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(13)的羧酸
i)将步骤h)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(IIa)化合物
Figure A0081681300155
然后
j)将步骤i)的产物转化成式(II)化合物 并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
6.权利要求5所述的方法，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 ，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300162
、选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
Figure A0081681300163
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、苯、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300164
和(3b)
Figure A0081681300165
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681300171
和(4b)
Figure A0081681300172
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％ wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(4a)
Figure A0081681300173
和(4b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681300175
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于乙酸和水的盐酸的混合物中并搅拌得到式(6)的羧酸
Figure A0081681300181
；或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(6)的羧酸
Figure A0081681300182
f)将以上步骤e)的产物加入到选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱、选自甲苯、苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚和正庚烷的溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并于0℃至150℃的温度下搅拌得到式(11)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤g)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱和选自四氢呋喃、丙酮和乙醚的溶剂中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的异氰酸酯
Figure A0081681300184
g)将步骤f)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(12)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300191
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并于-40℃至80℃的温度下搅拌得到式(13)的羧酸
Figure A0081681300192
i)将步骤h)的产物加入到选自水、乙酸和1，4-二氧六环的溶剂和浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的温度下搅拌得到式IIa化合物
Figure A0081681300193
；然后
j)将步骤i)的产物转化成式II化合物 ，并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
7.权利要求5所述的方法，该方法包括：
a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯 加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300196
、甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至25℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300202
和(3b) 的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，将混合物于100℃至200℃下加热然后酸化得到式(4a) 和(4b)的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(S)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(S)-α-甲基苄基胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(6)的羧酸
Figure A0081681300211
f)将步骤e)的产物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(11)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤
e)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和三乙胺的四氢呋喃溶液中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(11)的异氰酸酯
Figure A0081681300213
g)将步骤f)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(12)的氨基甲酸酯
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(13)的羧酸
i)将步骤h)的产物加入到1，4-二氧六环和浓度为6M的盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式IIa化合物 ；然后
j)将步骤i)的产物转化成式II化合物
Figure A0081681300222
，并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
8.权利要求5的方法，其特征在于将形成的中间体产物(11)不经分离直接与甲醇反应得到式(12)的氨基甲酸酯
9.式II化合物及其可药用盐的制备方法
Figure A0081681300224
其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300226
、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a) 和(3b)
Figure A0081681300233
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱和溶剂的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681300234
和(4b)
Figure A0081681300235
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a)
Figure A0081681300236
和(4b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681300238
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸
Figure A0081681300241
f)将草酰氯加入到步骤e)的产物、溶剂和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并搅拌得到式(14)的酰氯
Figure A0081681300242
g)将步骤f)的产物加入到叔丁醇、溶剂和叔胺碱的混合物中并搅拌得到式(15)的酯
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(16)的羧酸
Figure A0081681300244
i)将步骤h)的产物加入到溶剂、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并搅拌得到式(17)的二酯
Figure A0081681300245
或者将步骤h)的产物加入到碘甲烷、溶剂和碱的混合物中并搅拌得到式(17)的二酯
Figure A0081681300246
j)将酸加入到步骤i)的产物和溶剂的混合物中并搅拌得到式(18)的羧酸
k)将步骤j)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(19)的异氰酸酯
Figure A0081681300252
；或者将以上步骤
j)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的溶液中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的异氰酸酯
Figure A0081681300253
l)将步骤k)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(20)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300254
m)将步骤l)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(IIa)的化合物 ；然后
n)将步骤m)的产物转化成式II化合物
Figure A0081681300261
，并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
10.权利要求9所述的方法，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300263
、选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、苯、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300265
和(3b)的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681300272
和(4b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％ wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(4a) 和(4b)
Figure A0081681300275
的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于乙酸和水的盐酸的混合物中并搅拌得到式(6)的羧酸
Figure A0081681300282
；或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(6)的羧酸
f)将草酰氯加入到步骤e)的产物、选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂和0.01至10摩尔％N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(14)的酰氯
g)将步骤f)的产物加入到叔丁醇、选自二氯甲烷、氯仿、乙醚、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂和N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(15)的酯
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并于-40℃至80℃的温度下搅拌得到式(16)的羧酸
Figure A0081681300291
i)将步骤h)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(17)的二酯
Figure A0081681300292
或者将步骤h)的产物加入到碘甲烷、选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯和1，4-二氧六环的溶剂和选自1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙基胺、三乙胺或1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的碱的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(17)的二酯
Figure A0081681300293
j)将盐酸或三氟乙酸(TFA)加入到步骤i)的产物和选自二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、四氢呋喃、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂的混合物中并在-40℃至110℃的温度下搅拌得到式(18)的羧酸
Figure A0081681300294
k)将步骤j)的产物加入到选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱、选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(19)的异氰酸酯；或者将以上步骤j)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、选自三乙胺和二异丙基乙基胺的碱和选自四氢呋喃、丙酮和乙醚的溶剂的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的异氰酸酯
Figure A0081681300302
l)将步骤k)的产物加入到选自甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂和甲醇的混合物中并在0℃至150℃的温度下搅拌得到式(20)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300303
m)将步骤l)的产物加入到选自水、乙酸和1，4-二氧六环的溶剂和浓度为0.01M至12M的盐酸水溶液的混合物中并在0℃至115℃的温度下搅拌得到式IIa的化合物
Figure A0081681300304
；然后
n)将步骤m)的产物转化成式II化合物 ，并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
11.权利要求9的方法，该方法包括：
a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681300311
加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300312
、甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至25℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(3a) 和(3b)
Figure A0081681300315
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，将混合物于100℃至200℃下加热然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681300316
和(4b)
Figure A0081681300317
的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(S)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(S)-α-甲基苄基胺盐形式的式(5)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(6)的羧酸
f)将草酰氯加入到步骤e)的产物、二氯甲烷和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并搅拌得到式(14)的酰氯
Figure A0081681300323
g)将步骤f)的产物加入到叔丁醇、二氯甲烷和N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)的混合物中并搅拌得到式(15)的酯
Figure A0081681300324
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(16)的羧酸
Figure A0081681300325
i)将步骤h)的产物加入到甲醇、甲苯和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并搅拌得到式(17)的二酯 或者将步骤h)的产物加入到碘甲烷、二氯甲烷、三乙胺的混合物中并搅拌得到式(17)的二酯
Figure A0081681300331
j)将盐酸或三氟乙酸(TFA)加入到步骤i)的产物和二氯甲烷的混合物中并搅拌得到式(18)的羧酸
Figure A0081681300332
k)将步骤j)的产物加入到三乙胺、甲苯和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并回流得到式(19)的异氰酸酯 或者将以上步骤
j)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯、三乙胺和四氢呋喃的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(19)的异氰酸酯
Figure A0081681300334
l)将步骤k)的产物加入到甲醇和甲苯的混合物中并回流得到式(20)的氨基甲酸酯
m)将步骤l)的产物加入到1，4-二氧六环和浓度为6M的盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式IIa的化合物
Figure A0081681300341
；然后
n)将步骤m)的产物转化成式II化合物
Figure A0081681300342
，并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
12.权利要求9的方法，其特征在于将形成的中间体产物(14) 不经分离直接与叔丁醇反应得到式(15)的酯
13.权利要求9的方法，其特征在于将形成的中间体产物(19)不经分离直接与甲醇反应得到式(20)的氨基甲酸酯
14.权利要求9的方法，其特征在于将形成的中间体产物(14)
Figure A0081681300351
不经分离直接与叔丁醇反应得到式(15)的酯
Figure A0081681300352
并将形成的中间体产物(19)
Figure A0081681300353
不经分离直接与甲醇反应得到式(20)的氨基甲酸酯
15.式III化合物及其可药用盐的制备方法
Figure A0081681300355
其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 ，其中R1是烷基或苄基，加入到式(21)的手性环戊酮 、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(22)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(23a) 和(23b)
Figure A0081681300363
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(24a)和(24b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(24a)
Figure A0081681300366
和(24b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(25)的富集的非对映体 ·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(26)的羧酸
Figure A0081681300369
f)将步骤e)的产物加入到碘甲烷、溶剂和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的混合物中并搅拌得到式(27)的酯
Figure A0081681300371
；或者将步骤e)的产物加入到甲醇和酸中得到式(27)的酯 ；或者将步骤e)的产物加入到重氮甲烷或三甲基硅烷基-重氮甲烷在溶剂中的溶液中得到式(27)的酯
Figure A0081681300373
g)将步骤f)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(28)的羧酸
h)将步骤g)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(29)的异氰酸酯
Figure A0081681300375
；或者将以上步骤g)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(29)的异氰酸酯
i)将步骤h)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(30)的氨基甲酸酯
j)将步骤i)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(IIIa)化合物 ；然后
k)将步骤j)的产物转化成式(III)化合物 ；并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
16.式IV化合物及其可药用盐的制备方法
Figure A0081681300385
其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 ，其中R1是烷基或苄基，加入到式(21)的手性环戊酮 、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(22)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(23a)
Figure A0081681300393
和(23b)
Figure A0081681300394
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(24a)
Figure A0081681300395
和(24b)
Figure A0081681300396
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(24a)和(24b)
Figure A0081681300398
的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(25)的富集的非对映体
Figure A0081681300401
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(26)的羧酸
f)将步骤e)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(31)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤
e)的产物在-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的混合物中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(31)的异氰酸酯
g)将步骤f)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(32)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300405
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(33)的羧酸
Figure A0081681300406
i)将步骤h)的产物加入到溶剂和盐酸水溶液的混合物中并搅拌得到式(IVa)化合物 ；然后
j)将步骤i)的产物转化成式(IV)化合物 ；并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
17.式IV化合物及其可药用盐的制备方法其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或苄基，加入到式(21)的手性环戊酮
Figure A0081681300415
、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(22)的烯烃
Figure A0081681300416
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(23a) 和(23b) 的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在溶剂中的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(24a)
Figure A0081681300423
和(24b)
Figure A0081681300424
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(24a)和(24b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(25)的富集的非对映体
Figure A0081681300427
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(26)的羧酸
Figure A0081681300428
f)将草酰氯加入到步骤e)的产物、溶剂和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合物中并搅拌得到式(34)的酰氯
Figure A0081681300429
g)将步骤f)的产物加入到叔丁醇、溶剂和叔胺碱的混合物中并搅拌得到式(35)的酯
h)将步骤g)的产物加入到四氯化碳或乙酸乙酯和乙腈、水、高碘酸钠和氯化钌(III)的混合物中并搅拌得到式(36)的羧酸
Figure A0081681300432
i)将步骤h)的产物加入到溶剂、甲醇和(三甲基硅烷基)重氮甲烷的混合物中并搅拌得到式(37)的二酯 或者将步骤h)的产物加入到碘甲烷、溶剂和碱的混合物中并搅拌得到式(37)的二酯
Figure A0081681300434
j)将酸加入到步骤i)的产物和溶剂的混合物中并搅拌得到式(38)的羧酸
Figure A0081681300435
k)将步骤j)的产物加入到叔胺碱、溶剂和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)的混合物中并搅拌得到式(39)的异氰酸酯 ；或者将以上步骤
j)的产物于-40℃至78℃的温度下加入到氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯和碱在溶剂中的溶液中，然后加入叠氮化钠在水和四氢呋喃或丙酮中的溶液，然后加入甲苯或苯并回流得到式(39)的异氰酸酯
Figure A0081681300442
l)将步骤k)的产物加入到溶剂和甲醇的混合物中并搅拌得到式(40)的氨基甲酸酯
Figure A0081681300443
m)将步骤l)的产物加入到溶剂和盐酸的混合物中并搅拌得到式(IVa)化合物 ；然后
n)将步骤m)的产物转化成式(IV)化合物
Figure A0081681300445
；并且，如需要，通过已知方法进一步转化成可药用盐。
18.式(6)化合物 及其可药用盐的制备方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300453
、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
Figure A0081681300454
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300455
和(3b) 的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱和溶剂的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(4a)和(4b)
Figure A0081681300458
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(4a)
Figure A0081681300461
和(4b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681300463
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(6)的羧酸
19.权利要求18所述的方法，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681300465
，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300466
、选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水硫酸钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、苯、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300472
和(3b)
Figure A0081681300473
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681300474
和(4b)
Figure A0081681300475
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12MHCl、12M H2SO4、10％-48％ wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(4a) 和(4b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、二甲苯、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681300481
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸或溶于乙酸和水的盐酸的混合物中并搅拌得到式(6)的羧酸 ；或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(6)的羧酸
Figure A0081681300483
20.权利要求18所述的方法，该方法包括：
a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681300484
加入到式(1)的手性环戊酮
Figure A0081681300491
、甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(2)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至25℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(3a)
Figure A0081681300493
和(3b) 的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，于100℃至200℃下加热然后酸化得到式(4a)
Figure A0081681300495
和(4b)
Figure A0081681300496
的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(S)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(S)-α-甲基苄基胺盐形式的式(5)的富集的非对映体
Figure A0081681300501
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(6)的羧酸
Figure A0081681300502
21.式(26)化合物
Figure A0081681300503
及其可药用盐的制备方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 其中R1是烷基或苄基，加入到式(21)的手性环戊酮 、溶剂、羧酸和Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在除水手段的存在下搅拌得到式(22)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁或苄基碘化镁在溶剂中的混合物中得到式(23a)
Figure A0081681300511
和(23b) 的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱和溶剂的混合物中并搅拌，然后酸化得到式(24a)
Figure A0081681300513
和(24b)
Figure A0081681300514
的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到酸的混合物中并搅拌得到式(24a)
Figure A0081681300515
和(24b) 的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与胺在溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(25)的富集的非对映体
Figure A0081681300517
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物转化成式(26)的羧酸
Figure A0081681300518
22.权利要求21所述的方法，该方法包括：
a)将式(A)的氰基乙酸酯 ，其中R1选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和苄基，加入到式(21)的手性环戊酮
Figure A0081681300521
、选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙醚、乙酸乙酯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、叔丁醇、甲苯、苯、二甲苯和正庚烷的溶剂、乙酸和选自β-丙氨酸、乙酸铵和哌啶的Knoevenagel反应催化剂的混合物中并将混合物在选自共沸蒸馏、活化分子筛、无水硫酸镁、无水碳酸铯、原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯的除水手段的存在下搅拌得到式(22)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物加入到苄基氯化镁、苄基溴化镁或苄基碘化镁在选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、己烷、正庚烷、甲苯、乙醚和叔丁基甲基醚的溶剂中的混合物中得到式(23a)
Figure A0081681300523
和(23b)
Figure A0081681300524
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到选自氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化铯的碱在选自乙二醇、2-甲氧基乙醚、1，4-二氧六环和二甘醇的溶剂中的混合物中，将该混合物搅拌然后酸化得到式(24a) 和(24b) 的羧酸；或者将以上步骤b)的产物加入到选自6-12M HCl、12M H2S04、10％-48％ wt/wt氢溴酸和HBr的含水乙酸溶液的酸混合物中并搅拌得到式(24a)
Figure A0081681300532
和(24b)
Figure A0081681300533
的羧酸；
d)将以上步骤c)的产物与选自(S)-α-甲基-苄基胺、(R)-α-甲基-苄基胺、(R)-(+)-1-(萘基)乙基胺、(S)-(+)-1-(萘基)乙基胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、二环己基胺、苄基胺、二苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶和吡啶的胺在选自N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、己烷、丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、乙醚、二氯甲烷、苯、甲苯、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈、叔丁基甲基醚、四氢呋喃和1，4-二氧六环的溶剂中接触并将所形成的盐重结晶得到胺盐形式的式(25)的富集的非对映体
Figure A0081681300534
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到选自盐酸水溶液、硫酸水溶液、乙酸水溶液、溶于乙酸的盐酸和溶于乙酸和水的盐酸的混合物中并搅拌得到式(26)的羧酸
Figure A0081681300535
；或者将步骤d)的产物在盐酸水溶液和选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯和叔丁基甲基醚的溶剂之间进行分配然后将有机层干燥并蒸发得到式(26)的羧酸
Figure A0081681300541
23.权利要求21所述的方法，该方法包括：
a)将其中R1是乙基的式(A)的氰基乙酸酯
Figure A0081681300542
加入到式(21)的手性环戊酮 、甲苯、乙酸和Knoevenagel反应催化剂乙酸铵的混合物中并将混合物在迪安-斯塔克分水器中回流得到式(22)的烯烃
b)将以上步骤a)的产物于-100℃至-20℃下加入到苄基氯化镁在无水四氢呋喃中的混合物中得到式(23a)
Figure A0081681300545
和(23b)
Figure A0081681300546
的加成产物；
c)将以上步骤b)的产物加入到氢氧化钾在乙二醇中的混合物中，于100℃至200℃下加热然后酸化得到式(24a) 和(24b)
Figure A0081681300551
的水解产物；
d)将以上步骤c)的产物与(R)-α-甲基苄基胺在乙酸乙酯中接触并将形成的盐用乙酸乙酯重结晶得到(R)-α-甲基苄基胺盐形式的式(25)的富集的非对映体
Figure A0081681300552
·[胺-H]+；
e)将步骤d)的产物加入到盐酸水溶液中并搅拌得到式(26)的羧酸
Figure A0081681300553
24.式(6)化合物 及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
25.权利要求24的化合物，其中R是C1-C10烷基。
26.权利要求24的化合物，其中R选自甲基、乙基和正丙基。
27.权利要求24的化合物，其化学名称为((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸。
28.式(26)化合物
Figure A0081681300561
及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
29.权利要求28的化合物，其中R是C1-C10烷基。
30.权利要求28的化合物，其中R选自甲基、乙基和正丙基。
31.权利要求28的化合物，其化学名称为((1R，3S)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸。
32.按照权利要求1的方法制备的式I化合物
Figure A0081681300562
及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
33.权利要求32的化合物，其中R选自甲基、乙基和正丙基。
34.权利要求32的化合物，选自((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸和((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐。
35.按照权利要求5的方法制备的式II化合物
Figure A0081681300563
及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
36.权利要求35的化合物，其中R选自甲基、乙基和正丙基。
37.权利要求35的化合物，选自((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸和((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐。
38.按照权利要求9的方法制备的式II化合物
Figure A0081681300571
及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
39.权利要求38的化合物，其中R选自甲基、乙基和正丙基。
40.权利要求38的化合物，选自((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸和((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐。
41.按照权利要求15的方法制备的式III化合物
Figure A0081681300572
及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
42.按照权利要求16的方法制备的式IV化合物
Figure A0081681300573
及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
43.按照权利要求17的方法制备的式IV化合物 及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
44.按照权利要求18的方法制备的式(6)化合物 及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
45.按照权利要求19的方法制备的式(6)化合物 及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
46.按照权利要求20的方法制备的式(6)化合物 及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
47.按照权利要求21的方法制备的式(26)化合物
Figure A0081681300585
及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
48.按照权利要求22的方法制备的式(26)化合物
Figure A0081681300591
及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
49.按照权利要求23的方法制备的式(26)化合物 及其可药用盐，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
50.化合物，选自：E-氰基-((R)-3-甲基-1，1-亚环戊基)-乙酸乙酯；Z-氰基-((R)-3-甲基-1，1-亚环戊基)-乙酸乙酯；(R)-((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯；(S)-((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯；(R)-((1R，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯；(S)-((1R，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-氰基-乙酸乙酯；((1S，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基甲基)-苯；((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基甲基)-氨基甲酸甲酯；[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸；((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯；(1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；((1R，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯；[(1R，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸甲酯；((1S，3R)-1-苄基-3-甲基-环戊基)-乙酸叔丁酯；[(1S，3R)-1-羧基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸叔丁酯；[(1S，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基]-乙酸叔丁酯；((1R，3R)-1-甲氧羰基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；((1S，3R)-1-异氰酸根合甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸甲酯；和[(1S，3R)-1-(甲氧羰基氨基-甲基)-3-甲基-环戊基]-乙酸甲酯。
51.化合物，选自：((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸盐酸盐；((1R，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-环戊基)-乙酸；和((1R，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-环戊基)-乙酸盐酸盐。
52.化合物，选自：((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-甲基-环戊基)-乙酸盐酸盐；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-乙基-环戊基)-乙酸盐酸盐；((1S，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-环戊基)-乙酸；和((1S，3R)-1-氨基甲基-3-丙基-环戊基)-乙酸盐酸盐。
53.式(4a)化合物 的制备方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括将式(3a)的化合物
Figure A0081681300602
水解，其中R1是H、烷基或苄基。
54.式(24a)化合物 的制备方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括将式(23a)的化合物 水解，其中R1是H、烷基或苄基。
55.式(6)化合物 的制备方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将含有式(4a)
Figure A0081681300614
和(4b) 化合物的混合物进行拆分，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
56.式(26)化合物
Figure A0081681300616
的制备方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将含有式(24a) 和(24b)
Figure A0081681300622
化合物的混合物进行拆分，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基。
57.式I化合物
Figure A0081681300623
及其可药用盐的制备方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将式(41)的化合物
Figure A0081681300624
水解，其中R1是H、烷基或苄基，并且，如需要，将产物与酸或碱接触。
58.式II化合物 及其可药用盐的制备方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将式(42)的化合物水解，其中R1是H、烷基或苄基，并且，如需要，将产物与酸或碱接触。
59.式III化合物
Figure A0081681300631
及其可药用盐的制备方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将式(43)的化合物
Figure A0081681300632
水解，其中R1是H、烷基或苄基，并且，如需要，将产物与酸或碱接触。
60.式IV化合物 及其可药用盐的制备方法，其中R是C1-C10烷基或C3-C10环烷基，该方法包括，将式(44)的化合物
Figure A0081681300634
水解，其中R1是H、烷基或苄基，并且，如需要，将产物与酸或碱接触。
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